The clinical study and the prevention countermeasures of diabetic foot

of diabetic foot A Dissertation Submitted for the Doctorate Candidate：TRUONG THI NGOC LAN Adviser：Prof.Wang Xu Nanjing University of Traditional Chinese Medicine，Nanjing，China... Diabeti

糖尿病足临床研究和防治对策

研 究 生 张氏玉兰指导教师 王 旭 教授学科专业 中西医结合临床内分泌专业所在学院 第一临床医学院

毕业时间 2012 年 06 月

of diabetic foot

A Dissertation Submitted for the Doctorate

Candidate：TRUONG THI NGOC LAN Adviser：Prof.Wang Xu

Nanjing University of Traditional Chinese Medicine，Nanjing，China

论文提交日期 2012 年 4 月 6 日 论文答辩日期 2012 年5 月 26 日

学位授予单位：南京中医药大学 学位类型：医学科学博士学位

学位论文作者（需亲笔）签名： 年 月 日

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学位论文作者（需亲笔）签名： 年 月 日

导师（需亲笔）签名： 年 月 日

目 录

中文摘要 iii

Abstract v

英文缩写 vii

英文全称 vii

中文解释 vii

前言 1

第一部分 课题理论研究 2

1.1 西医学对糖尿病足下肢血管病变的研究进展 2

1.1.1 流行病学 2

1.1.2 病因与发病机制 2

1.1.3 糖尿病下肢血管病变的病理改变 12

1.1.4 糖尿病下肢动脉硬化性闭塞症的病理特点。 13

1.1.5 糖尿病病程及遗传易感因素与血管并发症 14

1.1.6 氧化应激损伤与糖尿病血管病变 14

1.1.7 其他相关因素对血管损害的影晌 15

1.1.8 糖尿病足的诊断 16

1.1.9 糖尿病足溃疡与坏疽的特征 17

1.2 中医学对糖尿病足下肢血管病的研究进展 18

第二部分 课题临床研究 23

2.1 研究内容 23

2.2.研究方法 23

2.3． 临床观察 25

2.4 统计学方法 29

2.5.1 临床资料 30

2.5.2.3 200 DM 患者基本中医证候出现频率表 47

表 2.51 200 DM 患者基本中医证候出现频率表 47

2.6 讨论： 48

2.6.1 早期诊断糖尿病足与糖尿病足下肢脉管病十分重要 48

2.6.2 血糖，血脂高的病人长期治疗也不能达到正常指标的原因 48

2.6.3 超声彩色多普勒能否早期发现糖尿病足 49

2.6.4 深静脉瓣膜功能不全比率非常高 49

2.6.5 症状的病因病机探讨 51

2.6.6 糖尿病与糖尿病足证候探讨 52

第三部分 中国中医对糖尿病下肢脉管病与 55

糖尿病足的临床防治 55

3.1 糖尿病足 55

3.2 糖尿病下肢动脉硬化闭塞症(DLASO)的临床防治 57

3.3 糖尿病下肢微血管病变的临床防治 58

3.4 血栓性浅静脉炎的临床防治 60

3.5 血栓性深静脉炎的临床防治 60

3.6 62

3.7 中国古今 63

3.8 64

3.9 糖尿病下肢血管病变的护理 65

第四部分：越南糖尿病足下肢脉管病防治对策 72

参考文献 77

致谢 82

个人简历 83

糖尿病并发症主要原因是血糖增高导致全身脉管损伤，糖尿病足是糖尿病的一种严重慢性并发症之一。糖尿病足是导致病人残废甚至死亡的一个原因，目前已成为严重危害人们的生活质量与生命的疾病。

中医对治疗糖尿病足已显示良好疗效与独特优势，但是尚存在很多不能解决的问题,如中医证型繁多，缺乏统一辨证标准，难以进行学术交流和有效经验的推广，制约中医在该领域的发展。

目的：通过收集糖尿病足相关的中西医文献，研究和临床观察，探索糖尿病足中医证

候特点及各种相关性，建立糖尿病足的中医辨证标准客观依据，进一步完善中医临床辨证论治和对策，进而为越南胡志明民族医药学院对糖尿病足丰富知识，确定对策，并推广中医诊治。

方法：

1.理论研究方面：在收集中西医相关于文献对糖尿病足的定义、流行病学、病因病理改变、致溃疡或坏疽高危因素、诊断标准及治疗方法等方面的成就和研究进展了基础上进行详细阐述。

2.临床研究方面：在越南胡志明市收集 200 例糖尿病患者病例进行统计、分析与总结糖尿病患者的临床症状、局部证候、中医舌脉、证型和证候因素、实验室指标等。

结果：

1.早期诊断得对糖尿病足十分重要，因为一部分糖尿病患者长期治疗，但是血糖、HbA1c、血脂的指标还是不正常，尤其是血清甘油三酯仍然增高、有时达到 2069 mg/dl

，表明患者在治疗过程中不达到预期结果，并且在将来会引起糖尿病并发症。

2.通过超声彩色多普勒观察下肢股动脉，腘动脉，足背动脉结果：三种动脉内径缩小、动脉的血量减少，加减速度比升高，统计结果 P 值<0.05 有统计意义。这个结果跟中国和国外的相似研究是相同的。

3.在越南，有一部分血糖、血脂高的病人长期治疗仍不能达到正常指标，其的原因是病人防治疾病的常识较差，因为大多数病人年龄比较高（平均年龄 60.75±12.29）与 60% 病人住在农村，没有条件收到足够有关糖尿病的信息。医生过分繁忙给一个病人看病的时间太短促（五分钟到十分钟左右一个病人）导致治疗与宣教工作均欠妥多种措施的结合，中西医的结合得不到实现，心里治疗也被忽视。

4 超声彩色多普勒尚未有助于糖尿病足早期阶段之发现。

5 糖尿病的下肢深静脉瓣膜功能不全的病人比例非常高占 98.5%。

结论：糖尿病足的结局不容乐观，严重者可导致足坏疽、感染败血症致残致死。尚

未早期诊断与及时处理的原因，一是起病隐袭，二是彩色多普勒和血管造影等检查手段尚未普及应用，加之患者主观上忽视，往往是发生了严重的周围神经病变、间歇跛行，甚至足部坏疽才来就诊，这样就贻误了最佳治疗时机，勉强治疗疗效往往很差。越南糖尿病发病率在日益增高，防治糖尿病并发症，特别是加强对糖尿病足的认识，研究防治的对策均成为重要的急迫之任务

关键词： 糖尿病足，临床研究，防治对策

The main cause of diabetes complications is hyperglycemia which leads to injury blood vessels in all the body Diabetic foot is one of severe complication in diabetes mellitus Furthermore, diabetic foot is also a major cause of disability and death, it became an impending illness threatening quality and quantity of human life

Using traditional Chinese medicine (TCM) to treat vascular disease in lower extremity – diabetic foot has given high efficiency and original advantage But there are still shortcomings which haven’t been solved yet such as too much signs of traditional Chinese medicine, uncommon consent in the standards of pattern identification, difficult

to carry out medical exchanges and collective experiences so that they reduce development of treatment by TCM

Objective: Based on clinical observations, gathering case-records in peripheral

vascular disease in diabetic foot, research Western and Chinese medicine documents in the same field, finding characteristic signs of diabetic foot and relative elements, establishing criterial and unprejudiced traditional Chinese pattern identification of diabetic foot, making progress to perfect clinical syndrome differentiation and treatment for diabetic foot, thenceforward dignifying knowledge of traditional Chinese diagnostics and modality of treatment for diabetic foot in Institute of Traditional medicine in Hochiminh City

Method:

Aspect of basic theory: Collecting and summarizing Western and Chinese medicine documents in diabetic foot in many respect: definition, epidemiology, patients with muscular disease (bệnh nhân bệnh cơ), damage factors influence wound and gangrene, achievements and results of studies about diagnostic criterion and methods of treatment

Aspect of clinical study: Cross-sectional study Collecting 200 diabetic records in Hochiminh city, Vietnam; carry out statistic, analysis and summarization clinical symptoms; sign in local and all over; pulse and tongue diagnosis; pattern identifications and signs, examination results

Results:

1 Finding vascular disease in diabetic foot early is very important because there are

a part of patients be treated in long-term but their glycemia, HbA1C, blood lipid are still in high level; especially triglyceride raise too much up to 2000 mg/dl and more It demonstrates that patients be treated in long-term don’t get results as requirement, even lead them to diabetic complication in future

2 Based on observing femoral artery, popliteal artery and dorsalic pedis artery by color-Doppler ultrasound, the results are narrow intravascular diameter, decreasing cardiac output, augmentative difference of speed (statistic: p-value <0.05) These results are similar to some results in china and other countries.

3 A part of patients be treated in long-term in Vietnam still have glycemia, HbA1C, blood lipid in high level because their basic diabetic knowledge is so bad The reason is the majority of patients whose ages are fairly old (60.75 ± 12.29) with 60% of them living in countryside so they aren’t able to have condition to approach exactly information about diabetes treatment and prevention Besides, the number of diabetic patients is too much not enough time to be examined and consulted, besides, there is lack of combination between Western and Chinese medicine, as well as omittance of psychology therapy

4 Color-Doppler ultrasound isn’t able to diagnose diabetic foot disease in the early stage

5 Ratio of chronic venous insufficiency is so high (98.5%)

Conclusion:

The prevalence of diabetic patients in Vietnam increase more and more Preventing complications of diabetes, especially improving awareness of Diabetic foot, studying methods of prevention and treatment are very important

Key words: Diabetic foot, clinical study , the prevention countermeasures

ABI Ankle brachial Pressure index 腂动脉一肱动脉血压指数AGEs Advaned glyeosylationend 一 Products 糖墓化终末产物

