Thuốc kháng đông và thuốc kháng tiểu cầu

Đường sử dụng: Heparin được sử dụng theo đường tiêm , có thể tiêm tĩnh mạch hay tiêm dưới da. Không tiêm bắp do tạo thành bướu máu (hematoma). Thời gian bán huỷ ngắn khoảng 1,5 giờ nên thuốc thường được cho lập lại liều hay truyền tĩnh mạch. Chuyển hoá tại gan Bài tiết qua nước tiểu

THUỐC KHÁNG ĐÔNG

và KHÁNG TIỂU CẦU

TS Đinh Hiếu Nhân

Bộ môn Dược lý học ĐHYD TpHCM

I Cơ chế đông – cầm máu

TIỂU CẦU

Các yếu tố đông máu

Các thụ thể gắn kết tiểu cầu

Thuốc kháng đông: Lịch sử phát triển

1916 1924 1936 1940 1950s 1970s 1976 1980s 1990s 2001 2006

Uống

Spoiled sweet clover

Dicoumarol discovered

Warfarin clinical use

Warfarin Vitamin K mechanism

High low dose Warfarin INR

Warfarin clinical trials

Tiêm

Heparin clinical use

Continous heparin infusion/

aPTT

LMWH discovered

LMWH clinical trials

Pentasaccharide clinical trials

Ximelagatran clinical trials

Dabigatran Rivaroxaban Apixaban AZD0837

Heparin

discovered

Các thuốc kháng đông

Đường tiêm

Đường uống

Thuốc kháng đông

Vị trí tác động của các thuốc kháng đông

Các thuốc kháng tiểu cẩu

Ticagrelor

Thuốc kháng TC

Tiểu cầu và cơ chế tác dụng của các

thuốc kháng tiểu cầu

Ticagrelor

Heparin

Heparin is a polymer composed of

heterogenous polysaccharide units

16

Heparin: cấu trúc hoá học

Heparin

Cơ chế tác động

Heparins – mechanism of action

All heparins inhibit the coagulation process by enhancing the activity of

the endogenous inhibitor, antithrombin by 1000 x.

The binding of antithrombin to the pentasaccharide sequence in

heparin…

Heparins – mechanism of action

The binding of antithrombin to the pentasaccharide sequence in

heparin… … induces a conformational change in antithrombin,…

The binding of antithrombin to the pentasaccharide sequence in heparin ,

induces a conformational change in antithrombin, t hereby increasing the

affinity for thrombin by 1000x.

Heparins – mechanism of action

The binding of antithrombin to the pentasaccharide sequence in heparin

induces a conformational change in antithrombin, thereby increasing the

affinity for thrombin Unfractionated heparin binds to both antithrombin

and thrombin to form a ternary complex…

The binding of antithrombin to the pentasaccharide sequence in heparin

induces a conformational change in antithrombin, thereby increasing the

affinity for thrombin Unfractionated heparin binds to both antithrombin

and thrombin to form a ternary complex… … and then dissociates, leaving

the enzyme irreversibly bound to its inhibitor.

Heparins – Cơ chế tác động

The binding of antithrombin to the pentasaccharide sequence in heparin , induces a conformational change in

antithrombin, thereby increasing the affinity for thrombin Unfractionated heparin binds to both antithrombin and

thrombin to form a ternary complex… …and then dissociates, leaving the enzyme irreversibly bound to its

inhibitor.

Once dissociated, heparin is free …

The binding of antithrombin to the pentasaccharide sequence in heparin , induces a conformational change in

antithrombin, thereby increasing the affinity for thrombin Unfractionated heparin binds to both antithrombin and

thrombin to form a ternary complex… …and then dissociates, leaving the enzyme irreversibly bound to its

inhibitor.

Once dissociated, heparin is free … …to bind to another antithrombin

molecule…

Heparins – Cơ chế tác động

The binding of antithrombin to the pentasaccharide sequence in heparin , induces a conformational change in

antithrombin, thereby increasing the affinity for thrombin Unfractionated heparin binds to both antithrombin and

thrombin to form a ternary complex… …and then dissociates, leaving the enzyme irreversibly bound to its

inhibitor.

