Giáo trình hóa sinh học miễn dịch trong lâm sàng phần 2

Các loại insulin khác nhau nhanh, chậm, siêu chậm cùng được phối hợp dùng với nhau với mục đích thoả mãn được nhu cầu insulin của người bệnh, đáp ứng được mọi thời điểm trong ngμy, thông

3.10.2 Điều trị bệnh đái tháo đường

3.10.2.1 Mục đích của điều trị

- Mục tiêu chính của điều trị rất đơn giản, nhưng thường khó đạt được Những mục tiêu cơ bản lμ:

+ Phục hồi vμ duy trì cân nặng lý tưởng của cơ thể (so với chiều cao, tuổi, giới của bệnh nhân) Đối với trẻ

em, mục đích lμ tạo cho đứa trẻ phát triển, lớn lên bình thường

+ Điều chỉnh các quá trình chuyển hoá bất bình thường chỉ bằng chế độ ăn,

hoặc vừa phối hợp chế độ ăn với các thuốc hạ glucose huyết

+ Điều trị, đề phòng các biến chứng của đái tháo đường gây nên

- Đối với điều trị đái tháo đường typ 2

+ Xuất phát từ những hiểu biết ngμy cμng rõ hơn về bệnh đái tháo đường vμ các biến chứng của bệnh, mục tiêu của điều trị đái tháo đường typ 2 đã có những yêu cầu toμn diện hơn

+ Kiểm soát đường huyết: đây lμ mục tiêu quan trọng hμng đầu, nhưng không phải lμ mục tiêu duy nhất, vì đường huyết tự nó không thể đại diện hết cho các rối loạn chuyển hoá trong bệnh đái tháo đường

+ Kiểm soát các yếu tố nguy cơ tim vμ mạch máu Vì các tổn thương tim mạch ảnh hưởng đến tiến triển

vμ tiên lượng bệnh đái tháo đường Trong điều trị cần quan tâm đến hạn chế tới mức thấp nhất các yếu tố nguy cơ như: tăng huyết áp, hút thuốc lá, lối sống kém vận động, cũng như những yếu tố nguy cơ của bệnh đái tháo

đường trong hội chứng X

Cường tiết insulin máu

Tăng triglycerid máu

Giảm HDL Cholestorol

3.10.2.2 Điều trị bằng chế độ ăn

Chế độ ăn lμ một yếu tố rất quan trọng trong điều trị bệnh đái thái đường ở bất kỳ tuổi nμo Có thể chỉ

điều trị bằng chế độ ăn (như trong thể dái tháo đường nhẹ, đái tháo đường tiềm tμng, đái tháo đường ẩn) hoặc kết hợp với các thuốc hạ glucose huyết đối với các thể đái tháo đường mức độ trung bình vμ nặng Mục đích của điều trị bằng chế độ ăn:

- Lμm giảm được các triệu chứng lâm sμng

- Giúp điều chỉnh lại các rối loạn chuyển hoá

- Phục hồi, duy trì khả năng lao động của người bệnh

Chế độ ăn phải bảo đảm đầy đủ lượng protid, glucid, lipid cần thiết cho cơ thể, gần với hoμn cảnh sinh lý Glucose chiếm 50-60% số lượng calo chung của khẩu phần thức ăn, protid 16-20%, lipid 20-30%

Để tính các thμnh phần trong một khẩu ăn với tổng số calo lμ 2500 calo, tỷ lệ của protid: 16-20% glucid: 50-60%, lipid 24-30% tổng số calori, ta có thể tính như sau:

- Biết rằng, cơ thể khi đốt cháy 1g protid hoặc glucid sẽ cung cấp cho cơ thể 4,1 calo năng lượng, đốt cháy 1g lipid cho 9,3 calo năng lượng

Tương tự như vậy ta có thể tính được bất cứ một khẩu phần ăn nμo Các loại thực phẩm có thể thay thế

được cho nhau, tuỳ thuộc vμo thμnh phần protid, glucid, lipid trong chúng

- Đối với bệnh nhân béo: tổng số calo từ 1500 - 1750 calo, trong đó glucid khoảng 150 - 120gm lipid: 50 - 60g, protid: 100 - 120g

Trong điều kiện hoμn toμn nghỉ ngơi, yên tĩnh, 1kg cân nặng lý tưởng phải được cấp 20 - 25calo Lao

động, đi lại vừa phải cần 30 calo Lao động nặng lμm việc nhiều cần 35 calo

Đối với bệnh nhân gầy: số lượng calo phải tăng lên hơn, với liều insulin thích hợp sẽ phục hồi lại được cân nặng lý tưởng Tổng calo cần lμ 2500 - 3500

Trong điều kiện hoμn toμn nghỉ ngơi 1kg cân nặng lý tưởng cần 35calo, khi vận động nhiều cần 40 - 50calo Khi cân nặng đã trở lại bình thường, cần giảm tổng số calo

Thức ăn có xơ sợi loại không hoμ tan như cellulose hoặc loại hemicellulose (25g/1000Kcal) có thể lμ chậm hấp thụ đường vμ mỡ vμ giảm tình trạng đường sau khi ăn Thức ăn có xơ sợi gồm: đậu, rau, thức ăn có chất keo cám, có thể lμm giảm đường, đồng thời hạ cholesterol toμn phần vμ lipoprotein tỷ trọng thấp (LDL) Thức ăn

có sợi loại hoμ tan được như gime pectin vỏ táo ở đậu giảm tranpsit dạ dμy vμ ruột non như thế sự hấp thụ glucose nặng hơn vμ giảm tăng đường máu

- Các chất ngọt nhân tạo, có thể thay đường trong nước uống vμ một số thức ăn Aspartan vμ Saccharin giúp lμm giảm lượng đường huyết ở bệnh nhân đang dùng insulin hoặc thuốc hạ đường huyết Loại rượu có

đường có thể lμm tăng huyết Rượu cũng lμm tăng triglycerid cấp vμ mạn tính, lμm rối loạn chuyển hoá sulfamid Những bệnh nhân có biến chứng thần kinh cμng phải không uống rượu để tránh biến chứng nμy nặng hơn Một số chỉ định cụ thể khi điều trị bằng chế độ ăn

- Chỉ điều trị cho những thể đái tháo đường chưa có triệu chứng lâm sμng (ẩn tiềm tμng) hay thể đái tháo

đường nhẹ trong điều kiện bình thường không cần phải chỉ định điều trị bằng insulin hay các thuốc hạ glucose huyết khác

- Đối với những bệnh nhân đái tháo đường mức độ trung bình hoặc nặng, phải vừa điều trị bằng chế độ ăn kết hợp với thuốc hạ glucose huyết

- Những bệnh nhân có cân nặng bình thường, điều trị chỉ bằng chế độ ăn trong thời gian dμi không được

có những biểu hiện sau đây: sút cân, glucose trong máu phải luôn luôn ở mức "bình thường" Nếu như sau 10 ngμy điều trị glucose máu vẫn cao, glucose niệu vẫn trên 1% thì phải chuyển sang điều trị kết hợp

- Số lần ăn trong ngμy: nên chia đều 4-5 lần

- Những bệnh nhân sút cân nhiều, suy dinh dưỡng có các bệnh nhiễm khuẩn kèm theo

- Bệnh nhân có diễn biến bệnh không ổn định, glucose máu luôn luôn dao động

- Chuẩn bị vμ trong thời gian can thiệp phẫu thuật

- Những bệnh nhân có bệnh lý võng mạc mắt, rối loạn chức năng thận, có triệu chứng bệnh lý thần kinh

do đái tháo đường, vữa xơ động mạch có biến chứng ở hai chi dưới

- Bệnh nhân có thai

Các loại insulin

Insulin từ ngoμi đưa vμo lμm giảm đường huyết oả tất cả các typ đái tháo đường Tuy nhiên, các điều trị

insulin tối ưu lμ phân phối insulin lμm thế nμo cho phù hợp với sinh lý, đó lμ điều kiện tốt nhất, nhưng lại khó

nhất khi tiêm dưới da hay truyền liên tục tĩnh mạch

Các dạng thuốc insulin

- Insulin tác dụng nhanh: gồm insulin thường (regular insulin) vμ insulin bán chậm (semilent insulin) Chỉ

có loại insulin thường lμ có thể tiêm tĩnh mạch, cả hai loại có thể tiêm dưới da

+ Insulin thường (regular insulin có thể tiêm tĩnh mạch hoặc truyền nhỏ giọt tĩnh mạch Khi tiêm tĩnh

mạch, insulin tác dụng tối đa vμo lúc 10-30 phút, vμ kéo dμi 1-2 giờ, thông thường trong lâm sμng khi truyền

insulin, người ta pha 100 đơn vị insulin với 500ml dung dịch NaCl 0,45% (tương đương 0,2 đơn vị trong 1ml dịch

hay 1 đơn vị / 5ml dịch) Giống như nhiều loại peptid khác, insulin thường dính vμo chai đựng vμ dây truyền

plastic, do vậy, khi truyền cần bơm 50ml dung dịch qua dây truyền để tránh các chỗ dính đó Tác dụng của

insulin truyền nhỏ giọt cũng kéo dμi 1-2 giờ sau khi ngừng truyền, liều thấp thì tác dụng ngắn hơn

+ Insulin thường tiêm bắp )IM regular insulin), tác dụng cao nhất lúc 30-60 phút sau khi tiêm ở bệnh nhân

chức năng tuần hoμn bình thường vμ kéo dμi 2-4 giờ, tác dụng có thể thay đổi vμ thường chậm ở những bệnh nhân

có huyết áp thấp

+ Insulin thường tiêm dưới da (SC regular insulin) lμ loại được sử dụng phổ cập nhất, tác dụng cao nhất

lúc 2-6 giờ sau khi tiêm, kéo dμi 4-12 giờ

Khi liều insulin tăng lên, động học hấp thụ (absorption kinetis) của thuốc bị ảnh hưởng, hiệu lực đỉnh

mạnh hơn, thời gian tác dụng của thuốc kéo dμi hơn khi dùng liều lớn hơn

- Insulin tác dụng trung gian (intermediate acting insulin) gồm Neutral Protamin Hagedorn (NPH) vμ

insulin chậm (xem bảng 7.11) Insulin nμy, sau khi tiêm dưới da vμo buổi sáng, tác dụng sẽ kéo dμi suốt ngμy,

theo một đường giảm dần cao nhất lúc 6-16 giờ sau khi tiêm sau đó giảm dần về nồng độ cũng như tác dụng của

thuốc, cũng như loại insulin thường, dược động học của thuốc phụ thuộc vμo liều lượng thuốc

Bảng Dược động học của insulin sau khi tiêm dưới da

- Protamin zinc insulin (PZI) 3-8 14-26 24-40

Ghi chú: Biến đổi về dược động học của các loại insulin liên quan đến cá thể từng bệnh nhân, thμnh phần

loμi của insulin (từ bò, người ) vμ liều dùng Insulin người tác dụng đỉnh nhanh hơn nhưng lại ngắn hơn insulin

bò hoặc lợn, liều cao thì tác dụng đỉnh cũng cao hơn vμ thời gian tác dụng dμi hơn, khi có suy thận, tác dụng của

insulin cũng kéo dμi hơn

- Insulin tác dụng siêu chậm: gồm loại siêu chậm từ người vμ siêu chậm từ bò vμ protamin zinc insulin

(PZI), thuốc được chỉ định để hằng định nồng độ insulin trong máu khi tiêm hμng ngμy hoặc tiêm ngμy hai lần

- Insulin theo loài (species composition): insulin từ bò, lợn vμ người khác nhau ở thμnh phần các acid

amin Dược động học cũng có thể khác nhau,

Insulin người thường hấp thu nhanh hơn, tác dụng đỉnh sớm hơn vμ thời gian tác dụng ngắn hơn Khi thay

đổi từ insulin loại nμy sang loại khác phải theo dõi bệnh nhân thật sát vμ điều chỉnh liều cho thích hợp

Điều trị bằng insulin hỗn hợp (mixed insulin therapy)

Các loại insulin khác nhau (nhanh, chậm, siêu chậm) cùng được phối hợp dùng với nhau với mục đích

thoả mãn được nhu cầu insulin của người bệnh, đáp ứng được mọi thời điểm trong ngμy, thông dụng nhất lμ

người ta trộn insulin nhanh vμ insulin tác dụng trung gian (chậm) trong cùng một bơm tiêm, vμ tiêm ngay sau khi

trộn: Điều cần lưu ý lμ, không được lμm rớt insulin từ lọ nμy sang lọ khác, loại insulin nhanh cần hút vμo bơm

tiêm trước Hỗn hợp insulin mới nμy có thể lμm biến đổi dược động học của các loại insulin (khi để riêng rẽ) Ví

dụ:

Tác dụng đỉnh của insulin nhanh sẽ muộn hơn khi trộn với insulin chậm hoặc insulin siêu chậm, nhưng

khi insulin nhanh trộn với NPH thì tác dụng không thay đổi Chú ý PZI không được pha với các loại insulin khác

Phân loại insulin theo thời gian tác dụng

ở đây xin giới thiệu thêm về các chế phẩm insulin có quan hệ với việc sử dụng để tham khảo

Có nhiều loại insulin hiện nay ở thị trường được phân thμnh 4 loại (typ) insulin chính (phần nμo có khác

với đã nói ở trên)

1 - Insulin tác dụng cực ngắn (ultrashort acting): tác dụng ngắn vμ tấn công rất nhanh

2 - Insulin tác dụng ngắn, tác dụng tấn công nhanh

3 - Insulin tác dụng vừa (intermediate)

4 - Insulin tác dụng lâu (loay acting) với tác dụng tấn công chậm

Các đặc tính của các Insulin (khi tiêm dưới da)

Typ Insulin

Bắt

đầu tác dụng

Đình tác dụng

Thời gian tác dụng

Tác dụng cực

ngắn

Insulin Lispro

5-15 phút

Tác dụng lâu Utralete 4-5h 8-14h 25-35h

Cần có hiểu biết sự tác dụng của các loại insulin để có sử dụng đúng, đem lại hiệu quả cho người bệnh

dùng insulin (loại insulin, thời điểm liên quan đến bữa ăn, liều lượng, cách tiêm nơi tiêm ) mμ nhiều khi phải do

chuyên gia ĐTĐ xử trí

Việc chọn nơi tiêm rất quan trọng vì thường phải hạn chế các chỗ tiêm, nơi dμnh cho tiêm truyền, nơi

thường xuyên tiêm phải thay đổi chỗ để tiêm được lâu dμi, vẫn luyện tập được

Insulin theo chủng loại (từ bò, lợn, người) có nhiều loại, khác nhau từ thμnh phần 1 số acid amin vμ vị trí

của nó Dược động học cũng có thể có những điểm khác nhau Thường lμ Insulin người hấp thụ nhanh hơn, đỉnh

tác dụng sớm hơn, thời gian tác dụng ngắn hơn Tuy nhiên còn liên quan đến việc sản xuất để kéo dμi được thời

gian (pH nhũ dịch l.) Insulin người thường được sản xuất theo con đường sinh tổng hợp (kỹ thuật tái tổ hợp

DNA)

Từ những điều đã được trình bμy đi đến có những qui định (đã có ở một số nước) được sử dụng những

Insulin loại nμo, chưa nói đến những điều liên quan đến cá thể bản thân người bệnh, loμi của Insulin, liều lượng,

cách dùng cụ thể Xin giới thiệu một số chế phẩm insulin được dùng ở Mỹ

Insulin tác dụng cực ngắn Insulin

Lispro (Humalog Lilly)

Human amalog (tương tự người ) (tái tổ hợp)

U100

Insulin tác dụng ngắn "đã tinh

chế" (Thường) Regtiler (Nom Nollik)

Regular Humulin (Lilly) Lợn (Pork) U 100

Insulin tác dụng trung gian

(intemediate arting) "đã tinh chế"

Lente Humulin (Lilly) Người U 100

Humalay Mix 75/25 (Lilly)

Human amalog (trombiment) U 100

Các insulin tác dụng chậm kéo dμi

"pinified" (đã tinh chế) Uetralente

Humulin (Lilly)

- Ngoại trừ insulin lispro vμ U500, các chế phẩm nμy không cần đơn

- "Đã tinh chế": dưới 10ppm proinsulin

- Các insulin người Noro Nordisk lμ Norolin RLK vμ N

- Velssulin có chứa điện phosphat giúp cho chống sự kết dính của insulin ở trong ống bơm tiêm nhằm dự

phòng chúng bị trộn lẫn insulin chậm khi dùng?