Apo(a) Apoli poprotein(a) 载脂蛋白a

APo(b) Apoli poProtein(b) 载脂蛋白b

ASO Arteriosclerosis oblitersans 动脉硬化闭塞症

ATP Adenosine tri Phosphate 三磷酸腺普

CDUS Color Duplex Ultrasonography Scanning 彩色多普勒超声显像仪

DVT Deep Venous Thrombosis 深静脉血栓形成

FDA Food and Drug Administration 美国食品与药物管理局

G- CSF Colony stimulating factor 粒细胞集落刺激因子

HbA1c Glycosytated hemoglobin 糖基化血红蛋白

HDL High density lipoprotein 高密度脂蛋白

HGF Hepatitis growth factor 肝细胞生长因子

HIF-1 Hypoxia 一 inducible factor 1 低氧引发因子

IGFs Insulin 一 like growth factors 胰岛素样生长因子

IGT Impaired glucose tolerance 葡萄糖耐量降低

NID-

DM

Non Insulin 一 dependent diabetis mellitus 非胰岛素依赖型搪尿病

PAD Peripheral artery disease 周围动脉疾病

PCR Pressure Cuff Recording 空气容积描记

PDVI Prime Deep Venous Valve Insufficiency of the

lower limbs

原发性下肢深静脉瓣膜功能不全

PN Peripheral neuropathy 糖尿病周围神经病变

PPG Photoplethysmography 光电容积描记

PTA Pereutaneous Tranluminal angioplasty 经皮气囊血管成形术

PVR Pulse volume recording 节段压力脉搏体积描记SBP Systole blood Pressure 收缩压

TcP02 Transeutaneous oxygen tension 经皮氧分压

糖尿病足(diabetic foot， DF)是糖尿病患者并发的一种损及神经、血管、皮肤、肌腱甚至骨骼，以致坏死的慢性进行性病变。临床所见糖尿病病人的坏疽，并非局限于足部， 但96%发生在四肢末端，尤以足部为主，因此国际上称为"糖尿病足"[1]。

根据世界卫生组织（WHO）定义：糖尿病足是指糖尿病患者由于合并神经病变及各种不同程度末梢血管病变而导致下肢感染、溃疡形成和（或）深部组织的溃破。在临床上，糖尿病患者由于长期受到高血糖的影响，下肢血管硬化、血管壁增厚、弹性下降，血管容易形成血栓，并结成斑块，而造成下肢血管闭塞、支端神经损伤，从而造成下肢组织病变。而“足”离心脏最远，闭塞现象最严重，从而引发水肿、发黑、腐烂、坏死，形成脱疽。目前，各大医院对糖尿病足患者一般采取截肢、搭桥或干细胞移植手术[2]。糖尿病足属中医学的"脱疽"范畴。

糖尿病并发症按缓、急分为急性并发症如酮症酸中毒、高渗非酮症昏迷和慢性并发症，是基础和临床学者所公认的。我们沿用了将糖尿病慢性并发症分为大血管病变和微血管病变两部分这一传统观点。下肢血管病变是糖尿病全身血管病变的重要组成部分，正如糖尿病与冠心病密切相关一样，糖尿病也与下肢缺血性动脉病变而导致的糖尿病足坏疽有着千丝万缕的联系[3]。

糖尿病足的结局不容乐观，严重者可导致足坏疽、感染败血症致残致死。关键的原因是不能早期诊断与及时处理，一是起病隐袭，二是彩色多普勒和血管造影等检查手段尚未普及应用，加之患者主观上忽视，往往是发生了严重的周围神经病变、间歇跛行，甚至足部坏疽才来就诊，这样就贻误了最佳治疗时机，勉强治疗疗效往往很差。糖尿病足的早期诊治显得十分重要。在糖尿病患者群体中进行糖尿病足病变的科普宣传以提高患者的自我保健意识势在必行[4] 。

越南糖尿病发病率也日益升高，防治糖尿病并发症，特别是加强对糖尿病足的认识，研究防治的对策十分重要。

第一部分 课题理论研究

1.1 西医学对糖尿病足的研究进展

1.1.1 流行病学

糖尿病足是糖尿病并发症非常严重的临床表现，目前公认糖尿病足的成因是由下肢神经病变、下肢血管病变和感染等三种主因构成的，有些分类中将糖尿病足归于神经病变下肢周围神经病变的范畴[5]。划分在什么样的范围内并不重要，关键是周围神神经病变可以找到缺血缺氧的证据[6]，而糖尿病足的缺血证据是千真万确的。即神经病变和血管病变是糖尿病足发生的基础，感染是促发因素。

1.1.2 病因与发病机制

西医认为糖尿病肢端坏疽是一种慢性、进行性，波及大、中、小及微血管的疾患。主要是代谢紊乱、肢端缺血、神经病变、感染等多种诱因所致。由于糖尿病长期不能得到满意控制，持续高血糖，糖基化终产物(AGE)以及糖代谢的中间产物，改变蛋白的功能，糖蛋白的含量增加，使下肢血管的基底膜增厚，血管内皮细胞损伤，血液中红细胞、血小板聚集功能及血小板结附功能增强，平:骨肌细胞增殖，脂质秸着，斑块形成。最终血液数度增加、血栓形成、管腔狭窄、管壁弹性减弱、血管阻塞，造成末端缺血、缺氧、坏死。而糖尿病自主神经病变可使微循环动静脉短路大量开放，导致大量血流经动静脉短路回流，而正常毛细血管血流减少，进一步加重组织缺氧、缺血及营养障碍。

在大血管和微血管病变发生的同时，多伴有周围感觉神经病变。如腔、排神经功能障碍，出现下肢麻木、刺痛、灼热感等症状。初期症状时轻时重，随着病程的延续，常可加重。自主神经病变往往造成运动感觉障碍，引起触觉、温觉、痛觉迟钝以致消失，使组织受损不易被患者发觉，伤口极易发生感染，出现溃疡，坏疽。同时，糖尿病患者白细胞吞噬功能降低，使糖尿病足坏疽感染难以控制，溃疡难以愈合[7]。

糖尿病足坏疽以湿性坏疽较多见，约占90%，湿性坏疽主要由于血管病变使下肢缺血，但尚未完全阻塞。干性坏疽主要见于大血管阻塞，使累及的肢端供血中断、营养缺乏而

致[8]。

糖尿病足的下肢血管病变分为大血管和微血管两部分之病变，微血管病变及其引起的神经病变的严重程度取决于高血糖的程度和时间，高葡萄糖环境对血管细胞的毒性作用(不仅仅是血管组织)主要有两方面:一是高葡萄糖外环境启动了多元醇通路代谢的活化，醛糖还原酶活性增高，使中间产物山梨醇、果糖在细胞内过多堆积，进而损害细胞;其次，

大血管病变相对微血管而言，包括中、大动脉，分为动脉粥样硬化和动脉硬化两部分。虽然大血管病变不是糖尿病特有的，但在糖尿病人群中的发生率远远高于非糖尿病人群，如糖尿病男性人群间歇跛行发生率为 12.6‰。而非糖尿病男性群体仅为 3.3‰。同样，糖尿病女性间歇跛行发生率为 8.4‰。而非糖尿病女性仅为 1.3‰。说明高血糖是大血管动脉粥样硬化和动脉硬化强有力的促发因素[10]。主要致病机制有三方面:①高血糖对血管内皮细胞的直接损害引起血浆蛋白对细胞的渗透性增加，进而引起血小板聚集，细胞外基质糖化，纤维交联使动脉弹性减弱；②高脂血症常常与高血糖并存，内皮细胞受损后通透性增强，脂质易透过内皮层向中层浸润，加之中性单核巨噬细胞处理吞噬体易形成泡沫细胞，形成粥样硬化斑块；③高胰岛素血症具有促进中层平滑肌增生的作用，会加速管腔狭窄。基本病理特征是动脉硬化程度较非糖尿病重，大小动脉均可见 V 型胶原增生，病变组织破坏严重，发生年龄早、进展快[11]。

1.1.2.1 基本的病理环节

目前，公认糖尿病慢性并发症重要病理环节包括:葡萄糖非酶糖化效应，多元醇通路活化，细胞内钙超负荷，胰岛素不足或高胰岛素血症，激素分泌异常、细胞因子表达异常。血液高凝状态和血粘度增高，血管细胞增殖，凋亡失平衡等[12]。但是似乎以葡萄糖非酶糖化和多元醇通路的活化最为基本，是启动一系列病理生理变化的基本改变，以下分别讨论之。

1.2.1.1 长期慢性高血糖导致的晚期糖化终产物与糖尿病足的关系

体细胞长期浸泡在非生理性的高葡萄糖环境中，会产生许多不良后果，郑潜麟、陈立对等曾对不同浓度葡萄糖环境中发育的猪胰 β 细胞的功能进行仔细观察，结果发现，任10~12 周的猪胎胰 β 细胞，在葡萄糖浓度分别为 1.2mmol/L、5.6mmol/L、2.8mmol/L 和0mmol/L 的环境中培养两周后，观察其对高糖(20mmol/L)及茶碱(10mmol/L)刺激的急、慢性胰岛素反应性分泌，结果以 2.8mmol/L 的葡萄糖培养环境反应最佳，而 0 及

11.2mmol/L 的葡萄糖浓度组反应较差。而猪的正常血糖值为 2.5-4.2mmol/L[13]。这说明高糖环境在 β 细胞培养发育过程中已损害了 β 细胞对葡萄糖和茶碱剌激的反应性，应该注意，这种损害时间是两周。长期慢性的高糖环境可促使体内许多蛋白质与葡萄糖非酶促结合，首先形成醛亚胶的初级产物，此过程快速且可逆，然后进一步形成酮胶产物，

(1)糖化血红蛋白和 2，3 二磷酸甘油(2，3-DPG)：糖化血红蛋白分子结构中 β 链 N 端

的缴氨酸残基是血红蛋白与有机磷酸的结合部位(如 2，3 一 DPG 和 ATP)，同时也是生理性氧分子结合的部位，同时也是葡萄糖非酶糖化的部位。和 2，3 一 DPG 对血红蛋白氧亲和力的影响原理类似，葡萄糖的非酶促糖化过程实际就类似于 2，3 - DPG 和氧竞争脱氧血红蛋白(还原血红蛋白)的过程，使血红蛋白与氧的亲和力下降，使氧合血红蛋白的比例大大下降。反应的第一步迅速而可逆，以供价键形式形成醛亚胺产物，称为前糖化血红蛋白，这一步是造成血红蛋白携氧能力下降的重要环节。此后，这种中间产物经分子重新排列，使其分子结构更稳固而不可逆，最终以酮氨键和葡萄糖残基相连形成终末糖化血红蛋白。这种终末产物与 2，3-DPG 结合减少，使血红蛋白释放氧的能力减少，氧解离曲线左移，类似于一氧化碳中毒效应。这种血红蛋白在肺交换中携氧能力下降，而在外周组织中氧解离能力也下降，两种结果相互叠加，大大加剧了外周组织细胞的缺氧状态，是非肺源性的、非缺血性的损害，被认为是糖尿病慢性并发证中较重要的机制之一[14]。

