Nghiên cứu chuẩn đoán và điều trị bướu mô đệm đường tiêu hóa

   DIỆP BẢO TUẤN NGHIÊN CỨU CHẨN ĐOÁN VÀ ĐIỀU TRỊ BƯỚU MÔ ĐỆM ĐƯỜNG TIÊU HÓA Chuyên ngành : Ung thư... Năm 2002, các công trình nghiên cứu đã chứng minh hiệu quả của Imatinib, một t

  

DIỆP BẢO TUẤN

NGHIÊN CỨU CHẨN ĐOÁN VÀ ĐIỀU TRỊ BƯỚU MÔ ĐỆM ĐƯỜNG TIÊU HÓA

LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC

THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH – NĂM 2016

  

DIỆP BẢO TUẤN

NGHIÊN CỨU CHẨN ĐOÁN VÀ ĐIỀU TRỊ BƯỚU MÔ ĐỆM ĐƯỜNG TIÊU HÓA

Chuyên ngành : Ung thư

Tôi cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi Các số liệu, các kết quả nêu trong luận án này là hoàn toàn trung thực và chưa từng được

ai công bố trong bất kỳ công trình nào khác

Tác giả

Diệp Bảo Tuấn

LỜI CAM ĐOAN

MỤC LỤC

DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT

BẢNG ĐỐI CHIẾU THUẬT NGỮ VIỆT - ANH

DANH MỤC CÁC BẢNG

DANH MỤC CÁC HÌNH

DANH MỤC CÁC BIỂU ĐỒ, SƠ ĐỒ

ĐẶT VẤN ĐỀ .1

MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU CỦA LUẬN ÁN .3

Chương 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU .4

1.1- Cấu tạo của thành ống tiêu hóa và tế bào kẽ Cajal 4

1.2- Lịch sử nghiên cứu về bướu mô đệm đường tiêu hóa .7

1.3- Chẩn đoán .8

1.4- Điều trị 25

1.5- Tiên lượng và sống còn 40

Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 43

2.1- Đối tượng nghiên cứu 43

2.2- Phương pháp nghiên cứu 44

2.3- Xử lý số liệu .55

2.4- Đạo đức trong nghiên cứu .56

2.5- Thời gian và địa điểm nghiên cứu .56

2.6- Một số vấn đề liên quan đến nghiên cứu .57

Chương 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU .58

3.1- Đặc điểm nhóm bệnh nhân tham gia nghiên cứu .59

3.2- Lâm sàng 62

3.3- Triệu chứng cận lâm sàng .64

3.7- Các yếu tố tiên lượng 91

Chương 4: BÀN LUẬN 102

4.1- Đặc điểm nhóm bệnh nhân tham gia nghiên cứu 102

4.2- Triệu chứng lâm sàng 105

4.3- Triệu chứng cận lâm sàng 109

4.4- Chẩn đoán trước mổ 116

4.5- Điều trị 117

4.6- Theo dõi và kết quả điều trị 131

4.7- Các yếu tố tiên lượng 134

4.8 – Hạn chế của luận án 137

KẾT LUẬN 138

KIẾN NGHỊ 139 DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH NGHIÊN CỨU LIÊN QUAN ĐẾN LUẬN ÁN TÀI LIỆU THAM KHẢO i-xvi PHỤ LỤC:

PHỤ LỤC 1: Phiếu thu thập dữ liệu bướu mô đệm đường tiêu hóa

PHỤ LỤC 2: Thư thăm hỏi bệnh nhân

PHỤ LỤC 3: Bản chấp thuận tham gia nghiên cứu

PHỤ LUC 4: Giấy chấp thuận của Hội đồng Đạo dức trong nghiên cứu Y Sinh học PHỤ LỤC 5: Xác nhận danh sách bệnh nhân trong nghiên cứu

2- Tiếng Anh

Viết tắt Nguyên gốc Nghĩa tiếng Việt

AFIP Armed Forced Institute of

Hiệp hội Ung thư Hoa Kỳ

ASCO American Society of Clinical

Receptor

EORTC European Organization for

Research and Treatment of Cancer

Tổ chức Nghiên cứu và Điều trị Ung thư Châu Âu

ESMO

FDA

European Society of Medical

Oncology

Food and Drugs Administration

Hiệp Hội Ung Thư Nội Khoa Châu Âu

Cơ quan Quản lý Thực Phẩm và Dược Phẩm Hoa Kỳ

FDG Fluorodeoxyglucose Fluorodeoxyglucose

FNA Fine Needle Aspiration Chọc hút bằng kim nhỏ

GANT Gastrointestinal autonomic nerve

HPF High-Power Field Quang trường lớn

NIH National Institute of Health Viện Y tế Quốc Gia (Hoa Kỳ)

OS Overall Survival Sống còn toàn bộ

SCF Stem Cell Factor Yếu tố tế bào gốc

TKI Tyrosine Kinase Inhibitor Thuốc ức chế Tyrosine Kinase TME Total Mesorectal Excision Cắt toàn bộ mạc treo trực tràng TNM Tumor - Node – Metastasis Bướu nguyên phát – Hạch vùng

