Nghiên cứu kết quả điều trị của peg interferon alpha 2a kết hợp ribavirin và xác định độ xơ hóa gan ở bệnh nhân viêm gan vi rút c mạn tính

Đa số bệnh nhân nhiễm vi rút viêm gan C không biểu hiện triệu chứnghoặc triệu chứng không điển hình, tuy nhiên có 50-80% những bệnh nhânnhiễm vi rút viêm gan C này sẽ diễn tiến đến viêm

ĐẶT VẤN ĐỀ

Năm 1989 bằng kĩ thuật sinh học phân tử các nhà khoa học đã pháthiện cấu trúc di truyền của vi rút viêm gan (VRVG) không A, không B lâynhiễm qua đường máu và đặt tên là vi rút viêm gan C [1]

Hiện nay có khoảng 170 triệu người trên thế giới nhiễm vi rút viêm gan

C, chiếm 3% dân số [2] Ở Hoa Kỳ, bệnh gan mạn là một trong 10 nguyênnhân hàng đầu gây ra 25.000 ca tử vong mỗi năm ở người lớn, 40% cáctrường hợp bệnh gan mạn này có liên quan đến vi rút viêm gan C [3] TạiChâu Âu và Hoa Kỳ VRVG C là nguyên nhân chính của bệnh gan mạn và cáctrường hợp ghép gan [2] Ở nước ta, tình hình nhiễm vi rút viêm gan C khácnhau ở nhiều địa phương, tỷ lệ nhiễm trung bình từ 1- 4,3% dân số [4]

Đa số bệnh nhân nhiễm vi rút viêm gan C không biểu hiện triệu chứnghoặc triệu chứng không điển hình, tuy nhiên có 50-80% những bệnh nhânnhiễm vi rút viêm gan C này sẽ diễn tiến đến viêm gan mạn tính, 20%-25%những trường hợp viêm gan mạn tính đó có thể dẫn đến xơ hóa gan, xơ gan,ung thư biểu mô tế bào gan và bệnh gan giai đoạn cuối [3] Vì vậy xác địnhmức độ xơ hóa gan rất quan trọng và cần thiết, được xem là yếu tố dự đoántiến triển nặng ở bệnh nhân nhiễm vi rút viêm gan C, qua đó có thể tiên lượngbiến chứng, cân nhắc thời điểm điều trị cũng như tiên lượng kết quả đáp ứngđiều trị [5],[6],[7] Sinh thiết gan là tiêu chuẩn vàng để đánh giá mức độ xơhóa gan, xơ gan Tuy nhiên đây là một kỹ thuật xâm nhập, có thể có các biếnchứng như đau, xuất huyết, tổn thương cơ quan lân cận, chính vì những hạnchế trên việc tìm ra mối tương quan giữa mức độ xơ hóa gan với các yếu tố,qua đó tạo ra một công cụ đơn giản để ước lượng độ xơ hóa gan rất có ý nghĩatrong lâm sàng, nhằm mục đích dự đoán mức độ bệnh, diễn tiến bệnh, tiênlượng hiệu quả điều trị, giúp sàng lọc bước đầu ở những trường hợp hoặcnhững cơ sở y tế chưa thực hiện được sinh thiết gan

Từ thập niên 90 IFN-alpha được chấp thuận trong điều trị VGVR Cmạn tính nhưng tỷ lệ đáp ứng điều trị chưa cao, nếu dùng interferon (IFN)đơn trị liệu tỷ lệ đáp ứng vi rút bền vững (SVR) chỉ 5-20%, nếu kết hợp IFN

và Ribavirin tỷ lệ SVR 40-50% Từ 1998 với sự ra đời của Peg-interferon đã

mở ra một kỷ nguyên mới trong điều trị viêm gan vi rút C mạn tính, interferon nối một phần phân tử polyethylene glycol trơ với phân tử interferongiúp giảm độ thanh thải thận, thay đổi chuyển hóa và gia tăng thời gian bánhủy Do thời gian bán hủy kéo dài nên Peg-interferon có thể dùng tiêm dưới

Peg-da một lần mỗi tuần, ưu điểm hơn interferon phải sử dụng ba lần mỗi tuần,đồng thời các nghiên cứu cũng ghi nhận phối hợp Peg-IFN và Ribavirin tỷ lệSVR (54-63%) cao hơn khi kết hợp IFN và Ribavirin (40-50%) [8] Tại ViệtNam đã có vài nghiên cứu về phác đồ phối hợp Peg-IFN và Ribavirin trongđiều trị viêm gan vi rút C mạn tính nhưng số lượng còn hạn chế, cỡ mẫu nhỏ,đôi khi chỉ tập trung vào một kiểu gen

Để tìm hiểu các vấn đề trên, chúng tôi tiến hành nghiên cứu đề tài:

“Nghiên cứu kết quả điều trị của Peg-interferon alpha-2a kết hợp Ribavirin và xác định độ xơ hóa gan ở bệnh nhân viêm gan vi rút C mạn tính”, nhằm mục tiêu:

1 Xác định mức độ xơ hóa gan, từ đó tạo ra hai công cụ dự đoán nhanh mức độ xơ hóa gan ở bệnh nhân viêm gan vi rút C mạn tính.

2 Đánh giá kết quả điều trị bệnh nhân viêm gan vi rút C mạn tính bằng phác đồ Peg-interferon alpha 2a kết hợp Ribavirin

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU

1.1 DỊCH TỄ HỌC CỦA NHIỄM VI RÚT VIÊM GAN C

Vi rút viêm gan C (VRVG C) hiện nay vẫn là gánh nặng chăm sóc sứckhỏe trên thế giới, bệnh diễn tiến thầm lặng, không có biểu hiện lâm sàng rõnhưng gây ra nhiều biến chứng nặng nề, tỷ lệ xơ gan, ung thư gan ở bệnhnhân nhiễm VRVG C khoảng 3-6%/năm [9] Hiện nay có khoảng 170 triệungười trên thế giới mang vi rút viêm gan C chiếm 3% dân số Tại Châu Âu vàHoa Kỳ, vi rút viêm gan C là nguyên nhân chính của bệnh gan mạn và cáctrường hợp ghép gan [3] Khảo sát năm 1999 về tần suất nhiễm vi rút viêmgan C trên thế giới ghi nhận: Châu Phi 5,3%; Mỹ 1,7%; Đông Địa trung Hải4,6%; Châu Âu 1%; Đông Nam Á 2,2%; Tây Thái bình dương 3,9% [10]

Theo NHANESIII (The Third National Health and NutritionExamination Survey) từ 1988-1994, tỷ lệ dân số đã từng nhiễm vi rút viêmgan C tại Hoa Kỳ là 3,9 triệu người, trong đó có 2,7 triệu người (74%) cóHCV-RNA dương tính, đa số bệnh nhân (65%) phát hiện nhiễm ở tuổi dưới

50 [11] Ở châu Âu có 2-5 triệu người nhiễm vi rút viêm gan C, tỷ lệ thấp ởAnh, Bắc Âu < 0,5%; tỷ lệ trung bình ở các nước Tây Âu (Pháp, Bỉ, Đức0,4%) 0,5-1%; tương đối cao ở các nước Nam Âu (Italia 1,15%; Tây BanNha, Bồ Đào Nha > 1%; tỷ lệ cao ở các nước Đông Âu: Nga, Rumani,Hungary > 2%) [3] Vi rút viêm gan C cũng là vấn đề nghiêm trọng ở cácnước châu Á, tỷ lệ nhiễm dao động từ 0,5-5,2%: Trung quốc 4%; Ấn độ2,5%; Indonexia 2,5%; Nhật 1,1%; Hàn quốc 0,5% [12]

Tại Việt Nam, theo các số liệu đã được công bố tỷ lệ nhiễm vi rút viêmgan C là 1-1,8% [13], là nguyên nhân thường gặp nhất của viêm gan sautruyền máu (70-95%); Hơn 80% bệnh nhân nhiễm vi rút viêm gan C diễn tiếnthành viêm gan mạn tính ảnh hưởng nhiều đến sức khỏe và đời sống, khoảng

20-30% bệnh nhân sau 10-20 năm phát triển thành xơ gan, ung thư gan [14].

Tỷ lệ nhiễm vi rút viêm gan C ở Hà Nội 4%; Thành phố Hồ Chí Minh tỷ lệdao động từ 2% đến 9% [15], nhiễm trong quần thể người bình thường 3,2-4,2%, ở bệnh nhân ưa chảy máu 29%, ở người chích ma túy 87-96,9% [12].Theo Bùi Xuân Trường và cs tỷ lệ nhiễm vi rút viêm gan C là 6,6% phân bốtùy theo dân tộc: dân tộc Mông 9,7%; dân tộc Giáy 6,3%; dân tộc Tày 8,1%;dân tộc Dao đỏ 5,1%, [16] Theo Trịnh Kim Ảnh và cs tỷ lệ Anti-HCV(+)trong 1020 bệnh nhân bệnh gan ở bệnh viện Chợ Rẫy là 12,64%; theo dõi 298bệnh nhân viêm gan có 69 bệnh nhân có anti-HCV(+), trong số này có 42bệnh nhân HCV-RNA(+) chiếm tỷ lệ 61%; Ở bệnh viện Chợ Rẫy, bệnh nhânviêm gan vi rút C từ các địa phương chuyển về có tiền sử truyền máu trướctháng 3/1995 (thời kỳ qui định sàng lọc vi rút viêm gan C ở những người chomáu) tỷ lệ anti-HCV(+) là 100%; Tỷ lệ anti-HCV(+) ở bệnh nhân chạy thậnnhân tạo ở bệnh viện Chợ Rẫy là 49,49% [14]

1.2 CẤU TRÚC CỦA VI RÚT VIÊM GAN C

Vi rút viêm gan C được xếp vào họ Flaviviridae, cấu trúc chuỗi đơnRNA, xoắn ốc mang 9600 nucleotides, có khả năng thay đổi đặc tính ditruyền một cách nhanh chóng Vi rút tăng sinh với tốc độ rất nhanh, trungbình từ 01-02 triệu bản sao/ml huyết tương Vi rút viêm gan C có đường kính55-65nm, trọng lượng phân tử khoảng 4.106 daltons, bộ gen là chuỗi đơnRNA có cực dương nằm bên trong, phần nucleocapsid bên ngoài được bảo vệbởi lớp vỏ lipid kiên cố chứa các protein E1 và E2 tạo thành phức hợp dimer

Hệ di truyền gồm khoảng 9600 nucleotides, chia thành ba vùng [17],[18]

- Vùng tận cùng 5’ không liên quan đến việc tổng hợp protein

- Khoảng giữa vùng tận cùng 5’ và 3’ gồm vùng cấu trúc (phân bố theohướng tận cùng vùng 5’) và không cấu trúc (phân bố theo hướng tận cùng 3’)

- Vùng tận cùng 3’ là vùng không mã hóa và ít bị biến đổi nhất

Hình 1.1 Cấu trúc gen của vi rút viêm gan C

* Nguồn: theo Moriishi K (2012) [19]

Đặc tính khá quan trọng của vi rút viêm gan C là tính không thuần nhất,phân bố không đồng đều trên bộ gen:

- Tính không thuần nhất cao ở vùng không mã hóa vỏ ngoài E1 47%) và E2/NS1 (29-43%), cao nhất ở vùng siêu biến 1 của E2 (50%)

(31 Tính không thuần nhất ở 5’URT (<10%), ở vùng lõi (12(31 19%) vàvùng NS3 (20-30%), có lẽ do chức năng quan trọng của vùng này nên khôngchịu được nhiều biến dị

