NGHIÊN CỨU CÁC PHƯƠNG PHÁP TỔNG HỢP MUỐI TETRAZOL VÀ THIAZOLIDIN4ON

Trong hóa học dị vòng, các hợp chất formazanđã và đang được các nhà khoa học quan tâm nghiên cứu, người ta nhận thấy rằng các hợp chất này có rất nhiều ứng dụng đi vào thực tế cuộc sống như trong Công nghiệp, Nông nghiệp... Đặc biệt trong lĩnh vực Y học, các hợp chất này đã và đang được nghiên cứu làm thuốc như thuốc kháng sinh, thuốc chữa bệnh tiểu đường, thuốc tim mạch…Nhiều hợp chất đã được biết đến nhờ những hoạt tính sinh học đa dạng và quý giá như gây mê, gây tê, chống lao, chống nhiễm khuẩn, chống co giật, kháng amip, tẩy giun và diệt nấm15,20, 25. Ngoài ra, nhiều dẫn xuất của chúng còn được ứng dụng trong các lĩnh vực khác như chất bảo vệ màu của polivinyl clorua, chất chống ăn mòn trên bề mặt kim loại, chất khơi mào cho hỗn hợp nổ, các muối tetrazol có thể bị khử thành chất màu Fomazan để làm phẩm nhuộm3, 4, 6, 4346...

ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘITRƯỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN

Hà Nội 2016

ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘITRƯỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN

Cán bộ hướng dẫn: TS.Trần Thị Thanh Vân

Hà Nội 2016

LỜI CẢM ƠN

Bộ môn Hóa Hữu Cơ –Khoa Hóa Học – Đại học Khoa Học Tự Nhiên – Đại học Quốc Gia Hà Nội.

Để có được những kết quả này, em xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới TS Trần Thị Thanh Vân, người đã giao đề tài, tận tình hướng dẫn, chỉ bảo và tạo mọi điều kiện thuận lợi giúp em hoàn thành báo cáo niên luận này

Em xin chân thành cảm ơn!Sinh viên

Trần Thị Hương Cúc

MỤC LỤC

1.1 TETRAZOL

1.1.1 Cấu tạo về TETRAZOL

1.1.2 Tính chất tetrazol

1.1.3 Phương pháp điều chế tetrazole

1.1.3.1 Phản ứng cộng hợp axit hidro azit vào hợp chất nitrin

1.1.3.2 Phản ứng của amino guaniđin với axit hiđro azit

1.1.3.3 Phản ứng của axyl hiđrazin và hợp chất điazo

1.1.3.4 Phản ứng của hiđazon với azit và đi azoni

1.1.3.5 Phản ứng của hợp chất cacbonyl và nitrin với hiđro azit

1.1.2.6 Tổng hợp các tetrazole thế

1.1.3 7 Tổng hợp các tetrazole từ các amino thơm

1.2 BIS-THIAZOLIDIN-4-ON

1.2.1 Phương pháp tổng hợp thiazoliđin-4-on

1.2.1.1 Tổng hợp các thiazoliđin-4-on từ các axit α-halogen, α-

hiđroxi ankanoic, các axit α, β-không no hoặc este của các axit đó.

a Phản ứng với đi thiocacbamat

b Phản ứng với thioure

1.2.1.2 Từ đi-(α-cacboxylankyl)-trithio cacbamat với amin bậc

một

1.2.1.3.Từ axit α–mecapto ankanoic với isothioxianat, isoxianat

hoặc xianamit (a), với bazơ Schiff (b)

a Phản ứng với isothioxianat, isoxianat hoặc xianamit

b Phản ứng của axit thioglycolic với bazơ Schiff

II Kết quả tham khảo

Tổng hợp các dẫn xuất 1-aryltetrazol

1 1 1 1 4 4 5 5 6 7 8 9 10

10

Mở đầu

Hóa học các hợp chất chất dị vòng là một trong những lĩnh vực rất phát triển của Hóa học Hữu cơ, chúng không những phong phú về số lượng, đa dạng về cấu trúc mà các tính chất cũng có nhiều điều rất lý thú Bởi vậy, hóa học các hợp chất dị vòng luôn là tâm điểm của các nhà khoa học trong và ngoài nước chú ý quan tâm nghiên cứu