– Di căn xa UICC Union for International Cancer

Control

Hiệp hội Quốc tế Chống Ung thư

VPAP Vietnamese Patient Assitance

Programme

Chương trình Hỗ Trợ Bệnh nhân Việt Nam

WHO World Health Organization Tổ chức Y tế Thế giới

- “Từ điển Y học Anh – Việt” của tác giả Bùi Khánh Thuần, 1993

- “Ung thư học lâm sàng” tập 1 và 2 của tác giả Nguyễn Chấn Hùng và cộng sự,

1986

Bướu nguyên phát Primary tumor

Bướu kích thước lớn Bulky tumor

Carcinôm tuyến Adenocarcinoma

Chất đánh dấu bướu Tumor marker

Di căn hạch Lymph node metastasis

Điều trị tân hỗ trợ Neoadjuvant treatment

Phác đồ điều trị Treatment protocol

Phẫu thuật nội soi Endoscopic surgery

Phân tích đa biến Multivariate analysis

Phân tích đơn biến Univariate analysis

Sống còn không bệnh tiến triển Progression-free survival

Sống còn không bệnh tái phát Relapse-free survival

Sống còn toàn bộ Overall survival

Tiên lượng Prognosis

Tiến xa tại chỗ Locally advance

Xếp giai đoạn lâm sàng Clinical staging

Yếu tố tiên lượng độc lập Independent prognostic factor

Bảng 1.2: Một số chẩn đoán phân biệt với BMĐĐTH 21

Bảng 1.3: Phân nhóm nguy cơ tái phát BMĐĐTH theo VYTQG Hoa Kỳ 22

Bảng 1.4: Phân nhóm nguy cơ BMĐĐTH theo VYTQG Hoa Kỳ bổ sung 22

Bảng 1.5: Phân nhóm nguy cơ tái phát BMĐĐTH theo VQĐQG Hòa Kỳ 23

Bảng 2.6: Thang điểm Karnofsky 47

Bảng 2.7: Thang điểm ECOG 48

Bảng 2.8: Bảng chuyển đổi giữa thang điểm Karnofsky và ECOG 48

Bảng 2.9: Phân loại độc tính huyết học và tiêu hóa 50

Bảng 2.10: Phân loại các biến số 53

Bảng 3.11: Đặc điểm nhóm bệnh nhân tham gia nghiên cứu 59

Bảng 3.12: Phân bố tỷ lệ nam/nữ theo vị trí bướu 60

Bảng 3.13: Phân bố tuổi theo vị trí bướu 60

Bảng 3.14: Phân bố lý do nhập viện theo vị trí bướu 61

Bảng 3.15: Phân bố thời gian khởi bệnh theo vị trí bướu 62

Bảng 3.16: Phân bố triệu chứng khởi bệnh theo vị trí bướu 62

Bảng 3.17: Giai đoạn bệnh khi chẩn đoán 67

Bảng 3.18: Các phương pháp phẫu thuật 68

Bảng 3.19: Các loại phẫu thuật triệt để theo vị trí bướu 69

Bảng 3.20: Phân bố kích thước bướu sau mổ 71

Bảng 3.21: Phân bố kết quả hóa mô miễn dịch theo vị trí bướu 74

Bảng 3.22: Phân bố số phân bào trên 50 QTL theo vị trí bướu 75

Bảng 3.23: Phân bố kích thước bướu và số phân bào/50 QTL 75

Bảng 3.24: Phân nhóm nguy cơ tái phát đối với BMĐĐTH 76

Bảng 3.25: Phân nhóm nguy cơ đối với BMĐĐTH ở dạ dày 76

Bảng 3.26: Phân nhóm nguy cơ đối với BMĐĐTH ở ruột non 77

Bảng 3.27: Phân nhóm nguy cơ đối với BMĐĐTH ở đại tràng 77

Bảng 3.31: Điều trị Imatinib sau mổ 79

Bảng 3.32: Đáp ứng điều trị Imatinib lần đầu 80

Bảng 3.33: Đáp ứng điều trị Imatinib 81

Bảng 3.34: Tỷ lệ đáp ứng với Imatinib theo vị trí bướu 82

Bảng 3.35: Các tác dụng phụ của Imatinib 82

Bảng 3.36: Ước tính tỷ lệ SCTB 5 năm của BMĐĐTH theo vị trí bướu 84

Bảng 3.37: Thời gian SCTB trung bình theo vị trí bướu 85

Bảng 3.38: Tỷ lệ SCTB 5 năm theo vị trí bướu đối với bệnh nhân được phẫu thuật triệt để 86

Bảng 3.39: Tỷ lệ SCKBTP 5 năm theo vị trí bướu đối với bệnh nhân được phẫu thuật triệt để 88

Bảng 3.40: Tỷ lệ SCTB 5 năm theo vị trí bướu đối với bệnh nhân được phẫu thuật tạm bợ 89

Bảng 3.41: Tỷ lệ SCKBTT 5 năm theo vị trí bướu 90

Bảng 3.42: Thời gian SCKBTT theo vị trí bướu 91

Bảng 3.43: Phân tích đa biến các biến số độc lập 101

Bảng 4.44: Các nghiên cứu đã báo cáo về tỷ lệ phẫu thuật triệt để 117

Bảng 4.45: Kích thướu bướu trung bình trong các nghiên cứu 122

Bảng 4.46: Kết quả hóa mô miễn dịch của BMĐĐTH 124

Bảng 4.47: Nguy cơ tái phát BMĐĐTH theo các nghiên cứu 126

Bảng 4.48: So sánh vể tỷ lệ đáp ứng với Imatinib giữa các nghiên cứu 131

Bảng 4.49: Tỷ lệ tái phát/di căn sau phẫu thuật 132

Hình 1.2: Tế bào kẽ Cajal 5

Hình 1.3: Cấu trúc của thụ thể c-KIT và thụ thể PDGFRA 6

Hình 1.4: Phân bố BMĐĐTH trên đường tiêu hóa 10

Hình 1.5: Hình ảnh siêu âm BMĐĐTH ở ruột non 12

Hình 1.6: Hình ảnh siêu âm qua nội soi BMĐĐTH ở tá tràng 13

Hình 1.7: Chụp cắt lớp vi tính BMĐĐTH ở dạ dày 14

Hình 1.8: Đại thể BMĐĐTH ở ruột non 18

Hình 1.9: Vi thể BMĐĐTH dạng tế bào hình thoi 19

Hình 1.10: Vi thể BMĐĐTH dạng tế bào biểu mô 19

Hình 1.11: Nhuộm hóa mô miễn dịch 20

Hình 1.12: Cắt thực quản kiểu Ivor Lewis 27

Hình 1.13: Phẫu thuật Merendino 27

Hình 1.14: Phẫu thuật cắt BMĐĐTH ở dạ dày hình chữ V 29

Hình 1.15: Công thức hóa học của Imatinib mesylate 33

Hình 1.16: Cơ chế hoạt động của Imatinib 34

Hình 3.17: CT Scan BMĐĐTH ở dạ dày 66

Hình 4.18: Hình ảnh siêu âm BMĐĐTH ở ruột non 109

Hình 4.19: Hình ảnh siêu âm qua nội dạ dày 110

Hình 4.20: Nội soi dạ dày 111

Hình 4.21: Viên nang nội soi 112

Hình 4.22: BMĐĐTH ở ruột non (nội soi bằng viên nang) 112

Hình 4.23: X quang dạ dày cản quang 113

Hình 4.24: Chụp cắt lớp vi tính BMĐĐTH ở ruột non 116

Hình 4.25: Phẫu thuật cắt BMĐĐTH ở dạ dày 118

Hình 4.26: Nhuộm hóa mô miễn dịch cho thấy biểu lộ quá mức thụ thể CD117 124

Biểu đồ 3.2: Vị trí BMĐĐTH ở dạ dày 72

Biểu đồ 3.3: Vị trí BMĐĐTH ở ruột non 72

Biểu đồ 3.4: Vị trí BMĐĐTH ở đại tràng 73

Biểu đồ 3.5: Vị trí BMĐĐTH ở trực tràng 73

Biểu đồ 3.6: Tỷ lệ sống còn toàn bộ 83

Biểu đồ 3.7: Tỷ lệ SCTB đối với bệnh nhân được phẫu thuật triệt để 86

Biểu đồ 3.8: Tỷ lệ SCKBTP đối với bệnh nhân được phẫu thuật triệt để 87

Biểu đổ 3.9: Tỷ lệ SCTB đối với bệnh nhân được phẫu thuật tạm bợ 89

Biểu đồ 3.10: Tỷ lệ SCKBTT đối với bệnh nhân được phẫu thuật tạm bợ 90

Biểu đồ 3.11: Ảnh hưởng của giới tính đến tỷ lệ sống còn toàn bộ 92

Biểu đồ 3.12: Ảnh hưởng của tuổi đến tỷ lệ sống còn toàn bộ 93

Biểu đồ 3.13: Ảnh hưởng của chỉ số ECOG đến tỷ lệ sống còn toàn bộ 94

Biểu đồ 3.14: Ảnh hưởng của kích thước bướu đến tỷ lệ sống còn toàn bộ 95

Biểu đồ 3.15: Ảnh hưởng của số phân bào/50 QTL đến tỷ lệ sống còn toàn bộ 96

Biểu đồ 3.16: Ảnh hưởng của vị trí bướu đến tỷ lệ sống còn toàn bộ 97

Biểu đồ 3.17: Ảnh hưởng của nhóm nguy cơ tái phát đến tỷ lệ sống còn toàn bộ 98

Biểu đồ 3.18: Ảnh hưởng của mức độ phẫu thuật đến tỷ lệ sống còn toàn bộ 99

Biểu đồ 3.19: Ảnh hưởng của nhóm nguy cơ tái phát trong bệnh nhân được phẫu thuật triệt để đối với tỷ lệ sống còn không bệnh tái phát 100

