III-O-2.2 TỔNG HỢP CHẤT LỎNG ION KHUNG IMIDAZOLIUM LÀM DUNG MÔI XANH ĐỂ ĐIỀU CHẾ 1-INDANON VÀ 1-TETRALON Trần Hoàng Phương, Huỳnh Hiểu Vy, Lê Ngọc Thạch Trường ĐH KHTN, ĐHQG-HCM TÓM T
Trang 1III-O-2.2
TỔNG HỢP CHẤT LỎNG ION KHUNG IMIDAZOLIUM LÀM DUNG MÔI XANH ĐỂ ĐIỀU
CHẾ 1-INDANON VÀ 1-TETRALON Trần Hoàng Phương, Huỳnh Hiểu Vy, Lê Ngọc Thạch
Trường ĐH KHTN, ĐHQG-HCM
TÓM TẮT
Tổng hợp chất lỏng ion trifluorometansulfonat 1-butil-3-metilimidazolium và sử dụng dung môi xanh này cho phản ứng acil hóa đóng vòng Friedel-Crafts của acid 3-phenilpropionic và acid 4-phenilbutiric sử dụng triflat kim loại làm xúc tác Hệ xúc tác triflat kim loại và chất lỏng ion được thu hồi
và tái sử dụng nhiều lần với hoạt tính xúc tác giảm không đáng kể Sản phẩm phụ sinh ra chỉ là nước,
an toàn với môi trường
Từ khóa: Triflat kim loại, chất lỏng ion, acil háo Friedel-Crafts
MỞ ĐẦU
Phản ứng acil hóa đóng vòng nội phân tử là phản ứng qua trọng để tổng hợp các trung gian dùng trong dược phẩm Phản ứng acil hóa Friedel-Crafts truyền thống sử dụng acid Lewis như AlCl3, FeCl3, BF3, TiCl4, SnCl2, làm chất xúc tác gây khó khăn cho quá trình cô lập sản phẩm và tạo ra nhiều chất thải độc hại [1] Mặt khác xúc tác này không được thu hồi và tái sử dụng sau khi phản ứng kết thúc Nhiều thế hệ acid Lewis được phát triển như: zeolit, đất sét, oxid, K-10 montmorillonit, Al-MCM-41, Các xúc tác này tốt cho phản ứng và tạo ra ít chất thải độc hại hơn các acid Lewis truyền thống [2]
Tuy nhiên, các loại xúc tác kể trên hầu như chỉ đạt được hiệu quả tốt trên các chất nền tăng hoạt như anisol, tioanisol, mesitilen, xilen, toluen,[3]… Còn đối với những chất nền giảm hoạt thì không đạt được kết quả tốt Do
đó, nhu cầu tìm ra một xúc tác mới có hoạt tính xúc tác tốt trên tất cả các chất nền kể cả chất nền giảm hoạt là rất cần thiết
Gần đây, triflat kim loại được phát hiện là xúc tác ưu việt cho phản ứng acil hóa Friedel-Crafts Xúc tác triflat kim loại dùng với khối lượng ít (thông thường khoảng 5% mol so với khối lượng tác chất sử dụng), dễ dàng thu hồi và tái sử dụng sau phản ứng với hoạt tính không giảm đi so với ban đầu[4-6]
Trong bài báo này, tiến hành kết hợp triflat kim loại và chất lỏng ion làm xúc tác và dung môi xanh cho phản ứng đóng vòng acid 3-phenilpropionic và acid 4-phenilbutiric để tạo ra sản phẩm 1-indanon và 1-tetralon làm trung gian trong điều chế dược phẩm Đây là phương pháp tổng hợp mới chưa được nghiên cứu trên thế giới
Vật liệu và phương pháp nghiên cứu
Hóa chất và thiết bị
Hóa chất sử dụng được mua chủ yếu từ Sigma-Aldrich bao gồm xúc tác, chất nền và tác chất được sử dụng ngay không cần qua tinh chế Sắc ký lớp mỏng (Merck), silicagel (Ấn Độ), bicarbonat natrium, sulfat natrium (Trung Quốc) Dung môi (Chemsol, Trung Quốc và Labscan) được kiểm tra độ tinh khiết bằng sắc ký khí trước khi sử dụng