Trong hóa học dị vòng, các hợp chất formazanđã và đang được các nhà khoa học quan tâm nghiên cứu, người ta nhận thấy rằng các hợp chất này có rất nhiều ứng dụng đi vào thực

tế cuộc sống như trong Công nghiệp, Nông nghiệp

Đặc biệt trong lĩnh vực Y học, các hợp chất này đã và đang được nghiên cứu làm thuốc như thuốc kháng sinh, thuốc chữa bệnh tiểu đường, thuốc tim mạch…Nhiều hợp chất đã được biết đến nhờ những hoạt tính sinh học đa dạng và quý giá như gây mê, gây tê, chống lao, chống nhiễm khuẩn, chống co giật, kháng amip, tẩy giun và diệt nấm[15,20, 25] Ngoài

ra, nhiều dẫn xuất của chúng còn được ứng dụng trong các lĩnh vực khác như chất bảo vệ màu của polivinyl clorua, chất chống ăn mòn trên bề mặt kim loại, chất khơi mào cho hỗn

hợp nổ, các muối tetrazol có thể bị khử thành chất màu Fomazan để làm phẩm nhuộm[3, 4,

6, 43-46]

Tổng hợp và nghiên cứu về các hợp chất mới có chứa hệ vòng aryltetrazol và thiazoliđin-4-on vẫn luôn được nhiều người quan tâm và giữ vị trí quan trọng trong lĩnh vực nghiên cứu về các hợp chất dị vòng[2, 7, 23]

Căn cứ vào những thành tựu nói trên, từ nguyên liệu đầu là các amin thơm, andehit

thơm sẵn có và axit thioglycolic, chúng tôi đã chọn đề tài “Nghiên cứu các phương pháp

tổng hợp muối tetrazol và bis- thiazolidin-4-on’’.

NN

N - RN

Vòng tetrazole thể hiện tính chất của một axit, lực axit gần với axit axetic (pKa =4,76), có thể tạo muối với kim loại kiềm

Các dẫn xuất 1-aryltetrazole đều có tính kháng khuẩn, chống nấm cao thể hiện đường kính vòng tròn vô khuẩn tương đối lớn Với tụ cầu vàng đường kính vòng kháng khuẩn từ 10-18 mm, với khuẩn mủ xanh từ 10-20mm và đường kính vòng tròn chống nấm từ 10-30mm

1.1.3 Phương pháp điều chế tetrazole

Phần lớn các tetrazole được điều chế bằng phản ứng cộng hợp HN3 vào các hợp chất chứa liên kết không bão hòa của nitơ và cacbon chẳng hạn như nitrin[10, 12, 16, 21, 32], isonitrin xianat [41], trioxianat và xian amit

1.1.3.1 Phản ứng cộng hợp axit hidro azit vào hợp chất nitrin[49]

Một trong các phương pháp phổ biến tổng hợp tetrazole (3) là phản ứng của nitrin với các axit hiđro azit (1), chủ yếu dùng để điều chế các tetrazole thế vị trí

5, phản ứng đi qua giai đoạn trung gian là imiđazit (2):

RC NH N N

N

N3

Isopropio nitrin (4) phản ứng với hiđro azit cho 5- isopropyl tetrazol (5) với hiệu suất 87% [48]:

(CH3)2CHCN HN3

N N

C N

NH (CH3)2CH

+

Phản ứng có thể thực hiện trực tiếp với natri azit và axit axetic băng trong iso propanol hay butanol [24] như điều chế 5-p-metoxi phenyl tetrazol (7) từ p-metoxi phenyl nitrin (6) dưới đây:

p- CH3OC6H4

p- CH3OC6H4CN NaN3 CH3COOH

N N

C N NH

Phản ứng của phenyl nitrin với natri azit trong đimetyl fomamit không có môi trường axit tạo ra natri-5-phenyl tetrazol (8), rồi axit hóa cho tetrazole (9) [18]