Sơ đồ 2.1: Quy trình nghiên cứu bướu mô đệm đường tiêu hóa tại bệnh viện Ung Bướu TP Hồ Chí Minh 46

Sơ đồ 3.2: Sơ đồ điều trị bướu mô đệm đường tiêu hóa tại bệnh viện Ung Bướu TP Hồ Chí Minh 58

Kindblom và Hirota [80] đã xác định đột biến gen sinh ung c-KIT trong các tế bào

BMĐĐTH

Năm 2002, các công trình nghiên cứu đã chứng minh hiệu quả của Imatinib, một thuốc ức chế tyrosine kinase chọn lọc đầu tiên, trong điều trị BMĐĐTH và thuốc này đã được Cơ quan Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) chấp thuận Trước thời gian này, BMĐĐTH thường được chẩn đoán là bướu cơ trơn, sarcôm cơ trơn hoặc bướu nguyên bào cơ trơn của đường tiêu hóa Tuy nhiên những phát triển về mô bệnh học ngày nay đã chứng tỏ BMĐĐTH là một loại bướu khác với các loại bướu cơ trơn [38], [70], [72]

BMĐĐTH xuất nguồn từ tế bào kẽ Cajal Các tế bào này nằm trong đám rối Auerbach (đám rối cơ ruột) của đường tiêu hoá chịu trách nhiệm điều khiển nhu động ruột [70], [72]

BMĐĐTH có thể gặp ở bất kỳ vị trí nào của đường tiêu hoá, trong đó khoảng 60% BMĐĐTH gặp ở dạ dày, 25% gặp ở ruột non, 10% ở đại tràng và trực tràng

Số ít còn lại nằm rải rác trong các vị trí khác của đường tiêu hoá như túi mật, ruột thừa, mạc nối lớn, hay mạc treo ruột Trong khi đó, BMĐĐTH chỉ chiếm khoảng 2% bướu ở dạ dày, 14% bướu ở ruột non và chỉ 0,1% bướu ở đại tràng [38]

Trước đây, phẫu thuật là phương pháp điều trị chủ yếu cho BMĐĐTH, với tỷ

lệ sống còn toàn bộ 5 năm thay đổi trong khoảng từ 40% đến 55% sau khi cắt bỏ được hoàn toàn khối bướu [50], [137] Hoá trị và xạ trị ít có vai trò trong điều trị BMĐĐTH [48], [126] Hiện nay với sự phát triển của liệu pháp nhắm trúng đích, sử

dụng các thuốc điều trị nhắm trúng đích như Imatinib cho thấy có hiệu quả tốt đối với BMĐĐTH xâm nhập và ngay cả các trường hợp đã có di căn [73], [91]

Việc chẩn đoán BMĐĐTH cần được thực hiện tại các cơ sở y tế có trang bị đầy đủ các kỹ thuật xét nghiệm giải phẫu bệnh cũng như hóa mô miễn dịch và có các bác sĩ giải phẫu bệnh nhiều kinh nghiệm Ngoài ra, việc điều trị cũng cần có đội ngũ bác sĩ chuyên khoa ung bướu có tay nghề cao về phẫu trị và hóa trị, đồng thời cần có đủ nguồn thuốc nhắm trúng đích Vì thế, tại Việt Nam, có rất ít bệnh viện hội

đủ các điều kiện về chẩn đoán và điều trị BMĐĐTH

Từ năm 2001, bệnh viện Ung Bướu TP Hồ Chí Minh đã phát triển kỹ thuật hoá mô miễn dịch trong chẩn đoán một số bệnh ung thư, trong đó có BMĐĐTH Ngoài ra, từ năm 2005, bệnh viện Ung Bướu TP Hồ Chí Minh còn là một trong số

ít cơ sở y tế được lựa chọn triển khai chương trình tài trợ thuốc Imatinib cho bệnh nhân để điều trị BMĐĐTH (chương trình GIPAP, VPAP) nên nhiều bệnh nhân có

cơ hội sử dụng thuốc Imatinib Do đó, bệnh viện Ung Bướu TP Hồ Chí Minh có đủ khả năng để chẩn đoán và điều trị hiệu quả bệnh lý hiếm gặp này Vì thế, ngày càng

có nhiều bệnh nhân BMĐĐTH được nhập viện hoặc được các bệnh viện khác chuyển đến bệnh viện Ung Bướu TP Hồ Chí Minh

Với các phương tiện và lợi thế kể trên, kết quả chẩn đoán và điều trị bướu

mô đệm đường tiêu hóa tại bệnh viện Ung Bướu TP Hồ Chí Minh như thế nào? Những yếu tố nào có ý nghĩa tiên lượng đối với bệnh nhân BMĐĐTH tại bệnh viện Ung Bướu TP Hồ Chí Minh? Chúng tôi chọn nghiên cứu đề tài này nhằm mục đích trả lời các câu hỏi trên nhằm rút ra những kinh nghiệm thực tiễn giúp ích cho các bác sĩ khác trong thực hành lâm sàng loại bệnh hiếm gặp nhưng có tiên lượng tốt hơn các loại ung thư biểu mô của đường tiêu hóa

MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU CỦA LUẬN ÁN

1- Khảo sát các yếu tố liên quan đến chẩn đoán bướu mô đệm đường tiêu hóa tại bệnh viện Ung Bướu TP Hồ Chí Minh

2- Đánh giá các yếu tố liên quan đến điều trị bướu mô đệm đường tiêu hóa 3- Xác định các yếu tố tiên lượng liên quan đến sống còn

Thanh mạc

Cơ dọc

Chương 1 – TỔNG QUAN TÀI LIỆU

1.1- CẤU TẠO CỦA THÀNH ỐNG TIÊU HÓA VÀ TẾ BÀO KẼ CAJAL 1.1.1- Cấu tạo của thành ống tiêu hóa

Thành ống tiêu hóa có 5 lớp, từ ngoài vào trong bao gồm [8]:

- Lớp thanh mạc: nằm ngoài cùng, thuộc lá tạng của phúc mạc

- Lớp dưới thanh mạc: là một tổ chức liên kết rất mỏng

- Lớp cơ: Từ ngoài vào trong gồm có lớp cơ dọc ở ngoài và lớp cơ vòng ở trong Riêng ở dạ dày còn có lớp cơ chéo, đây là một lớp không hoàn toàn, chạy vòng quanh đáy vị và đi chéo xuống dưới về phía bờ cong lớn

- Tấm dưới niêm mạc: là tổ chức liên kết rất lỏng lẻo nên dễ bị xô đẩy

- Lớp niêm mạc: lót mặt trong của thành ống tiêu hóa

Hình 1.1: Cấu trúc thành ống tiêu hóa

“Nguồn: http://www.sciencephoto.com/media/309981/view”

1.1.2- Tế bào kẽ Cajal

Tế bào kẽ Cajal là loại tế bào đặc biệt nằm giữa lớp cơ dọc và cơ vòng của thành ống tiêu hóa, được Santiago Ramón y Cajal [16] mô tả đầu tiên vào thế kỷ XIX Mặc dù các tế bào kẽ Cajal chỉ chiếm khoảng 5% các tế bào cơ niêm đường tiêu hóa nhưng chúng có vai trò quan trọng trong việc điều hòa chức năng cơ trơn