Khi xâm nhập cơ thể người qua đường máu hoặc từ tế bào gan đã bịnhiễm sang tế bào gan chưa bị nhiễm, vi rút viêm gan C có khuynh hướng tànphá và tiêu hủy tế bào gan dẫn tới viêm gan, xơ gan, ung thư biểu mô tế bàogan Sau khi xâm nhập vào tế bào gan bằng cơ chế nhập bào qua các thụ thểhoặc các phân tử giống thụ thể như CD 81, LDL,….genom của vi rút hoạtđộng như một khuôn mẫu sao chép ra phân tử RNA có cực tính âm, RNA cựctính âm này tiếp tục làm khuôn mẫu tạo nên genom RNA cực tính dương của

vi rút mới Sự nhân lên này được thực hiện tại lưới nội bào tương giúp vi rúttrốn được các đáp ứng miễn dịch của ký chủ Khác với HIV, HBV, HCVkhông có dạng DNA trung gian do đó dưới tác động của các thuốc điều trị, virút viêm gan C có thể bị loại trừ lâu dài hoặc bị tiêu diệt hoàn toàn

Trong lúc tăng trưởng và phát triển, vi rút viêm gan C có khả năng thayđổi đặc tính di truyền đa dạng và nhanh chóng, giúp chúng thoát khỏi sự kiểmsoát của hệ miễn dịch cơ thể Sự biến đổi đặc tính di truyền đã tạo ra nhiềukiểu gen khác nhau, được nhận diện nhờ phương pháp PCR gián biệt, địnhtype huyết thanh, Với tỷ lệ đột biến cao vi rút viêm gan C có ít nhất 6 kiểugen và hơn 100 phân nhóm khác nhau và đây cũng là lý do tại sao cho đếnnay vẫn chưa tạo ra được thuốc chủng ngừa viêm gan do vi rút viêm gan C.Việc xác định kiểu gen và phân nhóm dựa vào trình tự nucleotide:

- Nếu khác biệt trình tự nucleotide > 20% ta có các kiểu gen khác nhau

- Nếu khác biệt trình tự nucleotide ≤ 20% ta có các phân nhóm khácnhau của cùng một kiểu gen

Hiện nay, các nhà khoa học đã xác định được 12 kiểu gen khác nhau của virút viêm gan C, trong đó 6 kiểu gen được đưa vào áp dụng và xếp vào các type 1,

2, 3, 4, 5, 6 Kiểu gen 1, 2, 3 gặp ở hầu hết các nơi trên toàn thế giới, kiểu gen

4 và 5 được tìm thấy chủ yếu ở châu Phi, kiểu gen 6 thường chỉ gặp ở một sốnước châu Á [20] Lindh M và cs phân tích 220 mẫu định type vi rút viêmgan C ghi nhận kiểu gen 1 chiếm 69 mẫu, kiểu gen 2 chiếm 58 mẫu, kiểu gen

3 chiếm 57 mẫu, kiểu gen 4 chiếm 19 mẫu, kiểu gen 6 chiếm 17 mẫu [21]

Tại Việt Nam, theo Phạm Hoàng Phiệt và cs phân tích 756 mẫu địnhtype viêm gan vi rút C ghi nhận kiểu gen 1 chiếm tỷ lệ lớn (58,1%), kiểu gen

2 (21,2%), kiểu gen 6 (20,8%) [22] Nhiều nghiên cứu ghi nhận có sự liênquan giữa nhiễm vi rút viêm gan C và đái tháo đường, Thuluvath P.J và cs.ghi nhận bệnh nhân nhiễm vi rút viêm gan C có nguy cơ đái tháo đường caohơn người không nhiễm (19,6% so với 11,5%) [23]

1.3 ĐƯỜNG LÂY NHIỄM CỦA VI RÚT VIÊM GAN C

Vi rút viêm gan C lây nhiễm chủ yếu do tiếp xúc trực tiếp với máu hoặccác vật phẩm dính máu của người bị nhiễm, đường lây qua tiếp xúc tình dụchoặc mẹ truyền cho con không đáng kể, lây do tiêm chích ma túy hiện nay cónguy cơ gia tăng do số người sử dụng ma túy cùng một ống chích, cùng vậtdụng để chuẩn bị tiêm chích gia tăng Ở Mỹ có 40% nhiễm vi rút viêm gan C

do tiêm chích ma túy [24]; Ngoài ra vi rút viêm gan C còn có thể lây nhiễm

do những con đường khác: tai nạn nghề nghiệp trong y tế (<1% [25], 3-5%[13], ) lây từ mẹ sang con 3% nếu không đồng nhiễm HIV, và 20-30% nếuđồng nhiễm HIV [13]

1.3.1 Đường tiêm truyền

Lây nhiễm vi rút viêm gan C do sử dụng chung kim tiêm qua đườngchích thuốc tĩnh mạch, chích thuốc qua da có nguy cơ ngày càng tăng trongcộng đồng, nguy cơ lây nhiễm do sử dụng chung kim tiêm bị nhiễm vi rút là0,3% [26] Các báo cáo ghi nhận lây nhiễm vi rút viêm gan C từ tiêm chích

ma túy ngày càng tăng ở Mỹ, trong một nghiên cứu ở người sử dụng tiêmchích ma túy tại Baltimore, Maryland 1988-1996 có 30,3% Anti-HCV (+) [3]

Ở Pháp tần suất các trường hợp mới nhiễm bằng đường này là 3600 trườnghợp/năm; Tại Úc thăm dò 1995 cho thấy 80% nhiễm vi rút viêm gan C là dotiêm chích ma túy [13]

Tỷ lệ anti-HCV(+) của người nghiện ma túy ở nước ta cũng rất cao87% so với Malaysia 85,3%, Hồng Kông 67% và Thái Lan 64%, nguyên nhân

có thể do sử dụng kim và ống tiêm không vô trùng [14]

Mặc dù điều trị với Peg-IFN và Ribavirin tỷ lệ SVR đạt được trên 60%với tất cả các kiểu gen [27], với kiểu gen 1 đạt khoảng 50%, kiểu gen 2,3 đạtkhoảng 80% [2], tuy nhiên vấn đề tái nhiễm đặc biệt ở nhóm bệnh nhân tiêmchích ma túy cũng cần phải lưu ý Ba nghiên cứu khảo sát tỷ lệ tái nhiễm sauđiều trị: nghiên cứu ở Norway khảo sát 27 bệnh nhân VGVR C mạn đạt SVR

và theo dõi tiếp 13-82 tháng sau điều trị ghi nhận tỷ lệ tái nhiễm là 2,5/100người/năm; nghiên cứu ở Germany khảo sát 18 bệnh nhân VGVR C mạn đạtSVR theo dõi tiếp 10-61 tháng sau điều trị ghi nhận tỷ lệ tái nhiễm là 0-4,1/100 người/năm; nghiên cứu ở Australia ở 63 bệnh nhân VGVR C mạn đạtSVR theo dõi tiếp sau điều trị tỷ lệ tái nhiễm là 6,4/100 người/năm [28].

nhiễm VRVG C do truyền máu giảm từ 5,7% xuống 0,3% [29]

Ở bệnh viện Chợ Rẫy, các bệnh nhân VGVR C từ các địa phươngchuyển về có tiền sử truyền máu trước tháng 3/1995 (thời kỳ qui định sànglọc vi rút viêm gan C ở những người cho máu) tỷ lệ anti-HCV(+) là 100%; tỷ

lệ anti-HCV của những người cho máu ở Hà Nội là 0,8%, ở phía Nam là20,6%, so sánh với Hồng Kông là 0,5%, Malaysia 0,3-0,6%, Singapore 3%,Thái Lan 4,1% [14] Theo Tokita H và cs tỷ lệ bệnh nhân nhiễm vi rút viêmgan C nhiễm qua đường truyền máu ở Việt Nam là 41% [30]

1.3.3 Quan hệ tình dục, mẹ truyền cho con

Vai trò của hoạt động tình dục trong việc lây nhiễm vi rút viêm gan Cvẫn chưa rõ và chiếm tỷ lệ thấp (<0,01%) [3] Nguy cơ lây nhiễm tăng cao ởmột số đối tượng: nhiều bạn tình, mắc các bệnh hoa liễu, nhiễm HIV, quan hệđồng giới, quan hệ qua đường hậu môn, [3] Nguy cơ lây truyền chu sinh củacác bà mẹ có HCV-ARN dương tính ước tính < 5% [3]

1.3.4 Chạy thận nhân tạo

Khảo sát năm 2002 tại Mỹ ghi nhận tỷ lệ Anti-HCV (+) tại các trungtâm lọc máu là 8%, gấp năm lần tỷ lệ nhiễm VRVG C trong dân số [31] Theo

Vũ Thị Tường Vân khảo sát 70 bệnh nhân chạy thận nhân tạo Anti-HCV (+)ghi nhận có 91,43% HCV-RNA (+) [32] Tỷ lệ anti-HCV(+) của bệnh nhânchạy thận nhân tạo ở bệnh viện Chợ Rẫy là 49,49%, ở Malaysia và Ðài Loan

từ 34-54%, ở Hà Nội và Hồng Kông từ 2-4,6% [14]

1.3.5 Các quần thể bệnh nhân đặc biệt

Tỷ lệ nhiễm vi rút viêm gan C cao hơn ở một số quần thể bệnh nhân.Trong các ca ghép thận tại Ý, tỉ lệ nhiễm được báo cáo là 33%, trong đó tỷ lệtrước năm 1990 là 50%, tỷ lệ sau năm 1990 chỉ còn 27%, chứng tỏ qui trình

vô trùng trong khâu lọc máu từ sau năm 1990 đã được cải tiến nhiều [33].Ngoài ra còn có tỷ lệ cao bệnh nhân nhiễm vi rút viêm gan C trong các nhà tù(29-43%), hệ thống nhà tù ở Riverside có 25% tù nhân người lớn và 2% tùnhân trẻ vị thành niên mang vi rút viêm gan C [34]

1.4 DIỄN TIẾN TỰ NHIÊN CỦA NHIỄM VI RÚT VIÊM GAN C

Hình 1.2 Diễn tiến tự nhiên khi nhiễm vi rút viêm gan C

* Nguồn: theo WHO 4-2014 [35]

1.4.1 Viêm gan vi rút C cấp

Tại Mỹ và Châu Âu viêm gan vi rút C cấp chiếm tỷ lệ 25-54% ở nhữngngười tiêm chích ma túy [26] Theo Trịnh Kim Ảnh và cs tỷ lệ anti-HCV(+)của các bệnh nhân viêm gan cấp là 3,05% [14]

Viêm gan vi rút C cấp thường kéo dài vài tuần đến vài tháng, đa sốkhông có triệu chứng (75%) [36] Viêm gan vi rút C tối cấp rất hiếm gặp,thường chỉ xảy ra ở bệnh nhân suy giảm miễn dịch, chích ma túy, trên nền cómột bệnh gan khác kèm theo như đồng nhiễm HBV, HDV

Viêm gan vi rút C có thời gian ủ bệnh trung bình từ 45-49 ngày, cótrường hợp kéo dài 12-26 tuần [12] Biểu hiện của viêm gan vi rút C cấpthường là: cảm giác mệt mỏi, ăn kém, đau nhức cơ xương khớp, vàng mắt,vàng da, nước tiểu vàng 80-90% viêm gan vi rút C cấp sẽ chuyển sang dạngmạn tính, yếu tố thúc đẩy diễn tiến sang mạn tính của VGVR C cấp là [36]:

- Yếu tố vi rút: tình trạng đột biến nhanh, khả năng thay đổi trình tự bộgen giúp vi rút thoát khỏi các đáp ứng miễn dịch của cơ thể làm cho cáclympho T không nhận diện được Những nghiên cứu cho thấy người nhiễmVRVG C kiểu gen 1b tiến triển nặng hơn, dễ chuyển sang mạn tính hơn Sốlượng vi rút trong máu cao chưa được chứng minh có tương xứng với độ nặng

và tần suất chuyển sang mạn tính của viêm gan vi rút C cấp

- Yếu tố ký chủ: tuổi càng lớn nguy cơ tiến triển mạn tính càng cao

- Yếu tố khác: nghiện rượu làm tăng sự nhân lên của vi rút

Tình trạng miễn dịch của cơ thể cũng là một trong những yếu tố gópphần làm tăng tỷ lệ chuyển sang mạn tính Bệnh nhân viêm gan vi rút C cấp

có biểu hiện triệu chứng rõ thường có tỷ lệ sạch vi rút tự nhiên cao hơn nhữngbệnh nhân không biểu hiện triệu chứng [36]

1.4.2 Viêm gan vi rút C mạn

Các nghiên cứu về diễn tiến tự nhiên đã chỉ ra rằng 55% đến 85%những người bị viêm gan vi rút C cấp sẽ diễn tiến thành VGVR C mạn tính,trong những người này có 5 đến 20% dẫn đến xơ gan trong thời gian 20 đến

25 năm và 30% những người xơ gan này có nguy cơ tiến tới bệnh gan giaiđọan cuối trong vòng 10 năm, với tỷ lệ ung thư biểu mô tế bào gan 1 đến 2%mỗi năm [37] Các yếu tố ảnh hưởng đến tiến triển xơ hóa gan của VGVR C

dẫn đến nguy cơ xơ gan, ung thư gan bao gồm: nghiện rượu (>50 gam/ngày),thời gian nhiễm vi rút; tuổi lúc nhiễm vi rút trên 40; kiểu gen của vi rút; đồngnhiễm với một vi rút gây viêm gan khác như HBV, HDV; đồng nhiễm HIV;giới tính nam; gan nhiễm mỡ; béo phì; tình trạng kháng insulin, [38].

Hình 1.3 Mối liên quan giữa tình trạng kháng insuline cơ thể và nhiễm VRVG C

* Nguồn: theo Bugianesi E (2012) [39]

Gan nhiễm mỡ rất thường gặp ở bệnh nhân nhiễm VRVG C do tìnhtrạng rối loạn chuyển hóa dẫn tới tích tụ Triglyceride trong gan, họat hóa acidbéo và giải phóng cytokine

Các biểu hiện ngoài gan liên quan đến nhiễm VRVG C thường là:Cryoglobuline huyết, viêm vi cầu thận tăng sinh màng, viêm đa động mạchnốt, rối loạn chuyển hóa Porphyrin, đái tháo đường type 2, viêm tuyến giáp tựmiễn, sạm da do ứ sắt, giảm tiểu cầu tự miễn, lymphoma, bệnh lý thần kinh,đau khớp, bệnh Raynaud, [40]

1.5 CHẨN ĐOÁN VIÊM GAN VI RÚT C

1.5.1 Chẩn đoán viêm gan vi rút C cấp

Sau khi xâm nhập cơ thể, viêm gan vi rút C cấp xảy ra sau 14-180ngày, chỉ 20-30% trường hợp có biểu hiện triệu chứng Các triệu chứng lâmsàng bao gồm vàng da, mệt mỏi, đau bụng và buồn nôn Diễn tiến viêm gantối cấp rất hiếm chỉ khoảng 0,5-1%; 5-15% VGVR C cấp hồi phục hoàn toàn[41] Xét nghiệm máu trong giai đoạn này có thể ghi nhận men gan tăng, tăng

bilirubin, xét nghiệm HCV-RNA xuất hiện trong máu từ 1-3 tuần sau khi tiếpxúc vi rút, Anti-HCV xuất hiện chậm hơn thường sau tiếp xúc vi rút khoảng

03 tháng nên không dùng để chẩn đoán VGVR C cấp, kháng nguyên lõi của

HCV (HCV Core Antigen) được sử dụng để phát hiện nhiễm vi rút viêm gan

C giai đọan cửa sổ, khi chưa có anti-HCV [40] Khi nghi ngờ VGVR C cấpphải xét nghiệm Anti-HCV và HCV-ARN, HCV-ARN trong giai đoạn cấpthay đổi vì vậy có thể xét nghiệm lại vài tuần sau [42]

1.5.2 Chẩn đoán viêm gan vi rút C mạn tính

50-70% trường hợp VGVR C cấp không đào thải được vi rút sau 6tháng sẽ dẫn đến VGVR C mạn tính Đặc điểm nổi bật của VGVR C mạn tính

là tiến triển thầm lặng qua nhiều năm, vì thế người bệnh thường không đượcchẩn đoán và điều trị kịp thời Tỉ lệ nhiễm vi rút viêm gan C đưa đến xơ gan

là 20% sau 10 năm [43]

1.5.2.1 Anti-HCV

Là kháng thể kháng VRVG C phát hiện bằng kỹ thuật miễn dịch men.Được sử dụng rộng rãi để tầm soát nhiễm vi rút viêm gan C, tuy nhiên xuất

hiện chậm, sau tiếp xúc vi rút khoảng 3 tháng, anti-HCV (+) chỉ có ý nghĩa

xác định bệnh nhân đã từng phơi nhiễm vi rút [44]

1.5.2.2 HCV Core Antigen

Là kháng nguyên lõi của VRVG C, sử dụng để phát hiện nhiễm vi rútgiai đọan cửa sổ khi chưa có anti-HCV Dùng để chẩn đoán nhiễm VRVG Cgiai đoạn sớm, nhiễm ở người suy giảm miễn dịch và để lọai trừ nhiễmVRVG C khi anti-HCV (+) giả [45]

1.5.2.3 HCV- RNA

Là dấu ấn đầu tiên xác định tình trạng nhiễm vi rút viêm gan C, xuất

hiện khoảng 1 tuần sau nhiễm, có thể định tính, định lượng và định type Do

số lượng vi rút tồn tại thấp nên phải dùng kỹ thuật khuếch đại, căn cứ vào đối

tượng khuếch đại người ta chia kỹ thuật này thành hai nhóm chính: khuếchđại mục tiêu và khuếch đại tín hiệu [46]

Hiện nay, trên thế giới và ở Việt Nam lựa chọn hàng đầu là kỹ thuậtReal time PCR vì có độ nhạy cao, khoảng đo định lượng rộng đồng thời cótính chính xác và độ lặp lại tốt, real time PCR định lượng là kỹ thuật đầu tiênđược FDA chấp thuận sử dụng trong chẩn đoán lâm sàng [37] Với kỹ thuậtkhuếch đại đích (target amplification method) có thể chẩn đoán vi rút ở mức50UI/ml, với kỹ thuật khuếch đại qua trung gian phiên mã TMA(transcription-mediated amplification) có thể chẩn đoán ở mức 10UI/ml [47]

1.5.2.4 Các xét nghiệm khác

ALT: trong VGVR C, ALT dao động lúc tăng lúc giảm, ghi nhận có30% bệnh nhân VGVR C hoạt động nhưng ALT không tăng, vì vậy để đánhgiá tổn thương gan ở bệnh nhân VGVR C thường dựa vào sinh thiết gan hoặcnhững phương pháp cận lâm sàng khác

Xét nghiệm dự đoán đáp ứng điều trị :

- Kiểu gen của VRVG C: kiểu gen không tiên đoán được hậu quả củabệnh mà tiên đoán khả năng đáp ứng điều trị và xác định được thời gian điềutrị Có 6 kiểu gen chính, xác định kiểu gen có thể được thực hiện bằng phântích chuỗi trực tiếp, bằng sự lai giống đảo ngược để thăm dò số nucleotidesđặc hiệu hay bằng cách dùng nhiều dạng đoạn ngắn giới hạn Ohno T và cs.tiến hành định type 607 mẫu đến từ các nước ghi nhận kết quả: kiểu gen 1a:45/607, kiểu gen 1b: 360/607, kiểu gen 2a: 97/607, kiểu gen 2b: 66/607, kiểugen 3a: 10/607, kiểu gen 3b: 3/607, kiểu gen 4: 2/607, kiểu gen 5a: 1/607,kiểu gen 6a: 2/607, [48]

- Đa hình gen trên nhiễm sắc thể số 19 (IL28B), đặc biệt ở kiểu gen 1:Human Interleukin 28B là gen thuộc nhóm IL28B nằm trên nhiễm sắc thể 19của người, sự đa hình di truyền của IL28B promoter tại vị trí rs12979860 cóliên quan với tỷ lệ thành công trong điều trị viêm gan vi rút C, đặc biệt kiểu

gen 1 [49] IL28B là yếu tố tiên lượng tỷ lệ SVR đối với bệnh nhân VGVR Ckiểu gen 1 khi dùng Peg-IFN phối hợp RBV cũng như các phác đồ ba thuốc[33], kiểu gen đồng hợp tử CC IL-28B có tỷ lệ đáp ứng điều trị cao hơn kiểugen non-CC IL-28B [50].

1.5.2.5 Siêu âm gan, CT gan

Trong VGVR C cấp hình ảnh siêu âm ghi nhận tình trạng viêm lan tỏa,kích thước gan tăng, nhu mô gan có phản âm giảm lan tỏa kèm phản ứngkhoảng cửa, thành túi mật dày, đường mật không giãn Trong VGVR C mạnghi nhận hình ảnh gan to, cấu trúc lát đá, có quầng, có thể có các dấu hiệu của

xơ gan, ung thư gan [51],[52]

Dấu hiệu CT-scan trong viêm gan không đặc hiệu, thường gặp là ganlớn, gan nhiễm mỡ lan tỏa, dày thành túi mật Trong viêm gan mạn có thể gặpcác hạch lớn vùng cửa gan, dây chằng vị gan sau phúc mạc, [53]

1.6 ĐIỀU TRỊ VIÊM GAN VI RÚT C

1.6.1 Điều trị viêm gan vi rút C cấp

Mục tiêu điều trị viêm gan vi rút C cấp là ngăn chận sự tiến triển thànhviêm gan vi rút C mạn, nên xem xét điều trị sớm có trì hoãn (cân nhắc trìhoãn sau 8-16 tuần để chờ sự lui bệnh đối với nhóm bệnh nhân có biểu hiệntriệu chứng, giới nữ, không phải kiểu gen 1) để ngăn ngừa chuyển sang mạntính

Điều trị bằng IFN hoặc Peg-IFN phối hợp với Ribavirin có thể giảm tỷ

lệ diễn tiến thành viêm gan vi rút C mạn tính Theo Hiệp hội gan mật Châu

Âu (EASL) 2011, chỉ định điều trị Peg-IFN đơn trị liệu trong 24 tuần có tỷ lệtiệt trừ vi rút lên đến 90% Nếu thất bại, điều trị theo phác đồ chuẩn của viêmgan vi rút C mạn tính [54],[55]

1.6.2 Điều trị viêm gan vi rút C mạn: Mục tiêu điều trị chính là tiệt trừ vi

rút, đạt đáp ứng vi rút bền vững (SVR), từ đó giảm các biến chứng liên quanđến viêm gan, xơ gan, suy gan, ung thư biểu mô tế bào gan

1.6.2.1 Chỉ định điều trị

Theo EASL 2011 [55] tất cả bệnh nhân bệnh gan còn bù, xét nghiệmđịnh lượng HCV-RNA dương tính nên xem xét điều trị