N N

C N

N ( - )

C6H5 - NaN3

C6H5CN

N N

C N

NH

C6H5

(9) (8)

HO CN + NaN3 NH4Cl/ DMF HO

N C N

N N

D Cantillo và cộng sự [17] đã tiến hành tổng hợp các dẫn xuất tetrazole đi từ hợp chất nitrin hữu cơ và natri azit và trimethylsilyl chloride (TMSCl), ở nhiệt độ 220oC, thời gian 15-25 phút

1H-1,2,3,4-Zsuzsa Hadady cùng đồng sự đã nhận được 5-(2’,3’,4’,6’ - tetra-O- axetyl - D- Gluco pyranosyl)tetrazole (14) từ 2,3,4,6- tetra-O-axetyl-2,3,4,6- tetra axetyl

- D- Gluco pyranosyl xianic (13) với natri azit trong amoni clorua hoặc đimetyl fomamit ở nhiệt độ 80oC trong thời gian 3 giờ, hiệu suất đạt 55%

+ NaN3 NH4Cl/ DMF

NCN

NNO

AcO

AcO AcO

AcO

AcO AcO

James C Kauer [31] đã tổng hợp dẫn xuất 1-aryl-5-clo tetrazole bằng phản ứng của natri azit với N-aryl diclo azometin trong dung môi dimetoxi etan.

N

NH Ar- N = C Cl2 + NaN3 Glyme Ar

C Cl

1.1.3.2 Phản ứng của amino guaniđin với axit hiđro azit

Là phương pháp quan trọng để tổng hợp tetrazol[43-45, 47] Lần đầu tiên amino tetrazole (23) đã được Thile tổng hợp qua phản ứng của amino guaniđin (22) với axit nitrơ:

5-Tương tự, 1-ankyl và 1-aryl-5-amino guaniđin (24) phản ứng với axit nitrơ cho 5-ankyl (25) hoặc 5-aryl amino tetrazol (26)[12]:

1.1.3.3 Phản ứng của axyl hiđrazin và hợp chất điazo

Tetrazole thế 1,5 có thể thu được dễ dàng qua phản ứng của axyl hiđrazin với muối điazoni trong dung dịch, phản ứng đi qua giai đoạn hình thành tetrazen[11]

Thí dụ, axeto hiđrazyl (27), phản ứng với phenyl điazoni cho tetrazen (28), rồi đóng vòng cho 5-metyl-4-phenyl tetrazole (29):

Các điaxyl hiđrazin đối xứng cũng tham gia phản ứng tách ra một nhóm axyl cho tetrazole Sử dụng phương pháp này để điều chế 4-metyl phenyl tetrazole (30) từ 1,2- đifomyl hiđrazin (31).

1.1.3.4 Phản ứng của hiđazon với azit và đi azoni

Phenyl azit hay tri brom phenyl azit (33) có thể phản ứng với hiđrazon (32) cho tetrazole thế vị trí 2,5 (34):

S.Hoeksema [53] đã tổng hợp được 45 chất tetrazole thế vị trí 2,5 bằng phản ứng của phenyl sunfonyl hiđrazon với muối aren điazoni ở 5oC trong rượu

và piriđin với hiệu suất đạt 31-78%

p-R’ = -H , -CH3; -OCH3; -Cl; -NO2

1.1.3 5 Phản ứng của hợp chất cacbonyl và nitrin với hiđro azit

Một phương pháp quan trọng nữa để tổng hợp tetrazole là phản ứng của anđehit và xeton với axit hiđro azit Phản ứng này do Schmitz tìm ra đầu tiên nên được gọi là phản ứng Schmitz:

N N

C N

1.1.3.6 Tổng hợp các tetrazole thế [9, 16, 17, 19, 26, 32, 35]

Từ tetrazole có thể điều chế các dẫn xuất tetrazole thế ở vị trí 1,2 Ví dụ: Cho tetrazole phản ứng với benzyl clo metyl ete (I) hoặc với triphenyl cacbinol (II), hay với natri borat (III) cho sản phẩm thế 1-tetrazole và 2-tetrazole tương ứng

N N

CH2OCH2C6H5

N N

N

N CH2OCH2C6H5

N N

N

N C(C6H5)3

N N

N N

OH

N N

N

N N

CH2OCH2C6H5(I)

(II)

(III)

Khi ankyl hóa tetrazole thế hai lần thu được các dẫn xuất 1,3,5- và 1,4,5- thế tetrazoli[31] Chẳng hạn, 1-metyl-5-aryltetrazol (42) phản ứng với dimetyl sunfat ở 25oC xảy ra ankyl hóa ở nguyên tử N4 cho sản phẩm thế 1,4,5 Còn nếu phản ứng tiến hành ở nhiệt độ 60oC thì cho hỗn hợp hai đồng phân 2,4,5- và 1,4,5- thế tetrazole (43,44) [8]

(CH3)2SO4

N

N C

N C

(+)

X (-)

(46) N

R1

R2

R3

1.1.3 7 Tổng hợp các tetrazole từ các amino thơm

Phương pháp quan trọng nhất để tổng hợp các dẫn xuất 1-aryl tetrazole là đi

từ các amino thơm, cho phản ứng với muối natri azit (NaN3), trong dung môi trietyl othorfomiat HC(OC2H5)3 và axit axetic băng[31] Đây là phương pháp mà chúng tôi đặc biệt quan tâm vì phản ứng chỉ qua một giai đoạn và cho hiệu suất,

sơ đồ tổng hợp như sau:

R=4-I-2-CH3C6H3-; 4-F-3-ClC6H3; 4-C6H4COOH; cyclo-C3H5;Ph CH2CH2- 4-(4-NO2C6H4)C6H4

Sergey M Putis và các cộng sự [50] đi từ 4-(tetrazol-1-yl)-3- phenyl butanoic axit (46), chất này nhận được từ 4-amino -3- phenyl butanoic axit (45) với natri azit trong trietyl orthofomiat có mặt axit axetic, hiệu suất đạt 79%

W K Su, Z Hong và cộng sựđã tiến hành tổng hợp các dẫn xuất 1,2,3,4-tetrazole đi từ amin, trietyl othorfomiate và muối natri azit, có mặt của xúc tác là Yb(OTf)3 , phản ứng tiến hành ở nhiệt độ 100oC, thời gian phản ứng từ 6-9h, cho hiệu suất cao

1H-1.2 BIS-THIAZOLIDIN-4-ON

Thiazoliđin-4-on là dẫn xuất của thiazoliđin có chứa nhóm C=O ở vị trí số

4, công thức như sau:

S

NH 1

2 3 4

N 1

2 3 4 5 O

Thiazoliđin Thiazoliđin-4-onNhiều hợp chất chứa dị vòng thiazoliđin-4-on đã được biết đến nhờ những hoạt tính sinh học đa dạng và quý giá như gây mê, gây tê, chống lao, chống nhiễm khuẩn, chống co giật, kháng amip, tẩy giun và diệt nấm [28] Chính vì thế tổng hợp và nghiên cứu về các hợp chất mới có chứa hệ vòng thiazoliđin-4-on

α-a Phản ứng với đi thiocacbamat [7]

Trong phản ứng này người ta cho amin bậc một tác dụng với cacbon đisunfua trong môi trường bazơ, sau đó cho đithiocacbamat thu được tác dụng với axit α-halogen cacboxylic tương ứng Chẳng hạn :

1.2.1.2 Từ đi-(α-cacboxylankyl)-trithio cacbamat với amin bậc một

Khi cho amin thơm hoặc béo bậc một tác dụng với trithio cacbamat, sản phẩm thu được là các dẫn xuất 2- thế thiazolidin-4-on, phản ứng xảy ra như sau:

CHR S

C6H5 NH2 SC(SCHRCOOH)2 C6 H5 NHCS S CHR COOH

C6H5 N CO SC

1.2.1.3.Từ axit α–mecapto ankanoic với isothioxianat, isoxianat hoặc xianamit (a), với bazơ Schiff (b)

Phản ứng của axit α-mecapto ankanoic với các hợp chất có bộ phận cấu tạo RN=C=X là phương pháp cơ bản thứ hai trong các phương pháp tổng hợp thiazoliđin-4-on bằng cách đóng vòng những hợp chất không vòng

a Phản ứng với isothioxianat, isoxianat hoặc xianamit

Axit α-mecapto ankanoic phản ứng với isothioxianat, isoxianat hoặc xianamit trong dung môi axit axetic có axetat chì làm xúc tác tạo thành các dẫn xuất thiazoliđin-4-on Chẳng hạn, khi đun nóng metyl isoxianat với metyl thioxyano axetat trong dung môi axit axetic có axetat chì làm xúc tác, thu được 2-thio-3-metyl thiazoliđin-4-on như sau:

b Phản ứng của axit thioglycolic với bazơ Schiff

Đây là phương pháp thuận lợi nhất để tổng hợp thiazoliđin-4-on, phản ứng được tiến hành trong ete khan, benzen khan hoặc nếu đi từ bazơ Schiff của các amin béo thì tiến hành trong Skellysolve E Trong những dung môi đó hiệu suất sản phẩm đạt 60 ÷ 70%, ngược lại trong dung môi là axit axetic hoặc etanol thì hiệu suất chỉ đạt dưới 12% Để thu được thiazolidin-4-on không có nhóm thế ở

vị trí 5, người ta cho axit thioglycolic phản ứng với azometin trong dung môi benzen khan

+R-CH=N-R'

N S

R'

H R

O

Năm 1977, Lipkin cũng đưa ra một cơ chế tương tự như Brawn

Ar CH SCH2COOH

NH Ar' (C)

Ar

O Ar'

(D)

A.R Surrey cũng tán thành cơ chế do Brawn đề ra Ông cho rằng giai đoạn đầu là sự tấn công của anion -SCH2COOH và có kèm theo hiện tượng phát nhiệt, sau đó là loại nước và đóng vòng Ông đã tách được sản phẩm (A) khi tiến hành đun benzyliđen-2-cacboxyl anilin với axit thioglycolic trong benzen khan

CH N

COOH

HC NH SCH2COOH

Ar CH N Ar'

S H

CH2COOH

N Ar'

S H

CH2COOH

CH N Ar' HSCH2COOH

Ar CH NH

SCH2COOH Ar'

(C)

N HC

O (D)

II KẾT QUẢ THAM KHẢO

Hỗn hợp phản ứng được cho vào bình cầu, đun hồi lưu trong khoảng 4÷5h

ở nhiệt độ 75oC÷78oC Tùy theo bản chất của chất phản ứng mà có thể tăng tổng thời gian hoặc dung môi Các tetrazol sẽ được tách ra khi để nguội bình phản ứng, xử lý bằng axit HCl và H2O Lọc kết tủa, sản phẩm thu được kết tinh lại trong dung môi etanol

Tùy thuộc vào các aminoaren mà hiệu suất và thời gian phản ứng cũng khác nhau

Kết quả tổng hợp đã được chỉ ra trong bảng 2.1 và 2.2

Trên phổ hồng ngoại của các aryltetrazol cho thấy xuất hiện băng sóng hấp thụ đặc trưng cho dao động hoá trị của các liên kết N=N, C=C, C=N Số sóng đặc trưng cho dao động của liên kết N=N là υN=N = 1539 - 1505cm-1, của liên kết C=C

là υC=C = 1624-1450cm-1 và của liên kết C=N là υC=N = 1685-1601cm-1(Xem bảng 2.1)