Niêm mạc Dưới niêm mạc

Cơ vòng

và nhu động đường tiêu hóa CD117 là một thụ thể glycoprotein xuyên màng tế bào,

có vai trò quan trọng trong sự phát triển và trưởng thành của tế bào kẽ Cajal

Hình 1.2: Tế bào kẽ Cajal

“Nguồn: Bassotti G et al, 2007” [16]

Tương tự như các loại tế bào khác, tế bào kẽ Cajal cũng bị tổn thương do viêm, do tuổi tác, … Các tác động này có thể làm giảm số lượng tế bào, phá vỡ cấu trúc và chức năng tế bào, làm ảnh hưởng đến nhu động đường tiêu hóa Đột biến

gen c-KIT có thể làm tế bào kẽ Cajal tăng sản, thậm chí chuyển dạng, phát triển

thành bướu mô đệm đường tiêu hóa

- Chất đánh dấu tế bào kẽ Cajal

+ CD117:

Chỉ đến khi khám phá ra thụ thể c-KIT (CD117) thì người ta mới nhận diện

ra tế bào kẽ Cajal CD117 là một tyrosine kinase, có bản chất là một thụ thể glycoprotein xuyên màng có phân tử khối là 145 kD Đây là thành viên trong họ các thụ thể tyrosine kinase typ III CD117 có liên quan đến yếu tố tăng trưởng có nguồn gốc tiểu cầu CD117 hoạt động như là thụ thể của yếu tố tế bào gốc, với vai trò là

Lớp niêm mạc

Lớp dưới niêm

Lớp cơ

Tế bào kẽ Cajal

một cầu nối Bình thường, CD117 là một đơn phân tử ở màng tế bào Nhờ vào sự gắn kết với yếu tố tế bào gốc của CD117, hiện tượng nhị trùng phân đã xảy ra làm CD117 tự hoạt hóa qua quá trình phosphoryl hoá tự động của phần tyrosine còn lại Hiện tượng này đã kích hoạt đường dẫn truyền tín hiệu nội bào, làm tế bào tăng

trưởng và phát triển Một số đột biến gen c-KIT có thể gây ra sự chuyển dạng tế bào

và hoạt hóa yếu tố tế bào gốc làm hoạt hóa kinase và phát triển thành ung thư [45], [72]

Hình 1.3: Cấu trúc của thụ thể c-KIT và thụ thể PDGFRA

“Nguồn: Joensuu H et al, 2103” [72]

+ CD34:

Ngoài CD117, chất đánh dấu tế bào kẽ Cajal ít đặc hiệu khác là CD34 CD34

là một glycolprotein xuyên màng, có phân tử khối là 34 kD Đây cũng là một chất đánh dấu đối với tế bào biểu mô, tế bào tạo huyết và nguyên bào sợi [16]

+ CD44:

Một chất đánh dấu khác đối với tế bào kẽ Cajal là thụ thể CD44 đây cũng là một thụ thể glycoprotein xuyên màng, có ở các bướu và tế bào gốc trung mô [16]

+ DOG-1:

DOG-1 là một protein có chức năng chưa rõ nhưng có biểu lộ cao trong BMĐĐTH Một số nghiên cứu cho thấy DOG-1 có tỷ lệ dương tính cao hơn 13% so với CD117 trong BMĐĐTH Do đó DOG-1 cho thấy có độ nhạy và độ đặc hiệu hơn CD117 trong BMĐĐTH [86], [133]

Các chất đánh dấu khác đối với tế bào kẽ Cajal là thụ thể Vimentin, Actin, PDGFRA, … [46]

1.2- LỊCH SỬ NGHIÊN CỨU BƯỚU MÔ ĐỆM ĐƯỜNG TIÊU HÓA

Lúc đầu, theo quan điểm của Stout và cộng sự nêu ra năm 1940, bướu mô đệm đường tiêu hóa được gọi là bướu tế bào cơ trơn Quan điểm này được chấp nhận rộng rãi nhưng đến thập niên 1970, nhờ có kính hiển vi điện tử các nhà khoa học thấy điều này không đúng nữa [92]

Năm 1980, nhờ hóa mô miễn dịch người ta thấy bướu không phải có nguồn gốc từ tế bào cơ trơn mà là từ tế bào kẽ Cajal trong thành ống tiêu hóa [92]

Năm 1983, có tác giả là Mazur và Clark; rồi năm 1984, có Schaldenbrand và Appleman lần đầu tiên đặt tên là “bướu mô đệm” (“stromal tumor”) Tuy nhiên quan điểm này cũng bị lu mờ [70], [72]

Năm 1989, BMĐĐTH được gọi là bướu thần kinh tự động đường tiêu hóa (Gastrointestinal autonomic nerve tumors - GANT) Lúc này, trong y văn có rất nhiều lẫn lộn về BMĐĐTH

Năm 1994, người ta thấy các bướu thần kinh tự động đường tiêu hóa dương tính với CD34 Đây là chất đánh dấu đầu tiên cho BMĐĐTH trong giữa thập niên

1990 Từ đó các nhà khoa học cho rằng BMĐĐTH khởi nguồn từ tế bào kẽ Cajal tức tế bào thần kinh nội tại trong thành ống tiêu hóa (trong đám rối thần kinh Auerbach điều khiển nhu động ruột) (hình 1.2) có cả 2 cấu trúc: cơ trơn và thần kinh Cùng thời gian này các nhà khoa học thấy tế bào kẽ Cajal được điều khiển bởi

tế bào gốc qua trung gian thụ thể CD117 Tuy nhiên, vẫn còn mơ hồ về quan điểm [72]

Mãi đến năm 1998, Hirota và cộng sự [80] mới khám phá ra hiện tượng đột

biến của gen c-KIT cũng như protein KIT trong BMĐĐTH Khám phá này mở đầu

cho liệu pháp nhắm trúng đích trong ung thư với thuốc STI-571 (Imatinib mesylate) trong việc điều trị BMĐĐTH

Tháng 3 năm 2002, Cơ quan Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ đã chấp thuận cho dùng Imatinib trên người để điều trị bệnh bạch cầu mạn dòng tủy và BMĐĐTH Năm 2003, Heinrich và cộng sự rồi nhóm nghiên cứu của Hirota tìm ra thụ thể PDGFRA Ngày 26/01/2006, Sunitinib là thế hệ 2 ra đời để dùng khi Imatinib thất bại Năm 2011, một loại thuốc nhắm đích thế hệ thứ ba ra đời, đó là Regorafenib Ngày nay lại có thêm các thuốc mới nữa [3], [4], [31]

Tại Việt Nam, thuật ngữ “Gastrointestinal Stromal Tumor” đúng ra được dịch là “ Bướu mô đệm dạ dày-ruột” Tuy nhiên, do thói quen và được nhiều người

sử dụng nên ngày nay thuật ngữ trên được dịch là “Bướu mô đệm đường tiêu hóa”

tại Mỹ có khoảng 150 trường hợp BMĐĐTH mới được chẩn đoán hàng năm [73], [125]

Người ta cho rằng tần suất mắc bệnh này này chưa phản ánh đúng thực tế vì hai lý do:

(1) Hầu như tất cả các bướu có kích thước nhỏ thường bị bỏ sót và không được đưa vào số liệu ghi nhận ung thư;

