SO SÁNH THẨM ĐỊNH MỐI QUAN HỆ NHÂN QUẢ PHẢN ỨNG CÓ HẠI CỦA THUỐC TRONG BÁO CÁO TỰ NGUYỆN VỀ TRUNG TÂM DI & ADR QUỐC GIA BẰNG PHƯƠNG PHÁP CỦA NARANJO VÀ PHƯƠNG PHÁP CỦA TỔ CHỨC Y TẾ THẾ GIỚI

Trường Đại học Dược Hà Nội Nguyễn Thị Thu Thủy SO SÁNH THẨM ĐỊNH MỐI QUAN HỆ NHÂN QUẢ PHẢN ỨNG CÓ HẠI CỦA THUỐC TRONG BÁO CÁO TỰ NGUYỆN VỀ TRUNG TÂM DI & ADR QUỐC GIA BẰNG PHƯƠNG P

Trường Đại học Dược Hà Nội

Nguyễn Thị Thu Thủy

SO SÁNH THẨM ĐỊNH MỐI QUAN HỆ

NHÂN QUẢ PHẢN ỨNG CÓ HẠI CỦA THUỐC

TRONG BÁO CÁO TỰ NGUYỆN VỀ

TRUNG TÂM DI & ADR QUỐC GIA

BẰNG PHƯƠNG PHÁP CỦA NARANJO VÀ PHƯƠNG PHÁP CỦA TỔ CHỨC Y TẾ THẾ

GIỚI

Khóa luận tốt nghiệp dược sĩ

Hà Nội - 2011

Bộ Y tế

Trường Đại học Dược Hà Nội

Nguyễn Thị Thu Thủy

SO SÁNH THẨM ĐỊNH MỐI QUAN HỆ

NHÂN QUẢ PHẢN ỨNG CÓ HẠI CỦA THUỐC

TRONG BÁO CÁO TỰ NGUYỆN VỀ

TRUNG TÂM DI & ADR QUỐC GIA BẰNG PHƯƠNG PHÁP CỦA NARANJO VÀ PHƯƠNG PHÁP CỦA TỔ CHỨC Y TẾ THẾ

Trung tâm Quốc gia về Thông tin thuốc

và Theo dõi phản ứng có hại của thuốc

L

– , –

tô

0

Sinh viên

MỤC ỤC

Đ Đ 1

1 .2

1 1 ……… 2

1 1 1 .2

1 1 2 ……… 2

1 1 3 ……… 3

1 2 (ADR) 7

1 2 1 .7

1 2 2 .8

1 2 3 ộ .9

1 3 …… 12

1 3 1 ………12

1 3 2 ế ế 14

2 Đ ……… 18

2 1 Đ ……… 18

2 2 ………19

2 3 ………25

3 ……… 26

3 1 Đ ……… 26

3 1 1 Đ ………26

3 1 2 ……… 26

3 1 3 ………27

3 1 4 ……… 27

3 2 ế ……… 27

3 3 ế ………28

3 3 1 ế .28

3 3 2 ế …… 29

3 3 3 ế 3 ……… 30

3 3 4 ế ế ……… 30

3 4 Đ ……… 32

3 4 1 Đ ………32

3 4 2 Đ ……… 33

4 ……… 34

Đ ……… 40

………40

Đ ……… 41

DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU VIẾT TẮT

ADR (Adverse Drug Reaction)

ADE ế ế (Adverse Drug Event) BARDI Bayesian Adverse Reaction Diagnosis Instrument

DI & ADR Thông tin thu c và ph n ng có h i c a thu c

(Drug Information and Adverse Drug Reaction)

DANH MỤC CÁC BẢNG

1 B ng 1.1

14

2 B ng 2.1 i quan h nhân qu c a WHO 21 3 B ng 2.2 i quan h nhân qu c a Naranjo 22 4 2.3 2 2 23

5 B ng 2.4

23

6 B ng 2.5

Naranjo 24 7 B ng 2.6 kappa 25 8 B ng 3.1 26

9 B ng 3.2 ế

29

10 B ng 3.3 ế

ia 29 11 B ng 3.4 ế 3 30

12 B ng 3.5 ế ế 31

13 B ng 3.6 a thang

14 B ng 3.7 a thang

ế

ễ ọ ộ

ộ – , ế ,

ế

ế ộ ộ quy [5]

