Dược lâm sàng (12 chuyên đề đào tạo liên tục dược khoa) Nguyễn Hữu Đức

LỜI NÓI ĐẦU MỤC LỤC 1. Tính chất dược động học của thuốc 2. Tương tác thuốc và ứng dụng trong điều trị 3. Sử dụng thuốc ở người có cơ địa đặc biệt 4. Yếu tố sinh lý, bệnh lý ảnh hưởng tới việc dùng thuốc 5. Bệnh do thuốc 6. Thông tin thuốc 7. Sử dụng thuốc trị viêm loét dạ dày tá tràng 8. Sử dụng thuốc chống viêm không Steroid 9. Sử dụng thuốc giảm đau 10. Sử dụng thuốc an thần gây ngủ 11. Sử dụng thuốc kháng Histamin 12. Sử dụng thuốc trị hội chứng ruột bị kích thích ĐÁP ÁN BẢNG TRA TỪ

Trang 2

NGUYEN HUU ĐỨC

DƯỢC LÂM SÀNG

12 CHUYÊN ĐỀ ĐÀO TẠO LIÊN TỤC DƯỢC KHOA

(Xuất bản lần thứ hai có sửa chữa và bổ sung)

Chi nhánh Thành phố Hồ Chí Minh

2008

Trang 3

LỜI NÓI ĐẦU Dược lâm sàng là một môn học trong đào tạo ngành Dược nhằm trang bị những kiến thức và

kỹ năng tối ưu hóa việc sử dụng thuốc trong điều trị, phòng bệnh, chẩn đoán Mục tiêu cơ bản của môn học này là bảo đảm việc sử dụng thuốc hợp lý, hiệu quả, an toàn và kinh tế Đây là môn học rất trẻ so với nhiều môn học đã có từ lâu đời trong ngành Dược như Bào chế, Dược liệu, Hóa dược Môn học này được khai sinh ở Mỹ vào những năm 1960 của thế

kỷ 20 và nay đã trở thành môn học chính thức trong chương trình đào tạo được sĩ của nhiều nước trên thế giới Ở nước ta, từ năm 1993, Trường Đại Học Dược Hà Nội bắt đầu đưa môn

Dược lâm sàng vào giảng dạy cho sinh viên Dược Còn ở Khoa Dược, Đại học Y Dược TPHCM, phân môn Dược lâm sàng mới được thành lập trong vài năm gần đây, chương trình

giảng dạy môn học này mới được xây dựng và đang trong quá trình hoàn chỉnh

Sự phát triển của khoa học công nghệ, trong đó có Y Dược, được mô tả bùng nổ trong thời

đại ngày nay Tiến bộ trong lĩnh vực y được được ghỉ nhận tăng tiến hàng ngày hàng giờ, đòi hỏi người hoạt động nghề nghiệp y dược phải luôn cập nhật kiến thức chuyên môn Dược sĩ

không thể gọi là chuyên gia về thuốc, không thể thực hiện một nhiệm vụ là hướng dẫn sử dụng thuốc một cách an toàn, hiệu quả, hợp lý và tiết kiệm nhất cho ngân sách quốc gia và cho người bệnh nếu không ngừng theo dõi, nắm vững thông tin, tự đào tạo hoặc được đào

tạo về chuyên môn dược trên đà phát triển Vì lý lẽ vừa nêu, trong đào tạo y dược, một công việc không thể thiếu là đào tạo liên tục (continuing education) Đối với bác sĩ có đào tạo liên tục y khoa và đối với dược sĩ.có đào tạo liên tục dược khoa Ở các nước tiên tiến, được sĩ đang

hành nghề , đặc biệt các dược sĩ hành nghề tại nhà thuốc bắt buộc phải tham gia đào tạo liên tục dược khoa Có một số phương thức đào tạo nhưng phương thức phổ biến cho các

dược sĩ hoạt động tại các nhà thuốc ở các nước đó là phương thức học tập, nghiên cứu từng

chuyên đề sử dụng thuốc tại nhà hoặc tại nơi làm việc từ tài liệu được cung cấp và tham gia trả lời các câu hỏi trắc nghiệm để được đánh giá có thu hoạch, cập nhật những kiến thức chuyên môn cần thiết hay không Định kỳ, từ chuyên đề sử dụng thuốc được in trong các

chuyên san dược khoa (ở Mỹ có tạp chí US pharmacist hoặc Pharmacy Times) hoặc in thành tập tài liệu (với sự bảo trợ của Hội chuyên khoa và tài trợ của các công ty được phẩm) được

gổi đến các nhà thuốc, các được sĩ sẽ nghiên cứu, học tập chuyên đề, giải đáp câu hỏi trắc

nghiệm theo mẫu in sẵn và gửi mẫu trả lời ấy về cơ quan đánh giá để được cho điểm, tính ra thành tín chỉ (credit) Mỗi năm, được sĩ phải tham gia đào tạo tiên tục đạt đủ số tín chỉ quy

