Métallation chimiosélective des azobenzènes substitution nucléophile aromatique des acides naphtoïques en présence de ligands chiraux

Les biaryles chiraux sont présents dans de nombreuses molécules biologiquement actives et peuvent être utilisés comme ligands pour la catalyse asymétrique.. Mots clés Métallation dir

Thi Thanh Thuy NGUYEN

Mémoire présenté en vue de l’obtention du

grade de Docteur de l’Université du Maine

sous le label de L’Université Nantes Angers Le Mans

École doctorale : Matière, Molécules, Matériaux en Pays de Loire

Discipline : Chimie organique

Spécialité : Chimie fine

Unité de recherche : Institut des Molécules et des Matériaux du Mans (IMMM), UMR 6283

Date de soutenance prévue le 08 Juillet 2014

Rapporteurs : Yves FORT, Professeur, Université de Lorraine

Sylvain ROUTIER, Professeur, Université d’Orléans

Invitée : Christine SALUZZO, Professeur, Université du Maine

Directeur de Thèse : Jacques MORTIER, Professeur, Université du Maine

Co-directrice de Thèse: Anne-Sophie CASTANET, Professeur, Université du Maine

Chemoselective metallation of Azobenzenes Nucleophilic aromatique substitution

on naphthoic acids with chiral ligands

Résumé

Cette thèse comporte deux parties indépendantes La

première étude présente les premiers exemples de

métallation de la structure azobenzène par les réactifs

organométalliques polaires Largement utilisés en tant

que colorants, les azobenzènes trouvent actuellement

de nombreuses applications dans le domaine des

matériaux en raison de leur facile photoisomerisation

E/Z Il est montré que les bases organométalliques

polaires classiques (n-BuLi, n-BuLi/TMEDA,

n-BuLi/t-BuOK, TMPMgCl.LiCl, LDA) ne métallent pas

l’azobenzène parent mais réduisent plutơt la liaison

N=N Cependant la métallation est possible avec le

tétraméthylpipéridure de lithium si un groupement

directeur de métallation tel que le méthoxy (OMe),

diéthylamide (CONEt 2 ) ou fluoro (F) est présent sur

l’azobenzène La réaction permet un accès original et

direct à de nouveaux azobenzènes substitués

L’objectif de la deuxième partie est la synthèse de

dérivés biaryliques chiraux en l’absence de métaux de

transition (Pd, Ni…) Les biaryles chiraux sont présents

dans de nombreuses molécules biologiquement actives

et peuvent être utilisés comme ligands pour la catalyse

asymétrique La substitution nucléophile aromatique des

acides naphtọques en présence de ligands chiraux a

été étudiée Une optimisation fine des conditions

réactionnelles (choix du solvant, température, structure

du ligand…) a permis de préparer des

1,1’-binaphtalènes, 1,2’-binaphtalènes et phénylnaphtalènes

avec de bons rendements et excès énantiomériques

(jusqu’à 89% ee) La substitution nucléophile

aromatique atroposélective de dérivés d’acides

naphtọques de type naphtyloxazolines et naphtoates

est également décrite

Mots clés

Métallation dirigée Organolithium Azobenzènes

-Tétraméthylpipéridure de lithium - Substitution

nucléophile aromatique - Ligands chiraux - Biaryles à

chiralité axiale -Acides naphtọques - Atropoisomérie

Abstract

This thesis is divided into two independant parts The first part describes for the first time the chemoselective lithiation of azobenzenes Azobenzenes derivatives are widely used as dyes and more recently have been applied to the preparation of photoresponsive molecular switches and materials by taking advantage of the N=N bond E/Z photoisomerization Whereas standard polar organometallics (n-BuLi, n-BuLi/TMEDA, n-BuLi/t-

BuOK, TMPMgCl.LiCl, LDA) reduce the N=N bond of the parent compound, aromatic HLi permutation occurs with LTMP when a suitable director of lithiation (OMe, CONEt 2 , F) is present in the benzene residue of the azo compound The method allows a direct access

to new substituted azobenzenes

Axially chiral biaryls, which are found in many biologically active natural products, are conventionally used as ligands for asymmetric catalysis The purpose

of the second part is to develop a new method for the preparation of axially chiral biaryls in the absence of transition metals (Pd, Ni…) To tackle that goal, nucleophilic aromatic substitution reactions on unprotected naphthoic acids were performed in the presence of chiral ligands A careful optimization of the reaction parameters (choice of the solvent, temperature, structure of the ligand…) allowed to prepare chiral 1,1’- binaphtalenes, 1,2’-binaphtalenes and phenylnaphtalenes in good yields and enantiomeric excesses (up to 89% ee) The atroposelective S N Ar reaction of naphthyloxazoline and naphthoate derivatives was also reported

Key Words Directed metalation - Organolithium - Azobenzenes - Lithium tetramethylpiperidide - Nucleophilic aromatic substitution - Chiral ligands - Axially chiral biaryls - Naphthoic acids -atropoisomerism

Métallation chimiosélective des azobenzènes Substitution nucléophile aromatique des acides naphtọques en présence de ligands chiraux

Thi Thanh Thuy NGUYEN

R EMERCIEMENTS 3

L ISTE DES F IGURES 5

L ISTE DES S CHEMAS 7

L ISTE DES T ABLEAUX 9

P RINCIPALES ABREVIATIONS 11

INTRODUCTION GENERALE 13

CHAPITRE 1 — METALLATION CHIMIOSELECTIVE DES AZOBENZENES REACTIONS ET MECANISMES 19

1 L A REACTION D ' ORTHO - METALLATION G ENERALITES 20

1.1 Préparation et réactivité des organolithiens 20

1.2 Mécanismes 25

1.3 Groupes ortho-directeurs (DMGs) et réactions d'ortho-lithiation (DoM) 27

1.4 Sélectivité optionnelle de site 30

1.5 Conditions de piégeage externe (EQ) et in situ (ISQ) 34

2 M ETALLATION A DISTANCE (D RE M) 36

3 S YNTHESE DE MOLECULES A LONGUE CHAINE POSSEDANT UN MOTIF TERMINAL S I R 3 POUR LE GREFFAGE D ' AZOBENZENES SUR DES SAM S 38

4 M ETALLATION DES AZOBENZENES PAR LTMP R ESULTATS 40

4.1 La structure azobenzène — Généralités 40

4.2 Métallation de l'azobenzène parent — Résultats préliminaires 41

4.3 Métallation des azobenzènes substitués par LTMP 43

5 C ONCLUSION 45

6 P ARTIE EXPERIMENTALE 45

6.1 Instrumentation 45

6.2 Materials 46

6.3 Reactions of parent azobenzene (1.1) and hydrazobenzene (1.5) with strong bases (Table 3 and Scheme 18) 46

6.4 Deprotonative lithiation of azobenzenes 1.14-1.20 with LTMP Reactions and structural elucidation (Table 4) 50

CHAPITRE 2 — LES BIARYLES A CHIRALITE AXIALE — REACTION DE SUBSTITUTION NUCLEOPHILE ATROPOSELECTIVE — LITTERATURE 67

1 L ES BIARYLES A CHIRALITE AXIALE — P ROPRIETES ET APPLICATIONS 67

1.1 Définition de l’atropoisomérie 67

1.2 Conditions de la chiralité axiale pour les biaryles 68

1.3 Détermination de la configuration absolue d’un biaryle chiral 69

1.4 Domaines d’applications des biaryles à chiralité axiale 70

2 S YNTHESES ASYMETRIQUES DE BIARYLES CHIRAUX 71

2.1 Synthèse de biaryles chiraux par couplage C-C atroposélectif 72

2.2 Transformations atroposélectives de biaryles prostéréogéniques 76

2.3 Construction atroposélective de cycles aromatiques 77

3 S UBSTITUTION NUCLEOPHILE AROMATIQUE ATROPOSELECTIVE 78

3.1 Substitutions nucléophiles aromatiques atropodiastéréosélectives 78

3.2 Substitutions nucléophiles aromatiques atropoénantiosélectives 82

CHAPITRE 3 — SUBSTITUTION NUCLEOPHILE AROMATIQUE D'ACIDES NAPHTỌQUES EN PRESENCE DE LIGANDS CHIRAUX 88

1 SUBSTITUTION NUCLEOPHILE AROMATIQUE RACEMIQUE DES ACIDES BENZỌQUES ET NAPHTỌQUES NON PROTEGES – R ESULTATS ANTERIEURS DU LABORATOIRE 88

2.1 Substitution nucléophile aromatique de l’acide 1-fluoro-2-naphtọque non protégé en présence du (R,R)-1,2-diméthoxy-1,2-diphényléthane (ligand de Tomioka) – Optimisation des paramètres réactionnels

93

2.2 Criblage de ligands 99

2.3 Étendues et limitations de la réaction 102

3 E XTENSION DE LA SUBSTITUTION NUCLEOPHILE AROMATIQUE ATROPOSELECTIVE AUX DERIVES D ’ ACIDES NAPHTỌQUES ( ESTERS , OXAZOLINES ) 104