* Điều trị bằng insulin ở bệnh nhân đái tháo đường typ 1

ở đái tháo đường typ 1 không có insulin nội sinh do vậy cần phải điều trị insulin từ ngoμi đưa vμo suốt đời

ở người không bị đái tháo đường, cân nặng bình thường thì mỗi ngμy tuyến tuỵ tiết khoảng 0,6-1,2 đơn vị/kg

trọng lượng cơ thể (35-50 đơn vị/ngμy ở người trẻ)

• Các phương pháp thông thường điều trị bằng insulin

Đối với đái tháo đường typ 1 cần phải:

- Tiêm nhiều lần trong ngμy vμ nhiều loại insulin để đảm bảo nhu cầu của insulin cho chuyển hoá vμ Điều

- Dùng insulin nhanh vμ chậm 2 lần mỗi ngμy

- Tuỳ theo chế độ ăn vμ hoạt động để điều chỉnh tác dụng đỉnh của từng loại insulin cho thích hợp

+ Liều bắt ddầu điều trị insulin: như trên đã trình bμy, nhu cầu mỗi ngμy của người trẻ từ 35050 đơn vị

insulin Nhưng khi chẩn đoán đái tháo đường typ 1, bệnh nhân chỉ thiếu một phần insulin, do vậy khi bắt đầu

điều trị thường cho liều thấp hơn (cho liều 20-40 đơn vị/ngμy Lượng insulin dùng điều trị sẽ chia ra ba phần: 2/3

dùng trước bữa ăn trưa, còn 1/3 dùng trước bữa ăn tối Liều buổi sáng gồm 2/3 insulin trung gian (chậm) vμ 1/3

insulin nhanh, buổi chiều liều lượng hai loại insulin ngang nhau

+ Khi điều trị insulin, nhất lμ khi mới bắt đầu điều trị, bệnh nhân cần phải được theo dõi sát để tránh các

biến chứng sau khi tiêm, nhất lμ tình trạng hạ đường huyết

+ Phải theo dõi để điều chỉnh liều lượng insulin cho thích hợp Trên thực tế, liều insulin ban đầu ít khi

chính xác cần lμm sao để duy trì mức đường máu từ 100-250mg% vμ không gây ra tình trạng hạ đường huyết

Muốn vậy phải định lượng đường máu ít nhất 4 lần/ngμy trước các bữa ăn vμ khi ngủ

Để tránh hạ đường huyết phải điều chỉnh liều insulin một cách thận trọng,

khi đường huyết chỉ dao động trong khoảng 100-250mg% không cần phải bổ sung liều quá 10%, trừ khi

bệnh nhân phải thay đổi nhiều trong chế độ ăn hoặc hoạt động thể lực

Tuỳ từng loại insulin mμ có cách điều chỉnh khác nhau cho thích hợp

- Điều chỉnh liều insulin trung gian (chậm) để kiểm soát đường huyết

+ Trước bữa ăn sáng bằng liều tiêm buổi chiều

+ Trước bữa ăn tối bằng liều tiêm buổi sáng

Tăng liều buổi tối phải hết sức thận trọng vì dễ gây nên hạ đường huyết ban đêm

- Điều chỉnh liều insulin nhanh để kiểm soát đường huyết

+ Trước bữa ăn trưa bằng liều cho buổi sáng

+ Trước khi đi ngủ bằng liều cho buổi chiều

Tránh cho insulin thường trước khi đi ngủ

• Có nhiều cách tiến hành điều trị bằng insulin cho bệnh nhân đái tháo đường typ 1

- Tiêm insulin nhiều lần hμng ngμy thay cho cách điều trị thông thương tiêm 2 lần/ngμy khi điều trị bệnh nhân đái tháo đường typ 1 Nguyên tắc của phương pháp điều trị nμy lμ phỏng theo hiện tượng tiết insulin của một tuyến tuỵ bình thường đáp ứng với yêu cầu insulin cơ sở vμ insulin theo chế độ ăn

Nhu cầu insulin cơ sở được cung cấp bởi loại insulin siêu chậm hoặc trung gian (hoặc cả hai) tiêm ngμy 1 lần hoặc 2 lần, còn insulin theo nhu cầu của chế độ ăn phải dùng insulin nhan tiêm trước mỗi bữa ăn

Phương pháp nμy chỉ được tiến hμnh sau một thời gian bệnh nhân được điều trị theo phương pháp thông thường, bệnh nhân đã biết tường tận cách điều trị theo chế độ ăn, biết cách vμ tự mình có thể theo dõi được đường máu thường xuyên vμ đúng

Bắt đầu cho insulin chậm 40% tổng liều, tiêm 1, hoặc 2 lần (chỉ cần tiêm 1 lần nếu dùng insulin bò hoặc lợn, cho liều 30 đơn vị) Nhưng liều cao hơn hay loại insulin người thì phải tiêm 2 lần, phần còn lại (60%) được chia theo bữa ăn Thông thường thì tổng liều insulin hμng ngμy điều trị theo phương pháp nμy thấp hơn cách điều trị thông thường, vì insulin được rải đều, phát huy hết tác dụng của nó

Để điều chỉnh liều insulin được chính xác phải theo dõi nồng độ đường máu ít nhất 4 lần ngμy Mặc dầu những chỉ dẫn cho từng cá nhân bệnh nhân đã được đặt ra, nhưng kế hoạch điều trị tích cực của những bệnh nhân

đái tháo đường typ 1 có đường máu trước khi ăn từ 70-130mg% vμ glucose sau khi ăn 2 giờ dưới 200mg% phải

được theo dõi sát, vì rằng có thể đưa đến tình trạng hạ đường huyết, đòi hỏi phải theo dõi chặt chẽ hμng ngμy + Để điều chỉnh insulin chậm phải đưa vμo; đường huyết trước khi ăn buổi sáng, đường máu ban đêm (lúc

3 giờ sáng), đường máu muộn sau khi ăn Nếu sự ổn định của nồng độ đường máu bị xáo trộn phải áp dụng phương pháp điều trị tình trạng tăng đường huyết nặng, phải theo dõi liên tục trong vμi ngμy điều chỉnh liều để

đánh giá sự đáp ứng của điều trị

+ Điều chỉnh liều insulin nhanh phải lưu ý tới các yếu tố: bữa ăn vμ thμnh phần của bữa ăn, cường độ của hoạt động thể lực, đường huyết trước khi ăn Chọn được liều insulin trước khi ăn thật chính xác lúc đầu lμ rất khó, nhưng điều trị sẽ thuận lợi hơn nhờ vμo sự theo dõi sát bệnh nhân vμ kinh nghiệm của cả thầy thuốc vμ bệnh nhân trong quá trình điều trị

+ Khi điều chỉnh liều Insulin cần phải chú ý một điều lμ đường huyết tăng lên vμo buổi sáng, tăng từ 3 giờ sáng vμ tương đối cao vμo lúc 6 giờ sáng hiện tượng nμy được gọi lμ "hiện tượng rạng động (dawn phenomenon)

Để điều trị hiện tượng nμy có thể dùng một liều insulin trung gian (chậm khoảng 2-3 đơn vị lúc đi ngủ, hoặc thay

đổi phương pháp luân phiên trong phân bố liều insulin

- Nếu như trong quá trình điều trị theo phương pháp nμy xuất hiện nguy cơ hạ đường huyết thì phải ngừng,

đặt một kế hoạch điều trị khác thích hợp hơn

- Truyền insulin liên tục dưới da (continuss subcutaneous insulin infusion) Phương pháp nμy chưa được thông dụng ở nước ta, tuy về nguyên tắc phương pháp nμy cũng giống như phương pháp tiêm insulin nhiều lần hμng ngμy

Điều trị insulin ở bệnh nhân đái tháo đường typ 2

Insulin dùng trong typ 2 chủ yếu để kiểm soát đường máu trong khi có bệnh cấp như phẫu thuật, thai nghén hoặc có tăng đường máu việc điều trị bằng chế độ ăn vμ thuốc hạ đường máu uống không kết quả

- Liều bắt đầu của insulin thường từ 10-20 đơn vị loại insulin trung gian (chậm) tiêm dưới da trước bữa ăn sáng Tuy nhiên liều ban đầu cũng phải căn cứ vμo mức độ béo, mức độ nặng nhẹ của bệnh nhân

Khi chuyển từ dạng thuốc uống hạ đường huyết sang insulin, liều thích hợp bắt đầu với người có tuổi lμ khoảng 10 đơn vị

- Điều chỉnh liều insulin: theo dõi đường huyết ngμy ít nhất lμ 4 lần, khoảng 2-3 ngμy tiến hμnh theo dõi một lần như vậy (khi cần phải lμm hμng ngμy) để điều chỉnh liều vμ loại insulin cho thích hợp

Nếu có tăng đường huyết lúc đói, trong khi đường huyết ở các thời điểm khác có thể chấp nhận được thì sẽ

ch như sau:

- Cho 10-25% tổng liều insulin cả ngμy vμo lần tiêm thứ 2, loại insulin trung gian (chậm) trước khi ngủ

- Cho 30-40% tổng liều insulin trước bữa chiều, loại insulin chậm

- Hoặc có thể cân nhắc tính đúng tác dụng đỉnh của insulin siêu chậm thích hợp với thời điểm đường huyết tăng để cho

- Nếu đường huyết tăng vμo cuối buổi sang hoặc buổi chiều có thể cho:

+ Insulin nhanh trước bữa ăn sáng hoặc trước bữa chiều

+ Nếu như dùng loại pha, tiêm hai lần một ngμy thì áp dụng như khi điều trị cho đái tháo đường typ 1 + Đái tháo đường typ 2 điều trị phối hợp giữa insulin vμ thuốc uống hạ đường huyết lμ cách điều trị tối ưu cho một số trường hợp, chứ không phải lμ tất cả

c Những biến chứng khi điều trị insulin

Glucose lμ nguồn gốc dinh dưỡng chính cho não, không đủ glucose sẽ gây nên tình trạng thiếu oxy não, hạ đường huyết trong thời gian ngắn đưa đến rối loạn chức năng hoạt động tâm thần, nếu hạ đường huyết nhiều lần, hoặc

hôn mê do hạ đường huyết kéo dμi sẽ gây nên những tổn thương thực tế ở não

Triệu chứng lâm sμng nổ bật lμ các triệu chứng rối loạn chức năng hệ thần kinh trung tương vμ thần kinh thực vật, người bệnh mệt mỏi, run, tăng tiết mồ hôi (mồ hôi lạnh) hồi hộp, đánh trống ngực, cảm giác đói, đôi khi

có triệu chứng nhìn đôi tê tê ở môi vμ đầu lưỡi, nhức đầu, nôn rối loạn thị lực, không được điều trị kịp thời sẽ đưa

đến những tổn thương không hồi phục của hệ thần kinh trung ương: rối loạn về nói, nuốt, co giật,

hoặc run giật như choree, bán liệt tạm thời hoặc kéo dμi, cuối cùng đưa đến bán hôn mê, hôn mê sâu Chẩn đoán hạ đường huyết trong đái tháo đường không khó, khó khăn nhất lμ trường hợp hôn mê do tăng

đường huyết, sau khi điều trị cấp cứu, tình trạng bệnh nhân khá lên, nhưng sau đó lại mất ý thức

Điều trị tình trạng hạ đường huyết ở bệnh nhân đái tháo đường tuỳ thuộc vμo mức độ nặng hay nhẹ Khi các triệu chứng lâm sμng nhẹ, cho bệnh nhân ăn cơm, uống nước đường Nếu không có kết quả hoặc bệnh nhân ở trong tình trạng mất ý thức thì tiêm vμo tĩnh mạch từ 20 -40-100ml dung dịch glucose 20-30%

Để đề phòng tình trạng hạ đường huyết xảy ra khi điều trị insulin, cần phải điều chỉnh kịp thời vμ thường xuyên liều insulin thích hợp Bệnh nhân cần phải duy trì theo một độ ăn đúng Những bệnh nhân có bệnh diễn biến không ổn định, có bệnh suy động mạch vμnh, suy tuần hoμn não (do vữa xơ động mạch) không nên đưa lượng đường máu xuống mức bình thường hoặc không có đường trong nước tiểu Vì như vậy sẽ lμm cho các bệnh trên nặng hơn lên

Tất cả bệnh nhân cần phải được giải thích để hiểu biết các triệu chứng hạ đường huyết, những biện pháp

để họ có thể đề phòng vμ tự điều trị khi có tình trạng nμy

Hiện tượng kháng insulin

Hiện tượng kháng insulin lμ tình trạng tế bμo, tổ chức cơ quan cần một lượng insulin cao hơn bình thường

để đáp ứng yêu cầu của các tế bμo, tổ chức, cơ quan đó

- Khi nμo thì gọi lμ có hiện tượng kháng insulin

Trước đây tổ chức y tế thế giới quy định: bệnh nhân đái tháo đường có tình trạng kháng insulin, khi phải dùng trên hoặc bằng 200 đơn vị insulin trong 24 giờ mới có kết quả (không có triệu chứng toan hoá chuyển hoá

tiêu chuẩn mμ hiện nay đang được áp dụng:

Nhẹ: khi nhu cầu insulin không quá 80-125 đơn vị/24 giờ

Trung bình: 125-200 đơn vị/24 h

Nặng: trên 200 đơn vị/24 h

- Kháng insulin trong điều trị lμ do cơ chế miễn dịch:

Do có nhiều kháng thể kháng insulin lưu hμnh trong máu, các kháng thể nμy khi kết hợp với insulin từ ngoμi đưa vμo sẽ ức chế tác dụng của insulin gây nên tình trạng kháng insulin miễn dịch Nhiều tác giả cho rằng, thực tế tất cả bệnh nhân điều trị insulin đều có kháng thể kháng insulin lưu hμnh trong máu, nhưng ở nồng độ thấp, nên thường không có biểu hiện gì về lâm sμng Hiện tượng kháng insulin nặng rất ít gặp, chỉ 1/1000 bệnh nhân đái tháo đường

Để đề phòng tình trạng kháng insulin cần thực hiện nghiêm túc chế độ ăn, chọn đúng insulin thích hợp để

điều trị có kết quả Khi đã có hiện tượng kháng insulin, một trong những biện pháp lμm tăng hiệu lực tác dụng của insulin lμ truyền nhỏ giọt tĩnh mạch từ 20-40 đơn vị Khi truyền như vậy, một phần insulin ngay lập tức sẽ kết hợp với các kháng thể, phần còn lại sẽ tác dụng nhanh vμ có hiệu lực hơn Sử dụng kết hợp insulin với các thuốc hiệu sulphonylurâ vμ biguanid phần nμo cũng đề phòng vμ hạn chế được tình trạng nμy, vì các thuốc đó lμm tăng hiệu lực tác dụng của insulin lμm mất các yếu tố ức chế insulin Mặt khác, phải điều trị tích cực các ổ nhiễm khuẩn, nếu có rối loạn chức năng gan phải điều trị tích cực bằng các thuốc thích hợp Cũng có nhiều tμi liệu thông báo kết quả điều trị tình trạng kháng insulin nguồn gốc do nhiễm dịch bằng glucocorticoid, hormon nμy có tác dụng trên tốc độ phân ly các phức hợp insulin kháng thể vμ ngăn cản hiện tượng tạo kháng thể Thường cho 10-15mg prednisolon/ngμy Kết quả điều trị thấy rõ sau 2-3 tuần, có thể kéo dμi đợt điều trị một tháng trong điều kiện điều trị nội trú, có sự theo dõi của thầy thuốc

Loạn dưỡng mỡ tại chỗ tiêm insulin:

- Lμ một trong những biến chứng nặng khi điều trị insulin, hay gặp ở trẻ em vμ phụ nữ Thường gặp loại teo (atrophie) tổ chức mỡ dưới da chỗ tiêm, ít khi gặp loại phì đại (hypertrophic) Vai trò quan trọng trong loạn dưỡng mõ lμ rối loạn dinh dưỡng thần kinh ở vùng tiêm do kích thích cơ học,

lý sinh, nhiệt vμ do thủ thuật tiêm Có ý kiến cho rằng, loạn dưỡng mỡ tại chỗ tiêm lμ hậu quả của phản ứng dị ứng

- Loạn dưỡng mỡ tại chỗ tiêm insulin có thể xuất hiện từ 1-6 tháng sau khi tiêm Tại chỗ tiêm xuất hiện một vùng da lõm xuống, nặng hơn có thể mất hoμn toμn tổ chức mỡ dưới da ở một diện khá rộng

- Cơ chế sinh bệnh của tình trạng nμy chưa rõ, nên cũng chưa có biện pháp điều trị kết quả Nhưng luôn luôn luân phiên chỗ tiêm lμ biện pháp tích cực nhất để đề phòng Khi có tổn thương, có thể điện phân tại chỗ bằng lidase

Dị ứng với insulin:

Có thể tại chỗ hoặc toμn thân

- Dự ứng nhanh: xuất hiện 15-30 phút sau khi tiêm insulin, tại chỗ tiêm xuất hiện quầng mμu hồng nhạt nổi mẩn may đay

- Dự ứng chậm, xuất hiện sau 1 ngμy, có khi còn lâu hơn, với các triệu chứng thâm nhiễm chỗ tiêm Nổi mμy đay toμn thân, choáng phản vệ ít gặp, có thể có một số triệu chứng toμn thân: mệt mỏi, sốt nhẹ, ngứa, đau trong các khớp, rối loạn tiêu hoá Điều trị dị ứng insulin cũng giống như bất kỳ tình trạng dị ứng thuốc nμo khác: ngừng thuốc, thay loại thuốc khác, cho các thuốc kháng histamin vv

Để lμm mất phản ứng đối insulin, có thể tiến hμnh giải mẫn cảm bằng insulin liều nhỏ Cách tiến hμnh như sau: cho 4 đơn vị insulin vμo 40ml dung dịch muối đẳng trương Lấy 1ml dung dịch nμy cho vμo 9ml dung dịch muối đẳng trương Như vậy sẽ có 0,1ml dung dịch chứa 0,01 đơn vin insulin Như vậy sẽ có 0,1ml dung dịch chứa 0,01 đơn vị insulin Bắt đầu tiêm 0,01ml đơn vị insulin vμo dưới da vùng trước bả vai, sau 30 phút tiêm 0,02

đơn vị, cứ sau 30 phút tiêm tiếp 0,04 vμ 0,08 đơn vị Ngμy thứ 2 tiếp sau cũng tiêm liều tương tự

Ngμy thứ 3 vμ các ngμy tiếp theo tiêm 0,25; 0,50; 1,2 đơn vị Nếu có triệu chứng dị ứng, không tiếp tục tăng liều insulin lên nữa, cho lại liều trước đó mμ bệnh nhân đã thích hợp Nếu tiến hμnh như vậy, nhưng tình trạng mãn cảm vẫn cao, thì không nên tiếp tục nữa

Cũng có thể giải m ẫn cảm bằng cách trước khi tiêm, đem đun nóng insulin lên (cho lọ insulin vμo nước

đun sôi 5-6 phút) về sau thay dần insulin đun nóng bằng insilin bình thường

Với sự phát triển của kỹ thuật các insulin người ngμy cμng có độ tinh thiết cao, sự sinh miễn dịch (kháng

thể) đã được giảm đáng kể, giảm các biến chứng, tái biến như dị ứng insulin, miễn dịch kháng insulin, loạn dưỡng mỡ ở chỗ tìm insulin

3.10.3 Các thuốc uống dùng điều trị đái tháo đường

Các thuốc uống dùng điều trị typ 2 ĐTĐ có thể sắp xếp lμm 3 loại:

1 - Các thuốc kích thích sự bμi tiết insulin

2 - Các thuốc thay đổi hoạt động của insulin

3 - Các thuốc ảnh hưởng chủ yếu đến sự hấp thu ghuose

3.10.3.1 Các thuốc kích thích sự bài tiết insulin

Các Sulfonylurea, đang được sử dụng rộng rãi có thế hệ thứ nhất, thứ hai vμ biguarid

Nhóm thuốc nμy có nhân sulfonic aeid men có thể được thay đổi về cấu trúc hoá học sẽ có những thuốc có tính chất hoạt động giống nhau nhưng rất khác nhau về hiệu lực

Cơ chế hoạt động của sulfonylurea lμ:

1 - Lμm tăng sự giải phóng insulin từ tế bμo tuỵ

2 - ảnh hưởng tới khả năng tác dụng của insulin kèm các tế bμo chính

có mức oxy hoá glucose đạt đến 90% Thuốc hạ đường huyết theo con đường uống thường xuất phát từ dẫn chất sulfonylurea vμ biguanid Hai dẫn chất nμy đều có chung nhóm

(diamicron)

Chứng minh rằng dẫn xuất sulfonylurê tác dụng lên receptor bề mặt K+ ATPase của tế bμo ở đảo Langerhans, gây ra sự khử cực mμng, lμm tăng lượng ion Ca2+ từ ngoμi bμo đi vμo trong tế bμo, kích thích giải phóng insulin Gần đây người ta còn cho rằng các thuốc nμy có thể lμm tăng số lượng receptor của insulin ở bạch cầu đơn nhận to, tế bμo mỡ, hồng cầu do đó lμm tăng tác dụng của insulin Krall (1985) còn cho rằng dẫn xuất sulfonylurê có tác dụng kích thích giải phóng somatostatin ức chế giải phóng glucagon, cho nên gây hạ glucose máu

Thuốc được hấp thu nhanh qua đường tiêu hoá Nồng độ tối đa đạt được sau khi uống từ 2 - 4 giờ Thuốc gắn rất mạnh vμo protein huyết thanh 92 - 99% chủ yếu lμ albumin Gắn mạnh nhất lμ glibenclamid, kém nhất lμ clopropamid Một vμi thông số dược động học vμ liều dùng của nhóm nμy như ở bảng sau:

Bảng: Một số thông số dược động học và liều dùng của thuốc nhóm sulfonylurê

Thuốc Cường

độ tác dụng

Nồng độ cao nhất trong máu sau khi uống (giờ)

Thời gian bán thải (giờ)

Thời gian kéo dài tác dụng (giờ)

Liều trung bình (gam) 24 giờ

(Tolinase)

24

0,1 - 0,75 Clopropamid

Các sulfonylurea thường được sử dụng (ở Mỹ)

Các thuốc uống chống đái tháo đường:

viên

Liều lượng hàng ngày

Tác dụng kéo dài

- Sulfonylurea

Tobalhamid (Orinase) 500mg 0,5 - 2g chia lμm 2

hoặc 3 lần

6 - 12h

Tolagamid (Tohinase) 100, 250,

500mg

0,1 - 1g uống 1 lần hoặc chia lμm 2 lần

Tròn 24h Onelohexasnid (Dymelon)

chlorpropmid

250 - 500mg 0,25 - 1,6g uống 1 lần

hoặc chia lμm 2 lần

8 - 24h

(Diabinesc) cylybunid 100 - 250mg 0,1 - 0,5 uống 1 lần 24 -

72h (Diapeta, mironase) 1,25, 2,5, 5mg 1,25 – 20 mg uống 1

lần hoặc chia lμm 2 lần

Trên 24h (glynase) 1.5, 3,6 mg

ghipigid (Glucotrol) 5, 10 mg 2,5 – 40 mg uống 1 6 -

lần hoặc chia lμm 2 lần uống lúc đói

12h

Ghuotrlxl 5, 10 mg 20 – 30 mg uống 1

lần

Trên 24h Glymeperid (Anaryl) 1, 2, 4 mg 1- 4mg uống 1 lần Trên

- thiazolidinEdiones

Posiglitagon (Avanchia) 2, 4, 8 mg 4-8 mg - uống 1 lần

hoặc chia lμm 2 lần uống

30h Pioglitagon (Aclos) 15, 30, 45 mg 15-45 mg - uống một

Acanbose (Precose) 50, 100 mg 75-300 mg - chia lμm

3 lần uống, vμo miếng ăn

đầu tiên

4h

Miylifoc (glyset) 25, 50, 100 mg 75 - 300mg chia lμm

3 lần uống, vμo miếng ăn

đầu tiên của bữa ăn

Liều dùng hμng ngμy từ 1,5 - 3g, nhưng 1 số người bệnh chỉ cần 250 - 500mg/ngμy Tác dụng hạ đường máu bắt đầu 1 h sau khi uống

Các phản ứng nhiễm độc cấp như mẫn ngứa ngoμi ra hiếm gặp vì thời gian tác dụng mμ thuốc ngấm, không phụ thuộc vμo tình trạng chức phận của thận - Tolbultamid có thể lμ chất an toμn hơn cả dùng cho người bệnh ĐTĐ cao tuổi, người mμ sự hạ giảm đường máu lμ nguy cơ đặc biệt nghiêm trọng Sự hạ đường máu kéo dμi hiếm gặp, chủ yếu lμ với người bệnh dùng một số thuốc như Wafamin, phenylbntagon hoặc sulfonamid cạnh tranh với sulfonylurea hay sự oxy hoá của gan, dẫn đến sự duy trì ở mức cao sulfonylurea hoạt động không chuyển hoá được ở máu

- Carbutamid (Bmentan) vừa hạ đường máu vừa diệt khuẩn ở ruột Thuốc có thể gây nhiều tác dụng phụ vì vậy không nên uống liều cao thời gian dμi

2 - chlorpropmid (diabineoc)

Dạng viên 100mg vμ 250mg

Thời gian bán huỷ lμ 32h, tác dụng kéo dμi hơn 60h

Nó chuyển hoá chậm ở gan vμ khoảng 20 - 30% thải ra nước tiểu vẫn nguyên dạng Vì lẽ các chất chuyển hoá vẫn giữ nguyên hoạt tính hạ đường máu, sự loại trừ tác dụng sinh học hầu như hoμn toμn phụ thuộc vμo sự bμi xuất của thận, do đó không dùng thuốc nμy cho người bệnh có thiểu năng thận Thường liền duy trì lμ 250mg/ngμy (phạm vị từ 100 - 500mg), uống 1 lần vμo buổi sáng

Chlorpropmid lμ chất có hiệu lực với sự hạ đường máu, khi kéo dμi có thể xảy ra như một hiệu quả bất lợi,

đặc biệt ở người bệnh cao tuổi, người dễ có độ thanh thải suy yếu Liều dùng nếu quá 500mg/ngμy thì tăng nguy cơ sắc mật gây vμng da Trường hợp dùng liều 250mg/ngμy hoặc thấp hơn thì khá an toμn Khoảng ở 15% người bệnh, chlorpropmid phát triển chứng mặt đỏ ửng khi uống rượu, (vμ đôi khi có thể phát triển một phản ứng (giống dismlfnam) mạnh mẽ với các dấu hiệu buồn nôn, nôn, suy yếu vμ cả ngất

Phản ứng nμy, thiên về do di truyền

Các tác dụng phụ của chlorpropmid lμ, ứ nước, giảm Na máu, liên quan đến vai trò của ADH (lμm trung gian)

Sự giảm Na máu thường nhẹ với lượng Na máu từ 125 - 130 meq/l nhưng có trường hợp sự giảm Na tới dưới 125 mEq/l, đặc biệt có điều trị kèm thuốc lợi niệu Chlorpropmid kích thích sự bμi tiết ADH vμ cả khả năng tác dụng của nó trên ống niệu Tác dụng kháng lợi niệu của nó ít dùng, từ lúc 3 sulfonylurea khác (aechohexamid, Tolagamid, vμ glyburid) xuất hiện lμm dễ dμng sự bμi xuất nước ở người

3 - Tolagamid (Toliase)

Dạng viên 100, 250 vμ 500mg

Liền trung bình hμng ngμy lμ 200mg - 1000mg, uống 1 lần hoặc chia 2 Nó có thể được so sánh với chlorpropmid về tác dụng nhưng không có tác dụng giữ nước

