NGHIÊN CỨU NỒNG ĐỘ β – HYDROXYBUTYRATE MÁU Ở BỆNH NHÂN ĐÁI THÁO ĐƯỜNG Ở VIỆT NAM

Nhưng nhiều khi các dấu hiệu này không điển hình, bệnh nhân chỉ biểu hiện đau bụng dữ dội hoặc rối loạn tâm th n hoặc tình trạng shock, tụt huyết áp… Trên phương diện hóa sinh lâm sàng c

ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI TRƯỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN

-

Phùng Thị Thu Phương

NGHIÊN CỨU NỒNG ĐỘ β – HYDROXYBUTYRATE MÁU

Ở BỆNH NHÂN ĐÁI THÁO ĐƯỜNG Ở VIỆT NAM

Chuyên ngành: Sinh học thực nghiệm

Mã số: 60420114

TÓM TẮT LUẬN VĂN THẠC SĨ KHOA HỌC

Hà Nội - 2015

Trường Đại học Khoa học Tự nhiên, Đại học Quốc gia Hà Nội

Người hướng dẫn khoa học: TS BS Bùi Tuấn Anh

Phản biện 1: PGS.TS Nguyễn Gia Bình

Phản biện 2: TS Nguyễn Đình Thắng

Luận văn được bảo vệ trước Hội đồng chấm luận văn Thạc sĩ

Họp tại: Trường Đại học Khoa học Tự nhiên, ĐHQGHN

Vào hồi 13h30 ngày 18 tháng 1 năm 2016

Có thể tìm đọc luận văn tại:

- Trung tâm thông tin - Thư viện, Đại học Quốc gia Hà Nội

- Khoa Sau đại học, Đại học Quốc gia Hà Nội

ĐẶT VẤN ĐỀ

Đái tháo đường (ĐTĐ) là bệnh rối loạn chuyển hóa glucid mạn tính Bệnh có tốc

độ gia tăng nhanh chóng trên thế giới, đặc biệt ở các nước đang phát triển trong đó có Việt Nam Theo Hiệp hội Đái tháo đường quốc tế (Internaltional Diabetes Federation-IDF): năm 1994 cả thế giới có 110 triệu người mắc bệnh đái tháo đường Năm 2000 có

151 triệu người mắc bệnh ĐTĐ Tới năm 2006 có 246 triệu người mắc bệnh ĐTĐ Tới năm 2011 có 366 triệu người mắc ĐTĐ, và ước tính năm 2013 là 382 triệu người mắc ĐTĐ

ĐTĐ làm giảm chất lượng cuộc sống của người bệnh và đang trở thành gánh nặng đối với sự phát triển kinh tế và xã hội Năm 1997, thế giới đã phải chi ra 1030 tỷ đô la cho điều trị bệnh ĐTĐ, riêng nước Mỹ với 15 triệu người mắc bệnh ĐTĐ đã phải tiêu tốn 98,2 tỷ đô la Ở các nước công nghiệp phát triển, chi phí điều trị bệnh ĐTĐ thường chiếm

từ 5 – 10% ngân sách dành cho ngành Y tế [3] Mặt khác, ĐTĐ còn gây biến chứng tim mạch, th n, th n kinh và là nguyên nhân gây t vong hàng đ u trong các bệnh nội tiết ĐTĐ được chia ra làm hai nhóm chính typ 1 và typ 2 Trong đó, đái tháo đường typ 1 chiếm tỷ lệ từ 5 đến 10% trong t ng số các bệnh nhân ĐTĐ nói chung [21] Nhiễm toan ceton là một biến chứng cấp tính của đái tháo đường, gặp chủ yếu ở ĐTĐ typ 1, hiếm gặp