4 C ONCLUSION 107

5 P ARTIE EXPERIMENTALE 108

5.1 Instrumentation and materials 108

5.2 Ligands 109

5.3 Starting materials 119

5.4 Nucleophilic aromatic substitutions 123

CONCLUSION GENERALE 134

REFERENCES BIBLIOGRAPHIQUES ET NOTES ERROR! BOOKMARK NOT DEFINED A NNEXE 137

A BSTRACT 155

R ESUME 156

Ce travail de recherche a été réalisé au Laboratoire de Synthèse Organique, au sein du département Méthodologie et Synthèse Organique (MSO, UMR CNRS 6283) de l’Université

du Maine (France) Je remercie le Ministère de l’éducation et de la formation du Vietnam pour la bourse d'étude qui m'a été octroyée et m'a permis de réaliser ce travail

En premier lieu, je tiens à exprimer toute ma gratitude à Madame Anne-Sophie CASTANET, Professeur de l’Université du Maine, qui m’a guidé tout au long de ma thèse Ses compétences et sa sympathie m’ont permis d’achever ce projet de recherche De plus, elle

a consacré beaucoup de temps à la réalisation de ce manuscrit Pour tout cela, je la remercie énormément

J’adresse ma profonde reconnaissance à mon co-directeur de thèse, Monsieur Jacques MORTIER, Professeur de l’Université du Maine, qui m’a accueilli au sein de l’équipe Je le remercie pour la confiance qu’il m’a accordé et pour ses nombreux conseils, son aide précieuse tout au long de ces trois années

Je tiens à remercier Anne BOUSSONNIÈRE, Maỵtre de conférence de l’Université du Maine, pour ses conseils, son aide et sa sympathie

Je remercie Monsieur Yves Fort, Professeur de l’Université de Lorraine, qui a accepté

de participer à mon comité de suivi de thèse pendant ses trois années et également d’examiner

ce travail en tant que rapporteur de mon jury de thèse J’adresse aussi mes remerciements à Monsieur Sylvain Routier, Professeur de l’Université d’Orléans, qui a accepté de juger ce travail en tenant le rơle de rapporteur

Je veux dire un grand merci à Madame Christine SALUZZO, Professeur de l’Université du Maine pour avoir accepté de participer à mon comité de suivi de thèse pendant ses trois années et de juger ce travail en participant à la commission d’examen

Je tiens vivement à remercier Madame Kim Phi Phung NGUYEN, Professeur de l’Université de Science (Vietnam), pour l’enseignement dont j’ai bénéficié ainsi que ses encouragements tout au long de mon cursus universitaire

Je tiens à remercier Amélie DURAND pour sa gentillesse et sa disponibilité pour le service RMN; Patricia GANGNERY et Emmanuelle MEBOLD pour les analyses de spectrométrie de masse; Frédéric LEGROS pour le bon fonctionnement du laboratoire et pour finir les membres permanents de l'Unité, Morwenna, Fabien, Catherine, Maryvonne, Jizhen pour leurs amabilités et leurs gentillesses

Je voudrais exprimer aussi mes remerciements à mes camarades Ariane, Helène, Gwénặl, Nicolas pour leurs aides, leurs bonnes humeurs et les bons moments passés ensemble

Je remercie chaleureusement chị Cúc, chị Hương, chị Thúy, anh Bách, Thanh,Tuấn, Trúc, Đồng, Nhung…pour leurs encouragements et leurs soutiens Merci pour les agréables moments que nous avons passés ensemble pendant mon séjour en France

J’adresse également mes remerciement à tous mes collègues de l’Institut de Science Matérielle et Appliquée du Vietnam pour leurs encouragements et leurs soutiens Notamment j’adresse ma profonde gratitude à chị Yên qui m’a aidé pour mon voyage en France

Je remercie aussi mes “frères” pour leurs amours, leurs soutiens dans ma vie

Je tiens plus que tout à adresser toute mon affection, ma gratitude à mes amis au Vietnam chị Mi, chị Bé, An, cơ Tùng, Thảo, Trâm, Hà, Thư pour leurs amours, leurs soutiens, leurs aides, leurs conseils tout au long de ma vie quotidienne et de mes études

Je ne peux trouver aucun mot pour bien exprimer mes remerciements à “deux grands hommes” qui ont toujours contribué à une vie paisible au sein de ma famille

travail Un grand remerciement à l’homme que j’aime le plus dans ma vie même s’il n’est plus à côté de moi, mon papa Et merci aussi à mon deuxième frère que je n’ai jamais vu depuis ma naissance Mille mercis

NGUYEN Thi Thanh Thuy, le 08 juillet 2014

Figure 1 Isomérie cis/trans de l'azobenzène 13

Figure 2 Structures des SAMs ciblées 14

Figure 3 Formation d'azobenzènes fonctionnalisés 15

Figure 4 Exemples de bases de Lewis aprotiques 21

Figure 5 Amidures de lithium et superbases 23

Figure 6 Mécanisme et CIPE/KEM 27

Figure 7 Pouvoir directeur relatif des principaux DMG 30

Figure 8 Les quatre classes de réaction DreM 36

Figure 9 OTS, alcényl et alcynylsilanes 38

Figure 10 1H NMR spectrum of 1.3b in DMSO-d6 atrt 48

Figure 11 Variable-temperature 1 H NMR spectra of 1.3b ( = 1.4-0.7 ppm) 49

Figure 12 Key NOESY correlations of compounds 1.21 and 1.22 52

Figure 13 NOESY spectrum of compound 1.22 52

Figure 14 NOESY spectrum of 1.23 54

Figure 15 Key HMBC correlations of 1.24 55

Figure 16 HMBC spectrum of 1.24 55

Figure 17 Key COSY and HMBC correlations of 1.25 56

Figure 18 HMBC spectrum of 1.25 57

Figure 19 Key COSY correlations of 1.26 58

Figure 20 Key COSY correlations of 1.27 59

Figure 21 COSY spectrum of 1.27 59

Figure 22 Key coupling constants of 1.28 60

Figure 23 COSY spectrum of 1.28 60

Figure 24 Structure 1.28’ 60

Figure 25 NOESY spectrum of 1.29 62

Figure 26 HMBC spectrum of 1.29 62

Figure 27 Selected HMBC correlations of 1.29 63

Figure 28 Key COSY and HMBC correlations of 1.30 64

Figure 29 HMBC spectrum of 1.30 64

Figure 30 Key COSY and HMBC correlations in 1.31 65

Figure 31 HMBC spectrum of 1.31 65

Figure 32 Exemples de molécules atropoisomères 68

Figure 33 Effets des substituants en position méta et para sur la barrière de rotation des biaryles 69

Figure 34 Détermination de la configuration absolue de l’axe d’un biaryle chiral 70

Figure 35 Exemples de biaryles à chiralité axiale 71

Figure 36 Biaryles chiraux naturels synthétisés par la réaction de Meyers 80

Figure 37 Complexes 2.41 et 2.42 85

Figure 38 Acide 2-méthoxy-3-méthyl-1-naphtọque (3.11) 90

Figure 39 S N Ar atroposélective des acides et dérivés en présence du ligand 3.23 106

Figure 40 HPLC analysis of 3.25a 124

Figure 42 HPLC analysis of 3.25c 127

Figure 43 HPLC analysis of 3.25d 128

Figure 44 HPLC analysis of 3.25e 129

Figure 45 HPLC analysis of 3.25a, resulting from the hydrolysis of 3.45 131

Figure 46 HPLC analysis of 3.46 132

Figure 47 HPLC analysis of 3.48 133

Schéma 1 Synthèse de Meyers de biaryles 17

Schéma 2 S N Ar atroposélective des acides naphtọques en présence de ligands chiraux 17

Schéma 3 Métallation du benzène 22

Schéma 4 Mécanisme CIPE 26

Schéma 5 Sélectivité optionnelle de site 31

Schéma 6 Fonctionnalisation itérative de composés aromatiques (Snieckus) 32

Schéma 7 DMG stéréogénique chiral 33

Schéma 8 Ortho-lithiation catalytique énantiosélective de 1,n-dioxa[n]paracyclophanes 33

Schéma 9 Ortho-lithiation sur support solide 34

Schéma 10 Lithiation du 1,3,5-trifluorobenzène 35

Schéma 11 Métallation de l'acide vératrique 35

Schéma 12 Mécanisme DreM classe A 37

Schéma 13 Mécanisme DreM classe D 38

Schéma 14 Synthèse de Sagiv du tétradécényltrichlorosilane 39

Schéma 15 Synthèse du heptadéc-16-ényltrichlorosilane 39

Schéma 16 Formation de précurseurs de SAMs 40

Schéma 17 Photoisomérisation de l’azobenzène 40

Schéma 18 Mécanisme de la réduction de l’azobenzène par le LDA 42

Schéma 19 Barrière de rotation G pour l’interconversion de biaryles atropoisomères 68

Schéma 20 Principales approches pour la synthèse de biaryles chiraux 72

Schéma 21 Couplage atropodiastéreosélectif à l’aide d’une agrafe chirale de Lipshutz 73

Schéma 22 Couplage de Suzuki atropodiastéreosélectif utilisant un sulfoxyde comme auxiliaire chiral 73

Schéma 23 Couplage de Suzuki atropodiastéreosélectif - Transfert de la chiralité planaire vers la chiralité axiale 74

Schéma 24 Couplage oxydant atropoénantiosélectif d’un naphtol à l’aide d’un complexe chiral de vanadium 75