Tolagamid được lắp theo châm hơn các sulfonylurea khác - Tác dụng kéo dμi tới 25h sau vμ tác dụng hạ

đường máu tối đa lμ từ 4h, đến 14h Tolagamid được chuyển hoá thμnh nhiều hợp chất nhưng vẫn giữ được tác dụng

Dùng từ 500mg/ngμy thì chia lμm 2 lần

4 - Autohexamid (Dymelor)

Dạng viên 250 - 500mg tác dụng kéo dμi từ 10 - 16h

Thường dùng liều 250 - 1500mg/ngμy, uống 1 lần hoặc chia 2 thuốc được chuyển hoá nhanh ở gan, nhưng chất chuyển hoá hoạt động được tạo ra vμ đμo thải bởi thận

5 - Thế hệ thứ 2 sulfonylurea:

Tháng 4 năm 1984 FDA

Chấp thuận 2 hợp chất sulfonylurea có hiệu lực: glyburid vμ glypigid - Các chất nμy có hiệu lực hơn lolbutamid 100 lần Các thuốc nμy được dùng một cách thận trọng với người bệnh ĐTĐ có bệnh tim mạch cũng như ở người bệnh cao tuổi, những người sự hạ đường máu đặc biệt nguy hiểm Không dùng glybunid mμ cũng không dùng ghyigid cho người bệnh ĐTĐ có tổn thương gan vμ thận, từ lúc độ thanh lọc với các thuốc nμy giảm, tăng nhiều ở máu, có nguy cơ hạ đường máu Tới 1994 thì các thuốc nμy đã được dùng phổ biến

- Glibenclamid (Daonil, Maninil v v ) lμ các thuốc thuộc thế hệ thứ hai Khác với các loại thuốc đã kể trên, glibenclamid có hoạt tính cao nhất, ít độc thời gian tác dụng kéo dμi Thuốc bắt đầu tác dụng 1 giờ sau khi uống, cao nhất sau 4 giờ, kéo dμi 18 - 20 giờ; tính ưu việt của thuốc lμ kích thích mạnh nhất tiết insulin, tăng tác dụng hạ đường huyết của insulin, tăng khả năng kích thích tiết insulin của glucose Vì vậy, kết quả điều trị tốt hơn nhiều so với các thuốc ở thế hẹ một Thuốc chỉ định cho những trường hợp có hiện tượng kháng các thuốc sulphonylurea thế hệ một

Thuốc dạng viên, hμm lượng 0,005g, liều trung bình 1 - 2 viên/ngμy Khi mới điều trị cho liều 15 - 20 mg/ngμy, khi điều trị kéo dμi, cho 5 - 10mg ngμy, thuốc chỉ định khi đã có hiện tượng kháng đối với các loại sulphonylurea khác hoặc các thuốc nμy điều trị không có kết quả

Khi điều trị các thuốc sulphonylurea (cả thế hệ 1 vμ 2), sau 10 - 14 ngμy cần kiểm tra toμn bộ (lâm sμng

vμ cận lâm sμng) để đánh giá tác dụng của thuốc, sau đó mới quyết định tiếp tục, thay đổi thuốc khác, hoặc chuyên sang dùng insulin

Cơ chế tác dụng hạ đường huyết của các thuốc sulphonylurea dựa trên hai tác dụng cơ bản: kích thích tế bμo bêta, vμ tăng hiệu lực tác dụng của insulin nội vμ ngoại sinh

Theo ý kiến của đa số các nhμ nghiên cứu, để có tác dụng hạ đường huyết của các thuốc sulphonylurea thì tế bμo bêta phải còn chức năng hoạt động, khi đã các bỏ tuyến tuy, các thuốc nμy không còn có tác dụng Những công trình nghiên cứu bằng kính hiển vì điện tử đã chứng minh rằng: giai đoạn đầu tác dụng của các sulphonylurea lμ lμm mất hạt tế bμo bêta, giải phóng insulin vμ đưa nó vμo trong máu Song song với tác dụng insulin trong tuyến tuy, sulphonylurea còn lμm tăng hoạt tính insulin trong máu

Khác với tác dụng kích thích của glucose lμm tăng hoạt tính chức năng các thμnh phần tế bμo tham gia

tổng hợp insulin (lưới nội nguyên sinh ribosom, mitocondri) các sulphonylurea tác dụng vμo giai đoạn cuối cùng của quá trình tổng hợp insulin Giai đoạn tích luỹ roinsulin, insulin vμ giải phóng insulin từ tế bμo bêta, cũng có thể chúng còn có tác dụng trên các receptor tiếp nhận glucose của tế bμo bêta

Tác dụng lμm tăng hiệu lực của insulin nội vμ ngoại sinh thực thực hiện bằng ức chế enzym insulinase của gan, ức chế kết hợp insulin với kháng thể vμ với protein huyết tương

Gần đây có nhiều ý kiến cho rằng, các thuốc sulphony-lurea lμm tăng số lượng receptor tiếp nhận insulin ở mμng tổ chức cơ vμ gan của sinh vật, trong các tế bμo đơn nhân (monocyt) của những người bị bệnh đái tháo

đường

Một loại sulphonylurea thế hệ thứ hai đang được sử dụng rộng rãi để điều trị bệnh đái tháo đường typ 2 lμ diamicron (Predian) Ngoμi tác dụng lμm hạ đường huyết, các loại thuốc nμy còn có tác dụng trên vi mạch + Nó lμm giảm khả năng kết dính vμ ngưng tập tiểu cầu, thúc đẩy quá trình chống ngưng tập tiểu cầu + Lμm giảm thromboglobin vμ thromboxan tiểu cầu

+ Khôi phục quá trình tiêu sợi huyết thμnh mạch

Do vậy diamicron chống lại sự hình thμnh các vi huyết khối, một biến chứng vi mạch của bệnh nhân đái tháo đường

Vì vậy, diamicron lμm chậm quá trình tiến triển bệnh lý võng mạc ở bệnh nhân đái tháo đường, bảo tồn

được chức năng thận, lμm giảm protein niệu ở những bệnh nhân nμy

Ưu việt của loại sulphonylurea nμy lμ vừa cải thiện được các rối loạn chuyển hoá, lại vừa cải thiện được tình trạng vi mạch, một biến chứng hay gặp ở bệnh nhân đái tháo đường

Liều lượng điều trị bắt đầu với phần nửa liều, nửa viên buổi sáng (40mg) vμ nửa viên buổi chiều (40mg) sau đó thay đổi theo mức độ đường huyết

- Chỉ định:

+ Bệnh nhân đái tháo đường trung bình tuổi trên 35 - 40

+ Những bệnh nhân đái tháo đường nhẹ điều trị chỉ bằng chế độ ăn không có kết quả

+ Khi liều insulin trong ngμy chỉ cần 40 đơn vị, có thể điều trị thay bằng sulphonylurea, thời gian điều trị bằng insulin lâu sẽ lμm giảm kết quả điều trị bằng các loại thuốc nμy

+ Thuốc cho điều trị phối hợp với insulin để giảm liều insulin

+ Đối với các bệnh nhân bị bệnh lý mạch máu: khi đã điều trị bệnh ổn định (bệnh đã được bù) các thuốc trên có thể dùng ở những bệnh nhân có bệnh võng mạc mắt, thiếu máu cơ tim, bệnh mạch máu ở các cơ quan khác, loại trừ khi có bệnh lý tại thận

- Chống chỉ định:

+ Bệnh nhân đái tháo đường nặng, trong tình trạng tiền hôn mê, hôn mê

+ Tuổi còn trẻ

+ Hạ bạch cầu, hạ tiểu cầu, thiếu máu

+ Đang nhiễm khuẩn cấp, can thiệp phẫu thuật

+ Đang có thai vμ cho con bú

+ Có bệnh gan, thận (suy gan, suy thận)

- Tác dụng phụ của các loại thuốc sulphonylurea

+ Dị ứng ngoμi da: đỏ da, ngứa, nổi mμy đay

+ Rối loạn tiêu hoá ăn không ngon, không muốn ăn, đau vùng thượng vị

+ Hạ bạch cầu, hạ tiểu cầu, vì vậy phải kiểm tra thường kỳ (7 - 10 ngμy một lần) bạch cầu vμ tiểu cầu, nhất lμ khi điều trị bằng carbutamid va chlorpropmid

Điêu trị băng các sulphonylurea cũng có thể có hiện tượng kháng thuốc, để tránh hiện tượng nμy, nên tiến hμnh các biện pháp sau đây:

+ Chỉ định đúng đối tượng bệnh nhân

+ Kiểm tra lại kết quả điều trị sau 2 tuần

+ Chọn liều chuẩn

+ Thay bằng một loại thuốc khác nếu thuốc đang điều trị không có kết quả

+ Kết hợp nhiều loại thuốc, kể cả phối hợp với insulin

6 Biguanid

Hiện nay trong lâm sμng sử dụng ba nhóm biguanid khác nhau theo cấu trúc hoá học:

- Phenetyl biguanid; phenformin (Dibotin) thuốc tác dụng nhanh, động viên 0,025g, thuốc có tác dụng chậm thường đóng thμnh nang (Dibotin retard) liều 0,05g

- Butylbiguanid; buformin (Silubin) thuốc tác dụng nhanh chóng: hμm lượng 0,05, loại tác dụng chậm; viên 0,1g (Sulibin retard)

- Dimethylbiguanid; metformin (Clucophase loại tác dụng thanh viên 0,5, tác dụng chậm viên 0,85 (Glucothageretard)

Các thuốc biguanid tác dụng nhanh, tác dụng hạ đường huyết 0,5 - 1 giờ sau khi uống thuốc, kéo dμi 4 - 6 giờ, hết tác dụng sau 8 - 10 giờ, liều điều trị trong ngμy chia đều ra ba lần uống

Các thuốc tác dụng chậm, có tác dụng 2 - 3 giờ sau khi uống, kéo dμi 14 - 16 giờ Liều chia đều thμnh hai lần uống, sau khi ăn sáng vμ sau ăn tối, để tránh tác dụng kích thích ruột

Liều lượng: biguanid tác dụng nhanh 3 viên ngμy, loại tác dụng chậm cho 2 viên/ngμy Sau 10 - 14 ngμy cần kiểm tra lại tất cả kết quả lâm sμng vμ xét nghiệm để quyết định liều lượng thích hợp

Biguanid tác dụng chủ yếu ngoμi tuy, không có tác dụng kích thích tế bμo bêta tiết insulin Các biguanid lμm tăng thấm mμng tế bμo đối với glucose,

tăng sử dụng glucose ở tổ chức ngoại vi chủ yếu lμ tổ chức cơ, lμm giảm hấp thu glucose ở ruột non, tăng tổng hợp glucose giảm tân tạo glucose trong gan, giảm phân huỷ đường trong gan

Biguanid ức chế sử dụng glucose ở tổ chức mỡ, ức chế tổng hợp lipdi, hoạt hoá quá trình phân huỷ lipid,

do đó lμm giảm cholesterol vμ các triglycerid trong máu

Trong hội thảo quốc tế về tác dụng của metformin (Glucophage một loại biguanid đang được dùng rộng rãi trên thế giới ở Heidelberg (Đức, tháng 9.1994) đã đưa ra nhiều ý kiến về tác dụng của metformin trong điều trị Metformin có tác dụng ức chế tân tạo glucose tại gan mμ vẫn cải thiện độ nhạy cảm của tế bμo cơ đối với insulin Metformin lμm chậm quá trình hấp thu glucose ở ruột vμ giúp cho việc chuyển hoá glucose tại ruột thuận lợi hơn

Tác dụng chống tăng đường huyết của metformin lμ do cải thiện khả năng bắt giữ glucose trong các tế bμo

đích tế bμo cơ vμ tế bμo mỡ

Metformin tăng tiềm lực cho hoạt động của insulin nhờ tác động trực tiếp trên vận chuyển glucose Metformin không kích thích tiết insulin từ các tế bμo bêta của tuy, mμ nó có thể lμm tăng tỷ lệ insulin tự

do insulin kết hợp với protein huyết tương, vμ lμm giảm tỷ lệ các tiền chất của insulin

Người ta còn thấy, trong "Hội chứng X", metformin lμm giảm đường huyết vμ cũng lμm giảm tình trạng tăng cao insulin trong máu Như vậy metformin có tác dụng lμm giảm hiện tượng kháng insulin, vμ có lẽ, metformin cải thiện kiểm soát đường huyết bằng cách giảm hiện tượng kháng insulin

* Một số cơ chế tác dụng của metformin mới được đề nghị:

1 Cải thiện phân bổ glucose ngoại vi (tích trữ, phân huỷ glucose theo đường ái khí vμ kị khí)

2 Giảm tiết insulin vμ giảm nồng độ insulin trong máu

3 Giảm tân tạo đường tại gan mμ vẫn cải thiện độ nhạy cảm của các tế bμo cơ đối với insulin

4 Giảm cholesterol toμn phần

5 Giảm LDL cholesterol

6 Giảm triglycerid

7 Chán ăn (thỉnh thoảng)

8 Giảm hấp thu glucose tại ruột

9 Giảm hấp thu triglycerid tại tổ chức mỡ

10 Giảm tình trạng xơ vữa động mạch (trên thực nghiệm)

11 Cải thiện tình trạng bệnh mạch máu ngoại vi trên người

12 Giảm huyết áp ở những người đã có tăng huyết áp

- Chỉ định điều trị biguanid:

+ Đái tháo đường trung bình, bệnh diễn biến ổn định béo

+ Béo vμ đái tháo đường nhẹ khi có tăng đường huyết

+ Khi có hiện tượng kháng các thuốc nhóm sulphonylurea

+ Khi có hiện tượng khánh insulin, hay dị ứng với insulin

+ Dùng phối hợp với insulin, hoặc sulphonylurea

- Chống chỉ định:

+ Đái tháo đường nặng, tăng ceton máu vμ có ceton niệu

+ Đang có thai hoặc cho con bú

+ Nhiễm khuẩn

+ Các bệnh cấp hoặc mạn tính của gan thận

+ Can thiệp phẫu thuật

+ Suy tim, suy hô hấp, truỵ mạch, sốc

+ Vữa xơ động mạch, tuổi giμ

+ Bệnh nhân đang uống các thuốc có tác dụng lμm giảm quá trình oxy hoá trong tổ chức (như barbicuric, salicylat, các thuốc kháng histamin )

- Tác dụng phụ:

Bảng. Đặc điểm thời gian tác dụng của một số thuốc uống hạ đường máu

Liều lượng Loại thuốc

ngày

Thời gian tác dụng (giờ)

1 Thuốc loại sultanilamid và sulphonylurea

• Thuốc thuộc "thế hệ thứ nhất"

- Carbutamid (Bucarban, Orani) 0,5 1,5 tới 10

giờ

- Tolbutamid (Butamid, Oraber 0,5 2,0 12

giờ Pastinol, Diabetol, Toibusal, Artocin v v )