ở ĐTĐ typ 2, và gây ra nhiều rối loạn chuyển hóa thứ phát nặng nề có thể dẫn tới t vong Đây là một cấp cứu nội khoa, c n được theo dõi và điều trị tại các khoa điều trị tích cực [3] Để chẩn đoán nhiễm toan ceton ở bệnh nhân đái tháo đường, người ta phải dựa vào các dấu hiệu lâm sàng điển hình như: dấu hiệu mệt mỏi, mất nước, thở nhanh, tình trạng lơ mơ, hơi thở có mùi aceton Nhưng nhiều khi các dấu hiệu này không điển hình, bệnh nhân chỉ biểu hiện đau bụng dữ dội hoặc rối loạn tâm th n hoặc tình trạng shock, tụt huyết áp… Trên phương diện hóa sinh lâm sàng có thể giúp ích cho chẩn đoán như: xét nghiệm khí máu thấy bệnh nhân rơi vào tình trạng toan chuyển hóa, phát hiện thể ceton trong nước tiểu – đây là một xét nghiệm quan trọng nhưng chỉ phát hiện (định tính) được thành ph n acetoacetat (chỉ chiếm khoảng 22%) nên nhiều khi khó phát hiện hoặc chỉ dương tính nhẹ Một kỹ thu t mới có thể giúp định lượng chất beta-hydroxybutyric acid trong máu (là thành ph n chủ yếu, chiếm tới 78% t ng số các thể ceton) có thể giúp ích đắc lực cho lâm sàng trong chẩn đoán và theo dõi điều trị các trường hợp nhiễm toan ceton - một biến chứng có thể gây t vong ở bệnh nhân ĐTĐ typ 1

Do v y, chúng tôi tiến hành nghiên cứu đề tài: “Nghiên cứu nồng độ  hydroxybutyrate ở trên bệnh nhân đái tháo đường ở Việt Nam” với hai mục tiêu sau:

-1 Khảo sát nồng độ -hydroxybutyrate máu ở người bình thường và ở bệnh nhân đái tháo đường typ 1

2 Đánh giá mối liên quan giữa nồng độ -hydroxybutyrate máu với một số chỉ số hóa sinh và biến chứng mạn tính thường gặp ở bệnh nhân đái tháo đường typ 1

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU

1.1.1 Dịch tễ của bệnh đái tháo đường:

Vào cuối thế kỷ XX, đ u thế kỷ XXI, bệnh đái tháo đường (ĐTĐ) đã trở thành một trong số 10 bệnh gây t vong nhiều nhất ĐTĐ tăng nhanh ở các nước đang phát triển [54] ĐTĐ là một trong những rối loạn chuyển hóa ph biến nhất trên thế giới, tỷ lệ ĐTĐ

ở người lớn đang tăng nhanh trong những th p kỷ vừa qua Sự bùng n ĐTĐ và các biến chứng đang là thách thức lớn đối với cộng đồng [47],[53]

Theo Hiệp hội ĐTĐ quốc tế (IDF), t ng số bệnh nhân mắc ĐTĐ năm 1994 là 110 triệu người, tăng lên 151 triệu người vào năm 2000, tới năm 2006 là 246 triệu người, năm

2011 có 366 triệu người mắc ĐTĐ, ước tính năm 2013 có 382 triệu người mắc ĐTĐ, con

số này dự tính tăng 55%, lên tới 592 triệu người vào năm 2035 H u hết các bệnh nhân ĐTĐ gặp ở các quốc gia có thu nh p thấp và trung bình, những nơi mà sẽ có số bệnh nhân ĐTĐ tăng cao nhất trong 22 năm tới [3],[34]

Ở Việt Nam, điều tra trên toàn quốc năm 2002 – 2003 cho thấy tỷ lệ mắc ĐTĐ chung là 2,7% Trong đó tỷ lệ ĐTĐ ở vùng núi cao là 2,1%, vùng trung du là 2,2%, vùng đồng bằng và ven biển là 2,7%, khu đô thị và khu công nghiệp là 4,4% Tỷ lệ giảm dung nạp glucose (Impaired Flucose Tolerance - IGT) tại khu vực đô thị là 6,5%, tại vùng đồng bằng là 7,0%, tại miền núi là 7,1% và tại trung du là 8,3% Tỷ lệ IGT trên toàn quốc là 7,3% [3]