Schéma 25 Couplage de Suzuki atropoénantiosélectif développé par Buchwald 75

Schéma 26 Principe du “concept lactone” développé par Bringmann 76

Schéma 27 Contrơle de la chiralité axiale par échange Br-Li énantiosélectif 77

Schéma 28 Synthèse d’un biaryle chiral par cycloaddition 2+2+2 énantiosélective 77

Schéma 29 Réaction de Meyers atropodiastéréosélective 79

Schéma 30 S N Ar atroposélective utilisant des complexes arènes-chrome tricarbonyles chiraux 80

Schéma 31 Mécanisme probable de la substitution nucléophile aromatique des complexes arènes-chrome tricarbonyles 81

Schéma 32 Synthèse aymétrique des binaphtyles utilisant des esters à chiralité planaire 81

Schéma 33 Mécanisme S N Ar pour les esters à chiralité planaire 82

Schéma 34 Synthèse de Cram de binaphtyles chiraux 82

Schéma 35 Mécanisme de la réaction S N Ar utilisant un menthoxy comme groupe partant chiral 84

Schéma 36 Synthèse atropoénantiosélective de binaphtyles par Tomioka 86

Schéma 38 S N Ar atroposélective des esters BHA en présence de ligands chiraux 87

Schéma 39 Déplacement du fluor et du méthoxy des acides 3.1 et 3.2 par les amidures de lithium 88

Schéma 40 Amination des acides 3.6 et 3.7 89

Schéma 41 Mécanisme de la réaction SNAr des acides naphtọques 91

Schéma 42 Réaction des acides 2-fluoro- et 2-méthoxybenzọques avec les bases lithiées (s-BuLi, t-BuLi et PhLi) 91

Schéma 43 Synthèse du butyl(naphthalén-1-yl)tellane (3.26) 98

Schéma 44 Mécanisme proposé de la S N Ar des acides naphtọques en présence du ligand de Tomioka (3.23) 99

Schéma 45 Criblage de ligand 100

Schéma 46 Structure du chélate formé entre le 1-naphtyllithium et le ligand 3.30 100

Schéma 47 Ligands 3.35 et 3.39 101

Schéma 48 S N Ar atropoénantiosélective d’acides benzọques non protégés 108

Tableau 1 Sélection d'électrophiles 24

Tableau 2 Sélection de groupes directeurs (DMGs) 28

Tableau 3 Réactions de l’azobenzène (1.1) avec les bases fortes 41

Tableau 4 Métallation des azobenzènes fonctionnalisés 1.14-1.20 par LTMP 44

Tableau 5 Valeurs B de divers substituants mesurées par Schlosser 69

Tableau 6 Synthèse de Miyano de biaryles chiraux 83

Tableau 7 S NAr atroposélective catalysée par le (R, R)-1,2-dimethoxy-1,2-diphényléthane 85

Tableau 8 Substitution nucléophile aromatique des acides 1- et 2-naphtọques fluorés et ortho-méthoxylés par les arylorganomagnésiens et lithiens 90

Tableau 9 Substitution nucléophile aromatique d’acides benzọques diversement substitués par les arylorganomagnésiens ou lithiens 92

Tableau 10 Influence du solvant sur la réaction de l’acide 3.8 avec le 1-naphtyllithium (3.24) en présence du (R, R)-1,2-diméthoxy-1,2-diphényléthane 94

Tableau 11 Influence de la température sur la réaction de l’acide 3.8 avec le 1-naphtyllithium en présence du (R,R)-1,2-diméthoxy-1,2-diphényléthane 95

Tableau 12 Influence de la stœchiométrie des réactifs sur la réaction de l’acide 3.8 avec le 1-naphtyllithium en présence du (R,R)-1,2-diméthoxy-1,2-diphényléthane 96

Tableau 13 Influence du sel LiBr et du procédé de préparation de l’aryllithien sur la réaction de l’acide 3.8 avec le 1-naphtyllithium en présence du (R,R)-1,2-diméthoxy-1,2-diphényléthane 98

Tableau 14 Influence du groupe partant 103

Tableau 15 Influence de la structure de l’aryllithien 104

Tableau 16 Comparaison de l’efficacité des ligands 3.23 et 3.37’ pour les S N Ar atroposélectives des naphtyloxazolines et naphtoates 107

i-Pr isopropyle

s-Bu Butyle secondaire

t-Bu Butyle tertiaire

Introduction générale

La recherche menée dans le cadre de cette thèse est consacrée à deux sujets indépendants développés dans notre laboratoire sur, d’une part, la métallation des azobenzènes par les composés organométalliques polaires et d’autre part les substitutions nucléophiles aromatiques d’acides naphtọques en présence de ligands chiraux

Le premier sujet concerne la métallation des azobenzènes pour des applications microfluidiques La microfluidique a été définie par George Whitesides1 comme étant “la

science et la technologie des systèmes qui manipulent de petits volumes de fluides (10 -9 à 10

-18

litres) en utilisant des canaux de la dimension de quelques dizaines de micromètres” Le

photo-contrơle de la mouillabilité de surface permet la création de vannes microfluidiques,2,3autorisant le transport et la manipulation de nanolitres de fluide dans des canaux du diamètre d'un cheveu.2

Le greffage d'azobenzènes est utile pour l’obtention de telles surfaces En effet, ces

composés existent sous la forme de deux isomères (cis-trans) dont l’isomérisation réversible

peut être induite par une excitation lumineuse (Figure 1) La différence de géométrie entre les deux isomères s’accompagne de la variation de certaines propriétés physiques ou chimiques4

qui rend par exemple la structure azobenzénique intéressante pour le stockage d’informations, pour l’enregistrement holographique, etc.5

Figure 1 Isomérie cis/trans de l'azobenzène

3

Feringa, B L.; Browne, W R (2011) Molecular Switches Wiley

4

Rau, H (1990) Photoisomerization of azobenzenes In Photochemistry and Photophysics Volume 1 Rabek, J

F Ed.; CRC Press: Boca Raton

5

(a) Wang, S S.; Advincula, R C Org Lett 2001, 3, 3831-3834 (b) Harbron, E J.; Vicente, D A.; Hoyt, M T

J Phy Chem B 2004, 108, 18789-18792 (c) Urbas, A.; Tondiglia, V.; Natarajan, L.; Sutherland, R.;Yu, H.; Li,

J H.; Bunning, T J Am Chem Soc 2004, 126, 13580-13581

Dans le cadre d'une collaboration avec le groupe de J.-F Bardeau (équipe

Nanostructuration et fonctionnalisation de l’Institut des Molécules et Matériaux du Mans) de

2005 à 2010, Thanh Binh Nguyen,6 Li Wen Xu7 et Estelle Banaszak8 ont mis au point la synthèse d'alcanes fonctionnalisés aux deux extrémités avec une longueur de chaîne variable pour la formation de monocouches auto-assemblées (SAM).9 Ces greffons, lien entre la surface et l'azobenzène, composés de nouvelles molécules organiques siliciées présentant en position terminale une fonction chimique réactive (C=C et CC), permettent en principe la formation de SAMs sur des supports solides homogènes (Figure 2)

Figure 2 Structures des SAMs ciblées

Bien que les azobenzènes aient fait l’objet de nombreuses études,10 les différences de mouillabilité observées restent insuffisantes Cela s’explique en partie par une méconnaissance des paramètres influençant la mouillabilité de la surface lorsque celle-ci est irradiée, telles que l’orientation des chromophores10e ou la variation du moment dipolaire La structure chimique du chromophore détermine la différence de polarité entre les isomères de

la molécule, ce qui influence la variation de la mouillabilité de la surface lors de l’irradiation.11

L’effet de la structure est cependant difficilement prévisible puisque cette différence de polarité ne peut être mesurée qu’une fois le chromophore greffé L'estimation du moment dipolaire, notamment grâce à des techniques de calcul semi-empiriques de type AM1 permet en principe de mieux cibler les structures synthétisées

(a) Nguyen, T B.; Castanet, A.-S.; Nguyen, T.-H.; Nguyen, K P P.;Bardeau, J.-F.; Gibaud, A.; Mortier, J

Tetrahedron 2006, 62, 647-651 (b) Banaszak, E.; Xu, L.-W.; Bardeau, J.-F.; Castanet, A.-S.; Mortier, J Tetrahedron 2009, 65, 3961-3966

10

(a) Riehl, D.; Chaput, F.; Lévy, Y.; Boilot, J.-P.; Kajzar, F.; Chollet, P.-A Chem Phys Lett 1995, 245, 36-40 (b) Siewierski, L M.; Brittain, W J.; Petrash, S.; Foster, M D Langmuir 1996, 12, 5838-5844 (c) Sekkat, Z.; Wood, J.; Geerts, Y.; Knoll, W Langmuir 1996, 12, 2976-2980 (d) Mouanda, B.; Viel, P.; Blanche, C Thin Solid Films 1998, 323, 42-48 (e) Möller, G.; Harke, M.; Motschmann, H.; Prescher, D Langmuir 1998, 14,

4955-4957 (f) Weber, R.; Winter, B.; Hertel, I V.; Stiller, B.; Schrader, S.; Brehmer, L.; Koch, N J Phys

