CHUYÊN đề tác ĐỘNG của THUỐC TRÊN hệ THẦN KINH

Neuropeptide có liên quan đến hormon peptide, và trong một số trường hợp các peptide có chức năng ngoại vi như kích thích tố cũng có các chức năng thần kinh như thần kinh khác.. Hiện nay

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH

BỘ MƠN SINH LÝ

HỌC VIÊN: TRẦN MINH PHƯƠNG

ĐINH PHƯỚC ĐÔNG GVHD: MAI PHƯƠNG THẢO

NIÊN KHĨA 2015- 2017

CHUYÊN ĐỀ

NEUROPEPTIDE- NERONHORMON VÀ

NEURONTRANSMITTER TÁC ĐỘNG CỦA THUỐC TRÊN HỆ THẦN KINH

MỤC LỤC

I NEUROPEPTIDE……… …… 2

II TỔNG QUAN CHẤT DẨN TRUYỀN THẦN KINH…… ……….3

1 PHÂN LOẠI:……… ……… 4

2 CHẤT KÍCH THÍCH VÀ ỨC CHẾ……… 5

III CƠ CHẾ DẪN TRUYỀN THẦN KINH……… 6

IV CÁC CHẤT DẪN TRUYỀN THẦN KINH 7

1 ACETYLCHOLINE……… …………7

2 CATECHOLAMINS……… 8

3 SEROTONIN:……… 9

4 HISTAMINE……… 10

5 GLUTAMATE……… 10

6 GABA……… 11

7 GLYCINE……… 12

8 ATP và ADENOSINE……… 13

V CHẤT GÂY NGHIỆN……… 14

1 CƠ CHẾ GÂY NGHIỆN 15

2 HẬU QUẢ NGHIỆN……… ……… 17

HÌNH 1 CÁC CHẤT DẪN TRUYỀN THẦN KINH QUA KHE SYNAPSE 4

HÌNH 2 CHẤT KÍCH THÍCH VÀ ỨC CHẾ 6

HÌNH 3 CƠ CHẾ CÁC CHẤT DẪN TRUYỀN QUA TẾ BÀO 7

HÌNH 4 CÁC CHẤT DẪN TRUYỀN QUA SYNAPE 8

HÌNH 5 CÁC CHẤT GÂY NGHIỆN GẮN VÀO CÁC RECEPTOR 16

I Neuropeptide:

Neuropeptide là những phân tử protein nhỏ giống như (peptide) được sử dụng bởi tế bào thần kinh để giao tiếp với nhau Chúng được phân tử tín hiệu thần kinh ảnh hưởng đến hoạt động của não bộ trong những cách cụ thể Neuropeptides khác nhau được tham gia vào một loạt các chức năng của não, trong đó có tác dụng giảm đau, thưởng, chế độ

ăn, sự trao đổi chất, sinh sản, hành vi xã hội, học tập và trí nhớ

Neuropeptide có liên quan đến hormon peptide, và trong một số trường hợp các peptide

có chức năng ngoại vi như kích thích tố cũng có các chức năng thần kinh như thần kinh khác Sự phân biệt giữa neuropeptide và peptide hormone đã làm với các loại tế bào thải

ra và đáp ứng với phân tử; neuropeptides được tiết ra từ các tế bào thần kinh (chủ yếu là

tế bào thần kinh mà còn tế bào thần kinh đệm cho một số peptide) và tín hiệu cho các tế bào lân cận (chủ yếu là tế bào thần kinh) Ngược lại, các hormon peptide được tiết ra từ các tế bào thần kinh nội tiết và đi qua máu đến các mô xa xôi nơi họ gợi lên một phản ứng Cả hai neuropeptides và hormone peptide được tổng hợp bởi cùng một bộ của các enzym, trong đó bao gồm convertases prohormone và carboxypeptidases có chọn lọc tách những tiền thân peptide tại các địa điểm chế biến cụ thể để tạo ra các peptide hoạt tính sinh học