(2)糖化白蛋白血浆中白蛋白被糖化后，其蛋白质的性质发生改变，包括两方面的特点:

①其配位结合能力改变，易被内皮细胞所摄取，使内皮细胞通过其微小胞饮囊泡参与的内皮细胞囊泡胞饮水平提高(是蛋白质跨毛细血管壁双向运输的重要途经)。这种改变与

糖尿 病患者毛细血管通透性增加的现象密切相关，且呈现高血糖依赖性。②糖化白蛋白易透过肾小球滤过膜，造成临床上的蛋白尿。③糖化白蛋白可以抑制肝上皮细胞对半乳糖乳清酸类粘蛋白的摄取，且抑制强度为葡萄糖的 6 倍，其原因是糖化白蛋白干扰了肝细胞膜受体对此类粘蛋白寡糖终末的非还原糖的识别，造成乳清 酸类粘蛋白肝脏摄取受阻，其生物半寿期延长，清除障碍[15]。

(3)糖化脂蛋白： 低密度脂蛋白上的赖氨酸残基可与萄葡糖形成非酶促糖化产物—糖

化低密度脂蛋白(glc-LDL)，而 glc-LDL 经 125I 标记细胞内失踪被摄取、降解、清除的情况显示，glc-LDL 的代谢途径不同于正常 LDL。Glc-LDL 被细胞(巨噬细胞)结合、摄入和降解量均较 LDL 为多，且以高浓度为著。用 Woolf 法测得细胞最大高亲和结合率分别

为 125I-glc-LDL434 78mg∕g 细胞蛋白和 125I-glc-LDL555.91mg∕g 细胞蛋白，亲和指数分别为 125I-glc-LDL17.82mg∕L，125I- LDL59.48mg∕L[16]。此外，发现在 125I-glc-LDL 降解代谢过程中还有细胞内脂质沉积增多及细胞内钙离子浓度的增高，造成细胞损害，从而形成泡沫细胞和局部钙质沉积，促进了糖尿病动脉粥样硬化斑块的形成。而高密度脂蛋白糖化后，使其与其受体的结合下降，使高密度脂蛋白通过受体介导的清除细胞内多余的胆固醇的机能大大削弱，抗动脉硬化的保护机制削弱，从而加速动脉硬化[17]。

1.1.2.1.2 AGEs 的直接致病证据及损伤机制

目前认为，AGEs 的致病机制主要体现在三方面:①AGEs 改变细胞外基质配体信号传导途径(非受体途径)；②通过细胞膜上可识别的 AGEs 特异受体，改变可溶性信号的水平，如细胞因子、激素和氧自由基等(受体途径)；③细胞内葡萄糖糖基化、果糖糖基化形成的代谢中间产物能直接改变蛋白质在靶组织中的功能(非受体途径)[18]。

AGEs 在糖尿病细胞外基质损害环节中主要表现为基质与基质之间胶原蛋白相互作用的异常及基质与细胞之间作用的异常改变。这些改变主要与肾小球基底膜支架结构孔径增大、通透性增大，发生蛋白尿密切相关。此外，细胞外基质胶原的蛋白分子在 AGEs 形成后可产生或暴露大量活性基因，易“俘获”多种血浆蛋白，如血清蛋白、LDL、及

IgG1 等[19]，使它们易于沉积于血管基低膜外，导致毛细血管基底膜进行性增厚甚至阻塞。血浆中 LDL 被糖化后可导致正常经其特异性受体途径清除程序发生障碍，而原因正是由

于山 L 中的 APOB 的糖基化部位正好是 APOB 与 LDL 受体结合的部位，正如血红蛋白糖化部位正好是与氧分子结合的部位一样。

这种糖化作用是脂质清除障碍的重要环节，这就是为什么糖尿病患者常并发高脂血症的原因。另外，AGE 在整个基质中形成，对正常血管组织一体化的生物功能也有破坏作用。其中两种抗动脉硬化因子一血管内皮衍生的舒张因子(EDRF)和抗增殖因子(NO)能被

AGEs 以剂量依赖形式所抑制，从而导致血管细胞的过度增殖和血管舒张张力力量的削弱。

NO 对血管的扩张作用须依赖血管内皮功能的健全，当 AGEs 堆积后，EDRF 和 NO 的内皮依赖性血管舒张作用均明显减弱，从而导致血管的收缩和痉挛[20]。

AGEs 的受体途径导致的各种病理生理过程被认为是血管损害最重要的环节。下面将按AGEs 受体发现的经过、受体的分布及受体与 AGEs 结合后导致的种种病理生理改变三方面进行简要叙述。早期对 AGEs 受体的研究多在单核巨噬细胞膜上获得，认为单核细胞对AGEs 的摄取和降解是通过特异性受体介导的。

此后进一步的观察发现，培养的血管内皮细胞(EC)也能特异性地结合 AGEs 并伴有细胞内吞现象，而且 EC 在处理 AGEs 的过程中常常伴随自身功能代谢的变化，正如前所述，单核巨噬细胞在降解糖化 LDL 伴随的胞内脂质堆积和细胞内 Ca2+超负荷一样，血管内皮细胞的变化主要表现为凝血和屏障功能异常以及内皮依赖性血管扩张活性表达的异常。这些异常被认为与糖尿病性血管病变的发生关系密切。那么受体是如何分离纯化的呢?实验表明，AGEs 无论内源性还是体外制备的修饰蛋白均可与培养的 EC 呈特异性、饱和性结合(这是受体结合的重要特征，解离常数为 50-200nmol/l)，且 EC 上的 AGEs 的结合位点对膜蛋白酶敏感，在去污剂存在时可被洗脱。

polypeptide，乳铁蛋白样多肤)。研究表明，AGEs 结合位点广泛存在于机体内多种细胞表面，如单核巨噬细胞、血管内皮细胞、肾系膜细胞、淋巴样细胞、血管平滑肌细胞等。分子克隆显示，RAGE 是细胞表面分子免疫球蛋白超家族的新成员，约由 394 个氨基酸构成，其中 332 个氨基酸构成细胞膜外段，19 个氨基酸构成跨膜段，43 个氨基酸构成竣基末端段。细胞外段可能有 3 个免疫球蛋白区域，即 1 个 V 型区后接 2 个 C 型区，包括两个氨基酸相连的糖基化位置，为稳定免疫球蛋白样环，还有多个半光氨酸残基，细胞内段高度电荷化与 β 细胞的激活标志 CD20 有最大的同源性。而 LFL 的表现形式在 EC 和单核细胞中总是以 RAGE/LF- L 复合 物的形式出现，LF-L 可与 RAGA 细胞外段以非供价键形式结合，这种复合物也可与 AGEs 结合。用 RAGE 和 LF - L 的抗体(两种抗体无交叉抗原决定簇)均可阻断 AGEs 对细胞表面的特异结合。

这种复合物可能增加了细胞对 AGEs 样结构的识别。此外，还有从巨噬细胞和肝细胞分离出来的分子量分别为 90KDa 和 60KDa 的受体蛋白以及从肾小球系膜细胞分离出来的

一组 30KDa、40KDa、50KDa 的 AGEs 结合蛋白，这些蛋白本身的结构 特点及其与 RAGE 和LF-L 的关系尚不清楚。人与牛的 RAGE 有 90%的同源性，种属之间(人、大鼠、小鼠、牛)高度保守。人的 RAGE 基因接近于 6 号染色体 P21.3 上重要的 MHC 基因[21]。

RAGE 与糖尿病血管病变有关的直接证据是，正常的血管内皮细胞 RAGE 抗原的表达及相关的 mRNA 又有少量，而在糖尿病血管病变或其他原因引起的闭塞性血管病变(OVD)，RAGE 及 mRNA 的表达明显增强。糖尿病血管病变和动脉粥样硬化与 AGEs 的沉积密切相关。给小鼠注入糖化白蛋白后，观察到注入物在血液中很快被清除，且很快沉积到肝、肺、肾、小肠和心脏组织中，而非糖化白蛋白的对照组未观察到此过程。而且用 RAGE 抗体和可溶性 RAGE 事先预处理可阻断此清除过程。将胶体金偶联的糖化白蛋白注入小鼠，在冠状血管床内可见胶体金复合物起初先与 EC 表面结合，之后被内吞，部分 AGEs 通过转胞作用穿过 EC 层 而释放至 EC 的基底膜层。这说明 EC 介导了 AGEs 在血管基底膜的沉积，包括识别、结合、内吞、转胞等过程。

虽然 EC 的这一过程避免了 AGEs 过多的在血液中堆积，但却沟通了 AGEs 在 EC 下层的沉积，间接促进了 AGEs 与细胞外基质成分的交联，造成基底膜增厚、基质蛋白多糖含量的增多，改变了基底膜的通透性。另一方面，如前所述， EC 在处理 AGEs 的过程中导致了自身功能的异常改变，其中 AGEs 配体与 RAGE 的高亲和力非共价键结合导致 EC 的抗凝血栓调理素活性的抑制，增加了组织因子的促凝活性，引起 EC 本身单层通透性增加。这一点在糖尿病血栓形成倾向增高的机制中很重要。另一方面 RAGE 除与 AGEs 特异性结合外，还可作为粘附分子介导红细胞对 EC 的粘附效应。Wautier 等人早在 1981 年就提出，糖尿病血管并发症程度与红细 胞对 EC 的粘附增强有关。而最近研究表明，这种粘附增强的倾向完全可被 RAGE 抗体或可溶性 RAGE 所阻断。有 RAGE 表达的细胞和 AGEs 结合后可产生广泛的氧化应激，包括血管内皮细胞、单核巨噬细胞、肾脏系膜细胞以及血管平滑肌细胞(SMC)等。氧化应激的三联征是:

②产生血红素氧合酶 mRNA 表达增加;