Bệnh ĐTĐ đã, đang và sẽ là gánh nặng cho nền kinh tế, xã hội của cả thế giới và mỗi quốc gia vào thế kỷ 21 Đái tháo đường gắn liền với các biến chứng, nhất là biến chứng tim mạch Các biến chứng này cùng với các stress về tâm lý không chỉ làm chất lượng cuộc sống của người bệnh giảm đi, mà còn làm hao t n cả tu i thọ

1.1.2 Định nghĩa đái tháo đường:

Đái tháo đường là rối loạn chuyển hóa của nhiều nguyên nhân, bệnh được đặc trưng bởi tình trạng tăng đường huyết mạn tính phối hợp với rối loạn chuyển hóa carbohydrat, lipid và protein do thiếu hụt của tình trạng tiết insulin, tác dụng của insulin hoặc cả hai

1.1.3 Phân loại bệnh đái tháo đường:

1.1.3.1 Phân loại truyền thống

a ĐTĐ type 1:

Tế bào β của đảo tụy bị phá hủy, đặc trưng bởi sự thiếu hụt hoàn toàn insulin Do đó trong điều trị c n phải s dụng insulin ngoại lai để duy trì chuyển hóa, ngăn ngừa tình trạng nhiễm toan ceton có thể gây hôn mê và t vong

b ĐTĐ type 2:

Trước đây còn được gọi là bệnh ĐTĐ không phụ thuộc insulin hay ĐTĐ ở người lớn Bệnh chiếm tỉ lệ 90-95% t ng số bệnh nhân ĐTĐ Đặc trưng của bệnh là sự kết hợp giữa tình trạng kháng insulin và sự thiếu hụt insulin một cách tương đối Ph n lớn các bệnh nhân ĐTĐ type 2 thường xuất hiện ở lứa tu i trung niên, thừa cân hoặc béo phì Nhiều nghiên cứu chỉ ra rằng béo phì là một nguyên nhân gây nên tình trạng kháng insulin, đặc biệt là béo bụng Tình trạng kháng insulin còn gặp ở những bệnh nhân không

có béo phì nhưng tăng phân bố mô mỡ ở dưới da bụng Bệnh nhân bị ĐTĐ type 2 hiếm khi bị toan ceton tự phát mà nguy cơ tăng lên thường do stress hoặc mắc các bệnh lý khác

ví dụ như nhiễm trùng

c Đái tháo đường thai kỳ

Là tình trạng rối loạn dung nạp glucose ở bất kỳ mức độ nào, khởi phát hoặc được phát hiện l n đ u tiên trong lúc mang thai

d Đái tháo đường do các nguyên nhân khác

ĐTĐ còn được thấy xuất hiện bởi các nguyên nhân khác như thiếu hụt di truyền chức năng tế bào β, thiếu hụt di truyền về tác động của insulin, người ta thường thấy ở các bệnh nhân mắc bệnh thuộc tuyến tụy ngoại tiết như: xơ nang tụy, ung thư tụy Một số xuất hiện sau khi dùng thuốc hoặc hóa chất như: các bệnh nhân sau khi điều trị thuốc chống thải ghép sau ghép gan, th n hoặc bệnh nhân sau s dụng thuốc điều trị HIV/AIDS