Once dissociated, heparin is free … …to bind to another antithrombin

molecule… …and subsequently…

The binding of antithrombin to the pentasaccharide sequence in heparin , induces a conformational change in

antithrombin, thereby increasing the affinity for thrombin Unfractionated heparin binds to both antithrombin and

thrombin to form a ternary complex… …and then dissociates, leaving the enzyme irreversibly bound to its

inhibitor.

Once dissociated, heparin is free to bind to another antithrombin molecule

and subsequently inhibit more thrombin.

Heparins – Cơ chế tác động

The binding of antithrombin to the pentasaccharide sequence in heparin , induces a conformational change in

antithrombin, thereby increasing the affinity for thrombin Unfractionated heparin binds to both antithrombin and

thrombin to form a ternary complex… …and then dissociates, leaving the enzyme irreversibly bound to its

inhibitor Once dissociated, heparin is free to bind to another antithrombin molecule and subsequently inhibit

more thrombin In addition to thrombin, the heparin-antithrombin complex also inhibits factor

Xa This interaction, however, does not involve binding between heparin and factor Xa.

Heparin: Dược động học

• Đường sử dụng: Heparin được sử dụng theo

đường tiêm , có thể tiêm tĩnh mạch hay tiêm dưới da Không tiêm bắp do tạo thành bướu máu (hematoma)

• Thời gian bán huỷ ngắn khoảng 1,5 giờ nên

thuốc thường được cho lập lại liều hay truyền tĩnh mạch

• Chuyển hoá tại gan

• Bài tiết qua nước tiểu

Liều và theo dõi điều trị

• Liều lượng: Tiêm tĩnh mạch 80 UI/Kg sau đó truyền

• Trong NMCT cấp thường sử dụng liều 5000 UI tiêm

tĩnh mạch, sau đó truyền tĩnh mạch 1000 UI/ giờ.

• Theo dõi hiệu quả điều trị bằng aPTT (activated partial thromboplastin time ) : giữ aPTT # 2 – 3 lần giá trị

chứng

Heparin: Chỉ định

• Hội chứng mạch vành cấp

• Rung nhĩ

• Huyết khối TM sâu , thuyên tắc phổi

• Cầu nối tim phổi trong phẫu thuật tim

• Thận nhân tạo

• Đặt ống thông động mạch, TM trung tâm

Chống chỉ định

• Mẫn cảm với heparin.

• Loét dạ dày và u ác tính.

• Dọa sẩy thai

• Bị rối loạn đông máu nặng, viêm nội tâm mạc nhiễm trùng, chọc dò tủy sống hoặc quanh màng cứng và phong bế giao cảm.

• Các tổn thương, chấn thương và phẫu thuật đặc biệt ở thần kinh trung

ương, ở mắt và ở tai

• Giảm tiểu cầu nặng

• Nguy cơ xuất huyết cao, tăng HA nặng chưa kiểm soát, đột quỵ

• Thận trọng

• Giảm tiểu cầu, suy gan, suy thận nặng và thận trọng đặc biệt với người cao tuổi (nữ trên 60 tuổi).

• Dùng liều cao cho người bệnh mới có phẫu thuật.

• Phối hợp với các thuốc có ảnh hưởng tới chức năng đông máu và/hoặc

chức năng tiểu cầu như các salicylat vì tăng nguy cơ chảy máu.

Heparin: Quá liều

• Thuốc đối kháng: Protamine sulfate ( 1mg cho mỗi 100 UI Heparin sử dụng trong 4 giờ vừa qua)

HEPARIN TRỌNG LƯỢNG

PHÂN TỬ THẤP ENOXAPARIN

Enoxaparin ( Lovenox ®):

Công thức cấu tạo

17

LMWH – Cơ chế tác động

Low molecular weight heparins (LMWHs) are obtained from heparin via chemical or

enzymatical degradation This procedure results in some heparin chains cleaving at the

site where thrombin binds.

Thus, LMWHs have a reduced capacity to inhibit thrombin, but the anti-factor Xa activity

remains intact as this factor does not need the thrombin binding site.

LMWHs are therefore sometimes characterised with an anti-factor Xa to anti-factor IIa

ratio, e.g 4:1, which means that the factor Xa activity is 4 times higher than the

anti-factor IIa activity.