③激活核转录因子 NF–KB 这些反应同样可被抗 RAGA 抗体或抗 LF- L 抗体所阻断，也可被抗氧化剂(丙丁盼、N 一乙酰半脱氨酸)所削弱。

其中 NF-KB 的活化在动脉粥样硬化的形成中很关键。血管粘附分子一 1(VCAM-1)在

EC 产生氧化应激后大量增加，是一种粘附受体， 是实验性动脉粥样硬化的最早表现之一，结果使 EC 与单核巨噬细胞的亲和力也大大增加。以上是 AGEs 与 RAGE 结合在血管内皮细胞的一些异常变化。动脉硬化中还有一个重要现象是 SMC 的增殖和胞外基质的异常，AGEs 和成纤维细胞及 SMC 的 RAGE 结合后能诱导靶细胞的增殖。体外实验发现，与

AGEs 共同孵育的肾系膜细胞，其纤维结合素、VI 型胶原、板层素(Laminin)、硫酸乙肝素蛋白聚糖(HSPG)的合成均增加，这与糖尿病肾小球损害密切相关。单核巨噬细胞在动脉粥样硬化中起十分重要作用，因胞膜上有 RAGE/LF-L 的表达，可以产生两种效应，即白细胞趋化性和细胞因子的产生。

体外实验发现，在完整的内皮细胞层或 SMC 层一侧孵育 AGE 后可引起另一则单核细胞跨膜转移明显增加，即使是正常的 EC(非高糖环境下)也有类似现象发生。SMC 同样也可发生趋化转移，且伴细胞增生，而转化生长因子 β(TGF-β)是 SMC 趋化因子之一，而AGEs 可刺激 TGF-β 表达。这样单核巨噬细胞在血管基底膜的聚积，加之 SMC 的增殖及基质胶原的异常和增多导致了动脉硬化的产生。在单核细胞的趋化转移、摄取 AGE 和

AGE 细胞内降解的过程中，同时产生一些促发动脉硬化的细胞因子，如 TNFα(肿瘤坏死

因子 α)和白介素 1a(IL-1a)、IGF-Ia(胰岛素样生长因子 Ia)和血小板源生长因子

(PDGF)等[22]。

细胞内形成的大分子 AGEs 在细胞损伤中也占有很重要的位置。AGEs 在细胞外全部以葡萄糖衍生的形式存在，而在细胞内，由于存在其他糖类，尤其是细胞外高葡萄糖状态激活了多元醇通路，造成大量的山梨醇及果糖的堆积，而这些糖类较葡萄糖更易形成AGEs。细胞内 AGEs 是由多种糖类的衍生形式存在的，而且细胞内 AGEs 的形成比细胞外的速度快。EC 在高糖状况下培养一周，其细胞内的 AGE 水平可如高 5 倍。而细胞糖化的主要蛋白研究较多的是成纤维细胞生长因子(bFGF)，也是主要的 AGE 修饰蛋白，主要生物活性是促邀细胞的有丝分裂。

许多文献报道，高糖环境下细胞的生长发育增殖受抑制。在 30mmol/L 的高糖下培养EC，发现其促有丝分裂活性下降 70%，而 ELISA 方法测定的 bFGF 水平并无下降，推测是bFGF 被胞内糖类修饰后活性下降。在体外用各种糖类修饰重组 bFGF，发现均可使

bFGF 促有丝分裂活性下降 50%- 90%。此外，还观察到胞内糖化作用可引起细菌、哺乳动

物的 DNA 基因变化和错位，使相关的基因表达严重受损。一些临床上的基因异常并非由亲代遗传而来，而很可能是高血糖长期导致细胞内 AGEs 对 DNA 的不良影响所致[23]。

1.1.2.1.3 多元醇通路的活化与糖尿病足

如前所述，当细胞外高血糖时，由于己糖激酶的活性已达极限代偿，使葡萄糖通过有氧氧化和无氧酵解的途径代谢仍不足以缓解细胞外高渗状态，因而大量的葡萄糖通过非胰岛素依赖途径进入相关的组织细胞，如红细胞、神经细胞等。进入细胞后，葡萄糖首先在醛糖还原酶(AR)和还原型辅酶 II (NADPH)的共同作用下生成大量的山梨醇。研究表明，高血糖时该途径活性是正常血糖的 4 倍。

细胞内葡萄糖以外的这些大分子糖类的堆积，除了糖化效应引起的一系列细胞损害外，还可直接导致细胞内渗透压升高、细胞内水肿、水潴留、组织缺氧、营养障碍等。由于肌醇的立体结构与葡萄糖极为相似，有人认为大量葡萄糖的涌入使肌醇的细胞内转移的速度和量大大减少，而肌醇又是构成磷脂的一部分，磷脂在维持细胞膜的功能上十分重要，是将细胞外信息传递给细胞内第二信使的重要物质基础，这样使得细胞膜结构受损，信息传导受损。因此，多元醇通路的异常主要是山梨醇、果糖的细胞内堆积和细胞内肌醇缺乏。一般认为，多元醇通路异常主要与糖尿病微血管病变相关。多元醇通路代谢异常与血管并发症的关系不如非酶蛋白糖化研究的清楚，其确切机制并未完全明了，其病理意义已争论几十年，目前仍在争论中，但一些临床和实验中的现象仍值得深思和注意。多元醇代谢途径亢进和细胞内肌醇耗竭学说，目前公认与糖尿病神经损害、视网膜病变、白内障及糖尿病性肾病关系密切[24]。

1.1.2.1.4 相关的病理生理改变

相关的病理生理改变与基本的病理生理变化不同的是，后者强调了糖尿病特有的微血管病变的发病机制，而前者则着重强调糖尿病大血管病变的促发因素，即重点解释糖尿病患者为什么大血管并发症比非糖尿病人群发病率高、出现早、范围广、程度重及预后差等。这些病理环节包括:胰岛素抵抗和高胰岛素血症、脂代谢紊乱、遗传、肥胖、高血压、激素代谢紊乱、脂质过氧化自由基产生增多及自由基清除和抗氧化机制的削弱、细胞因子及各种血管活性物质代谢的异常等。这些病理环节不是相互独立的，而是相互关联且协同作用的，而且也不是糖尿病患者所特有的[25]。

1.2.1.4.1 胰岛素抵抗和高胰岛素血症：胰岛素抵抗被认为是 2 型糖尿病发病环节中重要

的组成部分，但这种现象却是普遍存在的，不论 1 型或 2 型糖尿病及非糖尿病只是发生胰岛素抵抗的环节和背景不同，同一病人不同阶段胰岛素的敏感性可以完全不同。从动脉硬化的角度而言，胰岛素抵抗和由此而导致的高胰岛素血症与脂代谢紊乱、高血压等动脉硬化危险因素有非常密切的关联。首先，让我们简单回顾一下胰岛素的重要生理作用。正如大家所熟悉的，胰岛素基本上属于一种同化代谢的激素，抑制肝糖原分解，增加肝糖原合成和贮备。循环血中活性膜岛素水平为 30miu/L 时，可达最大生理活性的50%(抑制肝糖原分解)；而膜岛素通过 GLUT-4 介导的血液中葡萄糖向骨儒肌细胞及脂肪细胞等膜岛素依赖细胞内转运的效应则需更高的外周膜岛素水平(静止状态下)，达到最

大效应的 50%的胰岛素水平为 100miu/L；而胰岛素要刺激进入细胞内的葡 萄糖氧化功能，达半数最大刺激作用所需的胰岛素水平为

50miu/L；胰岛素的抗脂肪分解作用达半数最大剌激作用所需的 胰岛素量为10miu/L。由此可见，胰岛素的许多生理活性所需要的胰岛素閾值并不相同，因此，胰岛素抵抗状态并不是一个简单的平面，而是立体的和多方位的，胰岛素抵抗状态的确认也非易事。关于胰岛素敏感指数(ISI)和胰岛素抵抗指数( IRI)是经过诸多学者反复长期研究得来的，而这些参数的建立均是以血液葡萄糖的廓清所需要的相对胰岛素浓度为重要依据，然而目前放免测定的胰岛素水平包括了胰岛素原、胰岛素、胰岛素一胰岛素抗体复合物(长期应用胰岛素治疗者)、糖化胰岛素等多种物质。已知胰岛素糖化后生物活性明显减低，而胰岛素原的活性不及胰岛素的 10%。

正常仅占免疫活性胰岛京总量 3%-5%的胰岛素原在糖尿病或其他病变时比例可增至40%以上，且生物半衰期远远长于胰岛素，这样测定免疫活性的胰岛素当作实际胰岛素来

估算 ISI 或 IRI 的结果就偏离了实际的状态，更何况反映的只是血糖清除方面的生理活性。

由此可见，胰岛素抵抗的界定的确比较困难。正如对待高血糖的危害一样，人们宁愿相信这些免疫活性胰岛素反映的是实际情况(测定值高的情况)，而积极采取一些避免高胰岛素血症的手段来预防高胰岛素血症带来的危害看来是明智和安全的。高胰岛素血症的界定也是模糊不清的，有的人用正常均值加 2 个标准值，或正常人胰岛素水平的 75 百分位数作为临界点来判断，但这种界定是人为的，并无充分的分子生物学试验基础。需要注意一点的是，在动脉硬化方面，胰岛素参与的情形是复杂的。在生理状态下已充分认识到胰岛素的血管舒张作用和抗血小板聚集作用，这两种作用均与 NO 密切相关，即胰岛索引起的血管舒张反应是内皮依赖性的。

内皮细胞培养显示，胰岛素增加了内皮细胞 NO 的产生，该过程需磷酸肌醇 3 一激酶的参与。而 NO 除了介导血管舒张、维持舒血管张力外，可直接抑制血小板聚集活性[26]。

NO 可以通过诱导线粒体钙的释放而剌激胰岛素分泌，且能增加胰岛素的敏感性。有人证明，健康人血管内皮 NO 的合成与胰岛素敏感性呈显著正相关。而 NOS(一氧化氮合成酶)抑制剂 L-NMMA 可引起显著的胰岛素抵抗。而在非生理情况下，如胰岛素抵抗状态或糖尿病状态下，胰岛素的致动脉硬化作用也是通过胰岛素受体及 IgF - 1 受体介导的，且因胰岛素抵抗引起的代偿性高胰岛素血症而使得致动脉硬化作用进一步加强。