1.2.ĐÁI THÁO ĐƯỜNG CÓ NGUY CƠ NHIỄM TOAN CETON

1.2.1 Đại cương

Năm 1968, Adadevoh đã mô tả một số bệnh nhân người Negeria mắc toan ceton

do ĐTĐ nhưng chỉ phụ thuộc insulin trong giai đoạn đ u Năm 1978 Oli đã mô tả 7 bệnh nhân người Negeria cũng với bệnh cảnh nhiễm toan ceton do ĐTĐ và c n insulin điều trị

tạm thời nhưng sau đó thì thuyên giảm d n sự phụ thuộc insulin [44] Tác giả Winter (1987) mô tả nhóm trẻ em béo phì người Mỹ gốc Phi khởi phát bệnh ĐTĐ với biểu hiện nhiễm toan ceton nhưng không tìm thấy sự có mặt của tự kháng thể và sau đó trở thành ĐTĐ không phụ thuộc insulin Năm 1994, Banergi và cộng sự đã mô tả một vài trường hợp không điển hình ở người trưởng thành thừa cân ở Caribbean gốc Phi có biểu hiện nhiễm toan ceton nhưng lại có đặc điểm lâm sàng giống như ĐTĐ type 2 Đến năm

1995, Umpierrez và cộng sự đã nghiên cứu trên đối tượng béo phì người Mỹ gốc Phi ở Atlanta, Georgia khởi phát ĐTĐ muộn với bệnh cảnh nhiễm toan ceton cho kết quả dự trữ chức năng tế bào β ở nhóm đối tượng này cao hơn so với nhóm bệnh nhân toan ceton thể trạng g y và chức năng tế bào β cải thiện tốt sau 12 tu n điều trị Và đến năm 2004, Mauvaris-Jarvis và cộng sự đã đưa ra tiêu chuẩn chọn lựa bệnh nhân ĐTĐ type 2 có nguy

cơ nhiễm toan ceton: “Bệnh ĐTĐ mới khởi phát mà có ceton niệu dương tính hoặc có bệnh cảnh của nhiễm toan ceton thực sự và không có sự có mặt của kháng thể ICAs hoặc GAD 65” Dựa vào các nghiên cứu trên đối tượng bệnh nhân ĐTĐ có nguy cơ nhiễm toan đã làm sáng tỏ d n đặc điểm lâm sàng và phân loại ĐTĐ có nguy cơ nhiễm toan như dạng trung gian giữa ĐTĐ type 1 và ĐTĐ type 2 Nh n định đó cũng trùng hợp với vấn

đề đang được bàn lu n nhiều về khái niệm thiếu hụt chức năng tế bào β có vẻ là t n thương tiên phát trong sinh lý bệnh ĐTĐ bất lu n là thuộc type nào Do nhiều trường hợp khởi phát ĐTĐ có rơi vào tình trạng nhiễm toan ceton hoặc có nguy cơ nhiễm toan ceton

mà lại không có biểu hiện của ĐTĐ type 1 tự miễn điển hình nên nghiên cứu các đối tượng này mở ra một trang mới và sẽ đem lại đóng góp giá trị cho nghiêm cứu về cơ chế gây thiếu hụt chức năng tế bào β

- Phân loại thứ nhất: Theo phân loại của ADA thì ĐTĐ có nguy cơ nhiễm toan ceton được xếp vào nhóm ĐTĐ type 1 Những bệnh nhân ĐTĐ có nguy có nhiễm toan

ceton có giảm chức năng tế bào β, có sự có mặt của kháng thể và có đặc điểm lâm sàng giống như ĐTĐ type 1 thì được xếp vào nhóm 1A Những bệnh nhân ĐTĐ có nguy cơ nhiễm toan ceton còn chức năng tế bào β, không có sự có mặt của kháng thể và có đặc điểm lâm sàng giống như ĐTĐ type 2 thì được xếp vào type 1B Cũng theo phân loại này thì cả type 1A và 1B đều phụ thuộc insulin và không đề c p đến khả năng trở thành không phụ thuộc insulin của bệnh nhân Tuy nhiên nhóm nghiên cứu của Dallas thấy rằng type 1B có vẻ giống type 2 hơn và có thể trở thành không phụ thuộc insulin [24] Đây cũng là mặt hạn chế trong phân loại ĐTĐ có nguy cơ nhiễm toan ceton theo ADA