Trong vài trường hợp có thể trì hoãn điều trị hoặc không điều trị khi:

- Xét nghiệm gan ổn định và mức độ viêm nhẹ trên sinh thiết gan

- Nghiện rượu nặng, đang tiêm chích ma túy, đang bị trầm cảm, tế bàomáu ngoại vi thấp, bệnh tuyến giáp chưa ổn định, bệnh tự miễn, đang có bệnh

lý nội khoa nặng, đang có thai,

1.6.2.2 Tiêu chuẩn đánh giá điều trị

Bình thường ALT, tuy nhiên ở bệnh nhân VGVR C có ALT rất daođộng, đôi khi ALT bình thường vẫn có các bất thường mô học trên gan [56]

Xác định tải lượng vi rút để đánh giá đáp ứng vi rút [50]

- RVR (đáp ứng vi rút nhanh): tải lượng vi rút dưới ngưỡng phát hiện

(<50UI/ml) vào tuần thứ tư sau khi bắt đầu điều trị

- eRVR (extended RVR: RVR kéo dài): tải lượng vi rút dưới ngưỡng

phát hiện cả sau 4 tuần và 12 tuần điều trị

- EVR (đáp ứng vi rút sớm): tải lượng vi rút dưới ngưỡng phát hiện vào

tuần thứ 12 sau khi bắt đầu điều trị

- LVR/DVR (đáp ứng vi rút chậm): Khi tải lượng vi rút ở tuần thứ 12

của quá trình điều trị giảm > 2 phiên bản (100 lần) so với trước điều trị nhưngvẫn còn dương tính và chỉ không phát hiện được vi rút (<50IU/ml) ở tuần 24sau điều trị

- ETR (đáp ứng vi rút lúc kết thúc điều trị): tải lượng vi rút dưới

ngưỡng phát hiện vào cuối đợt điều trị

- SVR (đáp ứng vi rút lâu dài): tải lượng vi rút dưới ngưỡng phát hiện

24 tuần sau khi ngưng điều trị

SVR hiện được xem là tiêu chuẩn khỏi bệnh của VGVR C mạn, khi đạtSVR nghĩa là khả năng tiệt trừ HCV lên đến 90% Đồng thời những bệnhnhân đạt SVR sẽ ít có nguy cơ tiến triển xơ hoá gan, xơ gan, ung thư gan [54].Cardoso và cs khảo sát 307 bệnh nhân viêm gan vi rút C mạn có xơ hóa gan(n = 127) hoặc xơ gan (n = 180) kết luận SVR là một yếu tố dự báo độc lậpcủa ung thư biểu mô tế bào gan, các biến chứng liên quan đến gan và tử vongliên quan đến gan [57]

- Không đáp ứng (NR: Null Response): tải lượng vi rút tăng, hoặc

giảm dưới 2 phiên bản sau 12 tuần điều trị

- Bùng phát (BT: Breakthrough): tái xuất hiện HCV-RNA ở bất cứ

thời điểm nào trong quá trình điều trị mà trước đó đã có đáp ứng vi rút

- Tái phát: Không phát hiện được HCV-RNA khi kết thúc điều trị

nhưng sau đó lại tái xuất hiện HCV-RNA

1.6.2.3 Thời gian điều trị

Thời gian điều trị thay đổi tùy thuộc vào kiểu gen, đáp ứng vi rút củabệnh nhân: nếu bệnh nhân đạt được eRVR, không phải kiểu gen 1, hoặc kiểugen 1 mà nồng độ vi rút lúc khởi đầu điều trị < 4-8x105UI/ml xem xét ngưngđiều trị vào tuần 24 [55] Nếu bệnh nhân không đạt RVR nhưng đạt EVR, hoặckiểu gen 1 đạt RVR nhưng nồng độ vi rút khởi đầu điều trị > 4-8x105UI/mlxem xét ngưng điều trị vào tuần 48 [55] Nếu bệnh nhân không đạt EVR →không đáp ứng điều trị → ngưng điều trị ở thời điểm 12 tuần [58]

Hình 1.4 Kiểm soát và điều trị bệnh nhân VGVR C mạn tính kiểu gen 1

* Nguồn: Ghany M G., et al (2009)[59].

Hình 1.5 Kiểm soát và điều trị bệnh nhân VGVR C mạn kiểu gen 2,3

* Nguồn: Ghany M G., et al (2009)[59].

1.6.2.4 Thuốc sử dụng điều trị

INTERFERON (IFN)

Là những polypeptid có trọng lượng phân tử thấp (20.000-30.000Dalton) được cơ thể sinh ra khi có sự kích thích của vi rút và một số chất

khác IFN giúp bảo vệ cơ thể chống lại vi rút, tham gia trong quá trình miễn

dịch tiêu diệt các đối tượng lạ IFN có thể giúp bình thường men gan và cải

thiện tổn thương mô học gan IFN được chia thành hai loại [60]:

- Loại I: gồm IFN alpha và IFN beta

 IFN alpha (IFN bạch cầu) có tác dụng kháng vi rút bên trong tế bào, tạo

ra những men gây thoái biến acid nucleic và ức chế sự tổng hợp proteincủa vi rút, khống chế các giai đoạn tái sinh của vi rút

 IFN beta (IFN nguyên bào xơ) đặc trưng cho tính kháng vi rút

- Loại II: IFN gamma (interferon miễn dịch) đặc trưng cho tính điều biếnmiễn dịch và chống tăng sinh

Dược động học: IFN không hấp thu qua đường tiêu hóa, IFN alfa đượchấp thu tốt sau khi tiêm bắp hoặc tiêm dưới da, tỷ lệ thuốc thực sự được hấpthu được theo đường tiêm bắp và dưới da theo thứ tự là 83% và 90% [60] Trên người bị nhiễm VRVG C, IFN có tác dụng giảm tốc độ sinh sảncủa vi rút sau 6-8 giờ sử dụng, tạo tình trạng kháng vi rút cho những tế bàogan chưa bị nhiễm, giúp lympho T tấn công vào các tế bào gan đã bị nhiễm,tăng khả năng hoạt động các tế bào hủy diệt vi rút, ức chế sự tạo mô xơ [60] Tác dụng không mong muốn: Hội chứng cúm: sốt, rét run, vã mồ hôi,nhức đầu, đau cơ khớp, ; tăng hoặc giảm huyết áp, mạch nhanh, loạn nhịptim, ; rối loạn tiêu hóa: chán ăn, buồn nôn, đau bụng, ợ hơi, ợ chua, ; khô

da, ngứa da, rụng tóc, nổi mề đay, ; giảm bạch cầu, giảm tiểu cầu, giảmHemoglobin; tăng men gan, Bilirubin, Phosphatases kiềm; co giật, ảo giác,cáu gắt, trầm cảm, ; rối loạn thần kinh ngoại biên: dị cảm, tê tay, mất cảmgiác, ; tăng ure, creatinin, acid uric máu, protein niệu, albumin niệu, [61]

Chống chỉ định: bệnh tâm thần hoặc trầm cảm nặng, có thai, dự định cóthai, động kinh không kiểm soát, bệnh tim mạch, đái tháo đường, tăng huyết

áp chưa kiểm soát, bệnh tự miễn, bệnh tuyến giáp chưa kiểm soát, bạch cầuNeutrophil < 1000/mm³, tiểu cầu < 50.000/mm³

RIBAVIRIN

Ribavirin là chất tương tự nucleoside được tổng hợp năm 1972, hòa tantrong nước, có hoạt tính kháng vi rút phổ rộng Trong điều trị VGVR CRibavirin có hiệu quả kém khi dùng đơn trị liệu, nhưng khi phối hợp với IFNhiệu quả cải thiện rõ rệt [56] Cơ chế tác dụng của Ribavirin là ức chế meninosine monophosphat-dehydrogenase, làm cạn dự trữ GTP dẫn đến ức chếtổng hợp ARN của vi rút, điều hòa đáp ứng miễn dịch

Trong điều trị VGVR C Ribavirin có tác dụng kháng vi rút, gia tănghiệu quả khi phối hợp với IFN, giảm tỷ lệ tái phát do kiểm soát được sự nhânlên của vi rút Liều dùng căn cứ trên cân nặng  75kg:1000mg/ngày; cânnặng >75kg:1200mg/ngày; liều tối ưu ≥11mg/kg/ngày; liều lý tưởng15mg/kg/ngày, tuy nhiên với liều này tỷ lệ gây thiếu máu sẽ cao hơn Giảmliều khi Hb < 10g%, ngưng điều trị khi Hb < 8,5g% [56]

Nồng độ Ribavirin huyết tương tối đa trung bình sau một tuần điều trị

là 741ng/mL, 799ng/mL và 1101ng/mL tương ứng với liều 600, 800 và1.000-1.200mg Ribavirin mỗi ngày, Tmax đạt được 1-2 giờ sau khi dùngthuốc Nồng độ Ribavirin huyết tương tối đa trung bình sau 4 tuần điều trị là

1770 ng/mL, 2297ng/mL và 2750ng/mL tương ứng với liều 600, 800, 1200mg Ribavirin mỗi ngày [56] Tác dụng không mong muốn của Ribavirin:giảm hồng cầu, ho, khó thở, trầm cảm, lo âu, mất ngủ, nổi mẩn, ngứa, Chốngchỉ định khi suy thận, có thai, bệnh tim nặng, tăng huyết áp không kiểm soát,

1000-thiếu máu.

Bảng 1.1 Tổng hợp kết quả điều trị của một số nghiên cứu

Tác giả Thời gian

(tuần)

Số Bệnh nhân

Đáp ứng

vi rút

Đáp ứng sinh hóa

LAI

IFN

IFN+RBV*

24 24

19 21

11%

48%

11% 48%

CHEMELL

IFN

IFN+RBV

24 24

15 15

7%

4%

13% 40%

REICHARD

IFN

IFN+RBV

24 24

50 50

18%

36%

24% 44%

23 228 225 228

* Nguồn:theo Đinh Dạ Lý Hương (2000) [62].