Chem B 2003, 107, 7768-7775

11

N Delorme, thèse de doctorat de l'Université du Maine (2004)

http://hal.archives-ouvertes.fr/docs/00/04/74/78/PDF/tel-00007804.pdf

Dans la littérature, les azobenzènes substitués sont synthétisés selon diverses méthodes: substitution électrophiles aromatique faisant intervenir des sels de diazonium, condensation

de nitrosobenzènes avec des nitroanilines, ou couplage oxydant de deux anilines.12,13,14 Des couplages de type Buchwald entre des N,N’-bis-Boc arylhydrazines et des iodobenzènes, suivis d'une réaction d'oxydation, ont également été employés15 (Figure 3)

Figure 3 Formation d'azobenzènes fonctionnalisés

Dans la première partie de cette thèse, la métallation des azobenzènes par les bases fortes, domaine méthodologique dans lequel le très prometteurs obtenus dans ce domaine par Estelle Banaszak au laboratoire possède des compétences fortes, a été étudiée Nous avons cherché à étendre les résultats préliminaires cours de son stage postdoctoral.8 Ce projet constitue un véritable défi technique parce que la liaison N=N est très facilement réductible

en hydrazine NH-NH

La microfluidique a fait l'objet de nombreuses monographies.2 À l'université du Maine, l'analyse bibliographique présentée par Nicolas Delorme dans le cadre de sa thèse11,16 fait référence Elle porte sur les composés azọques et sur leurs propriétés lorsqu’ils sont associés

à un matériau polymère Après une présentation générale des propriétés physiques et optiques des composés azọques, les principaux domaines d’application y sont présentés Les applications concernant la synthèse de surface à mouillabilité photo-contrơlable sont ensuite décrites Le lecteur pourra utilement s'y référer

La chimie des azobenzènes a fait l'objet de deux revues récentes par Merino17 et Len.18

Le travail de collaboration avec l'équipe de Jean-François Bardeau n'étant pas poursuivi, nous avons fait le choix dans le chapitre 1 de concentrer notre présentation bibliographique sur la métallation des cycles aromatiques en ortho et à distance étudiée depuis plusieurs années au laboratoire Les résultats obtenus dans le cadre de cette thèse sont présentés et certains aspects mécanistiques discutés

La seconde partie de la thèse a pour objectif la synthèse atroposélective de biaryles chiraux

Les biaryles chiraux sont des éléments structuraux présents dans de nombreux produits naturels biologiquement actifs19

et dans des ligands chiraux utiles en catalyse asymétrique.20

Le squelette biarylique est également communément rencontré dans le domaine des matériaux.21

Pour accéder à des nouveaux systèmes, il est donc important de pouvoir disposer

de nouvelles synthèses stéréosélectives de biaryles De nombreuses méthodes de création de liaisons aryle-aryle nécessitent l’utilisation de métaux de transition (couplage de Suzuki, Stille, Negishi…) qui entraỵnent bien souvent la contamination des produits La suppression

de ces métaux dans les produits pharmaceutiques pose un problème majeur aux industries pharmaceutiques.22

Les réactions de substitution nucléophile aromatique (SNAr) ne nécessitent

ni métal de transition, ni ligand couteux Lorsque le nucléophile utilisé est un aryllithien ou magnésien, ces réactions permettent d’accéder facilement aux biaryles et constituent donc une alternative efficace aux couplages pallado-catalysés.23

Jusqu'à une période récente, il était généralement admis qu’il est nécessaire de protéger

la fonction CO2H lors des réactions SNAr, en raison de la trop grande électrophilie de cette fonction chimique vis-à-vis des nucléophiles.24 La fonction oxazoline, développée par Meyers, est le groupe protecteur le plus utilisé À partir d’un acide 2-fluoro- ou 2-méthoxybenzọque, la fonction CO2H est préalablement transformée en oxazoline (Schéma 1) Après la substitution du fluor ou du méthoxy par le nucléophile, une étape de déprotection, permettant de libérer la fonction CO2H, est nécessaire Si l’oxazoline est chirale, des biaryles chiraux peuvent être obtenus.25

19

Bringmann, G.; Gulder, T.; Gulder, T A M.; Breuning, M Chem Rev 2010, 111 (2), 563-639

20

(a) Walsh, P J.; Lurain, A E.; Balsells, J Chem Rev 2003, 103 (8), 3297-3344 (b) Pu, L Chem Rev 2004,

104 (3), 1687-1716 (c) Mikami, K.; Yamanaka, M Chem Rev 2003, 103 (8), 3369-3400

21

Voir par exemple (a) Goodby, J W.; Clark, N A.; Laggerwall, S T (1991) Ferroelectric Liquid Crystals: Principles, Properties and Applications Gordon and Breach: Philadelphia (b) Collings, P J.; Hird, M (1997) Introduction to Liquid Crystals Chemistry and Physics Taylor and Francis: London

22

l'Agence européenne d'évaluation des médicaments (EMEA) indique pour le palladium une dose journalière tolérée de 10 ppm et 1 ppm, si l'API est administré respectivement par voie orale et par voie parentérale, Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP), Guideline on the specification limits for residues of metal catalysts or metal reagents, London, 21 Février 2008,

http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2009/09/WC500003586.pdf

23

(a) de Meijere, A.; Bräse, S.; Oestreich, M (2013) Metal Catalyzed Cross-Coupling Reactions and More, 3 Volume Set Wiley (b) Tsuji, J (2006) Palladium Reagents and Catalysts: New Perspectives for the 21 st Century Wiley (c) Ackermann, L (2009) Modern Arylation Methods Wiley

24

Jorgenson, M J Org React 1970, 18,1-97

25

Revues : (a) Meyers, A I.; Nelson, T D.; Moorlag, H.; Rawson, D J.; Meier, A Tetrahedron 2004, 60,

4459-4473 (b) Mortier, J Curr Org Chem 2011, 15, 2413-2437

Schéma 1 Synthèse de Meyers de biaryles

D’autres groupements protecteurs de la fonction CO2H, capables d’activer le noyau aromatique vis à vis de la réaction SNAr ont été proposés On peut notamment citer les fonctions esters ou imines Bien que de nombreuses publications utilisent les aryloxazolines et les esters encombrés pour promouvoir la réaction SNAr, ces méthodes souffrent de diverses limitations, la plus sérieuse étant la difficulté rencontrée pour la déprotection du groupement carbonyle, particulièrement dans le cas des oxazolines et benzoates 2,6-disubstitués Par ailleurs, ces étapes supplémentaires de protection/déprotection induisent un cỏt supplémentaire dans la synthèse et il est pertinent de les éviter pour une question d’économie d’atomes.26

Nous avons récemment démontré qu’il est possible de synthétiser des biaryles

racémiques par substitution nucléophile aromatique des acides naphtọques ortho-fluorés ou

ortho-méthoxylés avec les aryllithiens et les magnésiens.27 L’objectif de la deuxième partie de

la thèse est le développement d’une version asymétrique de cette réaction en mettant en jeu des ligands chiraux (Schéma 2)

Schéma 2 S N Ar atroposélective des acides naphtọques en présence de ligands chiraux

Le chapitre 2 est purement bibliographique Après de courts rappels sur l’atropoisomérie et la chiralité axiale, les principales applications des biaryles chiraux ainsi

26

(a) Trost, B.M Science 1991, 254, 1471-1477 (b) Trost, B.M Angew Chem Int Ed 1995, 34, 259- 281

27

Aissaoui, R.; Nourry, A.; Coquel, A.; Dao, T T H.; Derdour, A.; Helesbeux, J.-J.; Duval, O.; Castanet, A.-S.;

Mortier, J J Org Chem 2011, 77, 718-724

CO 2 H X

1) SOCl 2 2) H 2 N

3) SOCl2

O N

Nu

-X

O N Nu

CO 2 H Nu

Li

COOH R

R

L L

*

X = F, OMe

que les diverses stratégies développées pour accéder à ces structures sont présentées Les principaux exemples de substitution nucléophile aromatique atroposélective de la littérature sont enfin décrits

Le chapitre 3 décrit la substitution nucléophile aromatique des acides naphtọques en présence de ligands chiraux Les résultats de l’optimisation des paramètres réactionnels (solvant, température, structure du ligand…) sont exposés et le champ d’application de la réaction est déterminé La substitution nucléophile aromatique atroposélective de dérivés d’acides naphtọques de type naphtyloxazolines et naphtoates est également décrite

Chapitre 1 — Métallation chimiosélective des azobenzènes Réactions et mécanismes

Les réactions de métallation (ortho-métallation, métallation à distance, échange halogène-métal, etc.) permettent de fonctionnaliser de façon régiosélective les cycles aromatiques présents dans de nombreux matériaux organiques et composés d’intérêt biologique.28

Notre équipe développe depuis un certain nombre d'années des nouveaux outils méthodologiques de la chimie organométallique Elle s’intéresse notamment aux réactions de métallation dirigée qui permettent de fonctionnaliser régiosélectivement les cycles aromatiques Des conditions opératoires permettant d’orthométaller des carboxylates aromatiques sans protection préalable de la fonction CO2H ont notamment été mises au point28 et les réactions de métallation des acides benzọques et naphtọques diversement substitués par des bases fortes telles que les amidures de lithium encombrés (LDA, LTMP),

les alkyllithiens (s-BuLi, n-BuLi, t-BuLi) et les superbases (n-BuLi/t-BuOK) ont été étudiées

sur un plan mécanistique et fondamental

Comme exemple récent de valorisation des nouvelles méthodologies développées, la synthèse totale d’analogues structuraux du Gossypol, un très bon ligand des protéines de la famille Bcl-2 qui constituent un point de contrơle majeur pour la régulation de l'apoptose,29 a été mise au point.30,31