Enoxaparin: Dược động học

• Đường sử dụng: tiêm dưới da hay tiêm tĩnh mạch

• Độ khả dụng sinh học 92%

• Gắn kết với albumin huyết tương 80%

• Chuyển hoá chủ yếu qua thận

• Thời gian bán huỷ 4,5 giờ

Liều lượng và theo dõi điều trị

• Liều 1mg/ Kg tiêm dưới da cách mỗi 12 giờ

• Trong NMCT cấp: 0,5 mg/Kg tiêm tĩnh mạch nhanh, liều tối đa 30mg, sau đó 1mg/kg cách mỗi 12 giờ

• Theo dõi : nồng độ Xa

Chỉ định và chống chỉ định

• Tương tự Heparin

Tác dụng phụ

• Xuất huyết

• Giảm tiểu cầu do heparin

• Đau, bầm máu tại vị trí tiêm

• Đau đầu

• Tăng kali máu

Antivitamin K:

Warfarin®

Sintrom ®

Antivitamin K

• Coumadin: Warfarin

• Acenocoumarol : Sintrom

Warfarin

Warfarin: Cơ chế tác dụng

Antivitamin K: warfarin, dicumarol

• Coumarins - warfarin, dicumarol

• Hấp thu nhanh qua đường uống, gắn kết với albumin cao

• Thải trừ chậm – 36 giờ

• Khởi đầu tác dụng chậm 8 – 12 giờ

trong thai kỳ, đặc biệt 3 tháng cuối.

Dược động học

nhỏ qua CYP2C8, 2C18, 2C19, 1A2, và 3A4

hoá)

Warfarin: Theo dõi

INR : International Normalized Ratio ( Tỉ số chuẩn hoá)

prothrombin time (PT)

Warfarin: Tương tác thuốc

Giảm hoạt tính

warfarin

Warfarin : Xử trí khi quá liều

• Ngưng thuốc

• Fresh-frozen plasma (FFP)

• Vitamin K

đường ruột

hiệu quả khi quá liều warfarin.

– Khởi phát hiệu quả chậm sau 6 giờ

– Truyền nhanh vitamin K1 có thể gây khó thở, đau

• Thủ thuật an toàn khi INR < 1,5

THUỐC KHÁNG TIỂU CẦU

Tiểu cầu và cơ chế tác dụng của các

thuốc kháng tiểu cầu

ASPIRIN

Aspirin: Dược động học

• Hấp thu nhanh qua đường uống

• Thuốc sử dụng qua đường uống hay tiêm

• Thuốc gắn kết với albumin 99,6%

• Chuyển hoá tại gan

• Thải trừ qua thận

Tác dụng phụ

• Đau thượng vị, buồn nôn, nôn

• Xuất huyết tiêu hoá

• Dị ứng

• Ù tai

Aspirin: Liều lượng

• HC động mạch vành cấp:

- Liều tấn công: 162 - 325 mg uống 1 lần

- Liều duy trì: 75 – 162 mg/ ngày suốt đời

• Bệnh mạch vành mạn, bệnh lý mạch máu

ngoại biên, phòng ngừa nguyên phát và thứ

phát sau đột quỵ: 75 – 162 mg/ ngày uống suốt đời

• Nên ngưng sử dụng aspirin 5 – 7 ngày trước khi thực hiện thủ thuật

Clopidogrel ( Plavix ® )

không hồi phục subtype

P2Y12 của thụ thể ADP

a family of ADP receptors found on platelets (P2Y1, P2Y12, and P2X1)

Clopidogrel: Dược động học

• Thuốc hấp thu qua đường uống, không ảnh hưởng bởi thức ăn Khởi đầu tác dụng chậm sau 2 giờ  cần liều tải ban đầu (loading dose)

• Độ khả dụng sinh học > 50%

• Gắn kết với protein ( dạng chuyển hoá và

clopidogrel) 94 – 98%

• Thuốc cần chuyển hoá tại gan thành dạng hoạt

động và là 1 tiền thuốc ( Pro-drug)

• Thời gian bán huỷ 7 – 8 giờ

• Thải trừ: 50% qua thận, 46% qua mật

Clopidogrel: Tác dụng phụ

• Giảm BC đa nhân trung tính nặng ( 1/2000)

• Ban xuất huyết giảm TC huyết khối (Thrombotic thrombocytopenic purpura )