- Phân loại thứ hai: Phân loại ADA có s a đ i, nhóm tác giả Franck Jarvis và cộng sự, phân loại ĐTĐ có nguy cơ nhiễm toan ceton thành ba nhóm Bệnh nhân có kháng thể thì chia thành nhóm 1A giống như ADA Còn lại nếu không có kháng thể thì chia thành 2 dưới nhóm tùy theo có phụ thuộc insulin dài hạn hay không: ĐTĐ có nguy cơ nhiễm toan ceton phụ thuộc insulin (Ketosis-prone-diabetes-insulin dependent: KDP-ID) và ĐTĐ có nguy cơ nhiễm toan ceton không phụ thuộc insulin (Ketosis-prone-diabetes-noninsulin dependent: KDP-NID) ĐTĐ type 1a và KDP-ID đều có đặc điểm lâm sàng giống như ĐTĐ type 1 với đặc điểm chức năng tế bào β bị suy kiệt trong khi đó KDP-NID có đặc điểm lâm sàng giống như ĐTĐ type 2 đó là chức năng tế bào β còn bảo tồn [32]

Mauvais Phân loại thứ ba: dựa vào BMI theo nhóm tác giả Guillermo E.Umpierrez và cộng sự chia ĐTĐ có nguy cơ nhiễm toan ceton thành nhóm béo (BMI28 kg/m2) và nhóm g y (BMI<18 kg/m2) Nhóm g y có đặc điểm lâm sàng giống như ĐTĐ type 1 và

dự trữ chức năng tế bào β thấp trong khi nhóm béo có đặc điểm lâm sàng giống như ĐTĐ type 2 và bảo tồn chức năng tế bào β một cách nhất định [50]

- Phân loại thứ tư: Phân loại theo Aβ: Ph n này đã được đề c p trong mục 1.1.3.2 Bốn phân loại trên được đánh giá về mức độ chính xác, giá trị dự báo về diễn biến lâm sàng và cơ chế bệnh sinh Trong trường hợp ĐTĐ có nguy có nhiễm toan ceton yếu

tố quan trọng là phân loại phải đánh giá được dự trữ tế bào β trong dài hạn, điều này rất

c n thiết cho việc điều trị bệnh nhân trong vấn đề kiểm soát glucose máu và các biến cố của ĐTĐ và mức độ phụ thuộc insulin [42] Theo nghiên cứu của nhóm tác giả Ashok Balasubramanyam và cộng sự so sánh bốn hệ thống phân loại trên thì thấy rằng phân loại theo hệ thống Aβ là hiệu quả và chính xác nhất trong dự báo bảo tồn chức năng tế bào β

sau 12 tháng kể từ khi bị nhiễm toan ceton với độ nhạy là 99,4%; độ đặc hiệu là 95,9%; giá trị dự báo dương tính và âm tính l n lượt là 97,1% và 99,2% Cũng theo nghiên cứu này phân loại theo ADA tỏ ra kém hiệu quả nhất [23]

G n đây khái niệm ĐTĐ có nguy có nhiễm toan ceton đã được đề c p nhiều trong y văn Thông thường nó đề c p dưới nhóm A-β+ Đặc điểm dưới nhóm này là ĐTĐ khởi phát có nhiễm toan ceton hoặc nhiễm toan ceton không do nguyên nhân khác [23] Đây là dưới nhóm đông đảo nhất của ĐTĐ có nguy cơ nhiễm toan ceton (55% trong số những bệnh nhân có nguy có nhiễm toan ceton được theo dõi sau 12 tháng và chiếm 74% trong nhóm ĐTĐ khởi phát có nguy cơ nhiễm toan ceton) [23] Trong nhóm này bệnh nhân thường

nh p viện do nhiễm toan ceton và có bệnh cảnh lâm sàng giống ĐTĐ type 2 Do đó tên gọi ĐTĐ type 2 có nguy có nhiễm toan ceton có vẻ phù hợp với dưới nhóm này Tuy nhiên cách gọi dưới nhóm theo phân loại hệ thống Aβ cũng thể hiện rõ nét hơn liên quan với cơ chế bệnh sinh