Peg-Interferon

Peg-interferon được sản xuất bằng cách nối một phần phân tửpolyethylene glycol trơ với phân tử interferon do đó giảm độ thanh thải thận,thay đổi chuyển hóa và gia tăng thời gian bán hủy Do thời gian bán hủy kéodài nên có thể dùng tiêm dưới da một lần mỗi tuần [37],[62]

Có hai loại Peg-IFN:

 Peg-interferon alfa-2a: gắn gốc Peg bán phần chuỗi nhánh 40kDa, baogồm bốn loại đồng phân có vị trí liên quan với Lys31, Lys121, Lys131

và Lys134 của IFN alfa, liều dùng cố định 180 microgam/tuần (tiêmdưới da) [56]

 Peg-IFN alfa-2b: gắn kết vào một phân tử polyethylene glycol 12kDa đơn thẳng, liều dùng được hiệu chỉnh theo trọng lượng cơ thể 1,5

microgam/kg/tuần (tiêm dưới da) [56]

Sử dụng Peg-IFN phối hợp Ribavirin không làm thay đổi dược động

học của Peg-IFN, tương tự không có bằng chứng cho thấy Peg-IFN ảnhhưởng đến dược động học của Ribavirin [63]

Các thuốc kháng vi rút bằng cơ chế tác động trực tiếp (DAA)

Là những thuốc tác động trực tiếp vào các protein không cấu trúc đặchiệu của vi rút viêm gan C, qua đó làm gián đoạn sự nhân lên và quá trình lâynhiễm của vi rút Năm 2011, thế hệ thuốc DAA đầu tiên gồm telaprevir vàboceprevir được công nhận, nâng tỷ lệ SVR từ 40-50% lên 65-75% [37] Cácthuốc DAA thế hệ thứ 2 bao gồm: thuốc ức chế protease không cấu trúc 3/4A(NS3/4A); thuốc ức chế polymerase nucleoside NS5B; thuốc ức chế

polymerase không nucleoside NS5B và thuốc ức chế NS5A

Nhóm thuốc ức chế Protease thế hệ 1

Telaprevir và Boceprevir được chấp thuận trong điều trị VGVR C mạnkiểu gen 1 phối hợp với Ribavirin và Peg-IFN [37] nhằm mục đích: tăng tỷ lệSVR cho những trường hợp thất bại với phác đồ chuẩn trước đây và rút ngắnthời gian điều trị

Telaprevir: Phác đồ điều trị với Telaprevir (TVR): bệnh nhân điều trị

lần đầu hoặc tái phát: 12 tuần đầu phác đồ 03 thuốc TVR + Peg-IFN + RBV,sau đó Peg-IFN + RBV trong 12-36 tuần, nếu xơ gan có thể kéo dài đủ 48tuần, bệnh nhân thất bại điều trị: 12 tuần đầu 03 thuốc TVR + Peg-IFN +RBV, sau đó Peg-IFN + RBV trong 36 tuần [37]

Boceprevir: bệnh nhân điều trị lần đầu: 04 tuần đầu Peg-IFN + RBV,

sau đó bắt đầu phác đồ 03 thuốc gồm BOC + Peg-IFN + RBV trong 24-32tuần, kéo dài thêm 12 tuần Peg-IFN + RBV cho trường hợp đáp ứng chậm.Bệnh nhân đáp ứng một phần hay tái phát với phác đồ chuẩn: 04 tuần đầuPeg-IFN + RBV, sau đó bắt đầu phác đồ 03 thuốc gồm BOC + Peg-IFN +RBV trong 32 tuần, kéo dài thêm 12 tuần Peg-IFN + RBV cho những trường

hợp đáp ứng chậm Bệnh nhân không đáp ứng điều trị với phác đồ chuẩn,

bệnh nhân xơ gan: 04 tuần đầu Peg-IFN + RBV, sau đó bắt đầu phác đồ 03thuốc gồm BOC + Peg-IFN + RBV trong 44 tuần [64].

Thử nghiệm SPRINT-2 nghiên cứu ngẫu nhiên, mù đôi trên 938 bệnhnhân VGVR C mạn tính da trắng và 159 bệnh nhân VGVR C mạn tính da đenchia ngẫu nhiên thành ba nhóm sau 4 tuần điều trị Peg-IFN + RBV: nhóm 1điều trị thêm 44 tuần với Peg-IFN + RBV (nhóm chứng); nhóm 2 điều trịthêm 28 tuần với Peg-IFN + RBV + Boceprevir, sau khoảng thời gian nàynhững người HCV-RNA âm tính ở tuần thứ 8 (4 tuần Peg-IFN + RBV và 4tuần kết hợp thêm Boceprevir) ngừng điều trị ở tuần 28, những người HCV-RNA dương tính tại bất kỳ thời điểm nào giữa tuần 8 và tuần 24 tiếp tục Peg-IFN + RBV đủ 48 tuần; nhóm ba sau giai đoạn 4 tuần điều trị Peg-IFN + RBVtiếp tục Peg-IFN + RBV + Boceprevir 4 tuần; Kết quả ghi nhận trong nhómbệnh nhân da trắng (938 bệnh nhân): nhóm 1 tỷ lệ SVR 40%; nhóm 2 tỷ lệSVR 67%; nhóm ba tỷ lệ SVR 68%; Trong nhóm 159 bệnh nhân da đen tỷ lệSVR lần lượt là 23%, 42% và 53%; tỷ lệ tái phát là 22% ở nhóm 1 và 9%trong hai nhóm còn lại; bệnh nhân xơ hóa gan từ F0-F2 có tỷ lệ SVR là 38% ởnhóm chứng và 67% trong nhóm được điều trị Boceprevir (p <0,001) Ở bệnhnhân có xơ hóa tiến triển hoặc xơ gan SVR là 38% ở nhóm 1 (nhóm chứng),41% ở nhóm 2 và 52% ở nhóm 3 Ở bệnh nhân không đáp ứng với điều trịtrước đây, tỷ lệ SVR ở người có xơ hóa tối thiểu (F0-F2) là 9% ở nhóm chứng

và 47%-55% ở nhóm điều trị Boceprevir Trong nhóm bệnh nhân có xơ hóatiến triển hoặc xơ gan SVR là 13% ở nhóm chứng, 44% ở nhóm 2 và 68% ởnhóm 3, 90% bệnh nhân không phát hiện HCV-RNA ở tuần thứ 48 [64]

Nhóm thuốc ức chế Protease thế hệ 2

Simeprevir là thuốc đầu tiên thuộc nhóm này được công nhận và đưa rathị trường, sử dụng kết hợp với peg-interferon và ribavirin, hoặc kết hợp vớisofosbuvir có hoặc không kèm theo ribavirin để điều trị HCV kiểu gen 1 Ít

tương tác thuốc hơn, số lần dùng thuốc ít hơn và ít tác dụng không mongmuốn hơn, có hiệu lực cao hơn với HCV kiểu gen 1 [65]

Cách dùng: Simeprevir (viên 150 mg) uống 150 mg một lần mỗi ngàycùng thức ăn Không cần điều chỉnh liều khi suy thận Thuốc thải trừ qua gannên không khuyến cáo cho bệnh nhân suy gan trung bình và nặng (Child Pughnhóm B và C) [65] Một số trường hợp có tác dụng không mong muốn nhưnhạy cảm ánh sáng, ngứa, phát ban da, tăng bilirubin nhẹ, [65]

Nhóm thuốc ức chế NS5A

Các thuốc ức chế NS5A có hiệu quả với tất cả các kiểu gen, nhưnghàng rào đề kháng thấp và độc tính không hằng định Thuốc ức chế NS5A đãđược chứng minh làm giảm nồng độ HCV-RNA và tăng cường SVR khi dùngphối hợp với peg-interferon và ribavirin Các thuốc đã được công nhận:Daclatasvir, Ledipasvir [65]

Nhóm thuốc ức chế NS5B

Các thuốc ức chế polymerase nucleot(s)ide (Sofosbuvir là thuốc đầu

tiên được công nhận): Thuốc cạnh tranh với các nucleotide dẫn đến kết thúcchuỗi khi ARN nhân lên, thải trừ qua thận, có thể dùng cho bệnh nhân xơ gankhông cần phải điều chỉnh liều [65]

Các thuốc ức chế polymerase non nucleot(s)ide: không mạnh lắm, hàng

rào đề kháng thấp đến trung bình, chủ yếu để hỗ trợ với các thuốc mạnh hơn, hàng rào đề kháng cao hơn [65]

1.6.3 Điều trị các tác dụng không mong muốn của thuốc

1.6.3.1 Điều trị giảm số lượng bạch cầu

Nếu số lượng bạch cầu Neutrophil < 750/mm3 → Giảm liều Peg-IFNNếu số lượng bạch cầu Neutrophil < 500/mm3 → Ngưng sử dụng Peg-IFN cho tới khi Neutrophil > 1000/ mm3 có thể dùng lại [54]

1.6.3.2 Điều trị giảm số lượng tiểu cầu

Tình trạng giảm tiểu cầu, ban xuất huyết giảm tiểu cầu có thể gặp ở một

số bệnh nhân VGVR C mạn có xơ hóa gan và xơ gan, tuy nhiên việc điều trịbằng Corticoid, Globulin miễn dịch, chưa được khuyến cáo [66]

Khi số lượng tiểu cầu <50.000/mm3 → Giảm liều Peg-IFN

Khi số lượng tiểu cầu <25.000/mm3 → Ngưng điều trị Peg-IFN cho tớikhi tăng > 50.000/ mm3 có thể dùng lại [54]

1.6.3.3 Điều trị giảm Hemoglobin

Nếu Hb < 10g/dl → giảm liều Ribavirin

Nếu Hb < 8,5g/dl → ngưng Ribavirin đến khi Hb > 10g/dl thì dùng lại.Dùng Erythropoietin alfa để cải thiện thiếu máu khi Hb <10g/dl Chỉnhliều Ribavirin theo chức năng thận giúp giảm thiếu máu do Ribavirin [54]

1.7 XƠ HÓA GAN Ở BỆNH NHÂN VIÊM GAN VI RÚT C MẠN TÍNH 1.7.1 Xơ hóa gan

1.7.1.1 Định nghĩa và sinh bệnh học

Xơ hóa gan xảy ra do mất cân bằng giữa quá trình sản xuất và thoái hóa

cơ chất gian bào Cơ chất gian bào được sản xuất bởi các nguyên bào sợi cơ,xuất phát từ nhiều nguồn gốc khác nhau Nguyên bào sợi cơ trong gan xuấtphát từ nguyên bào sợi khoảng cửa, tế bào sợi, tủy xương, quá trình chuyểnđổi từ biểu mô sang trung mô, tế bào lympho CD8+, tế bào nội mạc xoanggan, tế bào gan, tế bào đường mật và tế bào sao, trong đó tế bào sao là tế bàochính tạo ra cơ chất gian bào ở gan bị tổn thương [67] Bình thường, tế bàosao ở trạng thái nghỉ ngơi và là nơi dự trữ chính của vitamin A, khi gan tổnthương tế bào sao được hoạt hóa qua hai giai đoạn [68]:

- Giai đoạn khởi đầu: liên quan đến những thay đổi sớm trong biểu hiệngen và kiểu hình giúp các tế bào phản ứng với các cytokine và những kíchthích khác Khởi đầu chủ yếu từ sự kích thích của paracrine, những chất được

tiết ra từ các tế bào kế cận như tế bào nội mạc xoang gan, tế bào Kupfer, tếbào gan và tiểu cầu.