định của cơ quan quản lý nhà nước mới được xét đuyệt cấp phép cho tiếp tục hành nghề Ở nước ta cho tới nay vẫn chưa có phương thức đào tạo liên tục như vừa kể nhưng chắc chắn

trong tương lai, việc đào tạo liên tục dược khoa như thế phải được đặt ra để người dược sĩ

Trang 4

hành nghề phục vụ cộng đồng có điều kiện cập nhật kiến thức hiện đại hướng dẫn sử dụng thuốc đạt yêu cầu

Trong thời gian gần đây, do nhu cầu nâng cao hiểu biết về Dược lâm sàng là môn học quá

mới mẻ mà nhiều dược sĩ hoạt động lâu năm trong quá trình học tập trước đây không có

điều kiện tiếp cận, Khoa Dược thuộc Đại học Y Dược TPHCM đã tổ chức một số lớp đào tạo liên tục được khoa hướng về Dược lâm sàng Nhiều chuyên đề Dược lâm sàng, đặc biệt về sử

dụng thuốc, đã được giảng dạy trong các lớp đào tạo liên tục này Là người tham gia công tác

đào tạo tại Khoa Dược, đặc biệt tham gia giảng dạy một số chuyên đề tại các lớp đào tạo liên tục, tôi ghi nhận một hạn chế về việc tổ chức đào tạo liên tục tại Trường Đại học là người tham gia được đào tạo quá ít, chỉ tập trung người tại TP Hồ Chí Minh, đa số làm việc tại bệnh viện Còn số lượng đông đảo là dược sĩ hành nghề tại các nhà thuốc, ở nơi xa xôi, không có điều kiện dễ dàng để tham gia lớp học Vì vay, tôi có ý tưởng tập họp các chuyên đề đã giảng dạy, viết thêm một số chuyên đề cần thiết khác để in thành sách Sách này không chỉ phục

vụ đối tượng được đào tạo tại trường Đại học mà còn cho đối tượng là đông đảo các dược sĩ

đang hành nghề không có điều kiện đến trường, có thể tự đào tạo tại nhà, tại nơi làm việc,

nâng cao và cập nhật kiến thức (trong khi chờ đợi Bộ Y tế, Hội Dược học Việt Nam và các cơ

sở đào tạo phối hợp đề ra phương thức đào tạo liên tục có tính chất pháp lý như phương thức

đã thực hiện ở nhiều nước trên thế giới mà phần trên đã nêu) Sách này sẽ được in ấn, phát

hành định kỳ để bổ sung các chuyên đề mới, cập nhật thông tin cho các chuyên đề đã xuất

bản để trở thành sách tham khảo không chỉ cho sinh viên dược, được sĩ, mà còn cho sinh viên y, Bác sĩ là những người cũng cần cập nhật thường xuyên kiến thức sử dụng thuốc Ý

tưởng đã trở thành hiện thực với quyển “Dược lâm sàng: 12 chuyên đề đào tạo liên tục Dược

khoa” đang nằm trong tay quý bạn đọc

Sách gồm có 12 chuyên đề, 6 chuyên đề đầu thuộc về “Dược lâm sàng đại cương”, 6 chuyên

đề sau thuộc về “Dược lâm sàng ứng dụng” giới thiệu về các nhóm thuốc đang được sử dụng nhiều và đòi hỏi sự cảnh giác, thận trọng đúng mực

Sách được trình bày theo kiểu biên soạn giáo trình Mỗi chuyên đề có nêu mục tiêu học tập ở phần đầu và kết thúc là phần câu hỏi trắc nghiệm để người học tự lượng giá (nếu tự học) hoặc sẽ giải quyết tại lớp trong giờ thảo luận Trong mỗi chuyên đề có nêu tài liệu tham khảo

để người học tìm đọc hầu mở rộng kiến thức

Do bước đầu biên soạn nên chắc chắn nội dung của sách còn nhiều hạn chế và thiếu sót Chúng tôi rất mong nhận được ý kiến đóng góp của các đồng nghiệp hoạt động trong lĩnh

vực y và dược

Tác giả

Trang 5

12 Sử dụng thuốc trị hội chứng ruột bị kích thích

Tính chất dược động học của thuốc

Tương tác thuốc và ứng dụng trong điều trị

Sử dụng thuốc ở người có cơ địa đặc biệt

Yếu tố sinh lý, bệnh lý ảnh hưởng đến việc dùng thuốc

Bệnh do thuốc

Thông tin thuốc

Sử dụng thuốc trị viêm loét dạ dày — tá tràng

Sử dụng thuốc chống viêm không steroid

Sử dụng thuốc giảm đau

Trang 6

TÍNH CHẤT DƯỢC ĐỘNG HỌC CỦA THUỐC

MỤC TIÊU HỌC TAP

Nêu được định nghĩa 4 thông số Dược déng hoc DDH F, Vd, Cl, t”

- Trình bày ú nghĩa các thông số DĐH trong điều trị

-_ Liệt kê những uếu lố ảnh hưởng đến các thông s6 DDH

1 LĨNH VỰC NGHIÊN CỨU CỦA DƯỢC ĐỘNG HỌC

Như vậy, TÍNH CHẤT DƯỢC ĐỘNG HỌC (DĐH) CỦA THUỐC là các tính chất thể hiện ở 4

quá trình: hấp thu, phân bố, chuyển hóa, đào thải của thuốc, được biết một cách cụ thể nhờ vào việc tính toán tìm ra các thông số gọi là thông số DĐH (xem hình 1):

- _ Sinh khả dụng: F,

- _ Thể tích phân bố: Vd

Trang 7

-_ Hệ số thanh thải: CI

-_ Thời gian bán thải: t!