ế c phát tri n cho Naranjo, thu t toán Kramer, thang WHO, ế Bayes… c dùng nhi u nh t là thang WHO và thang Naranjo Hai thang này th hi thu n ti

ế ế [15], [37]

, công tác theo dõi ph n ng có h i c a thu c c b u

Đ ế gia

V

ế

ọ ộ

ộ ,

“So sánh thẩ nh m i quan hệ nhân quả phản ứng có h i c a thu c trong báo cáo tự nguyện về Trung tâm DI & ADR Qu p ươ p áp c j p ươ p áp c a Tổ chức Y tế Thế giới” :

1 Đ ộ ế th nh ADR gi

thang Naranjo 2 Đ

ộ

Trọng tâm c a c c m rộ c: thu c có ngu n g c li u, thu c c truy n, th c ph m ch c có ngu n g c sinh học, trang thiết b y tế và v c xin [42]

c a ộ c c là b o v s c khỏe cộ ng, c i thi n s d ng thu c h p lý thông qua vi c thu th ếp hi u qu ,

k p th i v nh giúp các c p qu n lý khác nhau trong h

th ng y tế a quyế nh c n thiết [39]

C và s tiếp t c phát tri n ng nhu c u c th

và y s l n m nh c a các thành toàn thu c c a WHO Nh ng ng tích c c c c c khuyến

y m ó là một ngu n s c m góp ph n nhi u vào các ho ộng và tiêu chu n qu c tế [40]

1.1.2 Phản ứng có hại của thuốc (ADR)

Ph n ng có h i c a thu ng nghiên c u chính c a c , ế ó r t nhi ADR a Karch

và Lasagna, Naranjo, n lý thu c và th c ph (FDA) nh

a T ch c y tế thế gi i (WHO) [20], [34] i

nhi u t ch ng

m c tiêu khác nhau 1972 ch c y tế thế gi ( ) c v ph n ng có h i c a thu ( ) : “ n ng có h i c a thu c là một ph n ộc h c và xu t hi n li

phòng b nh, ch c ch a b nh ho i một ch ”

[1], [12], [23], [41] Đ c ch p nh n rộng rãi tuy nhiên v n có một s ột s ph n ng có h i ngay sau test li u không thuộ nh “ ” – ộc h i chỉ ến nh ng ph n ng gây h i mà không gây khó ch u heo WHO, một ph n ng có h i nghiêm trọng là b t k nh ng ph n ng mà x y ra b t c li u s d ng nào gây ra t vong, nguy h ến tính m ng, yêu c u ho c kéo dài th i gian n m vi n, gây ra tàn t t n ng ho ễn, gây ra d t t b m sinh, yêu c u nh ng can thi tránh nh ng t ễn [1], [15], [39] ộ

ế (Adverse Drug Event - ADE) ADE

ộ ế

[14], [15] Trong th c hành, nh li u một thu c có ph i là nguyên nhân gây ra một ADE trên một b nh nhân c th ng khó và c n x Khi một cán bộ y tế nh nhân cho r ng thu là nguyên nhân, thì ADE nên c gọ “ADR nghi ng ” [39] 1.1.3 Báo cáo tự nguyện 1.1

, ễ ọ

ế

ế

bi

x nh d u hi thuyết ung c p nh ng thông tin quan trọng v thu t dò tìm d li u, phát hi n d u hi u Báo cáo

t nguy n v các ADR nghi ng c bi t có ích khi ph hi n nh ng ph n ng hiếm và ch m, b có kh [24], [39]

H u hết các qu u có trung tâm ho c tiến hành theo dõi ph n ng có h i do thu ch yế ến vi c thu th , tiến hành th nh ế

n lý Nh

c g i v trung tâm theo dõi ADR t i Uppsala, Th Đ n , thông tin

s c t ng h p và , t C ọ trung Ngu n g c quan trọng c là các cán bộ y tế

Vi c báo cáo ADR v ế ễ lên trên n n t ng t nguy n và thông tin c nh p chung vào mộ d li

c sàng lọ ng xuyên cho ra các d u hi u Các yếu t ông tr ộ ộ h th ng , s n trong quy trình báo cáo, nh ng g i ý khi ghi nh p báo cáo vào một

d li u, theo dõi nh ng báo cáo nghiêm trọng, các công c phân tích d u hi u, quá trình x lý d u hi u ph n h i t i báo cáo [39]