- Cydami (Diabaral, Aglral v v ) 0,5 2,0 6 - 12

- Chlorpropmid (Diabinese v v ) 0,25 0,75 24 -

60

- Chlorpropmid (Oradian) 0,25 1,0 12

• Thuốc thuộc "thế hệ thứ hai"

Gibenctamid (Dacnil, Maninl) 5

Glucotage - retard

+ Chán ăn, buồn nôn, đi lỏng, mệt mỏi, đôi khi có phù Tác dụng phụ thường xuất hiện 3 - 4 ngμy, hoặc 4

- 14 ngμy sau khi uống thuốc Ngừng thuốc các triệu chứng trên sẽ hết

+ Toan hoá do tăng acid lactic (xem phần hôn mê tăng acid lactic)

+ Trong những năm gần đây, hãng BAYER có giới thiệu thuốc ACAREOSE lμ một loại thuốc viên chữa bệnh đái tháo đường mμ cơ chế tác dụng của nó không giống như các loại sulfzylurea hay biguanid

Acarbose glucobay) lμ một tetrasaccharid giả có khả năng lμm giảm glucose huyết vμ giảm nồng độ hemo-globin A1c

Cơ chế tác dụng chủ yếu của nó lμ ức chế sự phân huỷ glucose, lμm giảm hoặc chậm quá trình hấp thu (carabonhydrat) bằng cách ức chế enzym cạnh tranh tại bề mặt nhung mạo tế bμo biểu mô tiểu trμng (ức chế glucose) gây hạ glucose máu

Acarbose có tác dụng điều trị tốt cho cả đái tháo đường typ 1 vμ typ 2, thường chỉ định điều trị tốt cho những bệnh nhân, đặc biệt lμ ơ typ 2 trước đó đã điều trị bằng các phương pháp như chế độ ăn, sulphonylurea mμ không mang lại hiệu quả (hypz có báo hiệu)

Dạng thuốc mỗi viên 50mg hoặc 100mg

Liều dùng thông thường khởi đầu 1 viên glucobay 50mg x 3 lần trong ngμy, sau đó có thể tăng lên, liều mỗi lần 2 viên (100mg) x 3 lần/ngμy Thuốc uống ngay khi bắt đầu ăn

Chống chỉ định: Bệnh nhân không dung nạp với thuốc bệnh nhân dưới 18 tuổi, bệnh nhân có bệnh lý ruột mạn tính, giảm hấp thu ở ống tiêu hoá nặng,

phụ nữ có thai đang cho con bú

7 Ciglitazon

Thuốc nμy hiện đang được nghiên cứu trên lâm sμng Thuốc có tác dụng lμm hạ glucose máu chuột nhắt béo bệu Thuốc có tác dụng tiểu đường typ ?? Thuốc tăng cường chuyển hoá glucose vμ tăng số lượng insulin receptor ở mμng tế bμo, không lμm thay đổi thể trọng

Các thuốc mới

1 Glipiztd (Glydiajinamid)

Có ở dạng viên 5mg vμ 10mg

Để có hiệu quả tối đa trong việc lμm giảm đường máu sau ăn thuốc được cho uống 30 phút trước ăn sáng,

từ khi sự hập thụ nhanh được trì hoãn thứ thuốc được uống cùng với thức ăn

Liều dùng theo đề nghị bắt đầu lμ 5mg/ngμy tới 15mg/ngμy uống 1 lần (liều đơn )

Khi cần các liều cao hơn thì sẽ được chia ra uống trước bữa ăn - liều tối đa đề xuất lμ 100mg/ngμy

ít nhất lμ 90% glyjzod được chuyển hoá ở gan thμnh sản phẩm không hoạt động vμ chỉ một lượng nhỏ thải trừ ra nước tiểu (nguyên dạng)

Sự điều trị glipizrd được chống chỉ định ở những người bệnh có tổn thương gan vμ thận, những người có nguy cơ cao với hạ đường máu

Được ưa dùng ở người bệnh cao tuổi lμ glyburid

Mới đây một công thức mới mμ Gliyizid đã được đưa ra lμ glucose - XL, viên 5mg vμ 10mg

2 Gilineperid: Loại sulphonylurea nμy được dùng theo cách điều trị dùng một thuốc hay hay sự kết hợp

với thuốc uống khác hoặc insulin cho người bệnh ĐTĐ có glucose máu thấp hơn không có thể kiểm tra mức glucose của họ qua chế độ ăn kiêng hoặc luyện tập - gilineperid đạt mức glucose thấp với liều thấp nhất hay các hợp chất sulphonylurea Liều thấp nhất, uống 1 lần một ngμy lμ 1 mg vμ liều tối đa lμ 4mg/ngμy

gilineperid có thời gian tác dụng lâu với thời gian bán huỷ lμ 5h

Nó hoμn toμn được chuyển hoá ở gan thμnh sản phẩn chuyển hoá không hoạt động

- Các chất tương tự maylitind:

Repaylimid giống như glyburid nhưng thiếu giữa sulpomic anid-clura Nó hoạt động bằng gắn với thực thể sulphonylurea vμ khép lệnh lcali nhậy cảm ATP - Nó được hấp thu nhanh ở ruột vμ sau đó trải qua sự chuyển hoá hoμn toμn ở gan thμnh sắc phẩm mật không hoạt động, có thời gian bán huỷ ở huyết tương dưới 1 h, thuốc nμy trước hết gây sự rất ngắn nhưng nhanh nhận biết của insulin - liều nμy thời đầu lμ 0,5mg, 3 lần một ngμy, uống

trước mỗi bữa ăn 15 phút

Liều có thể chuẩn: được tới liều đối ra một ngμy 16mg - Giống như các sulphonylurea, ngaglinid có thể

được sử dụng kết hợp với marformin - Sự hạ đường máu lμ tác dụng phụ chính yếu cũng giống như sulphonylurea nó gây sự tăng cân nặng Thuốc được chuyển hoá bởi cybochrom P4503 A4 byoenzyan, vμ các thuốc khác mμ cảm ứng hoặc ức chế igoenpgan nμy có thể lμm tăng hoặc ức chế sự chuyển hoá của rapaglind Thuốc có thể có ích cho người bệnh bị tổn thương thận hoặc người cao tuổi

Ropoaglinid được xem như có họ hμng với nhóm suepamid hạ đường máu Thuốc đã được dùng nhiều ở các nước Âu, Mỹ

3 Mediator 150 (Benfluore x 150)

Lμ thuốc do hãng Servier cung cấp, có tác động lên sự đề kháng insulin ở đái tháo đường typ 2, hiệu quả giảm đường huyết tương đương với các thuốc nhóm biguanid, thậm chí tốt hơn đối với đường huyết sau khi ăn vμ lμm giảm tình trạng tăng tiết insulin

Mediator còn có tác dụng điều chỉnh rối loạn chuyển hoá lipid, nó có tác dụng lμm giảm triglycerid vμ tăng HDL - cholesterol

Ưu việt của thuốc lμ: không gây hạ đường huyết, không có nguy cơ nhiễm toan do tăng acid lactic, không gây độc với gan, không tương tác với các loại thuốc chống đông, cũng như không có bất lợi nμo khi kết hợp với các biện pháp điều trị khác

Thuốc chống chỉ định cho bệnh nhân có viêm tuỵ mạn, trẻ em vμ phụ nữ mang thai

- Theo khuyến cáo của hãng sản xuất thuốc, liều lượng được chỉ định như sau:

Tuần thứ 1: cho uống 1 viên/ngμy vμo lúc ăn tối

Tuần thứ 2: cho uống 2 viên/ngμy vμo lúc ăn trưa vμ ăn tối

Tuần thứ 3: cho uống 3 viên/ngμy vμo các bữa ăn sáng, trưa, vμ tối

Nếu bệnh nhân có suy thận nặng cho 1 viên/ngμy vμo bữa tối, suy thận trung bình cho 2 viên/ngμy vμo bữa trưa vμ tối

- Thời gian điều trị: Mediator tác dụng từ từ, kết quản thu được sau 1 tháng điều trị vμ tiếp tục đạt kết quả

điều trị ở tháng thứ 3 sau điều trị

Thuốc đang được sử dụng ở thị trường nước ta

4 Thiazolidines dion

Đây lμ các thuốc có tác động lên độ nhạy cảm đối với insulin, tác động bằng cách gắn với các receptor có tên lμ PTAR dẫn đến sự tăng sinh các peroxysomes, sự tổng hợp một số aporptein hoặc enzym như LPM Hiệu quả vμ chỉ định của thiazolidin trong đái tháo đường tup 2 gần giống như của metformin Hiện nay chỉ có triglitazon lμ thuốc được thương mại hoá ở Mỹ

Nguy cơ chính của thuốc lμ gây ra sự huỷ hoại tế bμo gan mức độ vừa vμ nặng, chính vì vậy mμ triglitazon

đã bị cấm lưu hμnh trên thị trường một số quốc gia trên thế giới như Anh, một số nước châu Âu, vμ Bộ Y tế nước

ta cũng đã có thông báo cấm lưu hμnh loại thuốc nμy

Tuy nhiên, vì hướng điều trị thuốc nμy cũng có nhiều hứa hẹn, ngay như trong Hội nghị về các bệnh nội tiết - chuyển hoá vùng châu á vμo tháng 11 - 1999 tại Bangkok - Thái Lan, cũng đã có riêng một buổi hội thảo vệ tinh về vấn đề nμy Hy vọng các thuốc mới thuộc họ thiazolidin sẽ khắc phục được những tác dụng không mong muốn để điều trị an toμn vμ hiệu quả

3.10.3.2 các m4 cải biến hoạt động của insulin

Xem phần bijuanid

Metformin (trang 85)

3.10.3.3 các thuốc ảnh hưởng tới sự hấp thu glucose

+ Các chất ức chế chứa glucose

Đây lμ nhóm thuốc uống chống tăng máu thứ 3, có tác dụng bằng cách ức chế cạnh tranh, lμ các chất ức chế cạnh tranh của các alpha glucoda ở sườn bμn chải ruột non - 2 trong loại thuốc nμy có thể được sử dụng với lâm sμng lμ glucose vμ suiglitol, cả 2 lμ các chất ức chế có khả năng đối với gluoamylase, amylase vμ suerase Nhưng chúng kém tác dụng với isomaltase vμ không có tác dụng với trehalase hoặc lacbase, sự khác nhau cơ bản giữa cuarbose vμ mightol lμ sự hấp thu của chúng Acarbose có khối lượng phân tử vμ cấu trúc của một

tetrasaccharid vμ hết (khoảng 2%) qua mμng nhung mao được - Còn migliol có cấu trúc tương tự glucose vμ có thể hấp thu được, cả 2 thuốc trì hoãn sự hấp thu của glucid vμ lμm giảm đường máu sau ăn

- Acarbose, Acarbose lμ một chất tương tự cligosaeearid gắn mạnh với các disauhoridaseo ruột non gấp

1000 lần hơn các sản phẩm của sự tiêu hoá carbohydat hoặc suserose - Nó thúc đẩy sự ức chế cạnh tranh alpha glucose, giới hạn sự tăng đường máu sau ăn vμ kết quả sử dụng insulin khi dùng điều trị cho người tăng đường máu nó lμm giảm ??? chỉ 0,5 - 1% vμ sự giảm của đường máu tăng sau ăn 30 050% - Bất lợi chính gặp ở 20 - 30% người bệnh lμ đầy hơi do glucid không được tiêu hoá vμ khoảng 30% bị đi rửa

Liều dùng saenbose lμ 50mg/lần x 2 lần/ngμy, hμng ngμy rồi tăng dần lên mức 100mg x 3 lần hμng ngμy:

để có lợi tối đa đối với tăng đường máu sau ăn có thể cho dùng liều ngμy cùng một miếng thức ăn Nếu chỉ dùng một mình glucose thì không có nguy cơ của hạ đường máu Nếu dùng kết hợp với insulin hoặc sulphonylurea thì

có tăng nguy cơ hạ đường máu do các thuốc nμy

Có thể có tăng nhẹ GPT, đặc biệt khi dùng liều trên 300mg/ngμy khi đường thuốc thường trở lại bình thường

Theo dõi hay 3 năm ở khoảng 2000 người bệnh thì thấy ở 60% để dùng thuốc bị gián đoạn do các triệu chứng vì đường tiêu hoá ở 40% duy trì việc dùng glucose có thêm 0,5% bị HGA, thấp (so với Plarebo)

- Miglitol: tác dụng bỏng ở trị auarbose ở lâm sμng - thường được chỉ định dùng cho ĐTĐ typ 2 có ăn kiêng hoặc dùng sulphonylurea Việc điều trị được bắt đầu từ liều có tác dụng thấp nhất 25mg 3 lân một ngμy Liều sau từ lμ 50mg 3 lần một ngμy Số ít đã dùng liều cao hơn (100mg 3 lần một ngμy) mới có tác dụng nhưng cũng thường phát sinh tác dụng phụ về đường tiêu hoá như với ararbose đã nói trên Thuốc khi vμo cơ thể không

được chuyển hoá vμ đμo thải nguyên dạng qua thận ở ruột (niêm mạc) thì lượng thuốc miglitol tập trung cao nên vì lý thuyết lμ có tác dụng ức chế với gluonjase, vμ ảnh hưởng lên chuyển hoá glucogen ở tế bμo vμ trên sinh tổng hợp các glyucopotem song vì ở máu đường độ thuốc thấp hơn 200 đến 1000 lần trong độ cần thiết sẽ ức chế các glucosidase nội tế bμo mμ không thấy xẩy ra như ở niêm mạc ruột

Thuốc không được sử dụng cho người có tổn thương thận có tổn thương độ thanh lọc

Về sự an toμn khi dùng các thuốc uống hạ đường máu sang cũng còn lμ vấn đề tranh cử

Trên đây, chúng tôi đã giới thiệu về điều trị đái tháo đường bằng điều chỉnh ăn uống vμ thuốc men (insulin

vμ các thuốc uống hạ đường máu, một cách duy nhất

Để điều trị có kết quả, người bệnh cần được hướng dẫn, học tập vì vấn đề dinh dưỡng chế độ ăn không hạn chế thức ăn loại glurid (chất bột, đường) đặc biệt với ĐTĐ typ 1 - vμ vấn đề sử dụng insulin hμng ngμy (liều lượng, loại insulin, giờ tiêm liên quan với bữa ăn, mỗi hôm ) cần lưu ý việc dinh dưỡng khi hạ đường máu về

đêm

Với người ĐTĐ typ 2 thường lμ có béo phì vừa phải, ngoμi việc dùng thuốc hạ đường máu uống nóng theo hướng dẫn, cần phải tuân thủ một chương trình chặt chẽ để đạt được yêu cầu giảm cân nặng: các qui định về ăn uống sẽ có thể giảm được mức đường máu về bình thường, giảm béo, giảm cân nặng phối hợp với việc tập luyện thay đổi lối sống, hoạt động nhiều hơn phấn đấu về đạt mức cân nặng lý tưởng