Sự hiểu biết các thông số DĐH cho phép lựa chọn chế độ điều trị thích hợp thông qua: + chọn liều nà khoảng cách giữa các lần cho thuốc,

+ lua chon, cải tiến dạng bào chế

các mô nồng độ điều trị hóa và bài tiết S

=

+

Hình 1: Sơ đồ của quá trình dược động học được thể hiện thông qua 4 thong sé DDH

2 SỰ HẤP THU THUỐC VÀ SINH KHẢ DUNG F

¢ SU HAP THU THUGC là phương thúc hoặc toàn bộ các hiện lượng giúp một thuốc từ

bên ngoài hoặc từ một uùng nào đó trong cơ thể uào trong hệ tuần hoàn máu Tức là,

cách giúp thuốc đi vào trongmáu ˆ

@ Co thé dugc xem như hệ thống gồm hàng triệu khoang ngăn cách bởi các màng sinh học

và thuốc muốn đến nơi tác dụng phải thấm qua các màng sinh học đó Thuốc đi qua màng theo các cơ chế sau:

Trang 8

- _ Nhuếch tán (diffusion): khuếch tán thụ động (passive diffusion) va khuéch tan nhờ

chất mang (carrier-mediated diffusion), khơng cần năng lượng

- Chuyén vén chi dong (active transport): cin ning lugng

¢ Su hấp thu thuốc ở đường tiêu hĩa tùy thuộc vào dược chất (tính chất lý hĩa), dạng bào chế (rắn hay lỏng) của thuốc nhưng cịn tùy thuộc nhiều yếu tố khác như: sự làm trống

đạ dày (dễ tiêu hay khĩ tiêu); ảnh hưởng khi thuốc di qua gan lan dau (first-pass effect:

thuếc sau khi hấp thu vào máu sẽ qua gan và chịu sự chuyển hĩa để cĩ sự biến đổi sinh

hoc); tuong tac thudc-thitc dn, thuốc-thuốc; bệnh lý đường tiêu hĩa Ộ

+ NỒNG ĐỘ THUỐC TRONG HUYẾT TƯƠNG (Cp): là lượng thuốc sau khi hấp thu uào

hệ tuần hồn chúa trong một đơn uị huụết tương (mcg/ml, ưnoÙ/L) Sau khi dùng thuốc,

định lượng nồng độ thuốc trong huyết tương theo thời gian và vẽ đường biểu diễn, ta sẽ

cĩ đồ thị biểu diễn nồng độ thuốc trong huyết tương (xem hình 2) Cp là đại lượng rất

quan trong trong DDH vì lý thuyết cơ bản của DĐH dựa trên mối liên quan giữa tác dụng dược lý của thuốc (tác dụng điều trị) với nồng độ thuốc tại nơi trong cơ thể thuốc cho tác

dụng mà cụ thể và tổng quát là Cp

¢ DIỆN TÍCH DƯỚI ĐƯỜNG CONG (AUC: area under the curve): phẩn ánh tổng lượng

thuốc được hấp thu uào máu sau thời gian t (đơn uị của AUC là pug.hr /ml) Dé c6 AUC, người dùng thuốc sẽ được lấy máu để đo nồng độ thuốc cĩ trong máu nhiều lần theo những khoảng thời gian kế tiếp nhau để vẽ được đường cong gọi là đồ thị biểu diễn nồng

độ thuốc trong huyết tương theo thời gian và sau đĩ tính diện tích dưới đường cong (xem hình 2) =

AUC (po)

Ly 2 Thời gian t

Hình 2: Đường cong biểu diễn Cp theo t của đường uống (Po) và tiêm tĩnh mạch (IV)

Trang 9

Nếu tạm chấp nhận lượng thuốc vào máu ở dạng còn hoạt tính cho tác dụng dược lý thì trị số AUC cho phép đánh giá được chất luợng của dạng bào chế giúp thuốc hấp thu tốt

cỡ nào

SINH KHẢ DỤNG (Bioavailability, F): là phần /huốc (tỷ lệ phần thuốc được hấp thu so uới liều đã dùng, (Fraction of dose) từ một dạng thuốc được hấp thu nào trong mầu còn nguyên ven để cho tác dụng Đây là thông số đánh giá sự hấp thu thuốc từ một dạng thuốc, đặc biệt dạng thuốc uống

SINH KHẢ DỤNG TUYỆT ĐỐI: so sánh nồng độ thuốc đạt được trong máu của DẠNG THUỐC UỐNG với TIÊM TĨNH MẠCH theo công thức sau:

SINH KHẢ DỤNG TƯƠNG ĐỐI: so sánh nồng độ thuốc đạt được trong máu của cùng

một thuốc nhưng khác nhau về dạng bào chế và cùng được đưa vào cơ thể bằng đường uống Thí dụ, so sánh THUỐC VIÊN UỐNG với DUNG DỊCH UỐNG xem là CHUẨN theo công thức sau:

AUC thử nghiệm (Po) AUC mẫu (Po)

Hình 3: So sánh AUC thử nghiệm và AUC mẫu để tính SKD tương đối

Trang 10

¢ TƯƠNG ĐƯƠNG SINH HỌC (Bioequivalence): là khái niệm cho biết hai thuốc cùng một dạng bào chế chứa cùng dược chất nhưng được sản xuất ở hai nơi khác nhau tạo mức độ

đáp ứng sinh học như nhau

> Hai chế phẩm gọi là tương đương sinh học với nhau khi hai thuốc này sau khi uống cho nồng độ thuốc đạt được trong máu hoàn toàn giống nhau Muốn vậy, hai chế phẩm phải đạt:

= tudng duong bio ché (pharmaceutical equivalence), tức là cùng dạng bào chế,

cùng đường sử dụng, cùng loại và hàm lượng dược chất, ví dụ cùng là viên nén

f> AUC giống nhau (không khác biệt quá -20% và +25% vẫn được chấp nhận)

> Cmax max điống nhau (không khác biệt quá -20% và +25% tức trong khoảng 80%-

125%)

> Thuốc gốc (generic) như diclofenac bào chế ở dạng thuốc tác dụng kéo dài cần thử tương đương sinh học so sánh với thuốc biệt được đầu tién (innovator) nhu Voltaréne

được dùng làm thuốc chuẩn (reference product)

> Hai ché phẩm cùng tương đương sinh học sẽ cho hiệu quả trị liệu tương đương

> Nhiều yếu tố có thể ảnh hưởng đến sự hấp thu tức ảnh hưởng đến F như: tính chất lý hóa của dược chất, dạng bào chế, thức ăn, trạng thái sinh lý (nhu động dạ dày-ruột), bệnh lý (rối loạn hấp thu)

3 SU PHÂN BỐ THUỐC VÀ THỂ TÍCH PHÂN BỐ Vd

e SỰPHÂN BỐ: Sau khi hấp thu vào máu, thuốc sẽ phân bố đi khắp các cơ quan nhờ sự sai biệt nồng độ thuốc giữa máu 0à các mô

Có 3 cách phân bố thuốc: - + chỉ ở huyết tương,

+ trong huyết tương và gian bào, + trong huyết tương, gian bào và bên trong tế bào

Trong máu, thuốc tồn tại ở hai trạng thái liên kết và tự đo như sau:

THUỐC (trong mau)

a

Trang thái liên kết uới: Trạng thái tự do:

- protein huyết tương - đi đến và cho tác dụng ở các cơ quan

- hồng cầu - tích lũy ở mô mỡ

Trên lý thuyết, phần thuốc ở trạng thái tự do mới cho tác dụng, vì vậy, người ta quan tâm đến tỷ lệ gắn thuốc vào protein huyết tương (albumin, globulin, lipoprotein) và phân loại:

- _ Thuốc gắn mạnh (>75%)

Trang 11

- _ Thuốc gắn trung bình (>35% <75%)

- _ Thuốc gắn yếu (<35%)

+ THỂ TÍCH PHÂN BỐ (Vd: Volume of distribution): là (hể (ích biểu kiến (apparent

space) trong cơ thể có chứa thuốc

Gọi là biểu kiến (giá trị tưởng tượng) vì toàn bộ nước ở người 70kg = 42 lít nhưng Vd của digoxin = 645 lít quá lớn, rõ ràng là thể tích biểu kiến Công thức tính Vd:

Vd=P/Cp P: tổng lượng thuốc có trong cơ thể (liều dùng)

Cp: nồng độ thuốc/huyết tương

Vd < Vplasma (4-5 lít): thuốc chỉ phân bố trong huyết tương

Vd > Vplasma: thuốc phân bố trong huyết tương và các cơ quan (cơ, mỡ, xương )

Ý NGHĨA củaVd: - Vd thường được tính sẵn và được sử dụng cho đối tượng bình

thường không có bệnh gan thận

- tính lượng thuốc đang có trong co thé

- tính điều ban đầu, liều bổ sung

- dựa vào Vd để chọn thuốc hoặc phân bố nhiều trong huyết tương (trị nhiễm trùng huyết) hoặc phân bố nhiều ở mô (trị nhiễm trùng

xuong)

4 SỰ THẢI TRỪ THUỐC VÀ ĐỘ THANH THẢI Cl, THỜI GIAN BÁN THẢI T!2

- Viễn còn trong cơ thể: gọi là CHUYỂN HÓA

- _ Ra khỏi cơ thể: gọi là BÀI TIẾT

+ CHUYỂN HÓA (Biotransformation): là phản ứng biến đổi cấu trúc hóa học của thuốc (thường để cho dễ tan để dễ bài tiết qua nước tiểu) do đó có thể làm thaụ đổi hoạt tính

của thuốc để loại trừ thuốc ra khỏi co thé

Nhiều thuốc được chuyển hóa ở gan, cần lưu ý:

-_ Ảnh hưởng khi thuốc qua gan lần đầu (First-Past Effect): thuốc qua gan trước khi

vào hệ tuần hoàn có thể bị chuyển hóa hoặc không

- Ảnh hưởng enzym chuyển hóa thuốc: làm tăng hoặc giảm tác động của các enzym chuyển hóa thuốc có trong gan (cytochrom P-450)

Su chuyén hóa thuốc ở gan gồm 2 giai đoạn:

-_ Giai đoạn I: thực hiện phản ứng oxy hóa khử, thủy phân, có thể làm thay đổi

hoạt tính của thuốc

-_ Giai đoạn 2: gắn thêm thành phần có cực vào cấu trúc thuốc như phản ứng glucoronid hóa, acetyl hóa, metyl hóa , nhằm làm thuốc dễ tan để dễ đào thải

Trang 12

Các yếu tố ảnh hưởng đến sự chuyển hóa thuốc: di truyền, sinh lý (tuổi tác, giới tính, bệnh lý (suy gan), đường cho thuốc

(thận, ruột, phổi, đa ), tuyến (mồ hôi, nước bọt, sữa )

Hai thông số cho biết tình trạng thải trừ: CỊ và t2

¢ DO THANH THAI (CI: clearance): là thé tích huyết tương (ml) chứa thuốc được một cơ quan (gan, thận) loại bỏ hoàn toàn (lọc sạch) thuốc đó trong thời gian 1 phút

CI (ml/min.) = tốc độ bài xuất (v) / Cp

Cl total = Cl gan + Cl than + Cl cơ quan khác

Vi du: Cl cephalexin: 300ml/min, CI propanolol: 840ml/min (có thể tính theo ml/min/kg nhu Cl theophyllin: 0,65ml/min/kg)

Đây không phải là thể tích huyết tương thực tế đi qua gan, thận trong 1 phút mà có nghĩa là sau 1 phút có 300ml huyết tương được lọc sach cephalexin va 840ml huyết tương được lọc propanolol

Do cephalexin được bài tiết qua thận còn nguyên vẹn 91% nên:

Cl thận (cephalexin) = 273ml/min

Do propanolol được chuyển hóa hoàn toàn ở gan nên:

Cl gan (propanolol) = 840ml/min

Ý NGHĨA của Cl:

Độ thanh thải có thể tính theo công thức: Cl = Fx D/ AUC

(F: sinh khả dụng, D: liều dùng)

CI tỷ lệ nghịch với thời gian bán thải t!? nên thuốc có CI lớn, thuốc được đào thải

nhanh khỏi cơ thể (t!? ngắn)

Biết được Cl của thuốc, có thể ấn định CHẾ ĐỘ DIEU TRI HỢP LÝ, đặc biệt trong

TIÊM TRUYỀN TĨNH MẠCH

Thí dụ: Từ C1 tham khảo và đo được Cp, ta tính được tốc độ bài xuất thuốc ra khỏi cơ thể

v = Clx Cp (mg/min) ,

Hoặc biết được Cl, ta tinh được tốc độ truyền dich theo công thức:

Tốc độ truyền v' = Cl x Css (Css là Cp ở trạng thái ổn định đạt được sau thời điểm dùng thuốc khoảng thời gian = 5 lần t!2)

huyết tương giảm đi một mùa so với giá trị ban đầu

Trang 13

Có thể tính t!? bằng phương pháp đồ thị hoặc theo công thức:

t!? = 0,693 x Vd/Cl

Ý NGHĨA của t!2

-_ thời gian để thuốc bài xuất hoàn toàn (99%) = 7 x t2,

-_ biết}, ấn định nhịp cho thuốc tức số tần dùng thuốc/ngày, thí dụ:

t!? = 4-10 giờ, hai liều cách nhau 12 giờ,

t? > 12 giờ, dùng một liều duy nhất trong ngày

-_ thuốc có t” quá ngắn hoặc dài: không bào chế dạng thuốc tác dung kéo đài vì t2 quá ngắn cần bào chế thuốc cho tác dụng nhanh chứa liều cao thích hợp, con t!? qua dài thì không cần bào chế dạng thuốc tác dụng kéo dài

5 Y NGHIA THUC TIEN CUA CAC THONG SO DDH

+ Nắm vững kiến thức về DĐH và các thông số DĐH sẽ giúp cho các nhà điều trị và dược sĩ lâm sàng tại bệnh viện điều chỉnh chế độ điều trị căn cứ vào nồng độ thuốc trong huyết tương đo được, tránh tình trạng mò mẫm Các dược sĩ hành nghề tại nhà thuốc cũng cần

có sự hiểu biết nhất định về các thông số DĐH để nâng cao hiểu biết về sử dụng thuốc