(2) Trước đây, BMĐĐTH thường được chẩn đoán là bướu cơ trơn thực sự hoặc đơn giản là một loại sarcôm cơ trơn [73], [91]

1.3.1.2- Giới tính

Tỷ lệ mắc bệnh ở nam giới không khác biệt nhiều hoặc chỉ hơi cao hơn so với nữ giới [73], [135] Nhưng có một số tác giả khác cho rằng tỷ lệ mắc bệnh ở nam giới trội hơn hẳn nữ giới, với tỷ lệ là 2:1 [89], [113]

BMĐĐTH ở trực tràng có khuynh hướng nổi trội ở nam giới hơn nhiều so với nữ giới, tỷ lệ lần lượt là 71% và 29% [92], [113]

* BMĐĐTH ở thực quản: có khuynh hướng xảy ra ở bệnh nhân tuổi trẻ hơn so với các vị trí khác trên đường tiêu hóa, trung bình là 35 tuổi [125]

* BMĐĐTH ở dạ dày: tuổi trung bình là 63 tuổi Chỉ có 2,7% BMĐĐTH xảy ra ở trước 21 tuổi và 9,1% trước 40 tuổi [94]

* BMĐĐTH ở ruột non: nhiều thống kê cho thấy tuổi hay gặp của BMĐĐTH ở ruột non thường trẻ hơn các vị trí khác (trừ thực quản), độ tuổi trung bình là 55 tuổi [37]

* BMĐĐTH ở đại tràng: lứa tuổi thường gặp là vào khoảng 60 tuổi [76]

* BMĐĐTH ở trực tràng: thường xảy ra ở bệnh nhân lứa tuổi từ 50 đến 60 tuổi, hiếm khi gặp ở bệnh nhân dưới 40 tuổi [83]

1.3.2- Vị trí bướu

BMĐĐTH chỉ chiếm tỷ lệ từ 0,1% đến 3% của tất cả các loại bướu ác tính ở đường tiêu hóa [44], [65] Nhưng BMĐĐTH lại là loại bướu hay gặp nhất trong các bướu xuất phát từ trung mô đường tiêu hóa và chiếm tỷ lệ khoảng 80% [5], [50], [53]

BMĐĐTH có thể xuất hiện ở bất kỳ vị trí nào trên đường tiêu hóa, nhưng thường gặp nhất là ở dạ dày với tỷ lệ từ 60% đến 70%; kế đến là ruột non, chiếm từ 20% đến 30% Các đoạn còn lại của đường tiêu hóa thì hiếm gặp hơn, thực quản chỉ chiếm khoảng 3%; đại - trực tràng chiếm khoảng 10% [93], [125], [126] BMĐĐTH cũng có thể gặp ngoài đường tiêu hóa, ở trong xoang bụng như ở mạc nối, mạc treo, túi mật, tụy, hoặc sau phúc mạc nhưng với tỷ lệ rất thấp [40], [44], [114]

Hình 1.4: Phân bố BMĐĐTH trên đường tiêu hóa

“Nguồn: Foo WC et al, 2012” [54]

- BMĐĐTH ở thực quản rất hiếm, chỉ chiếm dưới 3%; các bướu trung mô ở vị trí này đa số là loại bướu cơ trơn lành tính [93]

< 3%

60%

5%

- BMĐĐTH ở dạ dày chiếm tỷ lệ cao nhất (60%-70%), nhưng chỉ chiếm 2,2% trong tất cả các loại bướu ác tính ở dạ dày [129]

- BMĐĐTH ở ruột non đứng thứ hai sau dạ dày với tỷ lệ từ 20% - 30% Nó chiếm 13,9% trong tất cả các loại bướu ác tính ở ruột non [129] Nhiều công trình nghiên cứu cho thấy bướu hay gặp nhất là ở hỗng tràng; kế đến là hồi tràng; và cuối cùng là tá tràng, người ta nhận thấy bướu ở đoạn D2 tá tràng thường gặp hơn các đoạn khác; ngoài ra cũng có khoảng 1-2% BMĐĐTH xuất hiện trong túi thừa Meckel [116]

- BMĐĐTH ở đại tràng tương đối hiếm gặp, chỉ khoảng 5% BMĐĐTH chỉ chiếm 0,1% các loại bướu ác tính ở đại tràng [76], [129]

- BMĐĐTH ở trực tràng chiếm khoảng 5% Bướu có thể gặp bất kỳ nơi nào trong trực tràng từ đường lượt cho đến hậu môn [83]

1.3.3- Triệu chứng lâm sàng

Khoảng 70% BMĐĐTH là có triệu chứng lâm sàng, 20% trường hợp BMĐĐTH không có triệu chứng và được phát hiện tình cờ; 10% còn lại chỉ được chẩn đoán khi tử thiết [17], [112]

Triệu chứng lâm sàng của BMĐĐTH biểu hiện tùy thuộc vào kích thước, cách thức phát triển và vị trí của bướu trên đường tiêu hóa

BMĐĐTH thường không có triệu chứng cho đến khi đạt đến một kích thước lớn; lúc đó, có thể có các triệu chứng như xuất huyết, đau bụng, khó tiêu, sờ thấy bướu trên lâm sàng, tắc nghẽn, hoặc có biến chứng thủng tạng rỗng gây bệnh lý bụng cấp hoặc các triệu chứng của tình trạng mất máu cấp hoặc mãn tính…

Bướu kích thước nhỏ thường không có triệu chứng lâm sàng hoặc triệu chứng rất mơ hồ Đa số các trường hợp này được chẩn đoán một cách tình cờ trong lúc phẫu thuật do một bệnh lý ở cơ quan khác như túi mật, phụ khoa hoặc được phát hiện trong lúc nội soi đường tiêu hoá vì một lý do khác hoặc tình cờ được phát hiện trên X quang Đôi khi, BMĐĐTH ở thực quản được phát hiện trên phim X quang

ngực thường quy Các trường hợp bướu nhỏ ở trực tràng có thể được phát hiện trong khi khám tầm soát ung thư tiền liệt tuyến ở nam giới hoặc trong khi khám phụ khoa ở nữ giới [92]

1.3.4- Cận lâm sàng

1.3.4.1- Siêu âm

Siêu âm bụng thấy hình ảnh một khối bướu lớn ở trong thành ống tiêu hóa hay dưới thanh mạc gợi ý BMĐĐTH, đặc biệt khi bướu có nhiều thùy, bên trong có vùng echo trống do tình trạng hoại tử và hóa nang nhiều chỗ [126] Siêu âm còn giúp đánh giá tình trạng di căn trong ổ bụng [12]

Hình 1.5: Hình ảnh siêu âm BMĐĐTH ở ruột non

“Nguồn: http://radiopaedia.org/cases/gastrointestinal-stromal-tumour-1”