Việc điều trị người bệnh ĐTĐ lμ tốn kém dμi ngμy vμ cần sự quan tâm không chỉ của ngμnh y tế vì đã lμ vấn đề xã hội ở nhiều nước phát triển

3.11 Giới thiệu cách tổ chức, kinh nghiệm về chăm sóc vμ

tự chăm sóc - thuốc men với người bị ĐTĐ

Mục tiêu chủ yếu của việc điều trị người bị ĐTĐ lμ duy trì được sự cân bằng chuyển hoá có thể được ở mức gần như mức bình thường, bảo đảm tiện nghi vμ đời sống hầu như bình thường cho người ĐTĐ Với điều kiện như vậy thì người ta hy vọng lμ có thể có kết quả trong việc dự phòng các tán biểu bệnh về mạch máu vμ thần kinh Mục tiêu ấy chỉ có thể đạt được bằng có chế độ ăn uống phù hợp, sự điều trị thuốc giảm đường máu

đầy đủ vμ sự coi sóc đều đặn về lâm sμng vμ sinh học mμ chính bệnh nhân có vai trò hμng đầu (thực hiện, theo dõi, chủ động ) Muốn vậy người bệnh cần được hướng dẫn, có hiểu biết cần thiết, thực hiện chế độ ăn, việc dùng thuốc, việc xét nghiệm máu vμ nước tiểu Thường cần có một quyển sổ riêng sẽ ghi chép các điều cần thiết (về ăn uống, thuốc, liều insulin vμ kết quả xét nghiệm)

Sự chăm sóc thuốc men thay đổi theo typ đái tháo đường

+ Với typ 2 ĐTĐ được điều trị bằng chế độ ăn cùng với dùng hoặc không dùng các thuốc hạ đường máu tổng hợp:

1/ Người bệnh cần thực hiện việc tự chăm sóc, bằng điều kiện có trước của mình, nếu không có thì mới phải tới thầy thuốc

- Hμng tuần cần tự kiểm tra để xác định lμ chắc chắn không có đường niệu bằng cách lấy nước tiểu sau ăn

để kiểm tra, một tuần 2 đến 3 lần

- Kiểm tra đường máu lúc đói vμ sau ăn 1 đến 2 lần một tuần Nếu kết quả đường máu dưới 6,2 mmol lúc

đói vμ sau ăn chỉ lμ 8 mmol thì lμ tốt, yên tâm (Xét nghiệm ở máu mao mạch)

2/ Cần thiết phải kiểm tra bởi phòng xét nghiệm, cứ khoảng 3 tháng một lần bao gồm các xét nghiệm,

đường máu, higlyurid, Hemaglobin glucose hoá

- Hμng năm cần được kiểm tra về tình trạng chuyển hoá, mạch máu, mắt vμ thận

+ Với typ 1 ĐTĐ (ĐTĐ phụ thuộc insulin)

Với những người ĐTĐ điều trị bằng insulin có 2 hình thức được đề nghị

1/ Người bệnh sự chăm sóc, sự xét nghiệm theo dõi đường máu vμ đường niệu như trên Bổ trợ thêm, xét nghiệm đường máu mao mạch buổi sáng lúc đói hoặc khi có khó chịu Cách nμy nên lμm với hầu hết người bệnh

ĐTĐ điều trị chỉ bằng một lần tiêm insulin hoặc người không thích ứng được với cách điều trị

2/ Với mọi người ĐTĐ điều trị bằng insulin đến cần sự kiểm tra đường máu

Việc nằm viện lần đầu trong một thời gian ngắn giúp cho người ĐTĐ học được kỹ thuật xét nghiệm đường máu mao mạch biết các hình thức sử dụng insulin, phác đồ dùng insulin, thích hợp nhất (một ngμy cần tiêm 2 hoặc 3 lần), biết vμ được kiểm tra về mắt

Khi ở nhμ, người bệnh cần thực hiện hμng ngμy việc định lượng đường máu 4 lần: 3 lần trước ăn vμ 1 lần lúc đi ngủ Việc dùng insulin sao cho thích ứng để đường máu luôn được duy trì giữa 3,6 mmol/l vμ 8mmol/l Việc tự kiểm tra đường máu giúp người ĐTĐ typ 1 yên tâm vμ nhiều hy vọng còn sống lâu, có tác giả nói

cụ thể hơn, còn sống tới trên 15 năm

Với các trường hợp mang thai, khi trường hợp đái tháo đường không ổn định, khi ngưỡng hậu với glucose bất thường, khi có bệnh lý về thần kinh, về võng mạc, về thận, luôn cần có việc sự kiểm tra đường máu (có dụng

cụ theo mình) vμ có insulin phòng khi cần đến

Thực hiện cái nội dung cần thiết mμ bên trong việc điều trị luyện 1 ĐTĐ phụ thuộc insulin lμ một sự tiến

bộ đáng kể

Các xét nghiệm sinh hoá cho phép nghiên cứu sự chuyển hoá glucose, các rối loạn về chuyển hoá của glucid ở người ĐTĐ

về chế độ ăn cho người đái tháo đường

Với cả 2 typ đái tháo đường, cần có hướng dẫn sẽ tránh chỗ độ tiết thực không hợp lý gây ra tình trạng suy kiệt thiếu dưỡng

1 - Có sự tính toán nhu cầu về calo hμng ngμy cần đảm bảo với người bệnh cụ thể Các thμnh phần chất dinh dưỡng vμ số lượng glucid, ligand, ligand Rau quả vμ các chất sơ sợi

2 - Tỷ lệ các thμnh phần dinh dưỡng hμng ngμy theo mức sau:

Choloserol dưới mức 300mg/ngμy

Calo do prolid từ 10 - 20%

Chlo do lipid lμ 16 - 18%, trong đó:

- Lipid bão hoμ (mở rộng vật, ảnh béo no) 8 - 9%

- Lipid có nhiều nối đôi (các dầu thực vật như lạc, vừng, đậu nμnh (lương), hướng dương ) cũng khoảng

8 - 9%

Gần đây trong các thức ăn cung cấp protid vμ lipid có nhiều axit béo không no (grega) có tác dụng tốt lμ cá, đặc biệt ở một số loại cá

- Chế độ ăn với người bệnh ĐTĐ typ 1:

Điều cần lưu ý trước hết lμ cần biết vai trò trung tâm của chất glucid (các chất bột, đường) để sao cho

đường máu tương đối ổn định ở mức bình thường, không lμm tăng đường máu - Vấn đề nμy có liên quan đến việc dùng thuốc liều lượng vμ số lần dùng insulin (hμng ngμy) liên quan đến bữa ăn, lượng glucid cố định được phép

ăn để sao không gây ra sự giảm đường máu sau ăn vμ các bất lợi khác

Nên cần có sự hướng dẫn vμ theo rõi của (người) thầy thuốc chặt chẽ

- Chế độ ăn với người bệnh ĐTĐ lyp 2

Thường người typ 2 ĐTĐ, lμ ít nhiều có béo phì - Việc điều trị đòi hỏi phải có một chương trình chặt chẽ

để đạt được yêu cầu lμm giảm cân nặng Sự hạn chế lượng calo ăn vμo nhiều sáng sẽ giảm cân nặng có thể gây ra

sự giảm đường máu lúc đói Sự giảm cân nặng lμ mục tiêu khó hiểu cần đạt tới vμ chỉ cần duy trì sự trông coi hoặc (giám sát) của người bệnh béo phì vμ chương trình luyện tập

Tổng lượng calo ăn vμo được tính theo cân nặng lý tưởng của người bệnh, lối sống vμ mức độ hoạt động Với người bệnh thì ngồi một chỗ, không hoạt động, quá còn khi mức thích hợp có thể không quá 600 kacl/ngμy nhưng với người hoạt động nhẹ nhμng có thì giảm cân với chế độ trên 1000 Kacl

CETP: Protein vận chuyển cholesterol este

LCAT: Lecithin cholesterol acyl transferase

LPL: Lipoprotein lipase

HTGL: Hepatic TG lipase

ACAT: acyl coenzym A: cholesterol acyltransferase

LDLR: Thụ thể, thụ cảm thể của LDL, receptor của DLD

LRP: LDL receptor related protein

AI, AII, AIV, B48, B100, CI,CII, CIII, D, E

MNCT: Nhồi máu cơ tim

Tiểu đường, đái tháo đường ĐTĐ: diabetes Mellitus

Chương 8 Hoá sinh lâm sμng về lipid

1.Đại cương

ở các nước phát triển, các bệnh về tim mạch chiếm hμng đầu về lệ tử vong, trong đó trước hết

lμ vữa xơ động mạch (VXĐM) Vữa xơ động mạch lμ một bệnh toμn thể, thường gặp, có quan

hệ với mức sống cao, chế độ ăn uống sinh hoạt vμ lao động, lứa tuổi, cùng nhiều yếu tố mμ tới nay sự hiểu biết cũng còn chưa nhiều yếu tố mμ tới nay sự hiểu biết cũng còn chưa đầy đủ, bệnh sinh đang còn nhiều tranh cãi, có những mối quan hệ sâu sa về mặt hoá sinh, những thay

đổi về số lượng vμ các thμnh phần lipid máu

Ngoμi các trường hợp bệnh lý có sự rối loạn lipid máu bẩm sinh, nguyên phát, từ lâu sự rối loạn lipid máu do mắc phải, thứ phát đã lμ mối quan tâm không chỉ của các thầy thuốc mμ cả của những người cao tuổi Thường từ ngoμi tuổi 40 trở ra đi, ở nhiều người thấy lipid tăng dần,

số lượng vμ kích thước cá tấm vữa xơ động mạch tăng vμ lớn hơn lμm hẹp lòng huyết quản, giảm tính đμn hồi, có quan hệ mật thiết với các rối loạn tai biến về tim mạch, tuần hoμn não,

mạch vμnh Vữa xơ động mạch có 2 tai biến nặng lμ nhồi máu cơ tim (NMCT) vμ tổn thương

động mạch não gây xuất huyết não, dễ tử vong hoặc để lại các di chứng bại liệt

Bệnh thường gặp thứ 2 lμ tăng huyết áp (THA), một bệnh lμm nặng thêm vữa xơ động mạch vμ cũng chưa có sự hiểu biết đầy đủ, rất phức tạp, có mối quan hệ với rối tăng cholesterol rối loạn lipid máu rất khăng khít Đã có những nghiên cứu cho thấy tới 80% trường hợp tăng huyết áp

có rối loạn về pipid máu vμ có thể còn cao hơn nữa Một bệnh hiện nμy ở nước ta cũng đã gặp khá phổ biến lμ bệnh tiểu đường, một bệnh về chuyển hoá cũng tới trên 80% đã có rối loạn về pipid máu vμ những rắc rối mμ chúng gây nên Chưa nói lμ còn những bệnh khác có các rối loạn lipid như bệnh về thận (thận hư), bệnh về gan (gan nhiều mỡ), bệnh viêm tuỵ với tăng cholesterol Vì vậy cần quan tâm đến vấn đề lipid, đặc biệt lμ lipid máu

Bình thường lipid ở trong cơ thể dưới nhiều dạng khác nhau vμ được phân bố thμnh 3 khu vực:

1 Khi vực các lipid cấu trúc, gồm các lipid có ở các tế bμo (mμng tế bμo, bμo tương ) chủ yếu

lμ cholesterol, các lipid phức tạp như phospholipid

2 Khu vực các lipid dự trữ, chủ yếu lμ các triglycerid ở trong các tổ chức mỡ

3 Khu vực các lipid lưu hμnh, gồm các lipid, chủ yếu ở dạng các lipoprotein trong máu

Lipid trong cơ thể có 2 nguồn gốc:

1 - Nguồn gốc nội sinh, do cơ thể tự tổng hợp qua con đường chuyển hoá chất, chủ yếu từ các chất glucid

2 - Nguồn gốc ngoại sinh, từ các thức ăn đưa vμo, các mỡ động vật vμ các dầu thực vật

Lipid có các chức năng cơ bản:

1 Lμ nguồn dự trữ vμ cung cấp năng lượng quan trọng của cơ thể đặc biệt khi có nhu cầu cao, kéo dμi như khi chịu lạnh, chống rét, đói kéo dμi hoặc bệnh lý như đái tháo đường, cơ thể không sử dụng được nguồn glucid (glucose)

1g lipid cho ta 9,3 Kcalo, gấp đôi so với glucid vμ Protid Bình thường ở nam giới 70 kg có dự trữ lipid đủ cung cấp năng lượng cơ bản cho 12 tuần lễ Trong khi đó dự trữ glucogen ở gan vμ cơ thể có vμi trăm gam đủ cung cấp năng lượng cho 12 h

2 Lμ thμnh phần tham gia cấu tạo tế bμo các mμng tế bμo, ty thể, bμo tương, các té bμo vμ tổ chức thần kinh hoặc tập trung trong các tổ chức mỡ như lớp mỡ dưới da, mỡ ở mạc treo, mỡ bao quanh thận dưới dạng dự trữ, bảo vệ khi có va đập, dễ đμng di động

3 Lμ dung môi hoμ tan các vitamin tan trong dầu như a, D, E, K caroten vμ cung cấp cho cơ thể các acid béo không no cần thiết (có các liên kết đôi) như vitamin F (tên gọi các acid béo không no có từ 2 liên kết đôi trở lên)

4 Tạo nên các hợp chất hoạt động sinh học (vitamin D3, các hormon steroid, các chất vận chuyển)

Ví dụ: Prostaglandin, một chất có nhiều hoạt tính sinh học, có nhiều loại, thấy ở tinh dịch vμ nhiều tổ chức, có nhiều tác dụng dược lý vμ sinh hoá trên cơ trơn, huyết quản vμ tổ chức mỡ

Nó hoạt hoá adenylcyclase ở các tổ chức nội tiết, điều hoμ chuyển hoá glucid, ức chế sự phân huỷ lipid ở tổ chức mỡ, lμ chất kháng catecholamin (adrenalin) Prostaglandin còn có ảnh hưởng lμm hạ huyết áp, tăng tính thấm mao mạch, tăng tiết dịch mật (gây đi rửa), an thần

2 Tiểu hoá và hấp thụ lipid

Các thức ăn loại lipid gồm có mỡ các loại động vật vμ các dầu thực vật

2.1 Tiêu hoá lipid: Sau khi ăn vμo, sự tiêu tiêu hoá xẩy ra ở ruột non với sự tham gia của mật (các acid mật, taruocholic vμ glycocholic) vμ lifase tuỵ - Nhờ các acid mật lipid được nhũ tương hoá, tạo điều kiện cho lifase tuỵ tác dụng các triglyconid được tiến hoá qua các bước:

1 - triglycerid bị tách 1 acid béo ở vị trí 8 vμ trở thμnh α, β diglycerid

α CH2 – O – OC – R1 α CH2 – O – OC – R1

β CH – O – OC – R2 β CH – O – OC – R2

α CH – O – OC – R CHOH

α β diglycerid lại bị tách tiếp 1 acid béo với vị trí α thμnh β moneglycerid:

2.1.2 Các phospholipid: Được các phospholipase tác dụng cho glycerol, acid béo, chlin, ethanolamin, serin

2.1.3 Cholosorol vμ cose: Được các cholessecol esterase tác dụng cho cholestorol vμ acid béo Kết quả của sự tiến hoá sẽ cho các chất đơn giản, một hấp thu được như acid béo, glycorol, cholesterol Tuy nhiên vẫn có thể còn xót số ít lμ monoglyconid, diglycerol lọt lại vμ cũng

được hấp thu

2.2 Hấp thu lipid có 2 trường hợp:

1 -Với các acid béo mạch ngắn dưới 14C, sẽ được hấp thu qua niêm mạc ruột cùng glycorol theo tĩnh mạch cửa về gan

2 - Với các acid béo mạch dμi trên 14C, khi hấp thu vμo niêm mạc ruột sẽ được tổng hợp lại thμnh Triglyconid, phospholipid, cholesterol este

Số nμy sẽ được tạo thμnh Chylomicron vμ theo con đường bạch mạch, một dạng vận chuyển của lipid sau khi kết hợp với protein để đổ về tuần hoμn chung

Trường hợp bất thường có sự thông nối giữa đường tiết niệu vμ bạch huyết của ruột gây “dò nhũ chấp" gây nhũ chấp niệu, nước tiểu có mμu trắng đục sữa, chứa các nước béo mạch dμi

oh

FA

1, 2- di- acylglycerol

Lipase

Acyl Acyl acyl

Acyl Acyl

FA

oh

oh

oh glycerol Acid béo chuỗi dμi

2- mono- acylglycerol Iso- merase

oh Acyl

triacylglycerol

chylomicron

Acyl Acyl acyl

Acyl

oh

oh

FA 6%

oh

oh

ấ atp

Glycerol 3- phosphat

22%

Tiêu hóa và hấp thụ lipid (Triglycerid - Triacylglycerol)

ở ruột non

Sơ qua chuyển hoá lipid ở tổ chức mỡ:

Các triglycerid dự trữ ở tổ chức mỡ liên tục có sự chuyển hoá, đổi mới, bị thuỷ phân vμ được tái tạo Đây lμ những quá trình không thuận nghịch, phản ứng chuyển hoá riêng, các enzym riêng Nhiều yếu tố chuyển hoá, hormon, dinh dưỡng Tham gia vμo việc điều hoμ các quá trình thuỷ phân vμ tái tạo glucorid tổ chức mỡ Khi quá trình nμy xác định lượng acid béo tự

do trong tổ chức mỡ vμ do đó quyết định lượng acid béo tự do lưu thông trong huyết tương, chuyển hoá acid béo ở các tổ chức khác, đặc biệt lμ gan vμ cơ

ở tổ chức mỡ, triglycerid được tổng hợp từ acyl - CoA vμ α glycerophosphat Tại đây, glycerokinase hoạt độ thấp, glycerol ít được sử dụng cho sự este hoá acyl CoA - để có α glycerophosphat dùng cho phản ứng nμy, tổ chức mỡ phải được cung cấp glucose vμ từ glucose chuyển hoá sẽ cho α glycerophosphat

Sự thuỷ phân triglycerid sẽ cho glycerol vμ acid béo (tự do) Vì tổ chức mỡ ít glycfrokinase nên gllcerol không được sử dụng, khuyếch tán vμo huyết tương tới gan, thận nơi glycerokinase hoạt động nhiều Acid béo tự do được chuyển thμnh acyl CoA nhờ thiikinase xúc tác - acyl CoA este hoá với ()glycerophosphattạo ra triglycerid - khi tốc độ este hoá yếu hơn tốc đọ thuỷ phân, acid béo tích tụ vμ khuyếch tán nhiều vμo huyết tương lμm tăng acid béo

tự do huyết tương Nếu điều kiện dinh dưỡng tốt, việc sử dụng glucose của tổ chức mỡ tăng thì các acid béo tự do ra khỏi tổ chức mỡ ít đi vμ acid béo tự do huyết tương giảm

glucose cung cấp α glycerophosphat lμm tăng sự este hoá acid béo tự do (dạng acyl CoA) - Nếu glucose của tổ chức mỡ giảm như khi nhịn đói, bị đái tháo đường α glycerophosphat giảm lμm tăng tốc độ thuỷ phân triglycerid, giảm tốc đọ este hoá, acid béo tự do bị ức lại vμ vμo huyêt tương tăng

Acid béo tự do cũng bị oxy hoá trong tổ chức mỡ nhưng rất ít, trừ khi đói, lượng acid béo bị oxy hoá gần bằng lượng acid béo tham gia vμo quá trình este hoá

Nhiều hormon ảnh hưởng đến tốc độ giải phóng acid béo tự do từ tổ chức mỡ qua tốc độ este hoá hợc tốc đọ thuỷ phân triglycerid Insulin lμm giảm acid tự do huyết tương do lμm tăng sự thu nhận glucose vμo tế bμo tổ chức mỡ, ức chế triglycerid lipase, giảm sự giải phóng glycerol

- Tổ chức mỡ nhạy cảm với insulin hơn lμ cơ Prolastin tác dụng đến tổ chức mỡ giống như insulin nhưng mạnh hơn Các hormon ATCH, MSH, TSH, GH, nasopressin, adrenalin, noradrenalin, glucagon lμm tăng giải phóng acid béo tự do tổ chức mỡ vμ tăng ở huyết tương

do lμm tăng sự thuỷ phân triglycerid dự trữ

4 các thμnh phần lipid trong máu

lipid mμu toμn phần không đơn thuần mμ gồm nhiều chất có cấu tạo vμ thμnh phần hoá học khác nhau Điều nμy khác hoμn toμn nội dung từ mỡ dùng trong sinh hoạt vμ lμm ta hiểu không đúng khi nghe nói chữ " mỡ máu"

lipid có tính hoμ tan riêng, không tan trong nước, lμ những chất kỵ nước,

khi ở nguyên dạng chỉ hoμ tan trong các dung môi không cực như ether, chloroform

ở các dịch sinh học như huyết tương hoặc trong cấu trúc đặc chắc của các tế bμo, các phân tử lipid luôn gắn với các phần tử thấm ướt như chất dễ chuyên chở hoặc phủ bọc Ví dụ như khi lưu hμnh ở máu, lipid ở dưới dạng protein (apoprotein)

Ngμy nay, với sự phát triển của khoa học kỹ thuật, các phương pháp lý hoá, kỹ thuật tách triết phân tích định lượng (siêu ly tâm, kính hiển vi điện tử, điện di, sắc ký các loại ) đã giúp chúng ta hiểu sâu hơn về lipid, các thμnh phần của lipid máu sẽ được đề cập

Các phân tử lipid đơn giản ở máu thường được nói đến lμ:

vμ thực vật cao cấp, các acid béo đều có chứa số C chẵn từ 14 - 22C vμ thường thấy lμ 16C hoặc 18C (acid palmitic 16C, acid stearic 18C)

Một số acid béo tự nhiên thường gặp

Độ hoà tan ở 30 o C (mg/g dung môi)

Khung carbon Cấu trúc Tên thường gọi Độ

nóng chảy

o C

Nước Benzen

Các acid béo no quan trọng nhất

Các acid béo không no chứa liên kết đôi quan trọng nhất:

18:2 (Δ 9,12 ) CH3(CH2)4CH=CHCH2CH=CH-CH2)7COOH Acid linoleic -5

18:3 (Δ 9,12,15 ) CH3CH2CH=(CHCH2CH)2=CH(CH2)7COOH Acid linolenic -11

20:4 (Δ 5,8,11,14 ) CH3(CH2)4CH=CHCH2CH)3=CH(CH2)3COOH Acid

arachidonic

-49,5

Ký hiệu: 5, 8, 9, 11, 12, 14, 15 lμ vị trí của C có nối đôi với C tiếp sau

4.1.1 Các acid béo no (không có nối đôi)

C n H 2n+1 COOH

Đặc điểm lμ dễ đông rắn vμ có độ nóng chảy cao, hoμ tan kém so với các acid béo không no

Phần lớn các acid béo no lμ các loại mỡ dạng kết hợp

Dầu cọ, dầu dừa cũng nhiều acid béo no

Các acid béo no có quan hệ đến sự tăng cholesterol LDL (một số người còn gọi lμ cholesterol

"xấu") vμ vữa xơ động mạch

4.1.2 Các acid béo không no, có các nối đôi (liên kết đôi)

Các acid béo không no thường ở thể lỏng, độ nóng chảy thấp Các dầu thực vật (vừng, lạc, đỗ tương, hướng dương, hạt cải ) chứa các triglycerid giμu các acid béo không no ở dạng lỏng

vμ có độ nóng chảy thấp, tới 5oC hoặc thấp hơn nữa Để biết các acid béo trong lipid có nhiều

hay ít nối đôi, dựa vμo tính chất các nối đôi ở acid béo không no tham gia trong phản ứng kết hợp với halogen, ta thường dùng chỉ số iod được kết hợp trong 100g lipid Tuỳ theo số liên kết

đôi 1, 2, 3, 4, các acid béo được phân ra:

1 Loại có một nối đôi C n H 1n-1 COOH

Hai acid thường gặp ở hầu khắp các lipid lμ:

- Acid oleic CH3-(CH2)7-CH=CH-(CH2)7-COOH, 18C

- Acid palmitoleic CH3- (CH2)5-CH=CH-(CH2)7-COOH, 16C

2 Loại có 2 nối đôi: C 2 2 n-3 COOH

Ví dụ :Acid linoleic C17H31COOH Acid linoleic có ít ở mỡ vμ có nhiều ở dầu các hạt ngô, lạc,

đậu tương, hạt bông Lμ acid béo cần thiết vμ được gọi lμ vitamin F

3 Loại có 3 nối đôi C n H 2n-5 COOH

Ví dụ: Acid linolenic C17H29COOH, lμ một acid béo cần thiết, có nhiều ở các dầu thực vật, thường đi kèm với acid linileic Acid linileic vμ acid linolenic chiếm 9 - 11% acid béo toμn phần

4 Loại có 4 nối đôi C n H 2n-7 COOH

Ví dụ: Acid arachidonic C19H31COOH Acid béo nμy chiếm khoảng 4 - 5% acid béo toμn phần, có nhiều ở dầu lạc vμ lμ tiền chất dễ tổng hợp pro - staglandin, lμ chất có nhiều hoạt tính sinh học

Vai trò sinh học của acid béo cần thiết, có nhiều nối đôi:

Các acid béo cần thiết có từ 2 nối đôi trở lên, trong đó acid linoleic, chiếm tỷ lệ nhiều nhất, rồi đến acid linolenic, acid arachidonic mμ cơ thể không tự tổng hợp được còn gọi lμ vitamin

Tác dụng sinh học của acid linolenic tương đối nhỏ nhưng có thể tăng cường hoạt tính của acid linoleic

Các acid béo cần thiết cần với việc chuyển hoá, vận chuyển cholesterol vμ phospholipid, tổng hợp các cholesterol este, các phospholipid, có trong thμnh phần chylomicron vμ các lipoprotein:

1 Lμm tăng tỷ lệ este hoá của cholesterol vμ acid linoleic trong gan nhanh hơn các acid béo

khác ở niêm mạc ruột sự este hoá của các cholesterol với acid béo đi theo trình tự từ nhanh

đến chậm: acid linoleic,

acid linolenic rồi các acid béo khác

2 Este hoá các phospholipid ở gan, đưa vμo huyết tương giúp sự chuyển hoá vμ vận chuyển

cholesterol vμ các lipid khác, các lipoprotein

Niêm mạc ruột non vμ gan giữ vai trò quan trọng trong chuyển hoá vμ cận chuyển lipid

Các acid béo nhiều nối đôi có tác dụng với sự lμm hạ cholesterol trong máu Từ đó ta hiểu

được ý nghĩa của việc giảm ăn mỡ động vật vμ thay mỡ bằng dầu thực vật, sản xuất các thuốc

có các acid béo, nhiều nối đôi để giảm lipid máu Tuy vậy, tại sao acid béo nhiều nối đôi có tác dụng lạm hạ cholesterol máu cũng còn chưa sáng tỏ Nhiều hỉa thuyết đã được nêu ra lμ:

Do kích thích tăng sự thải trừ cholesterol vμo ruột

Do kích thích sự oxi hoá cholesterol thμnh các acid mật

Có thể do các cholesterol este của các acid béo không no được gan vμ các tổ chức chuyển hoá nhanh, từ đó lμm tăng tốc độ thải trừ vμ đổi mới

Do sự thay đổi về phân bố cholesterol từ huyết tương vμo tổ chức Người ta đã chứng minh lμ các acid béo no tự do gây sự bμi tiết VLDL nhiều hơn các acid béo không no (khi tiêm truyền)

vμ các acid béo no gây sự tạo ra các phần tử VLDL có chứa nhiều cholesterol máu hơn, được

sử dụng bởi tổ chức ngoμi gan với tốc độ chậm hơn so với các phẩn tử lớn hơn, vμ các xu hướng ấy, có thể vữa xơ động mạch

Trong cơ thể còn gặp các acid béo khác:

- Loại có thêm chức rượu như acid cerebronic

Do các nối đôi vμ do nhóm chức acid

Hoặc có thể nhờ các chất xúc tác mμ bão hoμ nối đôi bằng phản ứng hợp hydro

Ăn các acid béo (mỡ) đã được bão hoμ các nối đôi thì không còn tác dụng sinh học của các acid béo có các nối đôi

- Phản ứng oxy hoá: các acid béo không bão hoμ có thể bị oxy hoá để tạo thμnh aldehyt hoặc acid

CH3 - (CH2)7 - CH = CH - (CH2)7 - COOH

O2 O2

CH3 - (CH2)7 – COOH COOH - (CH2)7 – COOH Monoacid Diacid

b Do gốc -COOH

- Tạo este với alcol

- Tạo muối kiềm với base

4.2 triglycerid (lipid trung hoà, triacylglycrrol)

triglycerid lμ thμnh phần lipid có lượng lớn, quan trọng cơ bản của cơ thể, có vai trò dự trữ cung cấp năng lượng, tham gia cấu tạo các lipoprotein Triglycerid lμ sete của glycerol vμ các acid béo, trong đó ít nhất cũng có một acid béo không no, có một nối đôi (thường lμ acid oleic) Ki chỉ có một acid béo gắn với glycerol lμ monoglycerid, 2 acid béo gắn với glycerol lμ diglycerid