¢ Những điều trình bày ở trên đã được đơn giản hóa với tiền đề đặt ra là sự phân bố thuốc trong cơ thể theo mô hình một ngăn và sự bài xuất thuốc khỏi cơ thể theo quá trình DĐH bậc 1 Trong thực tế, thuốc có thể phân bố theo mô hình nhiều ngăn và không tuân theo quá trình DĐH bậc 1, khi đó, việc tính toán điều chỉnh liều phức tạp hơn nhiều

TÀI LIỆU THAM KHẢO

1 Basic clinical Pharmacokinetics, Applied Therapeutics Inc., 2" ed., 1988

2 Basic and Clinical Pharmacology, Katzung, Prentice-Hall International Inc., 4 ed., 1989

,

3 Dược Lâm Sàng Đại cương, Trường Đại học Dược Hà Nội, Nhà Xuất bản Y học, 2000

CÂU HỎI TRẮC NGHIỆM

1 Sinh khả dụng là khái niệm dùng để chỉ phần thuốc được đưa đến và hiện điện trong:

Trang 14

2 Để cho tác dụng dược lý, một thuốc phải:

a,

e

Đạt được nồng độ cao trong máu

Hấp thu qua niêm mạc ruột

Được bài tiết ở nước tiểu dạng còn hoạt tính

Đạt được nồng độ hữu hiệu ở nơi tác động

Được bào chế ở dạng thuốc cho tác dụng nhanh và kéo dai

3 Chứng cứ cho biết một thuốc có sinh khả dụng tốt:

b

€

d

©,

Cho tác dụng dược lý để dẫn đến hiệu quả điều trị

Đạt được nồng độ cao trong máu

Đạt được nồng độ cao trong nước tiểu

Xuất hiện chất chuyển hóa trong máu

Xuất hiện chất chuyển hóa trong nước tiểu

4 Đường cho thuốc sau đây làm biến đổi sinh khả dụng một thuốc nhiều nhất:

Khuếch tán thụ động qua màng không cần năng lượng

Chuyển vận thuốc chủ động qua màng cần đến năng lượng

Chuyển vận thuốc chủ động qua màng giúp thuốc đi từ nơi có nồng độ thuốc thấp sang nơi nồng độ thuốc cao

Chuyển vận thuốc chủ động giúp thuốc đi qua màng dễ dàng và đạt được nồng độ cân bằng nhanh hơn sự khuếch tán thụ động

6 Sự hấp thu thuốc không cần đề cập đối với đường cho thuốc sau:

Đường tiêm dưới da

7 Giá trị của F đối với một thuốc liên quan nhiều nhất đến:

a Sinh kha dung tuyét déi

Trang 15

Mối liên hệ toán học giữa tổng lượng thuốc có trong cơ thể với nồng độ thuốc có

trong huyết tương

Một cách đo lượng máu có trong cơ thể

Một cách đo tổng lượng dịch có trong cơ thể

Một cách đo lượng dịch có thuốc trong cơ thể

Hằng số chỉ hóa tính của thuốc

Thời gian để nồng độ thuốc trong huyết tương cho hoạt tính điều trị bị mất một nửa

Là đại lượng hoàn toàn tùy thuộc vào đường cho thuốc

Là đại lượng bị giảm đi khi dùng thuốc bằng đường tiêm tĩnh mạch nhanh

10 Diện tích đưới đường cong AUC biểu hiện cho:

a Thdi gian bán thải của thuốc

b

€,

đ

Lượng thuốc bị thận đào thải

Lượng thuốc có trong dạng thuốc được sử dụng

._ Lượng thuốc được hấp thu vào máu

e Lượng thuốc bị gan chuyển hóa

11 Hai chế phẩm uống chứa cùng một dược chất có AUC giống nhau, có nghĩa là hai dạng thuốc đó:

a Cung cấp lượng thuốc giống nhau vào trong cơ thể và vì thế, tương đương sinh học

Trang 16

12 Tính chất nào của dược chất sau đây làm cho dược chất không thể bào chế ở dạng thuốc

cho tác dụng kéo dài:

Tan rất kém

C6 thời gian bán thải quá dài

C6 thời gian bán thải quá ngắn

e Gan nhu khéng con thudéc trong cơ thể

14 Sự chuyển hóa thuốc nhằm làm cho thuốc trở nên:

a Dé phan phối vào tế bào

b ft tan trong lipid hon dé dé tan trong nước

c Tan nhiéu trong lipid hon

d

e

M&t hoat tinh được lực

Tang tac dung phu

Trang 17

TƯƠNG TÁC THUỐC VÀ ỨNG DỤNG TRONG ĐIỀU TRỊ

MỤC TIÊU HỌC TẬP

-_ Phân biệt nhiều loại tương tác thuốc xdy ra trong quá trình sử dụng thuốc

- Trình bàu 4 kiểu tương tác thuốc dược động học 0à j nghĩa trong điều trị

- Bàn luận nề những thuốc gâu cằm ứng hau úc chế enzum chuuển hóa thuốc

- Trinh bay cdc kiểu tương tác thuốc được lực học bà sự lận dụng tương tác thuốc có loi trong điều tị

- Vai trò của Dược sĩ trong uiệc ngăn ngừa tương tác thuốc bất lợi

1, TƯƠNG TÁC THUỐC LÀ GÌ?