1.2.3 Biến chứng nhiễm toan ceton ở bệnh nhân ĐTĐ

Là một biến chứng nguy hiểm đến tính mạng người bệnh, nguyên nhân là do thiếu insulin đã gây ra những rối loạn nặng nề trong chuyển hóa protid, lipid và carbohydrate Toan ceton là biến chứng gây t vong hàng đ u trong các biến chứng của ĐTĐ ở trẻ em Theo thống kê ở Mỹ t vong do toan ceton chiếm 83% các nguyên nhân gây t vong ở bệnh nhân ĐTĐ dưới 20 tu i từ năm 1990-1996 (n=116)

1.2.3.1 Những đặc điểm chính trong sinh lý bệnh

Toan ceton do ĐTĐ gây ra do thiếu hụt insulin kèm theo sự tăng các hormone đối kháng như glucagon, catecholamines, cortisol và growth hormone (GH) Chính điều này làm tăng glucose máu do tăng phân hủy glycogen từ gan, tăng t ng hợp glucose tại gan từ các aminoacid và giảm s dụng glucose ở mô ngoại vi (cơ vân và mô mỡ) Tăng phân hủy mô mỡ làm tăng sản xuất thể ceton bao gồm β-hydrobutyrate [β-OH β], aceton và acetoacetate, chính các sản phẩm này gây ra toan chuyển hóa Thể ceton tăng lên trong vòng từ 1-2 giờ sau khi lượng insulin máu hạ xuống Tăng glucose máu dẫn đến tăng thải đường niệu, kéo theo mất nước và điện giải Tình trạng nhiễm toan ceton còn gây nôn, làm tình trạng mất nước ở người bệnh càng nặng nề thêm Người ta thấy nếu một người

bị mất vào khoảng 5-7 lít dịch sẽ kèm theo một lượng điện giải bị mất bao gồm:

1.2.3.2 Biểu hiện lâm sàng của nhiễm toan ceton ĐTĐ

a Yếu tố thuận lợi

Nhiễm toan ceton nhiều khi xảy ra không rõ nguyên nhân, nhưng sẽ dễ dàng xảy

ra nếu người mắc bệnh ĐTĐ có thêm:

- Các bệnh nhiễm trùng như viêm ph i, viêm màng não, các nhiễm trùng đường tiêu hóa, nhiễm trùng đường tiết niệu, cảm cúm…

- Chấn thương, kể cả stress về tinh th n

- Nhồi máu cơ tim, đột quỵ…

- S dụng các thuốc có cocain

- S dụng thuốc hạ glucose máu không đúng chỉ định và liều lượng

b Các triệu chứng và dấu hiệu lâm sàng

* Các triệu chứng

- Buồn nôn và nôn

- Khát nhiều, uống nhiều và tiểu nhiều

- Mệt mỏi và/hoặc chán ăn

- Suy giảm ý thức và/hoặc hôn mê

- Hơi thở có mùi ceton

- Sụt cân

1.4 CÁC THỂ CETON TRONG CƠ THỂ

1.4.1 Khái niệm về thể ceton:

Thể ceton là những phân t giàu năng lượng, bao gồm Acetoacetat (AcAc), hydroxybutyric acid (BHB) và Aceton AcAc được tích lũy trong quá trình chuyển hóa chất béo trong điều kiện thiếu hụt carbohydrat AcAc được chuyển hóa bởi enzym beta-hydroxybutyrat dehydrogenase thành BHB BHB là thành ph n chủ yếu trong các thể ceton với 78% Aceton được tạo thành bởi sự tự kh nhóm carboxyl của AcAc, và thường chỉ chiếm 2% t ng lượng ceton Aceton không thể được chuyển hóa thành acetyl-CoA, nó được thải ra ngoài qua nước tiểu và qua hơi thở Đó là nguyên nhân gây ra hơi thở mùi trái cây ở bệnh nhân nhiễm toan ceton (DKA) [41],[51]