28

Références récentes de l’équipe dans ce domaine : (a) Gohier, F ; Castanet, A.-S ; Mortier, J Org Lett 2003,

5, 1919-1922 (b) Gohier, F ; Mortier, J J Org Chem 2003, 68, 2030-2033 (c) Tilly, D ; Samanta, S S ; De,

A ; Castanet, A.-S ; Mortier, J Org Lett 2005, 7, 827-830 (d) Tilly, D ; Castanet, A.-S ; Mortier, J Chem Lett 2005, 34, 446-447 (e) Gohier, F ; Castanet, A.-S ; Mortier, J Synth Comm 2005, 35, 799-806 (f) Gohier, F ; Castanet, A.-S ; Mortier, J J Org Chem 2005, 70, 1501-1504 (g) Nguyen, T H ; Chau, N T T ; Castanet, A.-S ; Nguyen, K P P ; Mortier, J Org Lett 2005, 7, 2445.-2448 (h) Tilly, D ; Samanta, S S ; Castanet, A.-S ; De, A ; Mortier, J Eur J Org Chem 2006, 7, 174-182 (i) Tilly, D ; Castanet, A.-S ; Mortier, J Tetrahedron Lett 2006, 47, 1121-1123 (j) Nguyen, T H ; Castanet, A.-S ; Mortier, J Org Lett

2006, 8, 765 (k) Mortier, J ; Nguyen, T.-H ; Tilly, D ; Castanet, A.-S Arkivoc 2007, 47-54 (l) Nguyen, T H ; Chau, N T T ; Castanet, A.-S ; Nguyen, K P P ; Mortier, J J Org Chem 2007, 72, 3419-3429 (m) Castanet, A.-S.; Tilly, D.; Véron, J.-B.; Samanta, S S.; De, A.; Ganguly, T.; Mortier, J Tetrahedron 2008, 64,

3331-3336 (n) Chau, N T T.; Nguyen, T.-H.; Castanet, A.-S.; Nguyen, K P P.; J Mortier

Tetrahedron 2008, 64, 10552-10557 (o) Tilly, D.; Fu, J.-M.; Zhao, B.-p.; Alessi, M.; Castanet, A.-S.; Snieckus, V.; Mortier, J Org Lett 2010, 12, 68-71 (p) Le, T T.; Chau, N T T.; Nguyen, T T.; Brien, J.; Thai, T T.; Nourry, A.; Castanet, A.-S.; Nguyen, K P P.; Mortier, J J Org Chem 2011, 76, 601-608 (q) Nguyen, N H.; Len, C.; Castanet, A.-S.; Mortier, J Beilstein J Org Chem 2011, 7, 1228-1233 (r) Tilly, D.; Magollan, J.; Mortier, J Chem Eur J 2012, 18, 3804-3820.

29

(a) Wolter, K G.; Wang, S J.; Henson, B S.; Wang, S.; Griffith, K A.; Kumary, B.; Chen, J.; Carey, T E.;

Bradfordy, C R.; D’Silva, N J Neoplasia 2006, 8, 163-172 (b) Zhang M.; Liu, H.; Tian, Z.; Griffith, B N.; Ji, M.; Quentin Li, Q Life Sciences 2007, 80, 767-774 (c) Gilbert, N E.; O’Reilly, J E.; George Chang, C J.; Lit,

Des informations générales sur les réactions de métallation ortho et à distance sont présentées Les résultats précédemment obtenus au laboratoire sur la synthèse de molécules à longue chaîne possédant un motif terminal SiX3 pour le greffage d'azobenzènes pour la préparation de SAM sont ensuite présentés Les travaux originaux développés dans le cadre

de ce travail sur la métallation des azobenzènes par les bases organométalliques polaires sont ensuite décrits

1 La réaction d'ortho-métallation Généralités

1.1 Préparation et réactivité des organolithiens

La métallation des arènes comportant un groupe directeur de métallation approprié (DMG) par les réactifs organométalliques polaires (alkyllithiums, amidures de lithium, superbases) est un outil très performant pour la fonctionnalisation de cycles aromatiques Les efforts de recherche récents dans le domaine concernent l'élaboration de nouveaux DMGs, la découverte de nouvelles bases, l'étude des mécanismes de métallation et les applications synthétiques Les nombreuses publications dans le domaine témoignent de l'intérêt constant que porte la communauté scientifique à cette chimie

1.1.1 Bases et agents complexants

Les organolithiens (RLi) sont des composés organométalliques polaires possédant des liaisons C-Li En solution, ils existent sous la forme d'agrégats (oligomères) et de polymères.32,33 Les agrégats sont des mélanges en équilibre qui diffèrent par leur état d'agrégation, le degré de solvatation et leur structure électronique.34,35 La formation d'agrégats est aussi influencée par les effets stériques et par la coordination entre le lithium et les molécules de solvants ou les additifs polaires La connaissance de la structure de ces espèces réactives est cruciale pour élucider les mécanismes réactionnels.36

Y C.; Brueggemeier, R W Life Sciences 1995, 57, 61-67 (d) Xu, L.; Yang, D.; Wang, S.; Tang, W.; Liu, M.; Davis, M.; Chen, J.; Rae, J M.; Lawrence, T.; Lippman, M E Mol Cancer Ther 2005, 4, 197-205 (e) Oliver,

C L.; Bauer, J A.; Wolter, K G.; Ubell, M L.; Narayan, A.; O’Connell, K M.; Fisher, S G.; Wang, S.; Wu, X.;

Ji, M.; Carey, T E.; Bradford, C R Clin Cancer Res 2004, 10, 7757-7763 (f) Chang J S.; Hsu, Y L.; Kuo, P L.; Chiang, L C.; Lin, C C Clin Exp Pharmacol Physiol 2004, 31, 716-722

30

(a) Mortier, J.; Castanet, S.; Chau, N T T brevet français FR0708518, 2007 (b) Mortier, J.;Castanet, S.; Chau, N T T World Patent WO2009080949, 2009 (c) Mortier, J.; Castanet, A.-S.;Chau, N T T US Patent US20100331398A1, 2010, EP Patent EP2231573, 2010 (d) Mortier, J.; Castanet, A.-S.; Chau, N T T.US Patent US8455540B2, 2013

A.-31

Le, T T.; Chau, N.T.T.; Nguyen, T.T.; Brien, J.; Thai, T.T.; Nourry, A.; Castanet, A.-S.; Nguyen,K.P.P.;

Mortier J J Org Chem 2011, 76, 601-608

32

Wardell, J L (1982) Alkali Metals In Comprehensive Organometallic Chemistry Stone, E A.; Abel, E W :

Eds., Pergamon Press : Oxford, Vol 1, Chap 2, pp 43–120

La nature polaire de la liaison C-Li fait que les organolithiens sont de bons nucléophiles

et des bases fortes Les bases lithiées les plus courantes (n-BuLi, s-BuLi, t-BuLi) utilisées

dans les réactions de métallation existent sous forme tétramère-dimère dans les solvants complexants tel que le THF.37,38n-BuLi est une base forte (pKa ≈ 50) mais aussi un nucléophile fort et un bon réducteur, cela dépendamment des autres réactifs Le phényllithium qui se présente sous forme tétramère en solution dans l'éther est maintenant moins utilisé

La structure des agrégats organolithiés est dépendante de la présence de bases de Lewis aprotique dans le milieu, telles que la tétraméthyléthylène diamine (TMEDA), la

N,N,N’,N",N"-pentaméthyldiéthylènetriamine tridentée (PMDTA), la

N,N,N',N",N'",N"'-hexaméthyltriéthylènetétraamine tétradentée (HMTTA), le 1,4-diazabicyclo[2,2,2]octane

Figure 4 Exemples de bases de Lewis aprotiques

La meilleure réactivité observée avec ces bases de Lewis peut être attribuée à une réactivité supérieure des petits agrégats par rapport aux grands agrégats La réactivité augmente seulement si le nouvel état d'agrégation de la base permet de diminuer l'énergie d'activation de la réaction.39,40 Par exemple, le benzène en présence de n-BuLi dans l'hexane

conduit à un rendement très faible (moins de 1%) de phényllithium (Schéma 3) L'ajout de TMEDA dans le milieu permet d'augmenter la réactivité de la base par complexation de l'atome de lithium, conduisant à une métallation plus efficace (92%) L'utilisation d'un excès

de n-BuLi permet très probablement de mieux solubiliser l'espèce métallée, conduisant à des

agrégats mixtes solubles Avec la (–)-spartéine, la réaction donne des complexes chiraux précurseurs de composés fonctionnalisés énantiomériquement enrichis.41 Pour une vue plus complète sur le sujet, voir la référence.34

Schéma 3 Métallation du benzène

Le complexe s-BuLi/TMEDA (1:1) est sans doute l'agent métallant le plus efficace La