1.1.3.2 Ư ểm và h n chế c a báo cáo tự nguyện



 , chi phí th p

 Ít có kh ng b ộ ế

Vì nh m trên nên nhi u h th ng

t i nhi u qu c gia, v n hi u qu i vì cách th c hi làm cho phù h p v i hoàn

không ch c li u thu c có gây ra ADE hay không, báo cáo không h tr kiến th c y khoa

 Khó phát hi n ra nh ng ph n ng ch m, ph n ng v i t l m c n n cao

Nh ng ADR ph biến có kh c phát hi n s tri n thu c b nh ng th nghi m lâm sàng, còn phát hi n nh ng ADR hiếm là khó khi t l m c n n c a biến c cao

Còn một sai s quan trọng khác là ng c a cộ ng, ng x y

ra khi mộ b i mộ n truy n thông cách diễn gi i cho cộ ng và ph nh r ng

nh ng theo dõi tiếp theo [7], [24], [39]

1.2 Thẩm ịnh mối quan hệ nhân quả phản ứng có hại của thuốc (ADR)

1.2.1 hái niệm về thẩm ịnh mối quan hệ nhân quả ADR

c c m i quan h nhân qu

là vi ộ là nguyên nhân gây

ra ph n ng b t l ộ ộ không

5 tiêu chu n c ộ m i quan h nhân qu m t sinh học, vi ễm yếu t nghi ng x c khi xu t hi n biến c , ch c

Ph m vi c a m i quan h nhân qu trong c

vi c ra một quyế nh d a trên thông tin v m i quan h gi ễm thu c và ADR nghi ng t mộ ho c t một lo t báo cáo s rõ ràng

gi a v c quan tâm là m ộ báo cáo ộ

d ch tễ [3], [39]

1.2.2 Vị trí và vai trò của thẩm ịnh mối quan hệ nhân quả ADR trong cảnh giác dƣợc

 V trí c ẩ m i quan hệ nhân quả ADR trong cả á dược

uyế nh một thu c có ph i là nguyên nhân gây ra biến c b t l i hay không là câu hỏi quan trọng nh i m t v i các nhà nghiên c u làm vi

v c c c [29], [37] Trong trung tâm c c, các ca báo cáo

c g i ến hàng ngày và vi c tiế ng xuyên ộ ca báo cáo bao g m các ho ộng:

ọ ế ( ọ

ọ ); (thông tin minh); ; ế c t p h p, l a chọ cho vi c phát hi n d u hi u, các bi n pháp qu n lý ho c công b thông tin y, c hình thành d u hi u cho quá trình [29]

, một d u hi u xu t hi n khi nh ng

ph n ng b t l C

ng là không ch c ch n M ộ ng c a nh ng b ng ch ng trong một d u hi u là v ọ ng d li Có

nh ng ng h p, một s báo cáo c th nh là “ ” hình thành một d u

hi “ ” c l ng h p một s ng l n c th m

nh là “ ” i không có ho c r [29]

 Vai trò c a ẩ m i quan hệ nhân quả ADR trong cả á dược

m i quan h nhân qu là một ph n quan trọng c a c nh giác

c, góp ph vi c cân b ng ng l i ích c a thu c và là một

ph n thiết yế th ng c nh báo s m và cho

m n lý [5], [25], [29] Đ c bi t là nh nh ng ph n ng c p

nh ng k c thu Độ an toàn c a tiếp t c

c theo dõi thông qua vi c phát hi n d u hi , c p nh t

s d ng các thu t toán, h th ng phân lo c

ch p thu n rộng rãi Khi tiến hành th m nh một ca nhau s có nh ng m c quy kết khác nhau quy kết sau ph biến tr : “ ” (thông tin ca h tr nguyên nhân), “có kh ” ( thông tin h tr nguyên nhân), “có th ” (một s thông tin h tr và một s thông tin nguyên nhân), “không ch c ch ” ( nguyên nhân), “không th phân

lo i” ( vì thiếu nh ng thông tin quan trọng) [39]

ộ ế mộ

4 :