Lò vi sóng chuyên dụng CEM Discover với đầu dò hồng ngoại kiểm soát và điều chỉnh nhiệt độ, chịu áp suất lên đến 300 psi Máy khuấy từ điều nhiệt IKA-RET Phổ cộng hưởng từ hạt nhân 1H và 13C NMR được ghi trong dung môi CDCl3 với nội chuẩn TMS ở tần số tương ứng là 500 MHz và 125 MHz, trên máy phổ Bruker Advance 500 MHz hoặc tần số 300 MHz và 75 MHz trên máy phổ Varian Mercury 300 MHz
Điều chế chất lỏng ion metilimidazolium
- Giai đoạn 1: Cho hỗn hợp gồm 1-metilimidazolium (2 mmol, 0.164 g), 2 mmol 1-bromoalkan (1-bromobutan: 0.274 g, 1-bromohexan: 0.330 g, 1-bromooctan: 0.386 g hoặc 2-bromobutan) vào ống nghiệm dùng cho lò vi sóng chuyên dụng CEM (đường kính 5 mm, dài 10 cm) hoặc bình cầu cổ nhám 5 ml trong phương pháp đun khuấy từ Tiến hành gia nhiệt phản ứng trong khoảng thời gian nhất định Sản phẩm thô không cần tinh chế
mà sử dụng trực tiếp cho giai đoạn 2
- Giai đoạn 2: Tiến hành phản ứng hoán vị với các anion như: BF4-, TfO- hay H2PO4- bằng NaBF4 (2 mmol, 0.218 g), triflat litium (2 mmol, 0.312 g) hay KH2PO4 (2 mmol, 0.272 g) trong những khoảng thời gian nhất định bằng phương pháp khuấy từ hoặc vi sóng
- Cô lập sản phẩm: Sau khi phản ứng kết thúc và để nguội đến nhiệt độ phòng, hòa tan hỗn hợp với 5 mL acetonitril Cho phần dung dịch này đi qua cột Celite để loại bỏ muối bromur kim loại sinh ra sau phản ứng Dung dịch qua lọc được cô quay để thu hồi dung môi Sau đó, rửa hỗn hợp với dietil eter (10 x 4 mL) để loại bỏ
Trang 2hỗn hợp ở 80 oC, 30 phút để loại bỏ dung môi và nước Sản phẩm tinh khiết được cân để tính hiệu suất Hiệu suất tính được là hiệu suất cô lập Sản phẩm thu được là chất lỏng không màu hoặc vàng nhạt, được thử nghiệm với nitrat bạc để xác định sản phẩm không còn lẫn brom
KẾT QUẢ THẢO LUẬN
Khảo sát điều kiện phản ứng điều chế trifluorometansulfonat 1-alkil-3-metilimidazolium [RMI]OTf
Sơ đồ 1 Quy trình tổng hợp [RMI]OTf
Chúng tôi sử dụng hai phương pháp kích hoạt là chiếu xạ vi sóng và phương pháp đun khuấy từ cổ điển ở cùng điều kiện phản ứng cho cả hai giai đoạn điều chế chất lỏng ion [BMI]OTf, [HMI]OTf, [OMI]OTf Quy trình tổng hợp chất lỏng ion được thực hiện theo Sơ đồ 1
Chọn tỉ lệ mol N-metilimidazol:RX:LiOTf là 1:1:1 Phản ứng tổng hợp được tiến hành qua hai giai đoạn: Giai đoạn 1: Cho N-metilimidazol phản ứng với RX ở nhiệt độ 80 oC trong khoảng thời gian 20 phút theo điều kiện phản ứng đã được khảo sát khi điều chế [BMI]BF4
Giai đoạn 2: Hoán vị anion Br- bằng cách cho phản ứng với LiOTf , kết quả được trình bày trong Bảng 1