TMEDA réduit les agrégats alkyllithiés induisant une augmentation de la basicité Même l'ajout d'une quantité réduite de TMEDA (0.2 équiv par équiv de RLi) dans l'éther peut entraîner une augmentation significative de la vitesse de réaction.42,43 La réactivité des bases butyllithium augmente encore lorsque la TMEDA est remplacée par la PMDTA ou la HMTTA L'état d'agrégation des organolithiens peut également être modifié par l'ajout de sels lithiés inorganiques (halogénures de lithium).44 Les réactions de transmétallation pour préparer des réactifs organolithiés par des réactions d'échange étain/lithium sont aussi efficaces.45 L'échange halogène-métal est une technique importante de préparation de réactifs organolithiés Les bases organosodées (R-Na) sont plus difficiles à préparer, thermiquement plus instable et leur réactivité vis-à-vis des composés aromatiques est en général plus difficile

à anticiper.46

Les amidures de lithium stériquement encombrés peuvent être préparés dans le THF par

réaction de l'amine avec n-BuLi (Figure 5) Les amidures de lithium sont plus solubles dans les hydrocarbures que leurs congénères sodés et potassiques (Na, K) Le LDA LiN(i-Pr)2 est

aussi moins cher que KN(i-Pr)2 (KDA) et est davantage utilisé

Les amidures de lithium présentent un caractère de base de Lewis plus faible que les alkylithiens Ils forment aussi des agrégats en solution.47,48,49 Les amidures de lithium régissent habituellement sous contrôle thermodynamique selon un mécanisme classique acide-base Leurs valeurs de pKa (30-40) dépendent de la nature de l'amine Pour le LDA, pKa = 36.38 Le

2,2,6,6-tetraméthylpipéridure de lithium (LTMP, pKa = 37) est préparé par réaction de n-BuLi

avec la 2,2,6,6-tétraméthylpipéridine à 0 °C.50 Le bis(trimethylsilyl)amidure de lithium (LiHMDS) est une base beaucoup plus faible (pKa = 30) L'importance de ces bases en synthèse a conduit à de nombreuses études pour mieux comprendre leur mécanisme d'action.51Des amidures de lithium chiraux ont également été testés.34

Figure 5 Amidures de lithium et superbases

Le terme superbases est utilisé pour les systèmes basiques résultant du mélange d'au moins deux bases conduisant à des mélanges présentant des propriétés très spécifiques Il

existe deux catégories principales de superbases: les superbases unimétalliques (tel que

n-BuLi/LiO(CH2)2NMe2)52 et les superbases bimétalliques (Li-K).53,54 Le mélange 1:1 d'un

alkyllithien (LiC) avec un alcoolate de potassium encombré (KOR, habituellement KOt-Bu),

popularisé sous le nom de “LiCKOR” par Schlosser ou superbase Schlosser-Lochmann, est particulièrement efficace pour la déprotonation d'arènes.53,54 Ces bases présentent des propriétés complexantes faibles et combinent une basicité élevée et une nucléophilie faible.55

La basicité et la nucléophilie des superbases sont différentes de celles des bases séparées Les réactions des composés organolithiés sont généralement effectuées sous argon ou sous azote sec à basse température (≈ –20 °C), parfois à très basse température ( –78 °C) Le solvant choisi doit pouvoir être facilement séché et doit être libre de peroxydes, le point de fusion doit être bas, et il ne doit pas réagir avec les bases lithiées Les superbases sont moyennement stables dans les solvants étherés L'ordre de stabilité est le suivant: hydrocarbures > Et2O > THF

L'utilisation d'un excès de BuLi permet d'améliorer la solubilité grâce à l'inclusion de

n-BuLi dans l'agrégat Les réactions industrielles généralement éliminent le THF pour le

remplacer par des hydrocarbures.56 Le THF est totalement soluble dans l'eau, ce qui pose des problèmes pour récupérer le produit de la réaction après l'étape d'hydrolyse L'utilisation récente du 2-méthyltétrahydrofurane (MeTHF), solvant industriellement produit à partir du furfural, lui-même obtenu à partir de la biomasse, permet après hydrolyse des séparations de phases meilleures, et les émulsions sont beaucoup plus rares qu'avec le THF.57

1.1.3 Électrophiles

Beaucoup d'électrophiles réagissent avec les arènes métallés (Tableau 1).58 Par exemple,

le traitement d'un intermédiaire organométallique aromatique avec CO2 suivi d'une acidification par HCl conduit à un acide benzọque Avec le paraformaldéhyde on obtient un alcool, avec un oxirane en présence de cuivre (I), avec un oxétane ou avec le 1-iodo-4-(méthoxyméthoxybutane), des alcools de différentes longueurs de chaỵnes sont accessibles Avec l'iodométhane et le diméthylsulfate, des dérivés méthylés peuvent être préparés, avec RCOCl-CuI on obtient une cétone, avec le chloroformate de méthyle un ester méthylique

et avec l'oxalate de diéthyle un α-oxo ester Les dérivés à chaỵne longue sont

préférentiellement obtenus par métallation d'une position benzylique et réaction avec un halogénure ou un tosylate d'alkyle L'introduction d'un groupe NH2 peut être réalisée avec la

N-lithio O-methylhydroxylamine ou par azidation suivie d'une réduction Les hydrazines

peuvent être obtenues par réaction de l'azodicarboxylate de di-tert-butyle suivie d'une

hydrolyse acide La transmétallation des arènes lithiés (Li  Zn, Cu, Sn, Si, B, etc.) permet d'effectuer des réactions catalysées par les métaux de transition

Tableau 1 Sélection d'électrophiles Électrophile Substituant Électrophile Substituant

Électrophile Substituant Électrophile Substituant

La fluorination électrophile des organométalliques peut être réalisée avec le fluorure de perchloryle (FClO3).60 Cependant, des explosions violentes ont été observées lorsque ce réactif s'accumule dans le milieu réactionnel

Le dichlore qui est trop agressif pour être employé directement est remplacé avantageusement par le hexachloroéthane, le N-chlorosuccinimide (NCS) ou le 1,1,2-trichloro-1,2,2-trifluoroéthane Pour effectuer une bromation, le dibrome peut être employé à –78 °C Sinon, NBS, CBr4, le 1,2-dibromoéthane et le 1,2-dibromo-1,1,2,2-tétrafluoroéthane donnent de bons résultats On peut ioder avec de l'iode élémentaire ou alternativement avec le 1,2-diodoéthane Enfin, avec les chlorotrialkylsilanes, des silanes sont obtenus TMSCl peut

être utilisé pour des réactions de piégeage in situ (vide infra).61 Les chloro dialkyl- et diarylphosphines conduisent aux phosphines correspondantes

1.2 Mécanismes

Deux mécanismes limites ont été proposés pour la réaction d'ortho-lithiation L'effet

CIPE (Complex-Induced Proximity Effect)62 a été proposé par Beak et Meyers63 pour rendre compte de la régiosélectivité de la lithiation de composés aromatiques comportant un hétéroatome base de Lewis (généralement O et N) porté par le groupe directeur de métallation (directing metalation group, DMG) L'atome de lithium de la base acide de Lewis, se lie aux doublets électroniques non-liants de l'hétéroatome pour former un complexe de prélithiation

(PLC, Schéma 4) Au niveau de l'état de transition (TS), le groupe basique R peut déprotoner

la position ortho pour donner une espèce ortho-lithiée Cette déprotonation est l'étape limitante (lente).39 , 40 , 64

La force motrice est due à la stabilisation de l'espèce ortho-lithiée par complexation intramoléculaire de Li avec l'atome donneur du DMG voisin et/ou par stabilisation dû à l'effet inductif du DMG Un électrophile peut alors remplacer l'atome de Li

Schéma 4 Mécanisme CIPE

En accord avec ce mécanisme, une étude de spectroscopie IR “stopped-flow” concernant la métallation des N,N-dialkylbenzamides avec s-BuLi/TMEDA65 suggère la présence d'un complexe intermédiaire amide-Li avant la formation du produit lithié Saá et coll ont montré que la théorie (calculs MNDO) est en accord avec la formation de complexes suggérant qu'une étape de coordination précéde la déprotonation.66,67 Des études isotopiques cinétiques inter- et intramoléculaires sont également en accord avec le mécanisme CIPE.68,69

Un mécanisme alternatif selon lequel la complexation de la base et l'abstraction du proton s'effectue simultanément dans une réaction en une étape cinétiquement contrôlée a été proposé par Schleyer (Figure 6a).39,40 Dans ce modèle de “métallation cinétiquement

accélérée”, en anglais kinetically enhanced metalation (KEM), il n'existe pas d'intermédiaire

avec une durée de vie finie sur le chemin réactionnel préalablement au transfert de proton Le groupement directeur de métallation n’exerce pas son effet en stabilisant un complexe initial mais en raison de la forte stabilisation de l’état de transition Le fait que les effets isotopiques

cinétiques des réactions de lithiation inter- et intramoléculaires de l'anisole par n-BuLi dans

Et2O soient identiques (kH/kD = 2.5 ± 0.2)70 est en accord avec un mécanisme en une seule étape