 M i quan hệ về mặt thời gian

ến m i quan h v m t th i gian là tr l i câu hỏi m i liên h v

th i gian gi a th m b u tr v i th m x y ra biến c có h p lý hay không Đ u tiên và c n thiế gi a thu c và biến c



M i quan h c xem xét ch c ch n b lo i tr nếu các ADR b t

c khi s d ng thu c (m c dù thu c có th làm tr m trọ

m c) x y ra ngay khi s d ng thu c thì dễ dàng quy cho là liên

ến thu c, ví d : ph n ng s c ph n v ngay khi s d ng một thu c b ng

ch hay ph n ng quá m n Tuy nhiên, th i gian x y ra biến c b t l i

có th , ví d : vàng da m t do flucloxacilin bi u hi n rõ ràng sau

ến vài tu n sau khi hoàn thành li u tr Nh ng tri u ch ng ch n

c s d ng kéo dài thì c n có m ộ nghi ng ng

ph c t p

Nh ng ph n ng x y ra sau th i gian ng n (short - term) m ỏ khi s

d ng nifedipin thì th i gian d ến biến c là th i gian gi a li u cu i cùng s d ng thu c và s b u ph n ng

Nh ng ph n ng x y ra sau th i gian dài (long - term) viêm gan do methotrexat thì th i gian c n xem xét là th i gian t th m b u li u trình

u tr và th m b u ADR

Nế c, thì th i gian s d ng và ng ng s d ng thu tác có phù h p v i th i gian xu t hi n biến c b t l i hay không

Nếu tác d ng là d t t b li u có s d ng thu c trong th i k thai nghén không [18], [39]

 ế g ng s d ng thu c hay gi m li u (dechallenge)

qu âm tính gi khi một ADR gây ra h u qu không thu n ngh ch

Vi c c ý tái s d ng thu c c tiến hành do v y c,

s l p l i c a biến c khi tái s d ng thu c trong u ki n v ng m t các nguyên nhân khác l i là một b ng ch ng r t m nh cho vi c khẳ nh thu c là nguyên nhân gây ra biến c Tuy nhiên, vi c tái s d ng thu i l i ích cho b nh nhân nhi p l i biến c

ế ễ ế Trong một vài

ng h p, ph n ng (nh t là ph n ng type B) có th nghiêm trọ c th m chí t vong khi tái s d ng thu c ọ [19], [35]

 Bản chấ í ặ ư a biến c

ộ ế ế d , một s lo i ph n ng da, c p, phát ban do thu c hay b nh nhân s d ng digoxin, s kết h p

gi a ng ng tim và lo n nh p s h c ch n do thu c Tuy nhiên,

ế ế

Đ

ế Ví d c chế miễn d ch thì có th gây

ra ph n ng d ng

C ến m ộ ế ộ

ế khi kết h p v i thu c Ví d , u là một tri u ch ng hay x y ra và kh

c l i thiếu máu tan máu là tri u ch ng có t l m c n n

th ng kết h p v i thu c, vì v y nó có kh ộ [18], [19]

l i, nh ng ADR type B khó nh ế nào c ghi nh n [19], [39]

 Những nguyên nhân có thể khác

Các nguyên nhân ế nh m hay nh ễ ến thu c có th

gi i thích biến c hay không Nh ng nguyên nhân ti c gọi là các yếu t gây nhiễu và khi xu t hi n chúng thì các ca b “ gây nhiễ ” c p trên, một vài biến c lâm sàng b t l i có th do nhi u nguyên nhân gây ra [18], [39]

B c hay một b nh khác m ễm có th là nguyên nhân

gâ ế Thông ng một b nh nhân s d ng nhi ột thu u tr ,

ến c có th là do một trong các thu c a hai thu c gây

ra Vi s d ng thu c r nh nguyên nhân trong nh ng ca

y V i mộ ph n ng, nh ng nghiên c u c n lâm sàng là c n thiế khẳ nh nguyên nhân Ví d , n ộ thu c trong huyết thanh có th khẳ nh

mộ c, viêm ph i hay viêm gan do thu c có th c ki m tra b ng sinh thiết [19]

p lý c a vi h giá m i quan h gi a vi c s d ng thu c và biến c b t

l Tiế ọc Karch và Lasagna (1977), Kramer và cộng s (1979), Venulet và cộng s (1980)… ột

m i quan tâm ph biế hoa v v này, ộ [8], [20], [21]