¢ Twong tac thuéc (Drug interactions) la hién tượng xảy ra khi sử dụng đồng thời hai hay nhiều thuốc, thuốc này làm thay đổi tác dụng hoặc độc tính của thuốc kia đưa đến hậu quả có lợi hoặc bất lợi đối với cơ thể người đàng thuốc

+ Trong thực tế điều trị, sự phối hợp thuốc là không thể tránh khỏi và có thể dẫn đến sự tương tác thuốc biểu hiện bằng sự thay đổi tính chất được động học hoặc tác dụng dược

lý của một thuốc Vì vậy, người ta phân biệt hai loại tương tác thuốc dược động học và dược học theo sơ đồ sau (hình 1)

Trang 18

> =_ Giải độc thuốc (điều trị ngộ độc)

2 TƯƠNG TÁC THUỐC DƯỢC ĐỘNG HỌC

2.1 Giai đoạn hấp thu

Khi hai thuốc dùng chung bằng đường uống, thuốc này sẽ cản trở sự hấp thu của thuốc kia Nơi thuốc được hấp thu một cách đáng kể là ruột, bởi vì nơi đây diện tích hấp thu rất rộng,

cơ chế hấp thu tốt, lượng máu tưới rất nhiều để thuốc có thể hấp thu vào hệ tuần hoàn chung Tương tác thuốc ở giai đoạn hấp thu có thể làm chậm sự hấp thu một thuốc nhưng

quan trọng hơn hết là lượng thuốc hấp thu bị giảm trầm trọng đưa đến nồng độ thuốc trong máu đạt được quá kém không cho tác dụng điều trị hiệu quả Ở đây, có thể kể chỉ tiết hơn ba

loại tương tác

¢ Tương tác cản trở sự hấp thu: đó là trường hợp thuốc kháng acid chứa AI, Mg hoặc thuốc chứa than hoạt, kaolin trị tiêu chảy cản trổ sự hấp thu thuốc uống cùng với nó (nên uống hai thuốc cách xa ít nhất 2 giờ) Hoặc tetracyclin nếu uống chung với thuốc

kháng acid chứa calci sé mất tác dụng do tạo phức với calci không hấp thu được

Cholestyramin làm giảm sự hấp thu của levothyroxin do kết dính mà levothyroxin sau khi

hấp thu vào máu qua gan lại theo mật đổ trở ra ruột (chu kỳ gan-ruột - enterohepatic

recirculation) để bị tương tác thuốc, cho nên, hai thuốc này phải uống cách xa ít nhất là 4 giờ

chuyển nhanh quá không hấp thu vào máu được

Ngược lại, thuốc chống co thắt, dẫn chất thuốc phiện làm thuốc khác vận chuyển chậm, '

hấp thu nhiều hơn so với bình thường có thể gây độc tính

+ Tương tác làm thay đổi hệ tạp khuẩn ruột: Erythromycin làm tăng độc tính của ˆ

digoxin vi binh thường, digoxin bị chuyển hóa bởi hệ vi khuẩn đường ruột với 40% không - còn hoạt tính, vi khuẩn đường ruột bị erythromycin tiêu diệt sẽ làm cho digoxin hoạt

tính hấp thu vào máu nhiều hơn

Hoặc đã có nghiên cứu ghi nhận 'uống cùng lúc ampicillin,' tetracyclin với thuốc ngừa thai có thể đưa đến “vỡ kế hoạch” do kháng sinh làm rối loạn hệ tạp khuẩn ruột không

` tạo môi trường chuyển hóa thuốc ngừa thai như bình thường và làm giảm hoặc mất tác

Trang 19

2.2 Giai đoạn phân bố

Khi được hấp thu vào máu để được phân bố, một phần thuốc sẽ kết dính với protein không

cho tác dụng, phần còn lại ở trạng thái tự do mới cho tác dụng theo phản ứng cân bằng sau:

Thuốc — protein huyết tương (dự trữ) <> thuốc tự do (cho tác dụng) Khi hai thuốc cùng liên kết với protein huyết tương, thuốc có ái lực liên kết lớn hơn

sẽ đẩy thuốc kia ra thành dang ty do lam tăng nồng độ gây độc tính Lưu ý các thuốc

có phạm vi điều trị hẹp và có tỷ lệ liên kết với protein cao (trên 80%) dễ bị tương tác

gây độc tinh: phenytoin (90%), tolbufamid (96%), warfarin (99%) Nếu dùng chung phenylbutazon với.warfarin sẽ làm tăng tác dụng chống đông của warfarin

- _ Protein huyết tương chủ yếu gắn thuốc là albumin, các protein huyết tương khác gắn

ít hơn Đây được xem là kho dự trữ thuốc sẽ phóng thích thuốc tự đo khi cần

2.3 Giai đoạn chuyển hóa

Phần lớn thuốc được thải trừ chính trong cơ thể bằng sự chuyển hóa thuốc chủ yếu xảy ra ở 'gan với hệ thống enzym chuyển hóa thuốc có tên cÿtochrom P450 (xem bang 1)