Neuropeptide điều chỉnh truyền thần kinh bằng cách tác động lên các thụ thể bề mặt tế bào Nhiều neuropeptides được đồng phát hành với dẫn truyền thần kinh phân tử nhỏ khác Bộ gen người có khoảng 90 gen mã hoá tiền thân của thần kinh khác Hiện nay khoảng 100 peptide khác nhau được biết đến sẽ được phát hành bởi các quần thể khác nhau của tế bào thần kinh trong não động vật có vú Các nơ-ron sử dụng nhiều tín hiệu hóa học khác nhau để truyền đạt thông tin, bao gồm cả truyền thần kinh, peptide, và gasotransmitters Peptide là duy nhất trong số các tế bào của tế bào phân tử tín hiệu trong một số khía cạnh Một khác biệt chính là peptide không được tái sử dụng vào tế bào một khi tiết ra, không giống như nhiều chất thông thường (glutamate, dopamine, serotonin) Một khác biệt nữa là sau khi bài tiết, peptide được sửa đổi theo peptidase bào; trong một số trường hợp, những sự phân chia giai bào bất hoạt các hoạt động sinh học, nhưng trong trường hợp khác, sự phân chia giai ngoại bào tăng ái lực của một peptide cho một thụ thể đặc biệt, trong khi giảm ái lực của nó đối với thụ thể khác.Những

sự kiện chế biến tế bào thêm vào sự phức tạp của neuropeptides như các phân tử truyền tín hiệu của tế bào

Nhiều quần thể tế bào thần kinh có kiểu hình sinh hóa đặc biệt Ví dụ, trong một quần thể của khoảng 3.000 tế bào thần kinh trong nhân arcuate của vùng dưới đồi, Các peptide được phát hành tất cả các trung tâm và hành động trên tế bào thần kinh khác tại thụ thể Các neuropeptide Y tế bào thần kinh cũng làm cho việc dẫn truyền thần kinh ức chế GABA cổ điển

Vật không xương sống cũng có nhiều neuropeptides CCAP có một số chức năng bao gồm cả điều chỉnh nhịp tim, allatostatin và proctolin điều chỉnh lượng thức ăn và tăng trưởng, điều khiển bursicon thuộc da của các lớp biểu bì và corazonin có một vai trò trong lớp biểu bì sắc tố da

Peptide tín hiệu đóng một vai trò trong việc xử lý thông tin đó là khác nhau từ đó của dẫn truyền thần kinh thông thường, và nhiều người xuất hiện để được đặc biệt liên quan đến các hành vi cụ thể Ví dụ, oxytocin và vasopressin có hiệu ứng ấn tượng và cụ thể về các hành vi xã hội, bao gồm cả hành vi của bà mẹ

II TỔNG QUAN CHẤT DẨN TRUYỀN THẦN KINH:

Là các chất hoá học nội sinh dẫn truyền tín hiệu từ một neuron đến một tế bào đích qua một synapse

Được đóng gói trong các cúc synapse tập trung thành nhóm nằm dưới màng của đầu tận cùng sợi trục, ở vùng trước synapse

Được giải phóng và khuếch tán qua khe synapse, nơi chúng gắn với các thụ thể chuyên biệt nằm ở màng sau synapse

Sự giải phóng các chất dẫn truyền thần kinh thường theo sau một điện thế hoạt động được lan truyền đến synapse, nhưng cũng có thể theo sau một điện thế chọn lọc

Sự giải phóng ở mức độ thấp cũng có thể xảy ra khi không có kích thích điện

Được tổng hợp từ nhiều tiền chất đơn giản như axit amin có rất nhiều trong thức ăn và chỉ cần một ít các phản ứng sinh tổng hợp để chuyển hoá các chất dẫn truyền thần kinh