1.3.1.1 ấ ú á ẩ ADR và nguyên nhân sự d

á p ươ p áp ẩ

 ADR

M m i quan h nhân qu gi a thu c và biến c b t

l c th c hi n theo một ộ Các ADR ng “nghi ng ”, “có th ”, “có kh ” ho c “ch c ch n” Phân lo i theo th t c t quá trình g c: (1) Tiêu chu n thiết l p thành nguyên t c Tiêu chu n này ki m tra các thông tin trong ca báo cáo là có quy kết hay không quy kết cho thu m i quan h v th c bi t c ễ xét nghi m liên quan T (2) ột b ng quyết

nh kết h p các tiêu chu ộ ế [33]

H nh Cấu tr c v sự a dạng trong ánh giá DR



Nguyên t các tiêu chu n có th d a trên ý kiến lâm sàng,

th m chí cho nh th c tế và có th c chu n hóa b ng danh sách

nh ng câu hỏi ho c thu t toán Do các tiêu chu n ( và nguyên

t c) không gi ng nhau gi a b ng quyế nh t ng h p t t c các

Thông tin

ca báo cáo

Tiêu chu

M ộ quy kết (1) Tiêu chu (2) B ng quyế nh

C u trúc c

ADR

Đ m tiêu chu n Nguyên t : thu t

Thang tiêu chu n, b ng

cộ m…

S và tên các m c phân lo i

thông tin trong ca báo cáo l i theo nhi u cách khác nhau ( thang tiêu chu n, cây quyế nh, ho c b ng cộng ) nên các m c quy kế

gi i quyết v này, r t nhi u h th ng n

nh i quan h nhân qu gi a thu ế c b t l i một cách ch t

ch và h mộ nào có tính

ch ng chính xác và tin c y v kh a m i quan h [29]

Nh ng m m nh và m yếu c a 1.5 [27]

Bảng 1.1 Ưu nhược i m của phương pháp thẩm ịnh mối quan hệ nhân quả

có th c gì?

không th c gì?

ế [10]

1.3.2 Các phương pháp thẩm ịnh mối quan hệ nhân quả ADR phổ iến tr n thế giới

, trên thế gi i t nhi m i quan h nhân qu c công b và s d ng 2008, một nghiên c ỉ ra có kho 34 pháp c tìm th y b ng các công c tìm kiếm trên internet, có th phân thành 3 chính là ý kiến chuyên gia hay , thu t toán và hay tiếp c n Bayes [8], [37], [38]

1.3.2.1 ế chuyên gia

một quá trình mà chuyên gia

m i quan h nhân qu v i thu c b ng vi c xem xét t t c các d li u quan liên quan

t i ADR nghi ng , t m quan trọng c a d li u nh ra m ộ suy xét kh

a một thu c t i ph n Nhi u báo cáo ADR d

c a mộ i th nh, một s c tiến hành d a trên một nhóm chuyên gia,

ho c chuyên gia và i không ph i chuyên gia, nh ng thu n ế ế Nh y c d a trên kiến th c và kinh nghi s ng nh t v n ng xuyên x y ra, c [37]

l m i quan h nhân qu trên một h th ng ng u nhiên các ADR

Nh a họ c th hi n trên một thang VAS (Visual analogue scale)

chi 100 i t 0 ến 1 theo kh a m i liên h Kh

c chia c th thành b y m c quy kế dễ [5]

V i s ỡ c a các trung tâm c c là thành viên tham gia vào

c qu c tế, T ch c y tế thế gi i (WHO) và trung tâm theo dõi c c thế gi i t i Uppsala (UMC) n một công c th nh

c áp d ng ph biến trong th hi n nay

a trên nh ng xem xét v m c lý - lâm sàng c a ca b nh và

ch ng thông tin báo cáo D a trên một s tiêu chu , quan h nhân

qu c nhóm thành sáu m c “ ” “ ” “ ” “

ch ” “ ” “ phân lo ” a WHO

ra nh ng d n v vi c l a chọn các m c khác nhau c a ADR Tiêu chu n

lo i tr biến c Nh ế [43]