Beta-1.4.2 Sự hình thành và chuyển hóa thể ceton:

Các thể ceton được hình thành từ các acid béo tự do, sản phẩm của quá trình thoái hóa các mô mỡ do sự thiếu hụt glucose trong tế bào Sản xuất acid béo trong mô mỡ được kích thích bởi epinephrin và glucagon và ức chế bởi insulin Quá trình này diễn ra trong ti thể của tế bào gan Khi vào trong ti thể, các acid béo trải qua quá trình beta-oxi hóa chuyển thành các acetyl-CoA Trong những trường hợp bình thường, các acetyl-CoA sẽ

đi vào chu trình acid citric Muốn v y, các acetyl-CoA trước hết phải liên kết với oxaloacetat được hình thành từ pyruvat trong quá trình đường phân Do đó c n thiết phải

có nồng độ glucose đảm bảo cho quá trình đường phân để cung cấp đủ oxaloacetat kết hợp với acetyl-CoA Nếu nồng độ glucose trong tế bào trở nên quá thấp (ví dụ như trong khi đói hoặc nồng độ insulin thấp trong bệnh ĐTĐ) thì oxaloacetat được ưu tiên s dụng

cho quá trình tạo glucose, thay vì kết hợp với acetyl-CoA Sau đó acetyl-CoA được chuyển sang hình thành các thể ceton

Ở người lớn khỏe mạnh, gan có khả năng sản xuất lên đến 185g các thể ceton mỗi

ngày Quá trình này bao gồm các bước sau: β-oxy hóa acid béo để tạo acetyl-CoA, hình thành các acetoacetyl-CoA, biến đ i acetoacetyl-CoA thành β-hydroxy-β-methylglutaryl-CoA (HMG-CoA) và sau đó đến acetoacetat, và cuối cùng là biến đ i acetoacetat để tạo thành beta-hydroxybutyric acid

Các enzym trong tế bào gan có liên quan đến sự hình thành thể ceton Các CoA được v n chuyển vào ty thể thông qua kênh carnitin, được điều hòa bởi carnitin palmitoyltransferase 1 (CPT1) Acetyl-CoA carboxylase xúc tác phản ứng tạo malonyl-CoA từ acetyl-CoA Vì malonyl-CoA ức chế CPT1, nên khi hoạt động của acetyl-CoA carboxylase giảm sẽ kích thích sự v n chuyển các acid béo vào ty thể Phản ứng tạo acetoacetyl-CoA từ acetyl-CoA được xúc tác bởi 3-ketothiolase HMG-CoA được hình thành từ acetoacetyl-CoA nhờ xúc tác của HMG-CoA synthase (MHS) của ti thể Bước này được kích thích bởi tình trạng đói, nồng độ thấp của insulin, và việc tiêu thụ một chế

acyl-độ ăn nhiều chất béo HMG-CoA cũng được sản xuất từ các acid amin như leucin, lysin, tryptophan và thông qua một quá trình enzym riêng biệt Sau đó HMG-CoA được phân tách thành AcAc thông qua HMG-CoA lyase (HL) Acetoacetat chuyển hóa thành BHB bởi BHB dehydrogenase (HBD), và aceton được hình thành bởi các phản ứng tự kh carboxyl của acetoacetat Beta-hydroxybutyrat dehydrogenase là một enzym choline phụ thuộc phosphatidyl Trong bước này, NADH được oxy hóa thành NAD+

, do đó, tỷ lệ giữa BHB và AcAc trong máu phụ thuộc vào khả năng oxy hóa kh (tức là tỷ lệ NADH / NAD+) trong ty thể của tế bào gan