刘江华等人观察到，胰岛素对猪主动脉平滑肌的增殖有剂量依赖性的促进作用，而对平滑肌细胞合成前列环素却呈现剂量依赖性的抑制作用。而沈捷、陈家伟等人观察到，单纯的高胰岛素血症促进培养的动脉平滑肌细胞增殖且呈剂量依赖性，单纯的高脂血清可使平滑肌细胞排列元序化，失去结构特征并变为泡沫细胞，而二者合用不仅使细胞结构变形，使之由收缩型转为增殖型并产生胶原纤维。由此看来，胰岛素在生理状态下有抗动脉硬化的作用，而在病理状态下却有促进动脉硬化的作用，且通过受体介导呈剂量

依赖性。其确切机制尚不清楚。高胰岛素血症除以上病理作用外，还可活化肝脏脂肪合成酶，使游离脂肪酸易转为 VLDL、IDLL[27]。

1.1.2.1.4.2 脂代谢紊乱：如前所述，高脂血清与高胰岛素血清共同作用可促进动脉硬化

的形成和发展。尤其高脂血清与单核巨噬细胞、平滑肌细胞共同作用，通过 LDL-C 受体机制导致动脉血管或静脉血管壁脂质的沉积和泡沫细胞的形成。LDL-C 糖化导致了 LDL-

C 降解途径的变化，使单核巨噬细胞内脂质沉积和钙超载引起细胞损伤[28]。

2 型糖尿病的脂代谢紊乱:2 型糖尿病血脂紊乱的发生率要远远高于非糖尿病人群，且血脂异常的发生背景远较 1 型糖尿病复杂，既有血糖紊乱继发性因素，又有胰岛素抵抗基因水平上独立于高血糖机制的遗传倾向，且个体之间变异较大。较多的 2 型糖尿病流行病研究分析表明，血浆的 LDL-C 的升高并无一个明确的阈值，即任何水平的 LDL-C 在

2 型糖尿病群体中的致动脉硬化危险性均较同样水平 LDL-C 的非糖尿病患者高，且强调T-cho/HDL-C 及 HDL-C/LDL-C 两者参数在致动脉硬化危险度上的临床价值。总体来讲，

2 型糖尿病的高血糖和高血脂似乎共同来源于胰岛素抵抗这一共同土壤，降糖治疗只能消除部分由高血糖紊乱导致的继发性血脂升高和异常，而来自基因水平的血脂异常则往往要借助于其他非降糖手段来解决(如 ApoA1 基因 M1 等位基因频率，ApoA-IV 基因、Lpa 基因等)[29]。总体来讲，与胰岛素抵抗有关的血脂异常以甘油三酯(TG)升高和 HDL- C 降低为特点，LDL-C 或正常或轻中度升高。

其发生机制是:外周胰岛素抵抗和高血糖均可刺激外周组织中游离脂肪酸的大量释放，

而 2 型糖尿病的胰岛素水平大多可以维持肝脏蛋白的合成水平不至于负氮平衡，而大量游离脂肪酸和高血糖作为原料持续剌激 TG 和 VLDL 合成的继续。而高于生理浓度的胰岛素即高胰岛素血症时是否能进一步刺激 TG 和 VLDL 的合成，目前尚无定论。但普遍认为，大量游离脂肪酸(FFA)由外周涌入肝脏是导致血液中 TG 升高的主要机制。而 VLDL 的清除下降机制尚不清楚。因为研究发现，很多患者合并 有轻度的 TG 升高而 VLDL 清除率下降，

但 LDL(脂蛋白酯酶)的水平在正常范围。

2 型糖尿病的 VLDL 颗粒中富含 TG 和 ApoC，而 ApoCIII 可抑制 LPL 的活性及肝脏对VLDL 残粒的摄取。当血中 TG 浓度升高达 5.65mmol/L 以上时可见到 VLDL 清除障碍的证据，VLDL 清除作用减缓的比例明显升高，当更高时(≥ 11.3mmol/L)，大量的乳廉微粒(CM)在血中大量出现，与 VLDL 竞争共 同的清除途径，且伴有 LPL 活性的降低。极高的 TG 水平似与遗传因素关系更密切。肥胖的 2 型糖尿病合并 TG 升高者，常有 HDL-C 的降低。在很大程度上，HDL-C 的降低与 VLDL 的降 解减缓有关。同时， HDL 在 TG 升高时 HDL -

TG 的比例也高，使 HDL-C 相对下降，导致外周血液中胆固醇的转运障碍，从而引起高胆固醇血症，是动脉硬化的重要机制。另一方面，由于 HDL-TG 的升高可能激活了 HTGL(肝甘三酯酶)，使 HDL-TG 清除的同时，肝酯酶(HL)活性升高，导致 HDL-2 的清除增加。这样，血中 HDL-C 的总体水平下降，抗动脉硬化的保护机制削弱[30]。

血浆 LDL-C 水平在 2

型糖尿病的正常或升高背后实际上也包含了许多病理过程。LDL-C 水平正常的原因是 VLDL 降解减缓与 LDL 的清除减慢达到更低层次的平衡。LDL- 型糖尿病的正常或升高背后实际上也包含了许多病理过程。LDL-C 升高的情形多见于晚期或血糖控制不住时，即胰岛素的活力下降严重时。

此时有两种机制造成 LDL-C 的升高，一是 LDL-TG 比例的增高导致小而密的 LDL 组分增多，正常小而密的 LDL(SLDL)升高的发生率在糖尿病(2 型)较非糖尿病人群明显升高(52%对 24%)，而且此种情形多与血糖控制关联不大；二是 LDL-C 的糖化改变了 LDL 经受体途径清除的机制，造成 LDL-C 的升高。这样，LDL- TG 和糖化 LDL(ApoB 的糖化)均难以经正常的 LDL-C 受体途径代谢，转而经清道夫受体途径代谢(单核巨噬 细胞、肝枯否氏细胞等)，打乱了胆固醇合成的内调控作用，导致外周血管壁泡沫细胞形成的增加和过氧化损伤。

②血脂中载脂蛋白如 Lpa 与纤溶酶原竞争同一受体，使纤溶系统抗凝活力下降，同时血脂浓度增高本身可加剧血粘度的升高；

③血脂升高本身可加剧胰岛素抵抗，尤其是 TG 的升高；

④血浆中来自蛋白糖化和脂质非正常受体途径清除过程中的氧自由基对脂质的过氧化，尤其是过氧化 LDL 的增多，损害了血管内皮细胞、红细胞膜及血小板的正常功能，改变了血液凝血和抗凝的平衡机制，导致血栓形成倾向；

⑤糖化 LDL 和过氧化 LDL 异常抗原对单核巨噬细胞具有趋化作用，吸引单核巨噬细胞在血管壁的聚集，引起局部更进一步的过氧化损伤和无菌性炎症反应的发生，加剧血管局部损害，导致动脉硬化和血栓形成。

下肢血管病变作为全身血管病变的一部分，与血脂紊乱也密切相关。只是人们把主要的视点放在心血管、脑血管方面，而下肢血管病变以往又缺乏特异的诊断手段，常常被延误至坏疽或溃疡的程度才被发现。

Lpa 与大血管病变密切相关，且与血糖及其脂质紊乱相对独立地参与动脉硬化的形成。用荧光免疫技术可观察到动脉粥样硬化斑块中特异性沉积。韩萍等报道老年 2 型糖尿病患者有大血管合并症、无大血管合并症、对照组的血清 Lpa 浓度分别为

270.0±113.6mg/L，155.1±79.6mg/L、127.8±73.8mg/L，可见有大血管并发症者

Lpa 明显升高。还有人报道，Lpa 浓度与血浆

PAI-1(纤维蛋白溶解酶原抑制物-1)的增高呈正相关。这样，Lpa 浓度升高从增强血栓形成的倾向和动脉壁的直接损害两方面导致了大血管病变的形成，且与其他危险因素独立相关。此外，ApoA 载脂蛋白基因、Apoe 载脂蛋白基因表型及其等位基因频率分布的特点决定了大血管并发症的易感倾向[20]。

1.1.3 糖尿病足的病理改变

1.1.3.1 大血管并发症的病理学

糖尿病大血管病变在病理学上与非糖尿病相似，主要侵犯主动脉、冠状动脉、大脑动脉、肾动脉、足背动脉等大、中动脉。动脉粥样硬化在糖尿病和非糖尿病均可见到，主要是内膜层出现脂质、糖类复合物、血液成分局部沉积、纤维化、钙化、出血伴中膜层改变，可见黄色粥样硬化斑块，表面可粗糙或破渍，管腔狭窄，内膜层粗糙不光滑，动脉壁钙化，弹性变差，有时可形成附壁血栓和动脉瘤。两下肢动脉粥样硬化如累及动脉主干，伴有痉挛，又无侧支循环，可出现间歇跛行及肌肉萎缩，若动脉高度狭窄或闭塞或并发血栓形成，可引起老年性坏疽(干性)。

还需强调一点的是糖尿病大血管病变除了动脉粥样硬化外，还有动脉阻塞的天然防御机能的削弱和独立的动脉和小动脉硬化。已有大量文献报道，糖尿病血管病变与侧支循环的建立机能减退和自发性血栓溶解机制减弱和非动脉粥样硬化性的动脉及小动脉硬化等有关。糖尿病大血管并发症在组织学上的特点有:病变累及的动脉更广泛，尤其是下肢膝以远的中小动脉，如胫动脉病变相对发病率糖尿病是非糖尿病的 9 倍(90%对 10%);糖尿病病人动脉病变程度重;从小动脉至大动脉均可见胶原(v 型)异常增生[33];病变组织破坏严重、进展快速，推测在早中期为组织蛋白变性为主(与非酶蛋白糖化和氧自由基损坏有关)，晚期存在对异种蛋白自身免疫反应的证据[34]。

1.1.3.2 微血管并发症的病理学

微血管的损害实际上指微循环障碍，包括形态和功能的异常。大多数获取的资料均来自对球结膜和眼底视网膜的观察(通过显微镜)，近年又发明了甲襞微循环检查仪。研究报道指出，糖尿病患者甲襞微循环的异常和眼底病变、肾脏蛋白尿有很好的相关性，这些部位成为研究糖尿病微血管病变和微循环障碍的重要窗口。从理论上讲糖尿病微血管病变应遍及全身，但从临床上观察似乎以眼底视网膜、肾脏肾小球、神经、肌肉、皮肤等部位较严重和更常见。