Les deux théories fournissent une image complète une fois assemblée de façon adéquate (Figure 6b).28g L'effet directeur et accélérant des substituants pourrait être dû à une double

stabilisation du complexe de prélithiation et de l'état de transition L'effet stabilisant résultant serait plus important dans l'état de transition (TS) que dans le complexe initial (PLC) En conclusion, cette double complexation pourrait conduire à une augmentation de la vitesse de

réaction en donnant un nouveau mécanisme pour lequel l'énergie d'activation (Ea) est plus faible

Figure 6 Mécanisme et CIPE/KEM

Dans le mécanisme “overriding base”, la métallation est dirigée par l'acidité de

l'hydrogène en ortho résultant de l'électronégativité de DMGs tels que les groupes halo, trifluorométhyle et cyano.58,71,72,73 Plus fort est l'effet électroattrateur du DMG en ortho, plus grande est l'acidité de hydrogène Les superbases ne sont pas influencées de façon notable par les groupes ortho-directeurs et déprotonnent préférentiellement la position activée en ortho de l'hétéroatome le plus électronégatif et/ou la position acide stériquement la moins encombrée.74,75 L'importance des effets inductifs est aussi confortée par des études cinétiques

et des calculs ab initio.64

En conclusion, aucun mécanisme ne permet à lui seul d'expliquer les réactions DoM La plupart des DMGs dirige la métallation par une combinaison de facteurs pour lesquels les mécanismes CIPE/KEM/Overriding-base opèrent de façon variable Les organométalliques polaires faiblement solvatés se coordinent préférentiellement avec le DMG, alors que les bases très solvatées déprotonnent les positions pour lesquelle la charge négative formée peut être effectivement stabilisée.58,71,72,73 Les DMGs n'agissent pas seuls pour orienter le site de métallation, les effets stériques et les autres groupes fonctionnels présents sur le composé aromatique ont aussi une grande influence

1.3 Groupes ortho-directeurs (DMGs) et réactions d'ortho-lithiation (DoM)

Les DMGs les plus utilisés sont listés dans le Tableau 2 Les contributions les plus importantes dans le domaine proviennent de l'équipe de Snieckus.76 Un DMG électrophile doit

être suffisamment encombré pour résister à l'attaque de la base Cette nécessité rend plus difficile les modifications chimiques ultérieures de ces groupements et les conditions drastiques utilisées pour déprotéger le DMG sont souvent incompatibles avec les structures

chimiques délicates Le groupement protecteur de carbonyle N,N-dialkylamide77,78,79,80,81 est

stable au reflux de HCl (16M) pendant 72 h

La large gamme de substituants fonctionnant comme directeurs de métallation inclut également des groupes qui sont métallés eux-mêmes préalablement à l'étape de métallation du noyau aromatique, conduisant à des espèces dimétallées Quand un benzamide secondaire CONHR est désactivé par formation d'une espèce anionique (CONLiR), l'attaque de la base est limitée par la charge négative présente et l'introduction d'une protection encombrante du carbonyle peut être évitée Les thioamides secondaires, les -amino alcoolates et les alcools appartiennent à cette classe de DMGs Le groupe carboxylate (CO2Li) susceptible de réagir avec les bases organolithiées pour donner des cétones et des alcools24 peut maintenir dans certaines conditions son intégrité structurale et agir comme DMG.82,28

De tous les halogènes, le fluor exerce l'effet acidifiant le plus fort en ortho à cause de son effet inductif plutôt que par complexation Le chlore est également un groupe protecteur très performant en chimie organométallique polaire qui peut simultanément agir comme groupe protecteur et comme DMG Cl est facilement éliminé en fin de réaction par hydrogénation catalytique ou par réduction au zinc L'atome de brome (qui peut donner également des réactions d'échange brome-lithium) peut servir aussi de groupe protecteur et permet une fonctionnalisation ultérieure

Tableau 2 Sélection de groupes directeurs (DMGs)

Booker-Milburn,

201094

Carbone-DMGs Hétéroatome-DMGs

2012108

a oxazoline = boxetane = caziridine =

d 2-chloropyridine =

1.4 Sélectivité optionnelle de site

Parce qu'un grand nombre de composés biologiques possèdent des structures aromatiques multisubstituées, la connaissance du pouvoir directeur des DMGs dans des expériences de métallation inter- et intramoléculaires est d'une grande utilité pour réaliser la synthèse de tels composés Des études de compétition comparant deux DMGs ont été réalisées avec OMe, CONEt2, oxazoline, OCONEt2 et CO2Li comme groupe principal (Figure 7) Le DMG le plus performant (OCONR2) est une base de Lewis forte dont le fort caractère électrophile peut être réduit en opérant sous contrôle cinétique à basse température (–78 °C), par des effets stériques (nature des 2 groupes R portés par N), par désactivation de charge, ou par une combinaison de chacun de ces effets De tous les halogènes, c'est le fluor qui exerce le pouvoir acidifiant le plus fort en position ortho, alors que le chlore et le brome présentent des pouvoirs directeurs proches.109,110Le brome et l'iode ont été utilisés dans des réactions faisant intervenir des échanges halogène-métal et des danses d'halogènes.111

Figure 7 Pouvoir directeur relatif des principaux DMG

108

(a) Rodríguez, V Y.; del Águila, M A.; Iglesias, M J.; López Ortiz, F Tetrahedron 2012, 68, 7355-7362 (b)

Références générales sur les DMGs à base de phosphore: Fernández, I.; Oña Burgos, P.; Ruiz Gómez, G.; Bled,

C.; García-Granda, S.; López Ortiz, F Synlett 2007, 611-614

Schlosser a introduit le concept de “sélectivité optionnelle de site” pour décrire la

métallation des arènes portant deux DMG différents (Schéma 5).55 Le site de lithiation de benzènes ortho et para-substitués peut être modifié grâce à un choix judicieux de la base Les superbases attaquent préférentiellement la position la plus activée inductivement (voisine de

l'hétéroatome le plus électronégatif) (mécanisme “overriding base”) alors que les

organolithiens au pouvoir chélatant fort opère à proximité du substituant le plus électrodonneur (effet CIPE)

Schéma 5 Sélectivité optionnelle de site

Les ortho et para-anisidines N-protégées conduisent à des échanges hydrogène/métal

dans la position adjacente à l'oxygène avec la base LiCKOR et en ortho de l'atome d'azote avec les alkyllithiens.112 D'autre part, la métallation des 2- et 4-fluoroanisoles est observée en

ortho de l'atome d'oxygène avec BuLi pour base et en ortho du fluor avec LiCKOR ou

n-BuLi/PMDTA Le DMG CO2Li permet un excellent degré de régiosélectivité entre les

positions ortho non équivalentes La métalation de l'acide ortho-anisique avec

s-BuLi/TMEDA dans le THF à –78 °C s'effectue exclusivement dans la position ortho du carboxylate alors qu'un changement complet de régiosélectivité est observé avec la base

La lithiation de benzènes 1,3-disubstitués est possible dans trois positions (C2, C4 et C6) En principe les deux DMGs exercent l'effet activant le plus important dans la position ortho commune LTMP métalle l'acide méta-anisique dans le THF à 0 °C dans la position doublement activée (C2).28g La régiochimie de cette lithiation est thermodynamiquement contrôlée: les effets inductifs et de résonance favorisent le départ du proton H2 La base LiCKOR déprotone préférentiellement la position C4 Pour préparer des benzoates 6-substitués, la position C2 doit être protégée en introduisant un groupe triméthylsilyle avec

LTMP; il faut alors lithier à nouveau avec s-BuLi/TMEDA, piéger par un électrophile et

éliminer le groupe protecteur en C2

112

Maggi, R.; Schlosser, M J Org Chem 1996, 61, 5430-5434

La méta-méthoxy phényloxazoline et les benzamides secondaires et tertiaires sont

déprotonnés en C2 par n-BuLi ou s-BuLi/TMEDA,113 , 78

alors que la métalation s'effectue

Ces résultats montrent que le pouvoir directeur des DMGs dépend de facteurs cinétiques (coordination) et thermodynamiques (acidité)

La fonctionnalisation itérative de composés aromatiques utilisant les électrophiles introduits sur le cycle comme nouveaux DMGs a été conceptualisée par Snieckus.93 Une

séquence de métallations “walk-around-the-ring” permettant l'accès à des arènes

multisubstitués est exemplifiée dans le Schéma 6

Schéma 6 Fonctionnalisation itérative de composés aromatiques (Snieckus)

La protodesilylation peut être réalisée avec le CsF En présence de benzaldéhyde dans le THF au reflux, la réaction donne des amides carbinols qui cyclisent par traitement avec le TsOH pour donner des phtalides.115

Plusieurs DMGs stéréogéniques chiraux ont été étudiés: les oxazolines,116 les aldéhydes masqués,117,118,119 les amides,120,121 les sulfonamides122 et les sulfoxydes.123,124,125 Les électrophiles

prochiraux généralement utilisés sont les aldéhydes et les cétones (conduisant à des alcools chiraux) et les imines (conduisant à des amines chirales) Avec les arènes sulfoxydes chiraux,

des sulfoxides aromatiques énantiopurs ont été synthétisés par réaction du (S)-butyl

t-butanethiosulfinate avec des dérivés aryllithiés (Schéma 7).126

La réaction DoM est réalisée

avec le n-BuLi suivie d'une addition des intermédiaires lithiés aux N-tosylimines

Schéma 7 DMG stéréogénique chiral

Le premier exemple d'ortho-lithiation catalytique énantiosélective permettant d'accéder