Hình 1: Các chất dẫn truyền thần kinh qua khe synapse

1 PHÂN LOẠI:

Có nhiều cách phân loại chất dẫn truyền thần kinh Cách phân loại phổ biến là chia

ra theo nhóm axit amin, các peptid, và các monoamin

Các nhóm lớn của chất dẫn truyền thần kinh:

o Axit amin: glutamat, aspartat, D-serin, axit-gamma-aminobutyric (GABA), glycin

o Các monoamin và các amin sinh học khác: dopamin (DA), norepinephrin (NE; NA), epinephrin, histamin, serotonin (SE, 5-HT)

o Các peptid: somatostatin, chất P, và peptid opioid

o Các chất khác: acetylcholin (ACh), adenosin, anandamid, nitric oxid Ngoài ra, trên 50 peptid có hoạt tính thần kinh đã được phát hiện, và số lượng vẫn còn tiếp tục tăng

o Trong đó nhiều chất được giải phóng đồng thời với một chất dẫn truyền tiểu phân tử, nhưng phần lớn các trường hợp, peptid mới là chất dẫn truyền chính tại sinap

o Beta- endorphin là một chất dẫn truyền thần kinh đặc trưng, nó tham gia vào phản ứng có tính đặc hiệu cao với các thụ thể opioid trong hệ thần kinh trung ương

Các ion đơn nguyên tử, như kẽm được giải phóng từ synapse, đôi khi cũng được xem là chất dẫn truyền thần kinh, cũng giống như các phân tử khí như Nitric oxid (NO), Hydro sulfur (H2S), và Carbon monoxid (CO)

Các chất trên không phải là các chất dẫn truyền thần kinh nếu được xem xét khắt khe dựa trên định nghĩa, do chúng được chứng minh trong thực nghiệm là được giải phóng từ đầu tận cùng sợi trục một cách chủ động, nhưng chúng không được đóng gói trong các túi

Chất dẫn truyền phổ biến nhất là glutamat, một chất kích thích tại hơn 90% các synapse trong não bộ người

Đứng thứ hai là GABA, là chất ức chế tại hơn 90% các synapse không dùng glutamat làm chất dẫn truyền Mặt dù các chất dẫn truyền khác có mặt tại synapse ít hơn, chúng có thể có chức năng rất quan trọng - phần lớn các thuốc có tác động đến tâm thần phát huy tác dụng bằng cách thay đổi các hoạt động của một vài hệ thống các chất dẫn truyền thần kinh, thường là tác động qua các chất dẫn truyền khác của glutamat và GABA

Các thuốc gây nghiện như cocain và amphetamin phát huy tác dụng của chúng tương tự như các peptid opioid, tức là tham gia điều hoà lượng dopamin

2 CHẤT KÍCH THÍCH VÀ ỨC CHẾ:

Một chất dẫn truyền thần kinh có tác dụng trực tiếp duy nhất là kích hoạt một hay nhiều loại thụ thể

Tác dụng này lên tế bào sau synapse phần lớn phụ thuộc vào loại thụ thể chịu tác dụng

 Các thụ thể quan trọng nhất của một số chất dẫn truyền thần kinh (như glutamat) chỉ có tác dụng kích

thích, làm tăng khả năng làm cho tế bào

đích phát ra một điện thế hoạt động

 Các thụ thể quan trọng nhất

của các chất dẫn truyền thần kinh khác

(như GABA) chỉ có tác dụng ức chế

 Các chất dẫn truyền thần kinh khác, như acetylcholin vừa có thụ thể kích thích vừa có thụ thể ức chế

 Có một số thụ thể gây ra các tác động lên tế bào sau synapse để hoạt hoá các con đường chuyển hoá phức tạp mà không rõ tác động kích thích hay

ức chế

Hinh 2: Chất kích thích và ức chế III CƠ CHẾ DẪN TRUYỀN THẦN KINH:

Các bước dẫn truyền tại synapse thần kinh

o Tổng hợp chất dẫn truyền thần kinh, tích trữ và phóng thích chất dẫn truyền thần kinh

o Sự tương tác của chất dẫn truyền thần kinh được phóng thích ra với thụ thể nằm trên màng sau synapse

o Sự di chuyển của chất dẫn truyền thần kinh từ màng synapse

Không phải tất cả các chất hoá học dẫn truyền được phóng thích ra từ màng trước synapse đều là chất dẫn truyền thần kinh

Hệ thần kinh sử dụng hai loại hoá chất chính làm chất dẫn truyền: các chất dẫn truyền phân tử nhỏ và các peptide hoạt hoá thần kinh

Các chất dẫn truyền thần kinh được tổng hợp trong thân tế bào của neuron rồi được chuyên chở xuống sợi trục đến tận cùng dây thần kinh