1.3.2.2 Thuật toán

Một thu t toán là bi th hi n trình t c hi u v i

t c ng d n ế câu tr l i Đ ột công c d ng h th ng các câu hỏ n chi tiết cho vi kh a một m i quan

h khi một ADR b nghi ng Có kho ng 26 thu t toán hi c s d ng trên thế gi i

nh ng tìm kiếm v lâm sàng và sinh học; , ng tri u ch ng cho phát hi ột quy kế ộ (

ế ) khỏi quy kế (nh ) s d ng b y tiêu chu n (ba v m t

th t th i gian và b n v m t tri ) trong hai b ng khác nhau Khi kết h p

l i m s t hai b ng quyế nh này (th t th i gian và tri u ch ) ột quy kết ộ m c ế ế

s d ng thu c có th là nguyên nhân cho nh ễm lâm sàng Tuy nhiên,

ộ kiến th c chuyên môn, kinh nghi m

và th i gian s d ng có hi u qu [21]

1981, Naranjo và cộng s n một thang quy kết ADR bao

g i câu hỏi mà câu tr l i “ ” “ ” “ ế ”

qu trong nhi u tình hu ng lâm sàng khác nhau Đ m s c t m i câu hỏi

i t -1 ến +2 Biến c c quy kết t i b n m c: ch c ch (≥ 9) (5 - 8), có th (1 - 4) và nghi ng (≤0) Thang Naranjo thiên v kh

a một ADR liên quan v i một thu c ến c do

gi a hai thu ế nh ng ADR liên quan

ến c [3], [32]

1.3.2.3 P ươ p áp xác suất (tiếp cận Bayes)

P t ế b ng cách tìm kiếm thông tin trong một “ nh c” ế

ễ t l kh c tính toán cho m i yếu t ế ế Một t l kh có th là

th i gian, tái s d ng thu … thông tin c

th Kết qu cu c b ng cách nhân khác

ế ế [17]

Một s ch ADR s d ng thuyế c phát tri n Công c ch n ng có h i Bayes (Bayesian Adverse Reaction Diagnosis Instrument - BARDI) kh c ph c nhi u m c a nhóm pháp ý kiến chuyên gia và thu Đ là một công c phân tích quyế nh mà

kh ế c tính toán t nh ng d li u d ch tễ, lâm sàng (l i thế )

và phân tích ca (t l kh ) Hi n nay, tiếp c n B c c i tiến nhi u, t

vi c s d ng b ng tính trên gi y ho c máy tính c vi tính hóa thành các ph n

m m ch ADR trong lâm sàng

Đ ộ s d ph c t p, thông tin ế

l i ến nay, cách tiếp c n Bayes c xem là t ch ế và ngh là chu ki m tra nh [5], [22]

CHƯƠNG ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHI N CỨU

2.1 Đối tượng nghiên cứu

Đ ng nghiên c 100 (ADR) ỏ ọ

- :

2007

- Tiêu chu n l a chọn: 2009

- :

 Báo cáo thiếu hai n v mô t ph n ng và tên thu c nghi ng

 Báo cáo v l m d ng thu c, quá li u tr

- C ng nghiên c u bao g m:

Báo cáo ADR t nguy n c a Vi t Nam (Ph l c 1): g m các ph n thông tin

v b nh nhân (tu i, gi i, cân n ng, chi a chỉ …); g tin v thu c nghi

ng gây ADR (tên thu ng n ộ, lý do dùng thu …); các thu ng th i và b nh s ; thông tin v cách x trí ADR; thông tin v ( a chỉ …)

ADR trong các báo cáo t nguy

c Hộ ng chuyên gia m i quan h nhân qu gi a thu c nghi ng và ADR theo thang quy kết c a T ch c Y tế thế gi i (WHO) Kết qu

s c t ng h p trong báo cáo th nh (Ph l c 2) T c phân

lo i theo 6 c ộ: ch c ch n (certain); có kh ( / ) (possible), không ch c ch n (unlikely), không phân lo i (conditional/ unclassified), không th (unassessable/ unclasifiable) [35]

2.2 Phương pháp nghi n cứu

Nghiên c c tiến hành t i Trung tâm Qu c gia v thông tin thu c và Theo dõi ph n ng có h i c a thu c (Trung tâm DI & ADR Q )