Bảng 1 Điều chế chất lỏng ion trifluorometansulfonat alkilmetilimidazolium trong điều kiện chiếu xạ vi sóng
không dung môi
Điều kiện phản ứng
Hiệu suấta (%)
3 [BMI]OTf 80 C, 20 phút 100 C, 20 phút 96
7 [HMI]OTf 80 C, 20 phút 100 C, 20 phút 95
9 [OMI]OTf 80 C, 20 phút 120 C, 20 phút 87
a Hiệu suất cô lập
Tiến hành khảo sát giai đoạn hoán vị anion Br- bằng anion TfO-, nhận thấy điều kiện chiếu xạ vi sóng thích hợp của phản ứng là 100 oC, 20 phút Mọi cố gắng để gia tăng hiệu suất đều không cho kết quả tốt hơn Áp dụng điều kiện này sang tổng hợp [HMI]OTf và [OMI]OTf, nhận thấy [HMI]OTf được tổng hợp hiệu quả, đạt hiệu suất cao với phương pháp kích hoạt bằng chiếu xạ vi sóng Còn [OMI]OTf được tổng hợp với hiệu suất thấp hơn 87%, do dây carbon của chất nền bromur octil dài, gây chướng ngại lập thể khi tác nhân N-metilimidazolium tác kích vào phía đối diện nhóm xuất Br-
Nhìn chung, phản ứng điều chế chất lỏng ion [RMI]OTf xảy ra khá dễ dàng, nhanh chóng và đạt được hiệu suất cao khi thực hiện bằng phương pháp chiếu xạ vi sóng
Áp dụng điều kiện 100 oC, 20 phút trong phương pháp chiếu xạ vi sóng sang đun khuấy từ nhằm tiến hành
so sánh 2 phương pháp thu được kết quả trong Bảng 2
Trang 3Bảng 2 Điều chế chất lỏng ion trifluorometansulfonat alkilmetilimidazolium trong điều kiện đun khuấy từ
không dung môi
Điều kiện phản ứng
Hiệu suất (%)
a
Hiệu suất cô lập
Phản ứng trong điều kiện đun khuấy từ cho hiệu suất thấp hơn chiếu xạ vi sóng trong cùng thời gian rất nhiều Từ kết quả này cho thấy vi sóng là phương pháp kích hoạt hiệu quả và nhanh chóng trong điều chế chất lỏng ion
Tổng hợp tetralon sử dụng triflat terbium
ABT-200 là thuốc trị bệnh trầm cảm được điều chế qua trung gian 1-tetralon 1-Tetralon thông thường được điều chế từ phản ứng acil hóa đóng vòng Friedel-Crafts từ clorur acid tương ứng dưới sự hiện diện của AlCl3 trong dung môi hữu cơ Tuy nhiên, sử dụng xúc tác AlCl3 và clorur acid tạo ra rất nhiều chất thải sau phản ứng
Sơ đồ 2 Điều chế ABT-200 từ 1-tetralon
Chúng tôi tiến hành phản ứng acil hóa đóng vòng Friedel-Crafts từ acid carboxilic tương ứng vì khi đó sản phẩm phụ sinh ra là nước thân thiện với môi trường Khảo sát tại nhiệt độ 220 oC và thời gian 30 phút làm điều kiện để tìm ra xúc tác tốt nhất cho phản ứng đóng vòng acid 4-phenilbutanoic Khảo sát trên 14 loại xúc tác khác nhau, khối lượng xúc tác sử dụng là 10% mol so với chất nền và [BMI]OTf 0.1 g
Chúng tôi nhận thấy xúc tác Tb(OTf)3 cho hiệu suất phản ứng cao nhất là 89% Ngoài ra, Yb(OTf)3, Tm(OTf)3 và Gd(OTf)3 cũng cho kết quả khá tốt với hiệu suất đạt trên 80% Sản phẩm của phản ứng khi thực hiê ̣n với xúc tác Bi(OTf)3 bị cháy ở nhiệt độ 220 oC và 200 oC, tuy nhiên phản ứng xảy ra bình thường ở 180 oC