Mỗi chất dẫn truyền được sản xuất theo từng bước một do một enzyme khác biệt Các chất dẫn truyền thần kinh được chứa trong các túi và được phóng thích từ tận cùng sợi trục khi các túi hợp nhất với màng tận cùng sợi trục, làm tràn chất dẫn truyền vào trong synapse, gọi là sự xuất bào

Sự phóng thích nhanh chóng chất dẫn truyền thần kinh là do dòng calcium đi vào trong tận cùng tiền synapse

o Nồng độ calcium ngoại bào tăng làm tăng sự phóng thích các chất dẫn truyền thần kinh

o Nồng độ calcium ngoại bào thì sự phóng thích chất dẫn truyền thần kinh giảm và sau đó là chẹn sự dẫn truyền qua synapse

o Dòng calcium đi vào trong tận cùng tiền synapse qua ba loại kênh calcium chính nằm trên màng tế bào tiền synapse: Các kênh nhóm P/Q, nhóm N và nhóm R

Hình 3: Cơ chế các chất dẫn truyền qua tế bào

IV CÁC CHẤT DẪN TRUYỀN THẦN KINH:

1 ACETYLCHOLINE:

− Là chất dẫn truyền amine mà không phải axit amin

− Sự tổng hợp acetylcholine chỉ liên quan đến một phản ứng men với choline transferase, là enzyme chủ yếu

− Hệ thần kinh không tổng hợp được choline, choline dẫn xuất từ thức ăn sẽ được các neuron nơi xảy ra tổng hợp chiếm lấy

− Với sự hiện diện của enzyme choline transferase, thì choline kết hợp với coenzyme A để sản xuất ra acetylcholine

− Acetylcholine cũng là chất dẫn truyền thần kinh cho tất cả các neuron tiền hạch và các neuron đối giao cảm hậu hạch

− Acetylcholine được sử dụng tại nhiều synapse ở khắp nơi trong não

− Các neuron cholinergic có rất nhiều trong cấu trúc là các nhân nền sọ

− Cơ chế tác dụng:

o Acetylcholine khi gắn vào thụ thể acetylcholine trên màng hậu synapse sẽ làm các thụ thể liên

kết với các kênh

sodium mở ra cho

phép các dòng ion

sodium đi vào gây

giảm điện thế màng

o Nếu sự khử cực

của màng hậu

synapse đạt đến

ngưỡng, thì một điện

thế hoạt động được

gây ra trong màng hậu synapse

Hình 4: Các chất dẫn truyền qua synape

2 CATECHOLAMINS:

− Các chất dẫn truyền catecholamine gồm có dopamine, norepinephrine và epinephrine được tổng hợp từ tyrosine

o Tyrosine được sản xuất ở gan từ phenylalanine nhờ enzyme phenylalanine hydroxylase

o Tyrosine được chuyên chở đến các neuron catecholamine-catecholaminergic nơi một chuỗi phản ứng men chuyển nó thành dopamine, neoepinephrine và cuối cùng là epinephrine

− Dopamine được các neuron trong nhiều vùng của não sử dụng, các vùng này liên quan đến sự thúc đẩy và tăng cường cũng như thực hiện các chuyển động phức tạp của cơ thể do các lệnh chủ ý đưa ra

o Các neuro-dopanergic bắt nguồn từ ba nhóm tế bào trong cuống não: vùng sau nhân đỏ; phần đặc chất đen và vùng bụng mái

o Sự phóng chiếu từ ba nhóm tế bào này đến các vùng riêng biệt của não trước hình thành hệ thống chất đen thể vân; hệ viền vỏ não và hệ giữa

vỏ não

− Norepinephrine là một chất dẫn truyền thần kinh ở các nhân xanh tại cuống não

mà các sợi trục của chúng kéo dài ra đến tận vỏ não, tiểu não và tuỷ sống

o Tại hệ thần kinh trung ương, norepinephrine là chất dẫn truyền thần kinh ở các neuron hậu hạch của hệ thần kinh giao cảm