• Xuất huyết: đường tiêu hoá, não

• Đau thượng vị, buồn nôn, viêm dạ dày, tiêu chảy

• Giảm tiểu cầu

• Đau ngực, phù

Clopidogrel: Tương tác thuốc

• Phenytoin, Fluvastatin, Warfarin, Heparin,

Enoxaparin, Thuốc tiêu sợi huyết, Ticlopidine

• 11/2009 FDA khuyến cáo sử dụng cẩn thận với omeprazone và esomeprazole vì gây giảm tác dụng của clopidogrel

• Nên ngưng clopidogrel 5 – 7 ngày trước khi thực hiện thủ thuật

Clopidogrel: Chống chỉ định

• Đang xuất huyết

• Quá mẫn với các thành phần của thuốc

• Suy chức năng gan

Prasugrel

Collagen TXA 2

Collagen TXA 2

GP IIb/IIIa

Activation

COX

Ticlopidine Clopidogrel Prasugrel AZD6140 Cangrelor PRT060128

Ticlopidine Clopidogrel Prasugrel AZD6140 Cangrelor PRT060128

ASA

Dipyridamole

↑cAMP

Cơ chế tác động các thuốc kháng tiểu cầu

Am J Med 1996;101:199-209.

cAMP = cyclic adenosine monophosphate, COX = cyclooxygenase, PAR =

protease-activated receptor, PDE = phosphodiesterase

• Thuốc được hấp thu qua đường uống, không bị ảnh hưởng bởi thức ăn, tuy nhiên có thể giảm hấp thu sau bữa ăn nhiều dầu mỡ.

• Là tiền thuốc ( Pro-Drug) cần phải được huyển hóa

2 lần: 1 tại ruột và 1 tại gan thành chất có hoạt tính

• Thời gian bán hủy khoảng = 7 giờ

• Gắn kết không hồi phục với thụ thể P2Y12

• Hiệu quả sinh học = đời sống tiểu cầu ( 5 – 10

ngày)

Prasugrel

• Chỉ định: Hội chứng mạch vành cấp.

• Chống chỉ định:

- Tiền căn có cơn thoáng thiếu máu não hay

đột quỵ

- Đang xuất huyết.

- Có kế hoạch phẫu thuật bắc cầu (CABG).

- Dị ứng với các thành phần thuốc.

• Tác dụng phụ:

Chóng mặt, yếu , mệt, đau lưng

Sốt, đau thượng vị, buồn nôn, nôn

Nổi mẩn đỏ

Đau đầu, động kinh, hôn mê

* Thuốc không bị tương tác với nhóm thuốc ức chế bơm proton ( PPI)

• Liều:

Liều tải ( loading dose) = 60mg Sau đó 10mg / ngày

Ticagrelor ( Brilinta ® )

• Hấp thu không bị ảnh hưởng bởi thức ăn hay

antacids

• Là hoạt chất  khởi phát tác dụng nhanh trong 1 – 2 giờ

• Hiệu quả chống ngưng tập tiểu cầu giảm sau

ngưng điều trị 3 – 5 ngày

Ticagrelor

Cyclopentyltriazolopyrimidine pharmacology

Ticagrelor: Dược động học

• Thuốc hấp thu qua đường uống

• Độ khả dụng sinh học 36%

• Gắn kết với protein 99,7%

• Chuyển hoá qua gan nhờ CYP 3A4

• Thời gian bán huỷ 7,5 giờ ( ticargrelor) hay 8,5 giờ ở dạng chuyển hoá

• Thải trừ qua mật

Ticagrelor: Chỉ định

• Phòng ngừa huyết khối trong hội chứng mạch vành cấp Nên kết hợp với aspirin

Ticagrelor: Chống chỉ định

• Đang xuất huyết

• Tiền căn XH não

• Chức năng gan giảm

• Tránh kết hợp với những thuốc chuyển hoá qua gan bằng CYP 3A4

• Quá mẫn với các thành phần của thuốc

Xử trí biến cố xuất huyết

Xuất huyết do điều trị

Ngưng hay giảm

liều thuốc Điều trị triệu chứngÉp tại chỗ

Can thiệp phẫu thuật

Bù dịch Truyền máu Than hoạt (quá liều)

Lọc máu

Sử dụng rFVIIa hay PCC

Thromb Haemost 2010;103:1116-1127