Các acid béo két hợp với glycerol có thể lμ cùng một loại, nhưng thường lμ gặp khác loại, cùng lμ một loại acid béo no (ví dụ: tristearin) nhưng có thể khác nhau hợp lại (ví dụ: Distearopalmitin)

H O

H – C – O – C

R1, R2, R3 có thể giống nhau hoặc khác nhau

+ Sự sinh tổng hợp các triglycerid cần: acid b

éo đã được hoạt hoá thμnh acyl CoA, nhờ Thiokinase, ATP vμ coenzym A Các glycerol cần

được chuyển hoá thμnh glycerol 3 phosphat theo 2 con đường:

1 ở các tổ chức như gan, thận, tuyến vú, niêm mạc ruột non có nhiều enzymglycerokianse tham gia phản ứng

2 Những nơi ít hoặc không có glycerokinase như các cơ, các tổ chức mỡ thì phần lớn glycerol

3 phosphat phải tạo ra từ con đường trung gian đường phân, nhờ có sự xúc tác của glycerol 3 phosphat dehydrogenase,khử H2 của dihydroxyaceton phos - phat

Các tổ chức niêm mac ruột, gan có vai trò quan trọng đối với triglycerid

Tổ chức mỡ cũng lμ nơi không chỉ lμ dự trữ mỡ mμ có các hoạt động chuyển hoá, đổi mới liên tục

+ Về vấn đề cung cấp năng lượng của triglycerid Nếu như sự dự trữ glycogen ở gan vμ các cơ chỉ có vμi trăm gam đủ đẻ cung cấp nhu cầu năng lượng cho cơ thể trong 12 giờ thì dự trữ triglycerid ở các tổ chức mỡ một người vừa phải, nặng 70 kg lμ vμo khoảng 15 kg, đủ để cung cấp nhu cầu năng lượng cơ bản trong 12 tuần lễ Số lượng mơ có thể cao hơn ở những người béo phì

Việc tổng hợp vμ dự trữ triglycerid lμ thường xuyên, vμo bất cứ lúc nμo khi lượng glucid ăn uống hấp thu vμo cơ thể quá dư thừa, vượt khả năng dự trữ dưới dạng glycogen

ở các nước phát triển, khoảng 40% hoặc hơn nữa nhu cầu năng lượng hμng ngμy lμ do triglycerid từ thức ăn mạc dầu chỉ cần không quá 30% calo hμng ngμy lμ từ lipid ăn vμo (theo những hướng dẫn về dinh dưỡng) Đặc biệt, một số cơ quan như tim, gan, các cơ xương nghỉ không hoạt động thì có thể tới trên một nửa nhu cầu năng lượng lμ từ triglycerid

+ Vấn đề điều chỉnh sự tổng hợp triglycerid

Lượng mỡ của người ta tương đối hằng định trong khoảng thời gian dμi tuy nó có thể giao

động đôi chút trong thời gian ngắn bởi sự sử dụng năng lượng của cơ thể từng lúc khác nhau

Sự sinh tổng hợp vμ thoái biến triglycerid xẩy ra liên tục vμ được điều chỉnh thuận nghịch tuỳ theo các nguồn chuyển hoá vμ nhu cầu của cơ thể vμo thời điểm đó

Vận tốc sinh tổng hợp triglycerid chịu ảnh hưởng bởi tác dụng của nhiều hormon

Ví dụ như insulin thúc đẩy sự chuyển hoá từ glucid thμnh triglycerid

Người bị tiểu đường nặng do thương tổn sự bμi tiết hoặc tác dụng của insulin không chỉ ảnh hưởng tới khả năng sử dụng glucose mμ cả sự tổng hợp các acid béo từ glucid hoặc các acid amin, thể hiện ở sự tăng tốc đọ oxy hoá lipid vμ tạo chất cetonic Nhìn đại thẻ thì thể hiện ở sự giảm sút cân

Các hormon khác như glucagon, hormon phát triển, hormon vỏ thượng thận cũng tác dụng

ảnh hưởng trên chuyển hoá triglycerid

Một số tính chất hoá hoặc học của triglycerid cần lưu ý:

Có 2 loại phản ứng thuỷ phân vμ oxy hoá với TG

Phản ứng thuỷ phân: TG có thể bị thuỷ phân bằng kiềm, acid hoặc các enzym

Kết quả của sự thuỷ phân sẽ cho glycerol vμ acid béo Nếu thuỷ phân bằng kiềm, các acid béo

sẽ cho muối kiềm (xμ phòng)

Phản ứng oxy hoá: các nối đôi trong acid béo có thể bị oxy hoá, tạo thμnh các aldehyd lμm cho mỡ có mùi hôi, vị đắng

Để bảo quản mỡ (acid béo) được lâu, người ta dùng các chất chống oxy hoá

Trong các dầu thực vật do có sẵn chất chống oxy hoá (như vitamin E) nên có thể giữ được lâu

mμ không bị oxy hoá

4.3.cholesterol

Cholesterol lμ một loại lipid rất quan trọng, lμ thμnh phần cấu tạo của hầu hết các tế bμo (mμng), các tế bμo thần kinh, có trong các tổ chức, dịch thể, (máu, mật) có ở mỡ động vật (nhưng không có ở dầu thực vật)

Đây lμ một chất đã được nghiên cứu nhiều vì có sự liên quan đến những vấn đề sinh lý vμ bệnh lý Cholesterol có công thức:

CH3

Trong cơ thể, cholesterol ở dưới dạng tự do hoặc este hoá, lμ tiền chất cần cho sự tổng hợp của các hormon stroid vỏ thượng thận (cortisol - glucocor - ticoid - cortistrron, aldosteron) hormon sinh dục nam vμ nữ (testoseron, androsteron, oestradiol,oes - tron, oestriol ), của vitamin D, các acid mật Có tới 80% cholesterol được dùng tạo thμnh acid mật mỗi ngμy Cholesterol tan trong nhiều dung môi của lipid như ete, chloroform, benzen, cồn nóng vμ dễ dμng kết tinh, dễ tách từ các tổ chức thần kinh, sỏi mật

4.3.1 Nguồn gốc

Cholesterol ở cơ thể có 2 nguồn gốc

1 Từ thức ăn đưa vào (nguồn gốc ngoại sinh)

Những người, những dân tộc ăn nhiều mỡ có mức lượng cholesterol máu cao hơn những người, những dân tộc quen ăn ít mỡ Những biến cố bệnh tật thường gặp có sự liên quan với ăn nhiều mỡ (có lượng cholesterol cao) như vữa xơ động mạch, bệnh mạch vμnh, nhồi máu cơ tim (Thực nghiệm cho động vật (thỏ) ăn cholesterol để gây vữa xơ động mạch)

2 Nguồn nội sinh

Cơ thể tự tổng hợp cholesterol từ các đơn vị 2C (CH3 - CO ∼ SCoA Acetyl coenzym A) khoảng 1g/ngμy ở ruột tổng hợp khoảng 70% cholesterol nội sinh

Sự tạo thμnh cholesterol trong các tế bμo ruột tỷ lệ trái ngược với hệ s[s hấp thu của cholesterol thức ăn ăn vμo

Gan lμ nơi có vai trò quan trọng trong tổng hợp cholesterol Một phần nhỏ của cholesterol tạo

ra ở đây được gắn vμo các mμng của tế bμo gan còn phần lớn chúng được chuyển thμnh các dạng: cholesterol mật, các acid mật hoặc cholesterol este

Sự tổng hợp cholesterol từ CoA có 4 giai đoạn:

- Giai đoạn 1 : 3 đơn vị acetat ngưng tụ lại cho ta mevalonat Đầu tiên, 2 phân tử acetyl CoA

CH3

HO

CH3 CH – CH2– CH2– CH2– CH – CH3

CH3

ngưng tụ cho acetoacetyl CoA> Acetoacetyl tiếp tục ngưng tụ với acetyl CoA cho hợp chất 6 carbon β hydroxy β methylutaryl CoA (HNG - CoA)

Hai phản ứng đầu nμy được xúc tác bởi các menthiolase vμ HNG CoA synthase vμ lμ các phản ứng thuận nghịch Chỉ ở phản ứng thứ 3, khử HMG-CoA thμnh mevalonat nhừ HMG- CoA reductase lμ điểm điều hoμ con đường chuyển hoá tạo cholesterol lμ phản ứng một chiều

- Giai đoạn 2: Chuyển mevalonat thμnh 2 isopren hoạt hoá (đơn vị 5C) khâu nμy cần có sự

tham gia của 3ATP

- Giai đoạn 3: Ngưng tụ của 6 đơn vị isopren hoạt hoá tạo thμnh squalen (30C), qua geranyl

pyrophosphat (10C), frnesyl pyrophsphat (15C)

- Giai đoạn 4 : chuyển squalen thμnh nhân steroid (4 vòng), cần có sự tham gia của

monooxygenase vμ NADPH Kết quả lμ được lanosterol Từ lanosterol phải qua hμng loạt phản ứng (khoảng 20) mới tạo thμnh cholesterol

4.3.2 Các yếu tố điều hoà sinh tổng hợp cholesterol

Sinh tổng hợp cholesterol lμ một quá trình phức tạp, tiêu tốn năng lượng vμ nó có tác dụng để cơ thể có khả năng điều hoμ như để bổ trợ lượng cholesterol ăn vμo Sự sản xuất cholesterol

được điều hoμ bởi nồng độ cholesterol nội tế bμo vμ các hormon glucagon vμ in su lin

Bước giới hạn tốc độ tạo cholesterol lμ sự chuyển từ HMG- CoA sang mevalonat vμ enzym xúc tác khâu nμy lμ HMG- CoA reductase, phức hợp enzym điếu hoμ (hoạt tính điều chỉnh tới trên 100 lần) Đó lμ sự ức chế allosteric (dị lập thể) có vai trò của các dẫn xuất không đồng nhất của cholesterol vμ của chất trung gian chủ chốt mevalonat HMG- CoA reductasr cũng chịu sự điều chỉnh của các hormon Enzym nμy có ở 2 dạng: dạng phosphoryl hoá (không hoạt

động) vμ dạng khử phosphoryl (hoạt động)

Glucagon kích thích sự phosphoryl hoá (bất hoạt) còn insulin phát khởi sự khở phosphoryl, hoạt hoá enzym vμ hỗ trợ sự sinh tổng hợp cholesterol Nồng độ cholesterol ở trong tế bμo có tác dụng đối với sự sinh tổng hợp cholesterol:

- Khi cholesterol nội bμo cao sẽ lμm chậm sự tổng hợp mới các phân tử enzym HMG CoA reductase

-Isopren ho¹t hãa e

CoASHO

2CH3 – C – CH2 - Acetoacetyl CoAC

SCoAO

CH3– C

SCoAHMG CoA

synthase

β Hydroxy βmethylglutaryl CoA (HMG CoA)

Toµn bé qu¸ tr×nh tæng hîp cholesterol

Acetyl CoA

CH2OH – CH2– C – CH2 – NADP NADP +

COOH CoA

OH HMG-CoA

HMG-CoA reductase Acid mevalonic + CoA

CO 2 + Pi NADPH + H +

Khi tổng lượng cholesterol được có thể tổng hợp vμ cholesterol ăn vμo quá thừa lượng yêu cầu

để tổng hợp các mμng, các muối mật, các chất steroid sự tích tụ bệnh lý ở các thμnh mạch tạo thμnh các tấm vữa xơ có thẻ phát triển ở cơ thể, gây chướng ngại hẹp lòng huyết quản Các nguy hại về tim do mạch vμnh bị tắc nghẽn lμ nguyên nhân hμng đầu dẫn đến tử vong ở các nước công nghiệp phát triển Xơ vữa động mạch gắn liền với sự tăng cao cholesterol máu, đặc biệt với sự tăng cholesterol LDL Còn sự tăng cholesterol HDL vμ bệnh về động mạch lμ âm tính, tốt

Trong bệnh về di truyền tăng cholesterol máu vμ gia đình thì cholesterol máu rất cao vμ có thể gặp trường hợp vữa xơ động mạch ở tuổi còn thơ ấu do bị hư hỏng các thụ thể LDL, cholesterol LDL không bị thâu tóm vμ chuyển hoá

Sinh tổng hợp vμ di truyền của thụ thể LDL

(Receptor LDL) Sơ đồ

Sù ®iÒu hßa tæng hîp cholesterol

vµ cholesterol ¨n vµo

Acetyl-CoA

HMG-CoA reductase

Receptor trung gian néi bμo LDL-cholesterol (ngoμi tÕ bμo)

Kết quả, cholesterolthu nhận từ ăn vμo không được loại ở máu, tích luỹ vμ góp vμo sự tạo thμnh các tấm vữa xơ động mạch Cón sự tổng hợp cholesterol nội sinh vẫn tiếp tục vì mặc dầu cholesterol thừa ở máu nhưng chỉ ở ngoμi tế bμo, không vμo được bμo tương để điều chỉnh sự tổng hợp cholesterol nội sinh

4.4 Các phospholipid

Phospholipid thuộc loại lipid tạp

Phospholipid, cũng giống như các sterol, có thể ở các tế bμo động vật cũng như thực vật, lμ các lipid phosphoryl hoá, các phospholipin, các phosphatid

Phần lớn được cấu tạo bởi acid béo, base nitơ, acid phosphoric vμ glycerol, inositol hoặc sphingosin Có 5 loại được đặc biệt lưu ý: các acid phosphatidic, lecithin, cephalin, plasmalogen vμ sphingomyelin

+ Acid phoshaditic lμ dạng đơn giản nhất của các phospholipid Đây lμ chất trung gian quan trọng trong việc tổng hợp các triglycerid vμ phospholipid nhưng chỉ thấy có nồng độ thấp ở các tổ chức

- Cardiolipin lμ một phospholipid thấy ở ty thể

Điều nμy giải thích tác dụng gây độc của nọc rắn, (của nhện koặc một số côn trùng đốt khác) Lesithinase nọc rắn tách acid béo không no Các lecithinase khác tách cả acid béo no vμ không no của lecithin

Có nhiều loại lecithin khác nhau Lecithin tan trong nhiều dung môi với lipid như ether, chloroform, benzen vμ cồn (rượu) nóng nhưng đặc biệt lμ không tan trong aceton

Đặc tính nμy được dùng để tách chúng (lecithin vμ phospholipid khác) ra khỏi cholesterol vμ các lipid Nó không hoμ tan trong nước vμ dễ dμng nhũ tương hoá trong nước vμ có ái lực lớn với nước

Khi mới chế biến, lecithin có mầu trằng sáp rắn nhưng oxy hoá nhanh chóng vμ thμnh mầu rất

đen Nó có thể xμ phòng hoá bởi kiềm vμ bị thuỷ phân tách ra glycerol, xμ phòng, cholin vμ phosphat

Cephalin có can hệ vơi sự đông máu Các cephalin, về thực hμnh có thể coi nh− có cùng sự