− Các catecholamine thực hiện các tác động kích thích và ức chế trong hệ thần kinh ngoại biên cũng như hệ thống thần kinh trung ương

o Tác động kích thích như: tăng nhịp tim, tăng co bóp cơ tim và kích thích hoạt động hô hấp và tâm thần vận động, kích thích da và màng nhầy bằng cách cung cấp máu qua sự giãn mạch

o Tác động ức chế trên cơ trơn ở thành ống tiêu hoá, phế quản phổi cũng như các mạch máu cung cấp máu cho cơ xương

o Catecholamine làm tăng chuyển hoá của cơ thể như tăng mức độ ly giải glycogen và tiết insulin

− Có hai loại gắn kết chính các thụ thể catecholamine, được đặt tên là alpha- và beta- adrenergic

o Các thụ thể adrenergic được liên kết với các protein G trong bào tương

o Sau khi hoạt hoá các thụ thể adrenergic, norepinephrine được giữ lại hết vào trong màng synapse để kết thúc hoạt động của nó

3 SEROTONIN:

− Serotonin (5-hydroxytryptamine, 5-HT) hình thành từ sự hydroxyl hoá và khử carboxyl hoá của tryptophan

− Nồng độ lớn nhất của serotonin được tìm thấy trong các tế bào ưa chrome của đường tiêu hoá

o Serotonin còn lại được thấy trong hệ thần kinh trung ương và trong tiểu cầu

o Các thân tế bào của neuron sản xuất ra serotonin khởi đầu được tìm thấy nhân đường đan (raphe nuclei) và vùng lưới của cuống não dưới

− Chức năng của serotonin được thực hiện khi nó tương tác với các thụ thể đặc hiệu

o Có 14 phân nhóm 5-HT, trong đó thụ thể 5-HT1 có 5 phân nhóm, thụ thể 5-HT2 có 3 phân nhóm, thụ thể 5-HT5 có 2 phân nhóm

o Một số thụ thể serotonin có trong tận cùng thần kinh tiền synapse và một số có trong màng hậu synapse

o Hầu hết các thụ thể này được liên kết với các protein G điều hoà các hoạt động hoặc của adenylate cyclase hoặc phospholipase C

− Sau khi serotonin được phóng thích, một phần của chúng được giữ lại ở tận cùng tiền synapse tương tự như sự giữ lại norepinephrine

− Ở hệ thần kinh ngoại biên

o Serotonin có tác dụng nổi trội trong hệ tim mạch, hệ hô hấp cũng như ruột

o Co thắt mạch là một đáp ứng kinh điển khi dùng serotonin

o Thụ thể 5-HT2A làm trung gian cho sự kết tập tiểu cầu và sự co cơ trơn

o Thụ thể 5-HT3 kiểm soát sự nôn ói và 5-HT4 kiểm soát sự tiết

− Ở hệ thần kinh trung ương

o Thụ thể 5-HT6 và 5-HT7 được phân phối trên khắp hệ viền

o Các thuốc 5-HT6 có ái lực cao với thuốc chống trầm cảm

o Hai phân nhóm thụ thể của serotonin này giữ vai trò điều hoà tính khí,

ăn, ngủ và thức tỉnh

4 HISTAMINE:

− Là một imidazole và cũng là một autocoid được phóng thích từ các dưỡng bào trong thời gian xảy ra phản ứng viêm

− Được tổng hợp từ histidine do sự khử carboxyl hoá tại vùng dưới đồi

− Histamine kiểm soát hệ mạch máu, cơ trơn cũng như chức năng các tuyến ngoại tiết, như tiết dịch vị vào dạ dày

5 GlLUTAMATE:

− Là chất dẫn truyền thần kích thích nhanh ở não

o Các synapse kích thích nhanh chủ yếu ở hệ thần kinh trung ương sử dụng glutamate như là một chất dẫn truyền thần kinh

− Glutamate hoạt hoá ba loại thụ thể chính

o Thụ thể glutamatergic hướng ion nhạy cảm với Alpha-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic acid (AMPA)

o Thụ thể glutamatergic hướng ion nhạy cảm với N-methyl-D-aspartate (NMDA)

o Thụ thể hướng chuyển hoá

− Thụ thể AMPA