- Giai đoạn duy trì: ảnh hưởng của những kích thích kéo dài lên sự duy trìkiểu hình đã hoạt hóa và tạo xơ Hoạt hóa tế bào hình sao kéo dài làm thayđổi những đặc tính riêng của nó như tăng sinh, hóa ứng động, tạo xơ, co thắt,thoái biến cơ chất, mất retinoid, hóa ứng động bạch cầu và giải phóngcytokine, những thay đổi này nhằm tăng sự tích tụ cơ chất gian bào Chất đệmlắng đọng trong khoảng diss làm đóng các cửa sổ này gọi là hiện tượng maomạch hóa xoang gan dẫn đến thay đổi quá trình trao đổi chất giữa huyết tương

và tế bào gan Đường kính các xoang gan giảm nhiều do sự co thắt của các tếbào sao gây tăng kháng trở mạch máu dẫn đến tăng áp tĩnh mạch cửa và thiếumáu các tiểu thùy gan Sự thiếu máu càng làm nặng thêm tình trạng tổnthương tế bào gan và hình thành vòng xoắn bệnh lý Cuối cùng toàn bộ nhu

mô gan bị thay bằng tổ chức xơ và nốt tân sinh, các tiểu thùy gan bình thườngcòn lại không đủ sức làm việc bù cho phần bị xơ hóa, các biểu hiện của suy tếbào gan và tăng áp tĩnh mạch cửa sẽ xuất hiện [69]

1.7.1.3 Diễn tiến của xơ hóa gan, các giai đoạn xơ hóa gan

Xơ hóa gan thường diễn tiến thầm lặng không triệu chứng cho đến khitiến triển thành xơ gan Tiến triển tự nhiên của xơ hóa gan còn chịu ảnhhưởng bởi hai yếu tố môi trường và gen Các yếu tố gen có thể giải thích cácđáp ứng khác nhau với cùng tác nhân gây bệnh trong bệnh gan mạn tính Tính

đa dạng của gen liên quan đến chuyển hóa lipid, đề kháng insulin, stress oxy

hóa và sự tạo xơ Ngoài ra tính đa dạng trong những gen angiotensinogen vàgen TGF β1 liên quan đến xơ hóa gan tiến triển ở bệnh nhân béo phì, cũngnhư tính đa dạng nucleotide đơn độc trong receptor angiotensin II type 1 cũngliên quan với tăng nguy cơ bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu và nguy cơ xơhóa gan [5],[71] Có nhiều hệ thống điểm để phân độ hoạt động viêm và giaiđoạn xơ hóa gan như Knodell, Ishak-Knodell, Metavir , trong đó hệ thốngđiểm Metavir đơn giản và được sử dụng nhiều nhất

Bảng 1.2 Đánh giá mức độ tổn thương viêm và hoại tử của tế bào gan

METAVIR

Tối thiểu, Tế bào viêm < 1/3 khoảng cửa A 1

Trung bình, Tế bào viêm 1/3- 2/3 khoảng cửa A 2

Nặng, Tế bào viêm >2/3 khoảng cửa A 3

* Nguồn: The French METAVIR Cooperative Study Group (1994)[72]

Bảng 1.3 Đánh giá mức độ xơ hóa gan

METAVIR

Xơ hóa khoảng cửa, không vách xơ F1

Xơ hóa khoảng cửa, vài vách xơ, vài cầu nối F2

Nhiều vách xơ, nhiều cầu nối xơ F3

* Nguồn: The French METAVIR Cooperative Study Group (1994)[72]

1.7.2 Các phương pháp đánh giá xơ hóa gan

1.7.2.1 Sinh thiết gan

Sinh thiết gan là tiêu chuẩn vàng để chẩn đoán chính xác tổn thương môhọc gan, đánh giá tình trạng viêm gan mạn hoạt động, mức độ hoại tử, xơ hóa,

xơ gan, ung thư biểu mô tế bào gan

Trong viêm gan mạn có thể thấy các nang dạng lympho ở khoảng cửa,tổn thương ống mật dạng thâm nhiễm lympho nhưng không gây phá hủy ốngmật, hoại tử dạng gặm nhấm khu trú, hình ảnh viêm tiểu thùy, tổn thương tiểuthùy, cấu trúc tiểu thùy bị xáo trộn; viêm và hoại tử tế bào gan, hoại tử bắccầu, thoái hóa mỡ hạt to thường gặp hơn hạt nhỏ, hoạt hóa các tế bào ở xoang,

xơ hóa khoảng cửa, phân bố thành những vách xơ [73]

Sinh thiết gan có thể thực hiện dưới hướng dẫn của siêu âm hay scan, đây là một kỹ thuật xâm lấn có thể có biến chứng, khó thực hiện, 60%biến chứng xảy ra trong vòng 2 giờ đầu và 96% trong vòng 24 giờ sau thủthuật [74] Các biến chứng có thể gặp khi sinh thiết gan là: đau (25%), chảymáu, tổn thương các tạng lân cận như phổi, dạ dày, tỷ lệ tử vong do sinhthiết gan là 1/10.000 [75] Biến chứng chảy máu là quan trọng nhất, chiếmkhoảng 0,3% Sinh thiết gan không thực hiện được khi có rối loạn đông máutrầm trọng, suy hô hấp, suy tuần hoàn, Chống chỉ định sinh thiết gan khiThời gian prothrombin tăng >3 giây, INR >1,6; Số lượng TC < 60.000/mm3;Thiếu máu nặng (Hb <9,5g/dl); Nghi ngờ u mạch máu gan; Nghi ngờ nhiễmEchinococcus; Nhiễm trùng khu trú, tràn khí màng phổi hoặc tràn mủ màngphổi ở thùy dưới phổi phải, viêm phúc mạc, viêm mô tế bào tại chỗ sinh thiết;Tắc mật ngoài gan, nhiễm trùng đường mật; bệnh nhân không hợp tác, Hạnchế của sinh thiết gan là do mẫu mô gan qua sinh thiết chỉ đại diện cho1/50.000 thể tích của gan nên có thể ảnh hưởng đến kết quả Đánh giá giaiđoạn xơ hóa gan không chính xác do mẫu sinh thiết không đạt lên đến 25%[77], mẫu sinh thiết đạt chuẩn phải có ít nhất 6 khoảng cửa [75] Vị trí sinhthiết cũng có thể ảnh hưởng đến kết quả, Regev A cho thấy có sự khác biệtđáng kể về hoạt tính viêm, giai đoạn xơ hóa khi so sánh kết quả mô gan ởthùy trái với thùy phải [78]; Biến chứng của sinh thiết gan: đau, chảy máu cóthể ảnh hưởng đến tính mạng

CT-1.7.2.2 Các phương pháp đánh giá xơ hóa gan không xâm nhập

Khảo sát hồi cứu 2035 bệnh nhân viêm gan mạn từ 1/2003 đến 1/2007tại 9 trung tâm ở Châu Âu và Hoa Kỳ kết luận một số trường hợp có thể dùngcác khảo sát thay thế sinh thiết gan không can thiệp khác an toàn hơn để đánhgiá mức độ xơ hóa gan trong viêm gan mạn tính [80]

Các chỉ điểm xơ hóa sinh học gián tiếp: Các chỉ điểm sinh học được

tính toán dựa vào các thông số của một số xét nghiệm Fibrotest: dựa vào 5dấu ấn Bilirubin, a2-macroglobulin, haptaglobin, Apoliporpotein-A1 và G-glutamyl-transpeptidase để đánh giá mức độ xơ hóa từ F0 đến F4 (theoMETAVIR), tỷ lệ dương tính giả và âm tính giả thấp (<20%) thường gặp ởnhững bệnh nhân tán huyết, viêm gan cấp, bệnh Gilbert, ứ mật ngoài gan…Năm 2006, cơ quan Y tế tối cao Pháp đã khuyến cáo sử dụng FibroTest đểđánh giá mức độ xơ hóa gan trong viêm gan vi rút C mạn Actitest: dựa vào 5dấu ấn của Fibrotest kết hợp với ALT, tuổi, giới tính để đánh giá mức độ

viêm hoại tử từ A0 đến A4 (theo METAVIR) [80]

Bảng 1.4 Các chỉ điểm xơ hóa sinh học gián tiếp đánh giá xơ hóa gan

FIB4 Tuổi, AST, ALT, tiểu cầu (TC)

Fibrotest A2M, GGT, Haptoglobin, apoA1, Bilirubin

Hepascore Tuổi, giới, HA, A2M, GGT, Bilirubin

Fibrometre Tuổi, HA, A2M, PT, TC, Urea, AST

Fibrotest GGT, Haptoglobin, Bilirubin, Apolipoprotein A1, Alpha-2-macroglobulin

Forns Tuổi, GGT, Cholesterol, Tiểu cầu

ELF N-terminal propeptide of collagen type III, Hyaluronic acid, TIMP-1, Tuổi

PGAA Prothrombin time, GGT, Apolipoprotein A1, alpha-2 macroglobulin

BAAT Tuổi, BMI, ALT, Triglycerides

NFS Tuổi, BMI, Tiểu cầu, Albumin, AST/ALT, IFG /ĐTĐ

Các chỉ điểm xơ hóa sinh học trực tiếp: Các chỉ điểm xơ hóa sinh học

trực tiếp phản ảnh quá trình tổng hợp và thoái biến collagen, bao gồm: Khôngchuyên biệt như FibroSpect II, SHASTA, bảng xơ hóa gan châu Âu; Chuyênbiệt như Procollagen type I carboxy-terminal peptide, Procollagen type IIIamino-terminal peptide, Collagens I, IV,

Chẩn đoán hình ảnh học: Siêu âm, CT scan và MRI không thể phát

hiện xơ hóa gan ở giai đoạn sớm, chỉ có thể đánh giá một số biểu hiện xơ gannhư nốt tăng sinh, dấu hiệu tăng áp tĩnh mạch cửa

Đo độ đàn hồi gan: Nguyên lý chung của các kỹ thuật đo độ đàn hồi

gan là đo sự biến dạng của mô gan dưới tác động của một lực, sự biến dạngnày tùy thuộc vào độ cứng của gan Khi gan bị xơ hóa, tế bào gan bị thay thếbởi nhiều sợi collagen sẽ làm cho mô gan cứng hơn nên độ đàn hồi của gan sẽ

thay đổi Độ cứng của gan quyết định bởi mức độ xơ hóa, áp lực thủy tĩnh và

áp lực thẩm thấu trong gan, tuy nhiên hai áp lực này thay đổi trong viêm cấp,sung huyết và ứ mật trong gan, do đó bất lợi chung của các kỹ thuật đo độ đànhồi gan là không chính xác trong những trường hợp nêu trên

1.7.3 Xơ hóa gan ở bệnh nhân viêm gan vi rút C mạn tính

1.7.3.1 Các thay đổi chỉ số huyết học, sinh hóa liên quan đến tình trạng xơ hóa gan ở bệnh nhân viêm gan vi rút C mạn tính

Ngoài vai trò quan trọng trong phản ứng cầm máu, tiểu cầu còn thamgia vào đáp ứng miễn dịch nhất là trong phản ứng viêm Tiểu cầu được hìnhthành từ các tiểu cầu mẹ trong tủy xương, trên bề mặt có các thụ thể của IgG

và IgE, các thụ thể dành cho bổ thể Số lượng tiểu cầu được xem là yếu tố dựđoán mức độ xơ hóa gan trên bệnh nhân viêm gan mạn, số lượng tiểu cầucàng giảm mức độ xơ hóa gan càng tăng [81]

Albumin có chức năng chính là duy trì áp lực keo, nuôi dưỡng mô vàvận chuyển các chất có phân tử nhỏ như bilirubin, acid béo,hormone, vitamin, thuốc và các ion trong cơ thể Albumin được sản xuất ởgan và rất nhạy cảm với các tổn thương tại gan, albumin giảm khi có tổnthương gan Theo Hoàng Hà, nồng độ albumin máu của các bệnh nhân bệnhgan thấp hơn so với những người bình thường trong nhóm nghiên cứu có ýnghĩa thống kê (p < 0,05) [82]

Tăng AST có liên quan đến giai đoạn xơ hóa gan vì AST đại diện cho

sự tích tụ cơ chất ngoại bào trong gan ở bệnh gan mạn Tăng AST do tổnthương ty thể cùng với tiến trình xơ hóa gan làm giảm đào thải AST ở xoanggan (nơi đào thải chính AST) dẫn đến tăng AST trong máu Vì thế các chỉđiểm có liên quan đến AST như tỷ số AST/ALT, chỉ số APRI, FIB4 đã được

sử dụng như là một phương pháp không xâm nhập để đánh giá mức độ xơ hóagan chủ yếu trong xơ hóa nặng và xơ gan [83]

GGT là men khu trú trên màng bào tương của các tế bào, ở người lớnGGT tập trung tại các tiểu quản mật trong nhu mô gan, đặc biệt ở phần bờ củacác tế bào biểu mô đường mật trong tế bào thành của ống mật, tăng trongnhững trường hợp viêm gan mạn Điều này cũng được ghi nhận trong nghiêncứu của Hoàng Hà GGT trung bình ở các bệnh nhân bị bệnh gan cao hơn rấtnhiều so với nhóm bình thường có ý nghĩa thống kê, đặc biệt nhóm bệnh nhânviêm gan mạn và xơ gan GGT tăng rất cao so với nhóm chứng [82]