Phổ UV của các chất cho hấp thụ λmax trong vùng từ 202 - 270nm (nồng độ 30mg/l) Nhìn chung phổ UV của các aryltetrazol không khác biệt nhiều so với phổ UV của các aren (Xem bảng 2.2)

Phổ cộng hưởng từ proton 1 H – NMR:

Nhìn chung trên phổ 1H – NMR của các aryltetrazol đều cho tín hiệu đơn đặc trưng của H trong nhóm –HC=N- nằm trong vùng 8,19 - 10,28 ppm Đồng thời trên phổ đồ có đầy đủ tín hiệu của các proton trong phân tử với cường độ và

số lượng nguyên tử phù hợp theo như dự kiến ( xem bảng 2.3)

Bảng 2.1: Kết quả tổng hợp, phổ IR và UV của 1-aryltetrazol.

T2

N

HC N N

N

265,5202,5

T3

N

HC N N

T5

NO 2

N NN N

N N HC Ar

N N

250,5204,5

T7

COOH

N NN N

230,5202,5

Bảng 2.2: Kết quả tổng hợp và phổ IR của bis-(tetrazol-1-yl)aren

N CH N

N N N N HC Ar

DT8 N N

Bảng 2.3: Dữ kiện phổ 1 H – NRM của 1-aryltetrazol (Dung môi DMSO)

N N X

*

2 3 4 5

Bảng 2.4: Phổ 13 C – NMR của một số 1-aryltetrazol (Dung môi DMSO)

Trên phổ khối lượng của các hợp chất 1-aryltetrazol cho các ion phân tử có cường độ yếu, chứng tỏ ion phân tử tetrazol không bền nhiệt và bị phân mảnh dễ dàng trong quá trình ion hóa Đồng thời vòng tetrazol kém bền hơn vòng aren vì trong quá trình ion hóa vòng tetrazol bị vỡ trước tiên Từ các mảnh ion cho thấy vòng tetrazol bị phá vỡ theo khuynh hướng cắt nhóm –N=N- hay =N-N=CH- hoặc cả -N=N-N=CH- trong khi đó vòng aren thế hoặc không thế vẫn tồn tại, số khối và cường độ của các mảnh ion được chỉ ra ở bảng 2.5.

Bảng 2.5: Phổ khối lượng của một số dẫn xuất 1-aryltetrazol.

T5 C7H5N5O2 191 191(2,M+);163(10);118(8);117(87); 105(18); 90(100);76(12)

T6 C8H6N4O2 190 190(2,M+),162(20),145(100),117(20), 90(45), 76(5), 63(20)

T7 C8H6N4O2 190 191 (100, M+H); 171 (18), 162(25); 158 (10); 145 (7); 117 (6) DT

2 C8H6N8 214

214(1,M+); 158(12); 131(80); 104(95); 90(40); 77(71); 63(46); 53(100)

DT

6 C14H10N8O 306

306(2,M+); 250(41); 223(26); 182(23); 133(46); 90(100); 78(21); 63(22)

Dưới đây nêu ví dụ về cơ chế phá vỡ phân tử bis-(tetrazol-1-yl)-điphenyl ete

Số khối m/e= 131(100%) Chẳng hạn với hợp chất bis-(tetrazol-1-yl)-điphenyl ete cho pic ion phân tử M = 306 (2%) có cường độ yếu Khuynh hướng phá vỡ phân

tử ưu tiên cắt nhóm N2 cho m/e = 278 (2%), sau đó cắt N2 cho m/e = 250 (41,16%)

có cường độ rất lớn Từ mảnh m/e = 250 cắt nhóm HCN, C6H4O cho mảnh 90 (100%) với cường độ lớn nhất Ngoài ra phân tử còn có khuynh hướng phá vỡ tạo thành các mảnh: 133 (46,1%); 117 (22,01%); 105 (24,7%); 63 (52,27%) với cường độ rất lớn được minh hoạ trong sơ đồ dưới đây (Sơ đồ 3.7)

Sơ đồ 3.7 Sơ đồ phá vỡ bis-(tetrazol-1-yl)-4,4’-điphenyl ete