à de la chiralité planaire a été récemment décrit (Schéma 8) 127 L'ortho-lithiation

énantiosélective et la dilithiation de 1,n-dioxa[n]paracyclophanes a été réalisée avec s-BuLi

en présence d'une quantité catalytique ou stœchiométrique de (–)-spartéine Le piégeage par des électrophiles divers permet de préparer des paracyclophanes chiraux mono et disubstitués avec de bons excès énantiomériques

Schéma 8 Ortho-lithiation catalytique énantiosélective de 1,n-dioxa[n]paracyclophanes

Malgré l'intérêt général porté aux réactions organiques réalisées sur support solide,128seul un nombre limité d'exemples de réactions DoM sont décrits Une chimiothèque dephtalides a été préparée par ortho-lithiation sur des résines-benzamides (Schéma 9).129 , 130

La séquence lithiation/substitution est suivie d'un clivage par cyclisation réalisée par chauffage dans le toluène ou le dioxane, conduisant aux phtalides désirés avec une très bonne pureté

Schéma 9 Ortho-lithiation sur support solide

1.5 Conditions de piégeage externe (EQ) et in situ (ISQ)

Dans les conditions conventionnelles de piégeage externe d'anions (EQ), l'arène et la base sont pré-mixés avant l'introduction de l'électrophile Généralement, l'équilibre thermodynamique existant entre les anions initialement formés est déplacé vers l'espèce thermodynamiquement la plus stable (la moins basique) grâce à la stabilisation induite par les substituants La technique de piégeage in situ (ISQ)61 implique de pré-mélanger une base amidure de lithium (généralement LDA ou LTMP) avec l'électrophile à basse température avant addition de l'arène Dès que l'anion ortho-lithié est formé, il peut immédiatement réagir avec l'électrophile présent dans le milieu L'addition inverse peut être également efficace, e.g

un mélange de l'arène et de l'électrophile est traité par la base amidure L'électrophile ne doit pas réagir, ou bien réagir de façon non destructive avec la base amidure, ce qui limite evidemment les combinaisons possibles base/électrophile Le concept a été introduit par Martin pour des séquences de deprotonation/silylation (succession de réactions identiques) du cyanobenzène.61 Une faible concentration en aryllithiens dans le milieu conduit en principe à une meilleure tolérance fonctionnelle La technique ISQ a été appliquée à un nombre relativement important d'électrophiles compatibles avec les bases amidures, notamment TMSCl, Me3SnCl, B(OiPr)3,131,132 le benzaldéhyde, MeI, EtI et Me2S2

L'exemple suivant est représentatif À la différence de ce qui a été indiqué dans une publication de Gilman il y a quarante ans et dont les résultats ont été repris régulièrement dans

la littérature,133 la réaction entre le 1,3,5-trifluorobenzène et un excès de t-BuLi suivie par

l'addition d'un excès de TMSCl à –115 °C conduisant au tris(triméthylsilyl)benzène ne s'effectue pas via un intermédiaire trilithié (Schéma 10) Une étape de silylation s'intercale entre la première, la deuxième et la troisième réaction d'échange hydrogène-lithium, en d'autres termes, la triple substitution électrophile est induite par des intermédiaires monométallés.134

Schéma 10 Lithiation du 1,3,5-trifluorobenzène

Un changement de mode d'addition peut entraỵner une modification complète de régiosélectivité de la réaction de métallation (Schéma 11).28n Dans les conditions ISQ, l'acide vératrique et LTMP/TMSCl conduisent de façon prédominante à l'acide 6-triméthylsilyl-3,4-diméthoxybenzọque Le fait que la réaction ne soit pas régiosélective est en faveur de la formation cinétique des trois dianions En raison de l'effet combiné des DMGs CO2Li et 3-MeO à promouvoir la métalation dans la position ortho commune, l'hydrogène H2 est thermodynamiquement plus acide Dans des conditions de piégeage EQ, le 2-lithio-3,4-dimethoxybenzoate de lithium thermodynamiquement plus stable conduit au dérivé 2-méthylé comme seul produit

Schéma 11 Métallation de l'acide vératrique

CO2H

OMe OMe

CO 2 H

OMe OMe

CO2H

OMe OMe

CO2H

OMe OMe

TMS (6%)

Me (64%)

CO2H

OMe OMe E

2 H +

TMS (52%)

Me (0%)

2 Métallation à distance (DreM)

Le concept CIPE, utilisé pour les réactions d'ortho-lithiation, est également utilisé pour

rationaliser les métallations observées à distance du groupe directeur (en anglais directed

remote metalations, DreM) Cependant des études mécanistiques récentes ont permis de

fournir un éclairage meilleur de ces transformations, au-delà du modèle CIPE

Dans une revue récente,28r

les réactions DreM ont été classées en 4 classes (Figure 8) Les métalations aromatiques à distance et les métallations latérales de structures biaryliques conformationnellement flexibles et portant un DMG coordinant électrophile sont suivies d'un piégeage intramoléculaire rapide de l'anion formé à distance par le DMG (classes A et B) Le piégeage d'anions formés à distance avec des électrophiles externes a été décrit dans le cas de DMGs non électrophiles sur des structures biaryliques flexibles, et lorsque le DMG coordinant électrophile est porté par une structure rigide qui ne permet pas le piégeage intramoléculaire (catégories C et D)

Figure 8 Les quatre classes de réaction DreM

Deux exemples relevant des classes A et D sont présentés (Schéma 12 et Schéma 13)

La réaction du N,N-diéthyl 2-biphényl carboxamide avec le complexe s-BuLi/TMEDA (1.1

équiv.) à –78 °C suivie de l'addition d'un électrophile conduit à la formation de dérivés substitués en C3 (réaction DoM, effet CIPE) Avec le LDA à 0 °C-TA, une cyclization en fluorenone est observée (84 %, réaction DreM).28o Lorsque le LDA (4 équiv) et TMSCl (4

équiv.) sont prémixés dans le THF à –78 °C avant ajout du N,N-diéthyl biphénylcarboxamide (conditions de piégeage in situ), le dérivé 3-triméthylsilylé est formé

A Métallation dirigée à distance B Métallation latérale dirigée à distance

DreM avec piégeage par un électrophile externe

X

DMG CR2

DreM avec piégeage intramoléculaire par un DMG électrophile

EX = électrophiles externes (e.g MeI)

X, Y = néant, carbone ou hétéroatome DMG électrophile = CONR2, OCONR2, COR, CO2H DMG non électrophile = NHR

C Métallation dirigée à distance (DMG non électrophile) D DMG coordinant (e.g COSquelette rigide du réactif2H)

un électrophile présent in situ (TMSCl) conduit au produit 3-triméthylsilylé, prévenant ainsi

l'équilibration vers l'anion 2'-lithié En l'absence de TMSCl, l'anion 3-lithié conduit à une équilibration avec anion 2'-lithié qui cyclise rapidement pour donner un carbinolamine alcoolate tétraédrique stable, puis après hydrolyse, la fluorénone

Schéma 12 Mécanisme DreM classe A

Lorsque la molécule est conformationnellement rigide (classe D), ce qui rend impossible un piégeage intramoléculaire, la réaction de l'espèce métallée à distance avec un

électrophile externe devient possible (Schéma 13) Le traitement de la dibenzodioxine avec

t-BuLi suivi du piégeage par CO2 et estérification fournit un diester, suggérant qu'un dianion a été formé.135 Cependant, lorsqu'on utilise l'iodométhane comme électrophile, seule

1,9-la 1-méthyldibenzodioxine est isolée, indiquant que seule 1,9-la monométal1,9-lation s'est produite: le 1-carboxylate initialement formé est capable d'orienter une métallation à distance en position

9 lors de la réaction de piégeage par CO 2 La cinétique de réaction du dioxyde de carbone est

plus rapide avec les agrégats mixtes qu'avec n-BuLi en solution

135

Palmer, B D.; Boyd, M.; Denny, W A J Org Chem 1990, 55, 438-441

Schéma 13 Mécanisme DreM classe D

3 Synthèse de molécules à longue chaîne possédant un motif terminal SiR3

pour le greffage d'azobenzènes sur des SAMs

Pour lier l'azobenzène à la surface de silicium, il est nécessaire de synthétiser un greffon, constitué d'une chaîne longue, d'un motif SiR3 pour assurer la liaison sur la surface,

et d'une fonction terminale réactive capable de coupler avec l'azobenzène désiré Ce greffon modèle est susceptible d'évoluer en fonction des besoins (par exemple, insérer des polyéthylène glycols pour des applications biologiques etc.)

Dans la littérature, un nombre limité de composés organosiliciés a été utilisé comme agents de couplage pour la fonctionnalisation de supports solides dans le but d’immobiliser des molécules actives.136

Par exemple, l'octadécyltrichlorosilane (OTS) permet l'obtention de surfaces organiques homogènes qui peuvent servir de modèle 2D d'auto-assemblage

Figure 9 OTS, alcényl et alcynylsilanes

136

Des composés organosiliciés de tailles variables comportant dans leur chaîne un ou plusieurs atomes d’oxygène ont été brevetés : Bennetau, B.; Bousbaa, J.; Choplin, F Wo Pat Appl WO 01/53303A1, 2001