Đái tháo đường type 2 làm tăng phân hủy lipid và ức chế sự thu nhậnglucose, do đó làm tăng tạo Triglyceride bởi mô mỡ, gây lắng đọngTriglyceride ở gan [84] 49-62% bệnh nhân đái tháo đường type 2 có kèmbệnh gan nhiễm mỡ không do rượu và ngược lại 18–33% bệnh nhân bệnh gannhiễm mỡ không do rượu có kèm đái tháo đường type 2 [85]

Augulo.P và cs nghiên cứu trên 733 bệnh nhân bệnh gan nhiễm mỡkhông do rượu được chẩn đoán xác định bằng sinh thiết gan đã xây dựngđược công thức đánh giá độ xơ hóa gan ở bệnh nhân bệnh gan nhiễm mỡkhông do rượu (NFS) dựa vào tuổi, BMI, đường huyết, men gan, số lượng

tiểu cầu và albumin NFS được tính theo công thức sau: [86]

NFS= 1,675 +0,037 x tuổi (năm) +0,094 x BMI (kg/m2) +1,13 x IFG/tiểu

đường (có =1, không =0) + 0,99 x AST/ALT (U/L) – 0,013

x tiểu cầu (109/l) – 0,66 x albumin (g/dl)

NFS < -1,455: loại trừ xơ hóa gan nặng; NFS >0,675: xơ hóa gan nặng Phân tích tổng hợp 172 nghiên cứu về các chỉ điểm sinh học trên bệnhnhân nhiễm vi rút viêm gan C mạn tính cho thấy: trong chẩn đoán xơ hóa gan(F2-F4 theo Metavir), nhóm có độ chính xác khá tốt (0,7 < AUROC < 0,8)gồm số lượng tiểu cầu, hyaluronic acid, chỉ số tiểu cầu/tuổi, APRI, FIB-4,Fibro Index, Fibrotest, Forns và Hepascore [87].

1.7.3.2 Vai trò của đánh giá xơ hóa gan ở bệnh nhân VGVR C mạn tính

Đánh giá xơ hóa gan ở bệnh nhân VGVR C có ba vai trò chính [88]:

 Xác định mức độ tổn thương gan để quyết định thời điểm điều trị

 Giúp ước tính thời gian tiến triển tới xơ gan, thiết lập chế độ theo dõi

 Tiên lượng, theo dõi đáp ứng điều trị

1.7.3.3 Đánh giá xơ hóa gan ở bệnh nhân viêm gan vi rút C mạn tính

Sinh thiết gan là tiêu chuẩn vàng để đánh giá tình trạng viêm gan hoạt

động, mức độ xơ hóa, xơ gan ở bệnh nhân viêm gan vi rút C Hệ thống tính

điểm thường dùng trong sinh thiết gan là METAVIR, KNODELL, ISHAK.Tuy nhiên đây là một kỹ thuật xâm lấn có thể có biến chứng, khó thực hiện Các khảo sát thay thế sinh thiết gan có thể được chấp nhận sử dụngtrong chẩn đoán và điều trị viêm gan vi rút C mạn tính là

- Fibrotest: dựa vào 5 dấu ấn Bilirubin, a2- macroglobulin, haptaglobin,Apoliporpotein-A1 và G-glutamyl-transpeptidase để đánh giá mức độ xơ hóa

từ F0 đến F4 (theo METAVIR), tỷ lệ dương tính giả và âm tính giả thấp(<20%) thường gặp ở những bệnh nhân tán huyết, viêm gan cấp, bệnh Gilbert,

ứ mật ngoài gan…Năm 2006, Cơ quan Y tế tối cao Pháp đã khuyến cáo sửdụng FibroTest để đánh giá mức độ xơ hóa gan trong VGVR C mạn

- Actitest: dựa vào 5 dấu ấn của Fibrotest kết hợp với ALT, tuổi, giớitính để đánh giá mức độ viêm hoại tử từ A0 đến A4 (theo METAVIR) [80]

1.8 TÌNH HÌNH NGHIÊN CỨU LIÊN QUAN ĐẾN ĐỀ TÀI LUẬN ÁN

1.8.1 Nghiên cứu trên thế giới

1.8.1.1 Sử dụng IFN đơn trị liệu và phối hợp IFN với Ribavirin

Dùng IFN trong 6 tháng tỷ lệ SVR 06%, nếu kéo dài 12-18 tháng SVR

có thể tăng lên 13-19% Kết hợp IFN và Ribavirin tỷ lệ SVR cũng chỉ 40-50%

và một số trường hợp vi rút xuất hiện trở lại sau khi ngưng thuốc [5] Manns

M P và cs nghiên cứu trên 260 bệnh nhân VGVR C mạn điều trị IFN phốihợp Ribavirin cho thấy tỷ lệ SVR đối với kiểu gen 1 là 32,8%; kiểu gen 2 là77,8%; kiểu gen 6 là 69,2%; có 10% bệnh nhân trong nhóm này bị ung thưgan trong 06 năm theo dõi [25] Yu M.L và cs ghi nhận tỷ lệ đáp ứng vi rútkéo dài (SVR) khi kết hợp IFN liều 6M UI và Ribavirin là 37,1% cao hơn sovới khi kết hợp IFN liều 3M UI và Ribavirin chỉ 23,7% (p <0,05) [89]

1.8.1.2 Sử dụng Peg- IFN phối hợp với Ribavirin

Tỷ lệ SVR ở bệnh nhân VGVR C khi điều trị bằng Peg-IFN đơn trị liệu

là 39% cao hơn so với khi điều trị bằng IFN đơn trị liệu chỉ đạt 6-16% [37]

Hadziyannis S.J và cs nghiên cứu bệnh nhân viêm gan vi rút C mạntính kiểu gen 2 (n=39), kiểu gen 2/3 (n=1), kiểu gen 3 (n=113) điều trị bằngPeg-interferon α-2a (180mg/tuần) với ribavirin (800-1200mg/ngày), địnhlượng HCV-RNA sau 4 tuần: bệnh nhân có đáp ứng vi rút nhanh được chiangẫu nhiên thành hai nhóm điều trị 16 tuần (nhóm A) hoặc 24 tuần (nhóm B);Tất cả những bệnh nhân không có đáp ứng vi rút nhanh ở tuần 4 (nhóm C)được điều trị trong 24 tuần; Kết quả ghi nhận tỷ lệ ETR và SVR là 94% và82% (nhóm A), 85% và 80% (nhóm B), 73% và 36% (nhóm C) Bệnh nhânnhiễm HCV kiểu gen 3 có tải lượng vi rút cao (> 800.000 IU/mL) tỷ lệ SVRthấp hơn so với những bệnh nhân nhiễm kiểu gen 3 có tải lượng vi rút thấp ≤800.000 IU/mL (59% so với 85%, p = 0,003) Nghiên cứu kết luận: nhiễmVRVG C kiểu gen 2, 3 tải lượng vi rút thấp có đáp ứng vi rút nhanh có thểđiều trị trong 16 tuần với peg-interferon α-2a và ribavirin là đủ; bệnh nhânkiểu gen 3 tải lượng vi rút cao điều trị lâu hơn là cần thiết [90]

Peg-IFN alpha (2a hoặc 2b) đều có thể được sử dụng kết hợp với

Ribavirin, tuy nhiên dược động học của những hợp chất này khác nhau Mộtthử nghiệm ở Mỹ so sánh sử dụng Peg-IFN alpha-2a và Peg-IFN alpha-2b vớiRibavirin ở bệnh nhân nhiễm vi rút viêm gan C cho thấy không có sự khácbiệt đáng kể giữa các nhóm [91],[92] Ngược lại, hai thử nghiệm khác ghinhận bệnh nhân nhiễm vi rút viêm gan C hiệu quả điều trị cao hơn khi dùngPeg-IFN alpha-2a kết hợp với Ribavirin [93],[94]

Một số nghiên cứu đề nghị điều trị thời gian ngắn hơn cho những bệnhnhân đáp ứng điều trị nhanh sau 4 tuần (RVR) kể từ khi bắt đầu điều trị TheoLâm K.D và cs so sánh điều trị Peg-IFN và Ribavirin 48 tuần với 24 tuần ởnhững bệnh nhân nhiễm vi rút viêm gan C mạn tính kiểu gen 6 thấy tỉ lệ SVRđạt được khi điều trị 48 tuần là 79%, 24 tuần là 70% [95]

Những bệnh nhân kiểu gen 1 và tải lượng vi rút cao (>800.000 IU/mL)điều trị Peg-interferon alfa-2a và ribavirin có SVR là 41%, trong khi tỉ lệnhững bệnh nhân nhiễm kiểu gen 1 và tải lượng vi rút thấp (<800.000IU/mL) điều trị cùng phác đồ tỉ lệ SVR là 56% Ngược lại, ở những ngườinhiễm kiểu gen 2 và 3 có tải lượng vi rút cao điều trị bằng Peg-interferon alfa-2a và ribavirin tỉ lệ SVR là 74%, nhiễm kiểu gen 2 và 3 có tải lượng vi rútthấp được điều trị cùng phác đồ có tỉ lệ SVR là 81% [37]

Nghiên cứu 3470 bệnh nhân VGVR C mạn tính sử dụng Peg-IFN phốihợp Ribavirin ghi nhận tỷ lệ RVR, SVR khi điều trị bằng Peg-IFN alfa-2a vàribavirin là 76,6% và 52,9%; điều trị bằng Peg-IFN alfa-2b và ribavirin là70,2% và 50,5% Bệnh nhân nhiễm VRVG C kiểu gen 1, tỷ lệ SVR là 49,6%(Peg-IFN alfa-2a và ribavirin), 43,7% (Peg-IFN alfa-2b và ribavirin) [96]

Nghiên cứu 212 bệnh nhân VGVR C mạn tính sử dụng Peg-IFN alfa-2aphối hợp Ribavirin và 219 bệnh nhân sử dụng Peg-IFN alfa-2b phối hợpRibavirin ghi nhận tỷ lệ tác dụng không mong muốn trầm trọng như nhau(1%), tỷ lệ bỏ điều trị do tác dụng không mong muốn là 7% và 6%, tỷ lệ SVR

khi điều trị bằng Peg-IFN alfa-2a và ribavirin là 66%; điều trị bằng Peg-IFNalfa-2b và ribavirin là 54% [97]

Nghiên cứu peg-interferon alfa-2a phối hợp ribavirin, khả năng ướcđoán SVR dựa vào EVR được xác định ở tuần thứ 12 với việc giảm ít nhất2log so với giá trị ban đầu của mức HCV-RNA, 65% bệnh nhân có EVR đạtđược SVR, 97% bệnh nhân không có EVR không đạt SVR; tương tự dùngpeg-interferon alfa-2b phối hợp với ribavirin, những người có EVR 72% đạtđược SVR; người không có EVR thì không một ai có thể đạt được SVR [37]

1.8.1.3 Nghiên cứu về xơ hóa gan

Augulo P và cs nghiên cứu 733 bệnh nhân bệnh gan nhiễm mỡ không

do rượu chẩn đoán xác định bằng mô học đã thiết lập công thức đánh giá độ

xơ hóa gan ở bệnh nhân bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu (NFS), nghiêncứu đã đưa ra kết luận: NFS có thể xác định hay loại trừ tình trạng xơ hóa gannặng trên bệnh nhân bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu [86]

Pherson S và cs nghiên cứu 145 bệnh nhân bệnh gan nhiễm mỡ không

do rượu chẩn đoán xác định bằng mô học, trong đó 64% bệnh nhân có viêmgan nhiễm mỡ không do rượu Về đánh giá xơ hóa mức độ nặng, với điểm cắt