Gần đây, người ta ứng dụng siêu âm nội soi để chẩn đoán phân biệt BMĐĐTH với các thực thể khác như bướu cơ trơn, sarcôm cơ trơn của đường tiêu hóa Trên hình ảnh siêu âm BMĐĐTH có mật độ echo kém, có viền halo xung quanh, mật độ phản âm hơi tăng hơn lớp cơ niêm và sarcôm của cơ trơn Ngoài ra

nó còn có thể biểu hiện dưới dạng nang Okai và cộng sự [125] cho rằng khi có cấu trúc phản âm kém đi đôi với hiện tượng canxi hóa thì chỉ thấy trong BMĐĐTH Hình ảnh nhiều thùy cũng gợi ý khả năng BMĐĐTH ác tính Davila và Faigel [119]

cho rằng khi có hai trong ba triệu chứng: hình ảnh dạng nang, có điểm phản âm kém, hình ảnh bướu nhiều thùy bất thường, thì làm gia tăng độ nhạy của siêu âm nội soi lên đến 80%-100% trong việc phát hiện bướu ác tính [119], [125] Kai Fu và cộng sự [57] đã tiến hành chọc hút tế bào bằng kim nhỏ (FNA) dưới hướng dẫn của siêu âm nội soi cho 10 trường hợp, kết quả là có 8/10 trường hợp cho chẩn đoán xác định là BMĐĐTH phù hợp với chẩn đoán giải phẫu bệnh sau mổ [57]

Hình 1.6: Hình ảnh siêu âm qua nội soi BMĐĐTH ở tá tràng

“Nguồn: Fu K et al, 2002” [57]

1.3.4.2- X quang đường tiêu hóa có cản quang

- Dạ dày: Có thể thấy được hình ảnh bướu nằm bên trong, vị trí của bướu trong dạ dày cũng có giá trị trong đánh giá đặc tính của nó

- Ruột non: khó xác định được vị trí bướu

- Đại trực tràng: giúp đánh giá vị trí, một số đặc tính của bướu [90]

1.3.4.3- Nội soi tiêu hóa

Nội soi có thể phát hiện được các tổn thương dưới niêm mạc ở đường tiêu hóa trên và dưới Nhưng sinh thiết qua nội soi để chẩn đoán xác định thường bị hạn chế vì bướu nằm sâu dưới niêm mạc; do vậy, không thể lấy đủ lượng mô cần thiết

để cho chẩn đoán giải phẫu bệnh chính xác Chỉ có 50% tổn thương này được chẩn đoán xác định mô bệnh học trước phẫu thuật [119], [126] Đối với ruột non thì nội soi khó có thể với tới được

1.3.4.4- Chụp cắt lớp vi tính

Chụp cắt lớp vi tính vùng bụng giúp xác định vị trí giải phẫu và đánh giá mức độ lan rộng của bướu nguyên phát, xác định tình trạng xâm lấn các cấu trúc xung quanh, tình trạng di căn trong ổ bụng hoặc di căn gan Hình ảnh trên cắt lớp vi tính thay đổi tùy kích thước của tổn thương Ghanem và cộng sự [119] nhận thấy BMĐĐTH kích thước nhỏ thì có ranh giới rõ ràng, bướu có khuynh hướng phát triển nhô vào lòng ruột, mật độ đồng nhất ở cả hai thì, có và không có tăng độ tương phản Ngược lại, khi bướu có kích thước lớn thì ranh giới không rõ ràng, bướu phát triển hướng ra ngoài thành ruột, và mật độ không đồng nhất Các dấu hiệu biểu hiện tình trạng xâm lấn của BMĐĐTH ác tính bao gồm: hiện tượng canxi hóa, loét, hoại

tử, có nhiều nang bên trong bướu, dò, di căn, báng bụng, và các dấu hiệu thâm nhiễm Tuy nhiên, hình ảnh cắt lớp vi tính không thể phân biệt được tình trạng viêm dính và tình trạng dính vào các cơ quan lân cận do bướu ăn lan Cũng khó có thể phát hiện được các ổ di căn phúc mạc có đường kính dưới 2 cm [119]

Hình 1.7: Chụp cắt lớp vi tính BMĐĐTH ở dạ dày

với hình ảnh hóa nang, hoại tử

“Nguồn: Choi H et al, 2007” [29]

1.3.4.5- Chụp cộng hưởng từ

Chụp cộng hưởng từ có thể giúp xác định các đặc điểm, xếp giai đoạn và đánh giá sự đáp ứng điều trị của BMĐĐTH Các hình ảnh đáp ứng của bướu với

điều trị nhắm trúng đích bao gồm: những thay đổi hyaline nhầy, sự hóa sợi và hoại

tử xuất huyết Ưu điểm của chụp cộng hưởng từ là có thể đánh giá tình trạng tăng sinh mạch máu trong chẩn đoán cũng như trong khi theo dõi đáp ưng điều trị của BMĐĐTH [90]

1.3.4.6- Chụp cắt lớp phát xạ pôsitron

Năm 2004, tác giả H Choi đã nhận thấy các thông tin từ hình ảnh chụp cắt lớp vi tính đa lát và hình ảnh cắt lớp phát xạ pôsitron đã bổ sung cho nhau trong việc đánh giá đáp ứng điều trị [15], [90]

Ngày nay, chụp cắt lớp phát xạ poositron là một công cụ chẩn đoán cần thiết nhằm đánh giá lâm sàng và theo dõi điều trị BMĐĐTH Chụp cắt lớp phát xạ pôsitron có độ nhạy cao trong việc phát hiện sớm đáp ứng điều trị nhắm trúng đích của BMĐĐTH và đặc biệt hữu hiệu trong việc theo dõi tình trạng di căn xa [12], [90]

1.3.6- Xếp giai đoạn

Hiện tại chưa có một hệ thống xếp giai đoạn nào được thống nhất đối với BMĐĐTH Hệ thống xếp giai đoạn TNM theo Hiệp hội Quốc tế chống Ung thư (UICC) lần thứ 7 (2010) [123] như sau:

T: Bướu nguyên phát

TX: Không thể đánh giá được bướu nguyên phát

T0: Không thấy bướu nguyên phát

Grad mô học trong BMĐĐTH phụ thuộc vào tỷ lệ phân bào

Tỷ lệ phân bào thấp:  5 phân bào/50 QTL

Tỷ lệ phân bào cao: > 5 phân bào/50 QTL

Bảng 1.1: Xếp giai đoạn BMĐĐTH theo UICC lần thứ 7 (2010) [123]

I

I

II IIIA IIIA IIIB IIIB IIIB Lưu ý: xếp giai đoạn các bướu trên đây có giá trị khi N0 và M0 Tất cả bướu di căn hạch hoặc di căn xa đều được xếp là giai đoạn IV

1.3.7.1- Hình ảnh đại thể

Hầu hết các trường hợp BMĐĐTH đều có vỏ bao, đơn độc, khối tròn hoặc bầu dục, hoặc có nhiều thùy [10], [94] Mặt cắt có màu sắc thay đổi tùy bướu, màu

nâu-hồng, hơi vàng, trắng-xám, trắng hơi cam, có hình ảnh nhiều đường viền do vết

ố màu của xuất huyết Mật độ thay đổi có thể chắc trong các bướu nhỏ, lành tính; mềm như thịt cá hoặc sền sệt trong các bướu ác tính Các bướu lớn có thể có cấu trúc hình quả tạ hai đầu, một nhô vào trong lòng ruột, một hướng ra ngoài thanh mạc, và thường kèm những vùng loét, xuất huyết, hoại tử trung tâm, hóa niêm hay thoái hóa nang [10], [94], [114]

Hình 1.8: Đại thể BMĐĐTH ở ruột non

“Nguồn: Joensuu H et al, 2013” [72]

1.3.7.2- Hình ảnh vi thể

Chủ yếu của BMĐĐTH ở đại tràng và ruột non là bao gồm những tế bào hình thoi, tạo bó Những tế bào hình thoi này kích thước đa dạng, hiếm phân bào và đặc Những dãy sợi - mạch máu có thể hiện diện tạo thành ổ