Acetoacetat và BHB là những acid hữu cơ chuỗi ngắn (4-carbon) có thể tự do khuếch tán qua màng tế bào Do đó, thể ceton đóng vai trò như là một nguồn năng lượng cho não (không s dụng được các acid béo) và các cơ quan khác Thể ceton được lọc và tái hấp thu ở th n Tại pH sinh lý, các acid hữu cơ phân tách hoàn toàn Lượng lớn ion H+được tạo ra trong quá trình bệnh lý, như là trong toan ceton do ĐTĐ, nhanh chóng lấn át khả năng đệm bình thường của cơ thể và dẫn đến tình trạng toan chuyển hóa có tăng khoảng trống anion

Sự hình thành thể ceton phụ thuộc vào hoạt động của ba loại enzym: lipase nhạy cảm với hormon (hoặc lipase triglyceride) trong các tế bào mỡ ngoại vi, và acetyl-CoA carboxylase và MHS của gan Hai enzym đ u tiên, lipase nhạy cảm với hormon và acetyl-CoA carboxylase, l n lượt được kiểm soát chặt chẽ bởi nồng độ insulin có tác dụng ức chế sự hình thành thể ceton, epinephrin và glucagon có tác dụng kích thích sự hình thành thể ceton Insulin ức chế phân giải lipid và kích thích quá trình t ng hợp lipid thông qua bất hoạt lipase nhạy cảm với hormon và hoạt hóa acetyl-CoA carboxylase Nói cách khác, tỷ lệ glucagon/insulin thấp ức chế sự hình thành thể ceton, trong khi tỷ lệ glucagon/insulin cao (như khi nhịn ăn hoặc mắc ĐTĐ) sẽ kích thích tạo thể ceton thông qua thúc đẩy quá trình phân giải lipid trong các tế bào mỡ và kích thích β-oxy hóa các acid béo tự do trong gan

Lipase nhạy cảm với hormon xúc tác cho quá trình chuyển hóa triglycerid thành diglycerid và cuối cùng là các acid béo tự do đóng vai trò như nguyên liệu của quá trình hình thành thể ceton Trái lại, acetyl-CoA carboxylase xúc tác cho quá trình chuyển đ i acetyl-CoA thành malonyl-CoA, làm tăng nồng độ nguyên liệu chính của quá trình sinh

t ng hợp acid béo trong gan Nồng độ malonyl-CoA liên quan trực tiếp với tỷ lệ t ng hợp acid béo, và tỷ lệ nghịch với tỷ lệ oxy hóa acid béo Do v y, malonyl-CoA đóng một vai trò quan trọng trong sự hình thành thể ceton

Insulin ức chế tạo thể ceton thông qua việc khởi phát quá trình dephosphoryl hóa enzym lipase nhạy cảm với hormon và hoạt hóa quá trình t ng hợp lipid bằng việc kích thích enzym acetyl-CoA carboxylase Trong mô mỡ, quá trình dephosphoryl hóa enzym lipase nhạy cảm với hormon sẽ làm giảm phân giải triglycerid thành acid béo và glycerol, do đó làm giảm nguyên liệu cho quá trình tạo thể ceton Thêm vào đó, dưới tác dụng của insulin lên acetyl-CoA carboxylase làm tăng malonyl-CoA, do đó cũng làm giảm acid béo bị oxy hóa cho quá trình tạo thể ceton

Glucagon kích thích tạo thể ceton bằng cách kích hoạt quá trình phosphoryl hóa cả lipase và acetyl-CoA carboxylase thông qua AMP vòng phụ thuộc protein kinase Tại mô

mỡ, sự phosphoryl hóa lipase kích thích giải phóng các acid béo từ triglycerid, glyceryl khuếch tán ra khỏi mô mỡ vào máu để v n chuyển tới gan Các acid béo tự do vào máu liên kết với albumin để hấp thu và chuyển hóa ở các mô khác như tim, cơ xương, th n,