关于视网膜和肾脏的微血管损害众多书刊已详细论及，在此不多赘述。重点认识一下糖尿病神经病变、肌肉病变和皮肤病变。早在 1890 年，Auche 就报道了糖尿病末梢神经病变。观察到人类和实验动物中的糖尿病末梢神经病变损害中有毛细血管基底膜增厚和血管闭塞，主要与糖代谢异常引发的多元醇通路活化及血管损害有关。1968 年，

Siperstein 报道糖尿病患者的肌肉毛细血管基膜肥厚且随糖尿病进展而加重。目前已发现这在糖尿病微血管损害中是普遍存在的，只是肌肉中的毛细血管有较高的特异性。皮肤中的病理改变主要有血管内皮细胞增生、血管管腔狭窄和毛细血管基膜增厚等，与全身微血管损害特点相同。皮肤渐进性脂质坏死考虑也与微血管病变有关[35]。

根据病程和病变的发展，糖尿病微血管损害可人为的分为 5 期。第一阶段:微循环中血流增加，球结膜的静脉内红细胞聚集，机体各部均有可逆性静脉扩张。第二阶段:微细静脉及微静脉呈进行性扩张。第三阶段:微细动脉收缩，并发生功能性变化，微细静脉发生显著狭窄。从局部水肿推测与局部通透性亢进有关。静脉扩张已呈不可逆性，且静脉

壁有 PAS 阳性物质沉积。第四阶段:微循环的全部血管组织结构发生异常，即为微血管硬化症，以糖尿病视网膜病变和糖尿病肾小球硬化为代表。第五阶段:呈慢性进行性微循环不全，包括基膜肥厚、毛细血管通透性亢进、毛细血管瘤、蛋白尿[36]。

1.1.4 糖尿病病程及遗传易感因素与糖尿病足

病程是血管并发症危险因素中最主要的。上述各种不利因素相互叠加特续时间越长，并发症发生的风险和程度均上升。一些研究关于糖尿病视网膜病变与糖尿病肾病显明病程越长糖尿病风险越多[37]。临床蛋白尿之后，10 年，15 年和 20 年分别约 50%，75% 和90% 的患者将进展为终未期肾病。甚至，大多数病人早死亡为糖尿病心血管病而末能达终未期肾病。2 型糖尿病进展相对缓慢，但也随病程延长而发展，在 20 年内约 20% - 30%的患者进展为临床蛋白尿，大多数患者常因心血管事件死亡而未能达 ESRD[38]。

有许多报告提示，约有 25%的糖尿病人可终身不发生血管并发症。Hamada 等的资料表明，红细胞醒糖还原酶活性与严重的微血管并发症的发生呈相关关系。两组糖尿病的其他参数，如年龄、病程及 HbA1C 水平均无统计学差异。红细胞醛糖还原酶活性如大于正常对照值均数加两个 SD，那么该个体较醒糖还原酶活性低于正常对照均数加两个 SD 的糖尿病个体发生一个或几个严重糖尿病并发症的风险高 4.76 倍[39]。由此看来，红细胞醛糖还原酶活性在预测某些与多元醇通路相关的合并症方面很有价值。用 ACEI 干预治疗要比花很大气力强化治疗冒着 300%的低血糖风险要明智得多。

1.1.5 氧化应激损伤与糖尿病足

氧化应激的启动与氧自由基的来源:①糖尿病时，高浓度葡萄糖作为还原剂可被氧化，生成反应性酮、醛、氢过氧化物、高反应氧化产物，尤其醛基可与各种蛋白非酶结合生

成 AGE。其磷脂的糖化过程中易发生不饱和脂肪酸残基的氧化，而脂蛋白的糖化过程本身可以发生脂质过氧化。②高浓度葡萄糖作为细胞外信号可以活化细胞内的蛋白激酶 C (PKC)信号系统，通过磷脂酶 A2 (PLA2)活化、膜上花生四烯酸释放，增加前列腺素(PG)合成。PG 的合成过程伴随大量自由基的释放，局部脂质 过氧化又反过来刺激不同于

环氧化酶途径新的前列腺素(F2 一

isoprostanes)的生成，同时释放更多自由基，这样形成一个正反馈循环，造成自由基和过氧化反应的持续存在。③AGE 与 RAGE 结合后活化 NFkb 及血色氧化酶的 mRNA 表达增多，丙二醛生成增多，过氧化产生及自由基增多。④糖化和过氧化脂质对单核细胞(MC)具有趋化性，可以吸引单核细胞在 AGE 和过氧化脂质沉积部位聚集，活化 MC 转为单核巨噬细胞，局部巨噬细胞释放蛋白酶、脂肪酸及氧自由基，进一步加剧脂质过氧化损伤，引起局部血管痉挛[40]。

自由基与过氧化损伤:胞膜上重要磷脂蛋白、糖蛋白氧化后，胞膜的流动性和通透性均发生变化，利于单核细胞向血管内膜下迁移。迁移之后 MC 被活化成巨噬细胞，介质释放氧自由堪，加重局部过氧化产物的形成，同时刺激自身及血管平滑肌细胞释放生长因子，引起局部细胞增殖，分泌大量胶原，与泡沫细胞一起形成动脉粥样硬化斑块。糖尿病脂质过氧化损伤的机制还在于，在氧自由基生成增多的同时机体的抗氧化机制的削弱。如许多研究表明，糖尿病患者机体中超氧化物歧化酶(SOD)、谷脱甘肤过氧化酶(GSH- PX)及红细胞过氧化氢酶(CAT)的含量均明显下降，虽然下降的机制尚不清楚，但这种变化的结果加重了组织的过氧化损伤，导致血管合并症的发展[41]。

1.1.6 其他相关因素对血管损害的影晌

自主神经病变的损害不仅与蛋白尿关系密切，而且与糖尿病足溃疡形成很密切。血管平滑肌细胞和巨噬细胞在各种细胞因子参与下的增殖与凋亡的失衡，是泡沫形成和基质胶原合成增多动脉硬化的重要原因。糖尿病时各种内分泌激素的紊乱，如高血糖不能抑制的膜升糖素的异常分泌、生长激素等的异常，不仅参与了糖尿病高血糖形成的机制，而且也参与了血管病变的形成和发展。如雌激素可以通过抑制内皮素的分泌而起到抗动脉硬化的作用，这就是公认的为什么绝经后妇女心脑血管风险明显增高的机制之一。但在糖尿病时发现，患者淋巴细胞雌激素受体和雄激素受体结合容量明显低于对照组，同时血浆固和辜酬水平下降，因而患心脑血管疾病的风险加大。雄激素同时还有对抗

IL1B 对胰岛素细胞的损害机制。适量的雄性激素和雌激素可改善胰岛素敏感性从而减轻胰岛素抵抗(IR)，但大剂量则加重 IR 状态。而在糖尿病时，血浆中性激素结合球蛋白(SHBG)水平降低，在女性表现为雌激素的轻度升高和睾酮的过度升高，在男性则表现为雌激素上升(P>0.05)和睾酮的不足为主。这样，糖尿病女性睾酮的相对过剩和男性糖尿病睾酮的不足参与了糖尿病胰岛素抵抗，成为以 IR 途径加重血管损害的又一原因。又如

糖尿病时，下丘脑→垂体→肾上腺轴活性的增强加大了视网膜病变(DR)和神经病变的发

生风险，垂体卒中或切除垂体可以大大抑制 DR 的发生。由各种综合因素引起的血液流变学改变，如高糖、高脂直接引起高粘血症，红细胞膜脂质过氧化损伤、血小板过氧化损伤及高胰岛素血症引起的 PAI - 1 活性增高引起的高凝状态，与内皮细胞过氧化损伤引起的内皮依赖性的血管舒张因子(NO、前列环素-PGI2 和超级因子 EDHF)下降和内皮收缩

总之，糖尿病的血管病变成因十分复杂，而下肢血管病变由于检测手段的局限性研究报道的资料较少。由于调节各种血管效应受体分布上的变异性，虽然同时处于一个高血糖环境中，可能产生相关合并症的不均衡性。笔者较早注意到糖尿病各种慢性合并症发生上的不均一性，即在同一个体中，某种血管损害的倾向和程度远远大于其他部位的情形。虽然部分局部的统计资料表明糖尿病的第一死因仍是心血管事故，而第二死因是ESRD(终末期肾病)，但下肢血管病变致残作用是不容忽视。

1.1.7 糖尿病足的诊断

糖尿病足是由于糖尿病血管、神经病变引起下肢改变的总称。因合并感染引起肢端坏疽者称为糖尿病肢端坏疽，是糖尿病足发展的一个严重阶段。1995 年 10 月，中华医学会糖尿病学会第一届全国糖尿病足学术会议提出统一对糖尿病肢端坏疽的诊断及检查要求:

1.1.7.1 糖尿病足的临床表现

①患者皮肤瘙痒，干而无汗，肢端凉。浮肿或干枯，颜色变暗及色素斑。皮毛脱落。

②肢端刺痛、灼痛、麻木、感觉迟钝或丧失，脚踩棉絮感， 鸭步行走，间歇跛行，休息疼，下蹲起立困难。

③肢端营养不良，肌肉萎缩，张力差。关节韧带易损伤，骨质破坏，可发生病理性骨折。

于 15 秒钟以上，说明肢端供血明显不足。

叩诊:深浅反射，尤其跟腱反射减弱或消失。说明周围神经损害严重。

听诊:动脉狭窄处可闻及血管杂音。坏瘟局部有产气菌感染时，可听到握雪音。血压指数是一种简便易行的方法，可了解下肢胫前动脉、胫后动脉及陈动脉供血情况。

检查方法:取普通血压计，先测定上肢肱动脉收缩压值，然后将血压计袖带置于躁关节处,听诊器置于内躁上内侧可听到胫后动脉，置于踝关节前外侧可听到胫前动脉，置于外踝后外侧可听到腓动脉。一般正常人踝动脉要比肱动脉收缩压值稍高，血压指数二腂/臂。收缩压值正常人比值为 1-1.4。其比值小于 0.9 以下，可有轻度供血不足；为 0.5-