Hình ảnh vi thể BMĐĐTH cho thấy có 70% trường hợp là loại tế bào hình thoi, 20% trường hợp là loại tế bào dạng biểu mô và 10% là loại hỗn hợp [54], [84]

Hình 1.10: Vi thể BMĐĐTH loại tế bào dạng biểu mô

“Nguồn: Foo WC, 2012” [54]

Những cấu trúc dạng biểu mô ít gặp nhưng có thể có ở tá tràng và có thể báo hiệu một diễn tiến ác tính Đôi khi những bướu này có nền mô đệm chủ yếu hóa niêm và một số rất hiếm trường hợp có hình ảnh tế bào nhẫn do tích tụ Glycogen chứ không phải chất nhầy Một số bướu của đại trực tràng có hình thái của một bướu cơ trơn thực quản kinh điển hay một bướu cơ trơn dạ dày giàu tế bào Những tổn thương ở trực tràng có thể hiện diện như một polyp nhỏ, do xuất phát từ lớp cơ niêm [94]

Hình 1.9: Vi thể BMĐĐTH loại tế bào hình thoi

(Nguồn: Foo WC, 2012 [54])

1.3.8- Hóa mô miễn dịch

Khoảng 75% - 80% BMĐĐTH có đột biến gen c-kit, điển hình là ở vị trí cận

màng, được exon 11 mã hóa Khoảng 10% - 15% BMĐĐTH có đột biến gen

PDGFRA, khoảng 5% - 15% không có đột biến cả hai gen này và được gọi là

Một số nghiên cứu cho thấy DOG-1 có tỷ lệ dương tính trong BMĐĐTH cao hơn CD117 DOG-1 cho thấy có độ nhạy và độ đặc hiệu hơn CD117 trong BMĐĐTH [86], [133]

1.3.9- Chẩn đoán xác định

CD117 được xem là dấu ấn chìa khoá mang tính xác định Tuy nhiên, CD117 lại không đặc hiệu cho BMĐĐTH CD117 cũng có thể biểu hiện trong tế bào gốc hồng cầu, trong dưỡng bào, tế bào mầm và tế bào kẽ Cajal BMĐĐTH và tế bào kẽ Cajal đều được phát hiện với kháng thể kháng CD34 và CD117, gợi ý rằng BMĐĐTH bắt nguồn từ các tế bào kẽ Cajal Không phải tất cả bướu dương tính với

CD117 đều là BMĐĐTH CD117 cũng gặp trong nhiều loại bướu như sarcôm nút xoang, sarcôm cơ vân, sarcôm mạch máu, sarcôm Ewing’s, lymphôm loại tế bào lớn, gliôma, bướu tế bào mầm, mêlanôm, bướu sợi, sarcôm tế bào hạt, … Chẩn đoán BMĐĐTH cần phải dựa thêm vào hình thái bướu, chẩn đoán hình ảnh và đặc điểm lâm sàng [38], [72]

1.3.10- Chẩn đoán phân biệt

Về mặt hóa mô miễn dịch, BMĐĐTH cần phải phân biệt với bướu cơ trơn, bướu vỏ bao thần kinh, và bướu sợi Các bướu cơ trơn thường biểu hiện desmin và actin cơ trơn, hơn nữa hoá mô miễn dịch các loại bướu này không phát hiện CD117 Khoảng 10 – 35% bướu cơ trơn có biểu hiện CD34 Bướu vỏ bao thần kinh có hoá

mô miễn dịch dương tính với S100 và âm tính với CD117, nhưng có thể biểu hiện CD34 khu trú Bướu sợi có thể biểu hiện CD117, nhưng không biểu hiện CD34 [38]

Bảng 1.2: Một số chẩn đoán phân biệt với BMĐĐTH [92]

CD117 CD34 Nestin SMA Desmin S100 GFAP

Sarcôm cơ trơn –/(+) –/(+) ? + +/(–) – – Bướu tế bào

1.3.11- Các yếu tố nguy cơ tái phát

Đặc điểm mô bệnh học thường được dùng nhất để dự đoán sự xâm lấn của bướu là kích thước bướu và chỉ số phân bào Các tác giả đã đề nghị chia BMĐĐTH thành các nhóm nguy cơ tái phát rất thấp, thấp, trung bình và cao dựa trên sự đánh giá về khả năng tái phát và di căn xa [58]

Nghiên cứu tại Trung tâm Ung thư M.D Anderson đã cho thấy bướu có kích thước < 5 cm thì có thời gian sống còn không bệnh trung bình là 36 tháng, dài hơn nhóm có bướu 5 – 10 cm là 19 tháng, và nhóm >10 cm là 17 tháng [38]

- Đánh giá nhóm nguy cơ:

Theo xếp loại của Viện Y Tế Quốc gia (VYTQG) Hoa Kỳ (năm 2002) [93], dựa vào kích thước bướu và số phân bào trên 50 quang trường lớn (QTL), BMĐĐTH được chia các nhóm như sau:

Bảng 1.3: Phân nhóm nguy cơ tái phát BMĐĐTH theo VYTQG Hòa Kỳ [93] Nhóm nguy cơ Kích thước bướu Số phân bào/50 QTL

> 5 Bất kể số phân bào

> 10 Năm 2008, VYTQG Hoa Kỳ đã đề nghị bảng bổ sung phân nhóm nguy cơ như sau [26], [68], [72]:

Bảng 1.4: Phân nhóm nguy cơ theo tiêu chuẩn bổ sung của VYTQG Hoa Kỳ:

(cm)

Số phân bào/50 QTL

Vị trí bướu nguyên phát

> 10 Bất kể kích thước

> 5

≤ 5 5,1 – 10

Bất kể số phân bào Bất kể số phân bào

Hệ thống phân loại của VYTQG Hoa Kỳ bổ sung được nhiều ủng hộ từ các nghiên cứu trên BMĐĐTH nguyên phát tái phát Nilson (2005) [102] thu thập dữ liệu trên tất cả các trường hợp BMĐĐTH ở Thuỵ Điển từ 1983 đến năm 2000 Kết quả thu được không có trường hợp nào tái phát ở nhóm nguy cơ rất thấp, 2,4% tái phát ở nhóm nguy cơ thấp, 1,9% ở nhóm nguy cơ trung bình và 62,5% tái phát ở nhóm nguy cơ cao Một nghiên cứu tương tự cũng được thực hiện ở Iceland trong giai đoạn 1990 – 2003 [130], không có trường hợp nào nguy cơ rất thấp và nguy cơ thấp tái phát, 20% tái phát ở nhóm nguy cơ trung bình và 46% tái phát ở nhóm nguy

cơ cao Các nghiên cứu này khẳng định vai trò của bảng phân loại VYTQG bổ sung Các nghiên cứu khác không trực tiếp đánh giá hiệu quả của bảng phân loại, nhưng cũng khẳng định yếu tố kích thước bướu và tỷ số phân bào là yếu tố dự báo quan trọng cho tái phát hoặc di căn [130]

Viện Bệnh học Quân đội (VBHQĐ) Hoa Kỳ đã đánh giá nhóm nguy cơ dựa trên 3 yếu tố: kích thước bướu, số phân bào trên 50 QTL và vị trí bướu; và từ đó nguy cơ bệnh tiến triển theo các yếu tố này (Bảng 1.5) [35]