< -1,455 có thể loại trừ xơ hóa gan nặng với độ nhạy là 78%, độ đặc hiệu là58% Sử dụng NFS có thể tránh được sinh thiết gan trên 52% bệnh nhân bệnhgan nhiễm mỡ không do rượu với độ chính xác là 92% Với điểm cắt > 0,676chẩn đoán xơ hóa gan nặng với độ nhạy là 33%, độ đặc hiệu 98% [98]

Wong V.W.S và cs [99] khảo sát 162 bệnh nhân gan nhiễm mỡ không

do rượu ở Trung Quốc kết luận với điểm cắt thấp < -1,455 có thể loại trừ bệnhnhân có xơ hóa gan nặng và tránh được sinh thiết gan trên 79 % bệnh nhân.Perez – Gutierrez nghiên cứu trên 228 bệnh nhân bệnh gan nhiễm mỡkhông do rượu được chẩn đoán xác định bằng mô học, nhằm so sánh giá trịchẩn đoán của các chỉ số đánh giá xơ hóa gan không xâm lấn NFS, BARDscore, FIB-4, APRI, AST/ALT, đã đưa ra kết quả đường cong ROC đánh giá

xơ hóa gan nặng là 0,72 cho NFS, 0,74 cho FIB-4, 0,67 cho AST/ALT, 0,66cho APRI, 0,65 cho BARD score, nghiên cứu kết luận NFS, FIB-4 và APRI

có thể sử dụng để đánh giá xơ hóa gan [83]

Salvatore P và cs đánh giá giá xơ hóa gan nặng bằng cách phối hợp kỹthuật đo độ đàn hồi gan và NFS đưa ra kết quả: Chẩn đoán xơ hóa gan nặngbằng kỹ thuật đo độ đàn hồi gan có độ nhạy 85,4%, đặc hiệu 81,4%; bằngNFS có độ nhạy 33,3%, đặc hiệu 99,1% [100], nghiên cứu kết luận bệnh gannhiễm mỡ không do rượu là nguyên nhân hàng đầu của bệnh gan mạn trêntoàn thế giới, tiên lượng dựa vào mức độ xơ hóa gan Sử dụng phương phápkhông xâm lấn để xác định tình trạng xơ hóa gan nặng ở những bệnh nhânbệnh gan nhiễm mỡ không do rượu để điều trị là vô cùng cần thiết

1.8.2 Nghiên cứu trong nước

Khảo sát tình hình bệnh nhân nhiễm VRVG C đến khám tại Bệnh việnNhiệt đới thành phố Hồ Chí Minh ghi nhận: độ tuổi trung bình của bệnh nhânđến khám là 51,7 ± 12 tuổi (19-81), phần lớn các bệnh nhân đến khám khi đã

có triệu chứng lâm sàng (75,4%); Yếu tố nguy cơ tiêm thuốc và truyền dịchchiếm tỉ lệ 93%; ngoài ra còn ghi nhận những nguy cơ khác như châm cứu,giác hơi và cắt lễ với tỉ lệ lần lượt là 27,5%, 21,8% và 16,9%; bệnh nhân cóyếu tố nguy cơ từng sống chung nhà với người nhiễm HCV chiếm tỉ lệ10,6%; Các triệu chứng cơ năng không đặc hiệu: cảm giác mệt mỏi, uể oải vàchán ăn (chiếm tỉ lệ 81% và 69%); Triệu chứng sạm da xuất hiện ở 25,4%bệnh nhân, trong khi đó vàng da vàng mắt, dấu hiệu sao mạch và phù chânđược ghi nhận ở 9,2% bệnh nhân; Tỉ lệ bệnh nhân có HCV-RNA ≥ 250 phiênbản/ ml máu (copies/ml máu) chiếm 86,5% [101]

Theo Hồ Tấn Đạt và cs từ 4/2004 đến 1/2005, xét nghiệm 327 trườnghợp nhiễm VRVG C, nam chiếm 57,5%, nữ chiếm 42,5% tuổi trung bình là47,90 ± 10,58, nghiên cứu ghi nhận 3 kiểu gen chính của bệnh nhân là 1, 6 và2: kiểu gen 1 chiếm 58,4% (1: 5,8%; 1a: 6,4%; 1a/1b: 0,3%; 1b: 45,9%), kiểu

gen 6 (toàn bộ là 6a) 23,9% và kiểu gen 2 là 13,1% (2: 1,5%; 2a/2c: 11,6%);chỉ có một trường hợp kiểu gen 3b (0,3%); Có 14 trường hợp (4,3%) khôngxác định được kiểu gen; Lượng vi rút dao động từ 3.200 phiên bản/ml đếntrên 40.000.000 phiên bản/ml, trung bình 6,46 x 106 đến 8,50 x 106 phiên bản/ml; Kiểu gen 1, 2, 6 có tải lượng VR > 2 x 106 phiên bản/ml lần lượt là 91, 18,

32 và tải lượng VR < 2 x 106 phiên bản/ml lần lượt là 46, 15, 27 [102]

Trịnh Kim Ảnh và cs theo dõi 298 bệnh nhân VGVR có 69 bệnh nhân

có anti-HCV(+), 42 bệnh nhân trong số này có HCV-RNA(+) chiếm tỷ lệ61%; trong những bệnh nhân có anti-HCV(+) các kiểu gen được phân bố làkiểu gen 1a 23,8%, kiểu gen 1b 23,8%, sau đó là kiểu gen 2a, 2b, 3a, khôngphân loại được kiểu gen chiếm tỷ lệ 9,65% [14]

Tokita H và cs khảo sát 83 mẫu huyết thanh HCV-RNA(+) phân bốkiểu gen lần lượt là 1a 29%, kiểu gen 1b 23%, kiểu gen 2a 5% [30]

Theo Nguyễn Thanh Bảo và cs từ tháng 1/2007 đến tháng 5/2008, thựchiện kỹ thuật giải trình tự trực tiếp 2000 trường hợp nhiễm VRVG C ghi nhậnkiểu gen 1b chiếm 58%, kiểu gen 1a chiếm 8%, kiểu gen 1c chiếm 5%, kiểugen 6a chiếm 17% kiểu gen 2a chiếm 10% và kiểu gen 2b là 0,4% [103]

Theo Đinh Dạ Lý Hương nghiên cứu Peg-IFN alpha-2a phối hợpRibavirin trong điều trị VGVR C mạn tính ghi nhận tỷ lệ SVR là 84,7%;63,6% bình thường men gan sau 48 tuần điều trị và 86% sau 72 tuần điều trị[104]

CHƯƠNG 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1 TIÊU CHUẨN CHỌN BỆNH VÀ TIÊU CHUẨN LOẠI TRỪ

Bệnh nhân viêm gan vi rút C mạn tính hoạt động được chẩn đoán vàđiều trị tại Bệnh viện Nhân dân 115 (BVND115) -TPHCM từ tháng 06/2009đến tháng 06/2012.

2.1.1 Tiêu chuẩn chọn bệnh (dựa theo hướng dẫn của hiệp hội gan mật Hoa

Kỳ (AASLD) 2009) [59]

- Tuổi 18 - 70

- Tự nguyện, đồng ý tham gia nghiên cứu theo thiết kế

- Xét nghiệm HCV-RNA ≥ 15 UI/ml (phát hiện bằng kỹ thuật Real-timeRT-PCR định lượng HCV-RNA, Cobas Taqman HCV test của Roche)

- Thời gian phát hiện bệnh ≥ 06 tháng

2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ

- Không đồng ý tham gia nghiên cứu

- Đồng nhiễm với HBV, HIV

- Mắc những bệnh gan khác (Viêm gan tự miễn, )

- Chống chỉ định sinh thiết gan:

 Thời gian prothrombin tăng >3 giây so với chứng, INR >1,6

 Số lượng tiểu cầu < 60.000/mm3

 Có dịch báng

 U mạch máu gan

 Nhiễm trùng khu trú, tràn khí màng phổi hoặc tràn dịch màngphổi ở thùy dưới phổi phải, viêm phúc mạc, viêm mô tế bào tạichỗ sinh thiết

 Tắc mật ngoài gan, nhiễm trùng đường mật

 Bệnh nhân không hợp tác

- Ở nhóm bệnh nhân tham gia điều trị để khảo sát mục tiêu 2 (là nhữngbệnh nhân từ nhóm bệnh nhân đã khảo sát mục tiêu 1) , cần có thêmcác tiêu chuẩn loại trừ sau:

 Sử dụng chất kích thích, ma túy tại thời điểm nghiên cứu

 Nghiện rượu nặng (> 250ml/ ngày) tại thời điểm nghiên cứu

Tính lượng rượu uống dựa vào công thức M = V x D x d

[M là số gam rượu, V là thể tích rượu (ml), D là độ cồn ( Bia là 5, rượunhẹ như rượu vang là 12, rượu nặng như wisky là 40), d là tỉ trọng rượu =0,8]

 Phụ nữ có thai, dự định có thai, cho con bú

 Vợ của bệnh nhân nam đang dự định có thai

 Xơ gan child B, C

 Tình trạng y khoa chống chỉ định điều trị với Peg-IFN alpha-2a hoặcRibavirin: Trầm cảm nặng, rối loạn tâm thần, cấy ghép nội tạng, cóbệnh nội khoa nặng kèm theo chưa kiểm soát được, suy thận (Creatininmáu ≥ 2 mg%)

 Bệnh nhân đã phơi nhiễm trước đó với Peg-interferon alpha 2a,Ribavirin hoặc tác nhân kháng vi rút có tác dụng trực tiếp với VRVG C

2.2 THIẾT KẾ NGHIÊN CỨU

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu: nghiên cứu tiến cứu, mô tả, theo dõi dọc.

2.2.2.2 Nghiên cứu kết quả điều trị của Peg-interferon alpha 2a kết hợp Ribavirin ở bệnh nhân viêm gan vi rút C mạn tính: cỡ mẫu thuận tiện

Trong 100 bệnh nhân viêm gan vi rút C mạn tính hoạt động thỏa tiêuchuẩn chọn bệnh và không có tiêu chuẩn loại trừ được khảo sát ở mục tiêu 1

có 68 bệnh nhân đồng ý điều trị với Peg-interferon alpha 2a kết hợp Ribavirin

và không có tiêu chuẩn loại trừ của nhóm tham gia điều trị

2.2.3 Phương tiện nghiên cứu

2.2.3.1 Máy xét nghiệm máu

- Huyết học: Công thức máu được thực hiện bằng máy huyết học tự độngCell-Dyn 3700 (23 thông số), Cell-Dyn 3200 (22 thông số) của hãngAbbott và Beckman coulter LH 780 analyzer của hãng Olympus có khảnăng nhận diện tế bào đến 95%, giúp hạn chế tăng hay giảm tiểu cầugiả tạo

- Sinh hóa: được đo bằng máy Beckman coulter AU 2700/ISE của hãng Olympus

- Sinh học phân tử: TAQMAN

Hình 2.1 Máy xét nghiệm máu Beckman coulter LH 780 analyzer

2.2.3.2 Máy siêu âm

Máy TOSHIBA S.SA- 550A, đầu dò tần số 3,5 - 5 MHz đánh giá tìnhtrạng biểu mô tế bào gan, các tổn thương khác của gan.

Hình 2.2 Máy siêu âm TOSHIBA S.SA- 550A

2.2.3.4 Kim sinh thiết

Kim MAGNUM 16.16 (16x16cm) hoặc kim 18.16 (18x16cm)