1.1.7.4 超声诊断、彩色多普勒(DOPPLER)检查

2 型糖尿病大血管病变的诊断散见于心血管及脑血管疾病的文献中，而下肢血管病变的资料相对较少。据文献报道，糖尿病的下肢血管病变发生率为非糖尿病的 11 倍，虽没有微血管病变的特异性强，但诸如患糖尿病的年龄、病程、血脂血压水平、血糖控制程度、有无并发微血管病变及周围神经损害等许多因素，均可能成为非糖尿病人所没有的动脉样硬化的促发因素。更严重的是糖尿病下肢动脉硬化改变常常渐进为糖尿病足，当动脉闭塞后常导致干性坏疽，合并感染时常伴溃疡等病变是致残致死的重要因素之一。自从彩色多普勒超声显像技术用于临床以来，下肢血管病变的诊断及疗效随访的困难便迎刃而解。与下肢血管造影比较而言，优势体现在无创、动态多角度观察、患者易接受、随访方便。二者在准确显示狭窄和闭塞方面有很好的一致性。

有人研究彩色多普勒显像结果与出院诊断或和术中证实诊断的符合率可达 98.2%，而

与 X 线血管造影，于术诊断的相关系数分别为 0.83 和 0.86，P 值均<0.001。能直观显示管壁，管周结构及管 腔内容物，鉴别诊断方面优于动脉造影。尤其对腼动脉以下病变的诊断优于血管造影。但对血栓长度较长病变的准确测量及局部阻塞段有元侧支循环建立的准确判断上不及动脉造影技术。用于诊断下肢动脉硬化，彩色多普勒显像法的敏感性

为 91%，特异性为 85%，总准确率达 89% - 96.6%[44]。关于超声血流信息参数主要包括以下几个值:血管内径(mm)、加/减速度比值、血流量(ml/sel)、峰值血液流量(VMB)、平均流速(VMT)、频谱宽度、加速度(A)、减速度(D)等。最常用于诊断的有:血管内径、加减速度比、血流量、血流峰值、频谱宽度及有无反向血流等。重瓦永存等对糖尿病足为

≤0 级的糖尿病 111 例患者的下肢血管及血流进行了详细观察，提示糖尿病下肢血管早期改变是血流量下降，尤其是股动脉血流量最敏感，其次加减速度比值的增加，而管径变化无统计意义。早期进行原创的股动脉血流量调查反加减速度比值测定有早期诊断价值[45]。

1.1.8 糖尿病足溃疡与坏疽的特征

以神经病变为主的糖尿病足部病变的临床特征有:①感觉缺损程度与病变不成比例。

②角质层增厚、皲裂和溃疡形成，特点是足底部溃疡的形成。③足内肌肉萎缩，足和趾变型。④足部的触觉、痛觉和震动感消失或减退，脏反射消失。⑤足部触温，可出现静脉充血和水肿。⑥足背动脉搏动存在，无足部缺血的临床表现。

以外周小动脉病变为主的足部缺血性病变的临床特征有:①病变局部疼痛明显，为黑色干性坏疽，病变可局限于足趾或足跟，可伴有广泛浅表感染。②足温低，当足抬高时可出现足部苍白，受压迫位可出现青紫。③足部萎缩、消瘦，趾甲增厚，汗毛稀少。

④外周动脉搏动减弱或消失。⑤外周动脉充盈缓慢，常>15s。可出现其他缺血性病变的临床症状。⑦感觉神经和腱反射轻度减弱或正常[46]。

足部的浅表性感染可表现为:趾间真菌感染、红癣、甲沟炎和趾甲内陷，而足部深部感染的发生往往是隐匿的，可以是趾甲跟部感染所致的足背蜂窝织炎，表现为足背广泛性水肿、红斑，常与远端的坏疽有关；另一种为足弓深部感染，最令人担心的是足底动脉弓血栓性闭塞，影响骨间动脉血液供应，如有气体或腐败味产生，表明有厌氧菌感染。严重的感染可累及趾骨和跖骨，形成骨髓炎。

根据肢端坏疽的性质及临床表现可分为湿性坏疽、干性坏疽和混合坏疽这三种临床类型：

1.湿性坏疽。多发生于肢端动、静脉血流同时受阻;循环与微循环障碍;皮肤损伤、感染化服。病灶轻重不一，浅表溃疡或严重坏疽。局部常有红、肿、热、痛，严重时多伴有全身不适或毒血症、菌血症等表现。

2.干性坏疽。多发生在肢端动脉及小动脉粥样硬化、血管 腔狭窄或动脉血栓形成，使血流逐渐或骤然中断，但静脉血回流仍然通畅，组织液流少导致局部不同程度的缺血性坏死。

3.混合坏疽。多见于肢端某一部位动脉或静脉阻塞，血流 不畅合并感染。湿性坏疽和干性坏疽病灶同时发生在同一个肢端的不同部位。一般病情较重，坏疽面积较大，常涉及足的大部或全足坏疽[47]。

1.2 中医学对糖尿病足的研究进展

1.2.1 中医学病名认识

糖尿病属于中医学的消渴范畴。早在公元前 500 公元前 400 年，中国最早的古典医籍

《黄帝内经》即对消渴进行了详细论述。《灵枢·五变》篇“五脏皆柔弱者，善病消瘅”

、“坏疽”、“泄泻”等一系列并发症。《诸病源候论·消渴门》指出，“消渴

者……久不治，则经络塞涩，留于肌肉，变为痛疽”。《河间六书·宣明论方·消渴总论》篇说，消渴一证，“故可变为雀目成内痒” 。《儒门事亲·刘河间兰消论》篇说，

“夫消渴者，多变聋商、疮癖、瘁疮之类”，“或蒸热虚汗，肺瘦劳嗽”[48]。说明古代医家对消渴的兼证早已有比较深刻的认识。

糖尿病足属于中医学“血痹”、“脱疽”等范畴，如《金匮要略·血痹虚劳》指出

“血痹阴阳俱微”、”、“外证身体不仁，如风痹状”。清代《医宗金鉴》谓"未发症之先，烦渴发热，颇类消渴，日久始发此患” [49]。

1.2.2 中医学病因病机认识

中医学理论认为，精是构成人体和维持机体生命活动的物质基础，气、血、津液也是构成和维持人体组织器官正常生理的基本物质。所以，精血亏虚是糖尿病的发病基础，津液代谢的失调是糖尿病的病理基础。从病因和发病机制上来说，七情、饮食劳倦、劳欲过度是糖尿病的主要发病因素[50]。由于饮食不节，长期过食肥甘厚昧，脾胃运化失职，内蕴积热，化燥伤津;或长期精神刺激，情志失调，气机郁结化火，消烁肺胃阴津;或因素体阴虚，复因房室不节，劳欲过度，损耗阴精，阴虚火旺，上蒸肺胃，而发为消渴。近年来，随着对糖尿病的基础和临床研究的不断深入，糖尿病从痰论治成为辨证论治的核心。糖尿病从瘀论治也成为当前糖尿病治疗中的主要思路。特别是随着糖尿病病程的加重和时间的延长，气虚、血瘀、痰浊、阴虚燥热、脏腑亏虚等逐渐成为糖尿病各种并发症的主要发病机制，也是糖尿病性下肢病变主要病理基础[51]。

糖尿病足根据下肢大血管病变、微血管病变和微循环功能障碍的不同，中医主要认识有以下几方面:

(1)下肢糖尿病神经病变(微血管病变):临床表现以麻木、刺痛或麻木不仁为特征，根据不同的临床表现形式，相当于中医学的“痹证”、“痛证”、“痿证”范围。大多因糖尿病久病不愈，耗伤正气，从而引起气血不足、营卫不调、络脉空虚、气血运行不畅。中医辨证主要有以下七个方面，即气虚血痹、肝肾两虚、脾虚痰阻、脾虚肌萎、肝肾两虚、肺肾阴虚、瘀阻脉络。

(2)下肢糖尿病皮肤病变:糖尿病皮肤病变，主要是皮肤反复发生化脓性感染而引起多种皮肤的损害，下肢皮肤病变颇为多见。中医学认为，糖尿病皮肤病变的发生是由于

(3)下肢动脉硬化闭塞证:多发生在糖尿病中、晚期。以气阴两虚和阴阳两虚两种类型为特征。由于气虚、阴虚、气血运行不畅，导致痰浊内阻和血雨。动脉硬化闭塞，肢端溃疡坏疽为严重的血瘀证所致。

糖尿病肢体血管病变临床多见于下肢，以闭塞性血管病为主，特别是糖尿病足坏疽。糖尿病足，临床以肢体发凉、麻木、疼痛、瘀斑，甚至红、肿、热、痛、脓液恶臭、趾端坏疽，急躁易怒等表现为主，属于中医学的“血痹”、“脱疽”范围。其主要病理机制有以下几个方面:

1.由于消渴日久，阴血亏耗，热灼营血，久则瘀血阻滞，加之常因情志刺激，气滞血瘀，瘀血阻络，不通则痛。

2.肝肾阴虚，相火炽旺，淫火消烁肾精，更致肾精不足， 阴虚更甚。阴虚生内热，热邪蕴久成毒，热毒聚结成疽。

3.消渴耗气伤阴，营卫气血俱虚，外邪乘虚而入，邪入血 分，久则血脉运行不畅，出现机体麻木不仁，血脉不和，不通则痛

4.饮食不节，多喜肥甘厚昧，而致脾失健运，聚湿生痰，蕴久化热。湿痰阻滞经络，气血运行受阻，而致肢体麻木疼痛。

5.消渴耗阴，阴阳互根，久则阴损及阳，阳虚则毒邪内陷，而成阴疽。

从以上可以看出，糖尿病肢体血管病变其本在肝肾阴虚，营卫不足，其标在血瘀、热毒、痰湿。即所谓“大脉空虚，发为脉痹”。阳虚毒陷乃久病之变证[52]。

1.2.3 中医学辨证分型

1.2.3.1 糖尿病的辨证分型

糖尿病的中医辨证目前大多学者认为分为阴虚热盛、气阴两虚、阴阳两虚三个大的证型。在每一证型中又按照病位及阴阳盛衰的不同分为若干证型。

1.2.3.1.1 阴虚热盛型：根据发病部位分为四种类型:

1.肺胃热盛型(或肺胃津伤型)：口渴引饮，咽干舌燥，小便频数，饮一溲一，消谷善肌，形体消瘦，大便秘结，舌红苔黄，脉数或细数。

2.胃火炽盛型 :多食易饥，渴喜冷饮，口舌生疮，牙龈肿痛，口臭，便秘溲赤，舌红苔黄，脉洪数。

3.心胃火旺型：除上症状以外可见心烦、失眠、尿赤、便秘。

4.心火亢盛型:渴欲冷饮，烦热急躁，口舌生疮，心烦失眠，心悸怔忡，小便短赤，大便秘结，舌红苔黄，脉数或细。

5.肝阳偏亢型

:急躁易怒，头晕目眩，口渴多饮，面红口赤，溲黄便秘，舌红苔黄，脉弦数。

1.2.3.1.2 气阴两虚型：气阴两虚按脏腑归属包括以下证型

1.心肺两虚型:神疲乏力，汗出气短，心悸失眠，怔仲健忘，五心烦热，咽干舌燥，舌红苔薄，脉细数。

2.心脾两虚型 :心悸健忘，少寐多梦，面色萎黄，少食倦怠，形体消瘦，腹胀便溏，气短神怯，舌质淡，苔薄白，脉濡细。

3.心肾两虚型 :心烦失眠，心悸健忘，头晕耳鸣，腰膝酸软，形体消瘦，遗精盗汗，咽干潮热，夜尿频数，舌红少苔，脉细数。

4.心肝两虚型 :头晕目眩，心悸怔忡，失眠健忘，心烦易怒，舌红苔薄，脉弦数。5.肺气阴两虚型 :干咳无痰，气短语怯，神疲乏力，面色苍白无华，自汗盗汗，口干咽燥，潮热颧红，舌嫩红少苔，脉细数无力[53]。

1.2.3.1.3 阴阳两虚型：根据脏府阴阳的偏盛偏衰分为:

1.肾阴阳两虚型:畏寒倦卧，手足心热，口干咽燥，喜热饮，眩晕耳鸣，腰膝酸软，小便清长或淋漓不尽，阳痿遗精，女子不孕或带下清稀，舌淡苔白，脉沉细。

2.脾肾阳虚型 :形寒肢冷，面色恍白，神疲乏力，腰膝酸软，小便频数，余沥不尽。面目浮肿，五更泄泻，阳凄遗精，宫寒不孕，舌质淡，苔体胖，脉沉细无力。

3.脾肾阳虚型 :胃院冷痛，泛吐清水，胸闷纳呆，面色萎黄，神疲倦怠，四肢清冷，舌质淡，舌体胖，苔白滑，脉沉细无力。脾胃虚寒型，同脾胃阳虚型。

4.心肾阳虚型 :形寒肢冷，心悸怔忡，胸闷气短，身倦欲寐，唇甲青紫，小便短少，身浮肿，舌质淡胖或紫暗，苔白滑，脉沉细无力。

5.心阳虚衰型 :心悸气短，胸闷憋气，心胸作痛，头晕作眩，面色恍白，倦怠乏力，舌体胖舌质淡，苔薄白，脉沉细或结代。

1.2.3.2 糖尿病足的辩证分型

1.瘀血阻络：患肢发凉，麻木不仁，酸楚疼痛，痛有定处，状如针刺，下肢肌肤暗红或青紫，肢端有瘀斑。活动后皮肤呈苍白色，步态跛行，太溪脉细数。舌紫暗，或有瘀斑，苔薄白，脉沉细而涩。

2.阴虚毒盛 ：患肢剧痛，昼轻夜重，神疲乏力，渴喜冷饮，下肢局部红、肿、热、痛，脓液恶臭，趾端坏疽，烦躁易怒。舌质暗红或红绛，苔薄黄或灰黑，脉弦数或洪数，趺阳脉、太溪脉细微或消失。

3.阳虚血瘀 ：形寒怕冷，患肢冷痛夜间尤甚。局部漫肿，肤色不变或色白，触之微热，舌淡体胖，苔薄白，脉沉迟而细，趺阳脉微弱。

4.气阴两虚 ：患者肢痛较轻，疮口流汁清稀，经久不愈合，神疲倦怠，面色苍白或萎黄，心悸失眠，少气懒言，舌淡胖，苔薄白，脉虚细，肤阳脉消失。

1.2.4中医病因病机现代研究

糖尿病足的发生多见于消渴日久，耗伤气血肌肤失养，肢体麻木不仁，复感六淫之邪，外伤所损，邪郁化9热毒内蕴，发为脱疽。其病机有下列三种认识:

1.气血虚弱：贾文华指出糖尿病足之本为气血虚弱。主证为气虚血瘀，标证为湿热壅盛。血管病变与血瘀证的发展趋势按气阴两虚、气虚血瘀、湿热窒盛的顺序递增，病情也随之加重[53]。朱章志等认为本病主要是气阴两虚，经络瘀阻，肢端失养所致，总属本虚标实之证[54]。邢光明认为病属气阴两虚，进而导致气虚血瘀，或阴虚内热，耗伤营血，或气虚无力推动血液，导致血瘀阻络而成[55]o

2.肾亏血瘀：张恒龙认为糖尿病足是血瘀疾病，活血化瘀法治疗应贯穿疾病的全 过程。病人多虚多瘾，其病理为肾亏血瘀.日久化热发为肢端坏疽[56]。牛志世等根据所观察病人均为中、老年患者，无明显的"三多"症状，多见胸闷，面紫，体胖乏力，患足肌肤甲错、瘀斑、僵硬、麻木等，提出本病病机为血瘀痰阻，正气虚损[57]。

3.久病伤阴：胡涤非认为本病多因消渴日久，伤津耗气，久则忏脾肾气阴亏损，脾气虚弱，水湿运化失常，湿热浸淫，肝肾阴虚，筋脉经络失养，正虚邪实，湿邪郁久，化热成毒，腐蚀经筋而成坏疽[58]o

黄学阳等认为，本病其本在肝肾阴虚，营卫不足，其标为瘀血、热毒、痰湿。久而脉络瘀滞，终则肢端坏疽，属本虚标实之证；而阳虚毒陷，瘀滞难敛乃病久之变证，患者多为中老年消渴病人，病机属热瘀互结的"热瘀证"[59]。

第二部分 课题临床研究

2.1 研究内容

2.1.1 临床观察来自越南胡志明市医药科大学医院，内分泌门诊的 200 例糖尿病患者查看

有无表现糖尿病足的症状，结合检查：血常规 (血糖，HBA1C，血脂(Cholesteron，triglycerid,HDL, LDL)红细胞，Hct,白细胞，BUN, Creatinine, Ca, Na, K…)，尿常

规 (尿糖，尿蛋白（Albumin）

2.1.2 用多普勒超声检查下肢脉管，以发现其糖尿病足的下肢血管病变。

2.1.3 对所有临床症状，检查结果和 B 超显示异常的患者进行分析: 年龄,性别,病史,症

状的出现频率,B 超异常特点等等。从中医的角度归纳病因,病机,症状，证候的类型,特点,频率,规律。

2.1.4 用中国和越南材料总结预防治疗(古代,近代,现代的思路,方法,处方等)。

2.1.5 通过研究结果，文献参考，提出中医预治原则,找出我院预防治疗糖尿病足策略。

2.2.研究方法

分析 病因，病机，症状，

证候 的规律，特点，

频率

中国相当研究

分析差异，

原因

总结中西医预知糖尿病足的中，越材料

提出我们医院预知糖尿病足的防治对策

2.3.2.2.2 糖尿病足诊断标准

(1)糖尿病患者有肢端供血不足:皮肤发凉，紫绀，疼痛，麻木，感觉迟钝或丧失，足趾或足的畸形等有高危足表现者；

具备前 3 条结合或后 5 条任何一条之患者即可确诊[60]。

2.3.2.2.3 中医辨证标准

2.3.2.2.3.1 基本证候标准:参照中华人民共和国国家标准中医临床诊疗术语证候部分、

中国中医药学会脉管专业委员会脱疽辨证诊断标准、中药新药临床研究指导原则中的中医基本证候诊断标准，制定基本证候标准如下:

（1）全身基本证候

气虚:症见气短、乏力、神疲、自汗、舌淡，脉虚，符合症状中 3 条者。

3 条者。

阴虚:症见潮热盗汗、口燥咽干，舌红少苔，脉细，符合症状中 2 条者。

阳虚:症见畏寒肢冷、神疲乏力、尿清便溏、或尿少浮肿，舌淡胖，脉沉迟无力，符合症状中 3 条者。

(2)气虚血瘀、肌肤脉络痹阻证以肢体麻木、疼痛为主症，足部感觉迟钝或丧失，刺

痛或灼痛，足踩棉絮感，问歇性跛行；静息痛，夜间尤重，皮色紫暗有瘀斑，汗毛脱落，爪甲不荣，舌紫暗有瘀斑，脉弦细涩。

(3)阴虚血瘀，肌肤毒聚阴疡证以皮肤血瘀、干性坏死，溃疡，干枯无脓或少脓为主

症，颜色紫暗，皮肤干燥脱屑，肢端动脉搏动减弱或消失，足趾或足可见畸形。舌质紫暗，脉细。

2.3.4 病例排除标准

（1）没有符合西医诊断标准糖尿病 TYPEII 患者。

（2）无糖尿病的周围脉管病患者。

（3）孕妇，高血压刚招过 180/100mmHg,中风患者,处晚期的肾功能不全患者,循环系统严重疾病患者。

周围血管检查注意事项,左右对称常规与健侧比较:显示不清可先横扫彩色,取样容积置于管腔中央流速一致,探头压力适当调节机器,聚焦点置于检测血管深度,建立空间立体 整体形象

下肢动脉检查方法:仰卧位从股总动脉沿体表投影开始,首先横扫确定动脉与相伴静脉的位置,小腿背侧动脉俯卧位 足抬高 20-30o,胫前动脉小腿内旋 经旁正中线纵扫,足背动脉仰卧位或坐位双足平放正常下肢动脉,收缩期最大血流速度逐段递减约 10-15cm/s,舒张期反向血流与血管壁顺应性大小相关,体位舒服室温适当避免外压,取样容积放置管腔中央调节仪器,查病变段血管远端近端助于分析

反向血流仍存在但减小呈三相或二相波

频带增宽明显反向血流消失 呈单相波100% 血管腔内无血流信号