Bảng 1.5: Phân nhóm nguy cơ tái phát BMĐĐTH theo VBHQĐ Hoa Kỳ [35]

> 10 cm Cao (86%) Cao (90%) Cao (86%) Cao (71%)

* KĐDK: không đủ dữ kiện để đánh giá

Gần đây, Gold và cộng sự [87] đã đề nghị một toán đồ để đánh giá nguy cơ bệnh tiến triển trong BMĐĐTH Mỗi bướu được cho điểm số trên một thang điểm dựa vào vị trí bướu (dạ dày, ruột non, đại trực tràng, thực quản, ngoài đường tiêu hóa), kích thước bướu, và chỉ số phân bào (≤ 5 hay > 5 phân bào/50 QTL) Tổng số điểm sẽ ước lượng tỷ lệ sống còn không bệnh tái phát 2 năm và 5 năm

Chỉ số Ki-67 cao, biểu hiện nhiều của Bcl-2, p53, yếu tố tăng trưởng nội mạch, p15, và protein c-Myc thường có liên hệ với tiên lượng xấu [18], [87] Đột

biến gen c-KIT có vai trò tiên lượng như thế nào vẫn còn đang tranh cãi Tuy nhiên,

các nghiên cứu cho thấy đột biến trên exon 9 thường không đáp ứng với liều imatinib thông thường và có tiên lượng xấu [35]

1.3.12- Các hội chứng đi kèm với BMĐĐTH

- BMĐĐTH có tính gia đình:

Bệnh di truyền tính trạng trội trên nhiễm sắc thể thường Đột biến xảy ra ở

gen c-KIT trên vị trí exon 8, 11, 13 và 18 Bệnh thường xảy ra trên tất cả thành viên

trong gia đình, đều có CD117 (+) Bệnh nhân bị BMĐĐTH gia đình thường có tuổi mắc bệnh trẻ hơn, khoảng tuổi 18 [72], [92]

- Hội chứng von Recklinghausen:

Von Recklinghausen týp I là bệnh lý có xuất độ 1/3000 trẻ ở các nước phương Tây Biến chứng trên đường tiêu hóa của nó thường xảy ra vào khoảng tuổi trung niên của bệnh nhân Khả năng gây biến chứng trên đường tiêu hóa của một bệnh nhân von Recklinghausen týp I thay đổi từ 12% đến 60%

Khi xảy ra trên bệnh nhân von Recklinghausen týp I thì BMĐĐTH có khuynh hướng xuất hiện nhiều ổ, có thể ác tính hoặc lành tính Biểu hiện lâm sàng bao gồm các triệu chứng mơ hồ ở vùng bụng, khám thấy khối u, tắc ruột, hoặc xuất huyết tiêu hóa [61]

- Tam chứng Carney:

Năm 1977, Carney và cộng sự [108] mô tả một hội chứng gọi là Tam chứng Carney với biểu hiện gồm sarcôm cơ trơn dạ dày (mà ngày nay được xác định là BMĐĐTH), bướu hạch phó giao cảm ngoài thượng thận và u sụn phổi [94]

1.4- ĐIỀU TRỊ

1.4.1- Hướng dẫn điều trị:

Theo Hướng dẫn của Mạng Lưới Quốc Gia Hoa Kỳ Toàn diện về Ung Thư (NCCN) năm 2015, cũng như của Hiệp Hội Ung Thư Nội Khoa Châu Âu (ESMO) năm 2014 và y văn [52], [63], [101], có thể tóm tắt việc điều trị BMĐĐTH như sau:

- BMĐĐTH còn khu trú tại chỗ:

Điều trị tiêu chuẩn đối với BMĐĐTH khu trú tại chỗ là phẫu thuật cắt bướu hoàn toàn (R0), không cần nạo hạch vùng Không nên phẫu thuật nội soi cắt các bướu lớn vì có nhiều nguy cơ làm vỡ bướu gây ra tình trạng tái phát

Chỉ định điều trị nhắm trúng đích hỗ trợ sau mổ bao gồm: bướu có nguy cơ cao, bướu bị vỡ trong lúc phẫu thuật, phẫu thuật cắt bướu còn sót

Những trường hợp phẫu thuật cắt bướu triệt để, thuộc nhóm nguy cơ thấp hoặc rất thấp không cần điều trị hỗ trợ Đối với các BMĐĐTH thuộc nhóm nguy cơ trung bình còn đang được bàn cãi về việc có nên sử dụng thuốc nhắm trúng đích sau

mổ không [52]

- BMĐĐTH đã di căn xa:

Điều trị tiêu chuẩn BMĐĐTH di căn xa, BMĐĐTH tiến triển tại chỗ không

mổ được và BMĐĐTH di căn sau mổ cắt bướu nguyên phát là sử dụng Imatinib Liều khởi đầu thông thường của Imatinib là 400 mg mỗi ngày Tuy nhiên, các nghiên cứu cho thấy rằng những bệnh nhân bị đột biến ở exon 9 có tỷ lệ sống còn không bệnh tiến triển tốt hơn khi được điều trị với liều 800 mg mỗi ngày [63]

1.4.2- Các phương pháp điều trị

1.4.2.1- Phẫu trị

- Cơ sở của điều trị phẫu thuật BMĐĐTH:

Không giống như các ung thư biểu mô đường tiêu hóa, BMĐĐTH có những điểm đặc biệt ảnh hưởng đến việc điều trị phẫu thuật [56], [59], [135]:

- Trước hết bướu thường cho di căn đến gan và phúc mạc nhưng hiếm cho di căn đến hạch tại vùng

- Thứ hai, các BMĐĐTH có khuynh hướng phát triển ra hướng đối diện với lòng ruột, về phía ổ bụng

- Thứ ba, dù khi là bước ác tính rõ nhưng các BMĐĐTH có khuynh hướng chiếm chỗ nhưng không xâm lấn các cơ quan xung quanh

- Cuối cùng các BMĐĐTH mềm nên dễ bị vỡ vào ổ bụng trong quá trình phẫu thuật, làm tăng nguy cơ lan tràn ổ bụng

Mục đích của phẫu trị là cắt toàn bộ khối bướu với bờ diện cắt an toàn về mặt mô học, tránh làm vỡ bướu và không cần nạo hạch vùng [69], [22], [73]

Các phẫu thuật như nạo hạch mở rộng và cắt toàn bộ mạc treo trực tràng không còn cần thiết trong điều trị BMĐĐTH ở dạ dày và BMĐĐTH ở trực tràng tương ứng Tương tự việc cắt BMĐĐTH ở tá tràng có thể được bảo tồn hơn với phẫu thuật cắt tá tràng bảo tồn tụy Khuynh hướng phát triển ra ngoài lòng ruột của BMĐĐTH làm tăng cơ hội điều trị bằng các kỹ thuật ngoại khoa ít xâm lấn như phẫu thuật nội soi [107], [111]

- Phẫu trị BMĐĐTH ở thực quản:

Đối với các BMĐĐTH ở thực quản nhỏ (< 2 cm), Blum và cộng sự [73] khuyên nên cắt hạn chế với điều kiện là bờ diện cắt an toàn Đối với các bướu lớn hơn và nằm gần chỗ nối thực quản-dạ dày, tốt nhất là nên cắt thực quản kiểu Ivor Lewis (Hình 1.12), nhưng không cần nạo hạch