Bảng 1: Chuyển hóa thuốc ở giai đoạn 1 do enzym cytochrom P450

Giai doan 1 Giai doan 2 Oxy héa- ˆ

|* Khửhóa Phản' ứng 'liên hợp |> CHUYỂN HÓA

THUOC > + Thủy giải (glucuronic — hóa;| CHAT

' ENZYM: ` | acetyl hóa ) - Mất hoạt tính

(Isoenzym) vì gồm các chuỗi acid amin gần giống nhau

Các isoenzym này được đặt tên gồm 3 chữ đầu là CYP, sau đó là con số chỉ họ (family), chữ cái chỉ phân họ (subfamily) và cuối cùng là số thứ tự trong phân họ này Thí dụ, isoenzym

CYP3A4 cho biết enzym này thuộc cytochrom P450, thuộc họ “3”, phan ho “A”, va la enzym đứng hàng thứ 4 trong phan ho “A” CYP450 rất quan trọng trong chuyển hóa các chất sinh học nội sinh trong cơ thể như hormon, prostaglandin, các steroid, lipid và acid béo, và giúp

giải độc các chất ngoại sinh là thuốc, đặc biệt thuốc dùng qua đường uống CYP450 liên

Trang 20

quan đến chuyển hóa thuốc thường nằm trong 3 họ CYP1 (như CYP1A2), CYP2 (như

CYP2C9, CYP2D6), CYP3 (như CYP3A4)

Hoạt tính của enzym chuyển hóa thuốc CYP450 có thể tăng hoặc giảm dưới tác động của thuốc, vì vậy, người ta chia thuốc làm hai loại:

¢ Thudc gdy cdm ting enzym (enzym induction):

Đây là các thuốc làm tăng hoạt tính CYP450 tức làm tăng quá trình chuyển hóa thuốc dẫn đến làm giảm hoạt tỉnh trị liệu của thuốc dùng đồng thời Thí dụ: phenylbutazon là thuốc gây cảm ứng enzym sẽ làm giảm hoạt tính các thuốc dùng chung như digoxin,

phenytoin, propanolol, quinidin

Đặc điểm của cằm ting enzym:

- Khởi phát chậm, như phenobarbital phải dùng đến 1 tháng mới gây cảm ứng enzym - Liên quan đến liều dùng, liều càng cao càng dễ gây cảm ứng enzym

-_ Yếu tố thúc đẩy cảm ứng enzym: tuổi cao, di truyền

Các thuốc được ghỉ nhận gâu cẩm ứng enzym: Carbamazepin, griseofulvin,

phenobarbital, phenytoin, rifampicin, isoniazid, rượu ethanol (dùng lâu ngày)

+ Thuốc ức chế enzm (enzym inhibition):

Đây là thuốc làm giảm hoạt tính CYP450 tức ức chế quá trình chuyển hóa thuốc dẫn đến

làm tăng hoạt tính thuốc dùng đồng thời Thí dụ: cimetidin, ketoconazol ức chế enzym

sẽ làm tăng tác dụng đồng thời tăng độc tính của thuốc dùng chung là diazepam,

terfenadin Trường hợp nghiêm trọng là amiodaron ức chế hai isoenzym CYP2C9 và CYP3A4 là hai enzym chuyển hóa hai đồng phân lập thể (stereoisomer) của warfarin Vì vậy, khi dùng đồng thời amiodaron sẽ làm tăng hoạt tính của warfarin từ 50% đến 100%

có thể gây tai biến trầm trọng, bắt buộc phải giảm liều warfarin từ 30% đến 50%

Đặc điểm của ức ché enzym:

- Khởi phát nhanh hơn cảm ứng enzym

- Có liên quan đến liều dùng, liều cao dễ gây ức chế enzym

- _ Yếu tố thúc đẩy: tuổi cao, di truyền

Các thuốc được ghỉ nhận gâu ức chế enzym: amiodaron, cimetidin, ketoconazol, erythromycin, clarithromycin, ciprofloxacin, fñuconazol, fluoxetin, fiuvoxami, metronidazol, verapamil, rugu ethanol (mdi dung) ‘

Lưu ý: Dịch nước bưởi được ghi nhận ức chế CYP450 (đặc biệt isoenzym CYP3A4) gây

tương tác thuốc bất lợi với nhiều thuốc

2.4 Giai đoạn đào thải

Hầu hết thuốc được đào thải qua thận, vì vậy, tương tác thuốc xảy ra ở đây làm cho thuốc bị

tích lũy không thải trừ ra khỏi cơ thể gây hại.

Trang 21

Sự đào thải thuốc ở thận xảy ra theo 3 phương cách và ta có 3 tương tác thuốc như sau:

một là kháng sinh nhóm aminoglycosid với digoxin Digoxin là thuốc được đào thải bằng

sự lọc tiểu cầu thận trong khi aminoglycosid có tác dụng gây độc đối với thận, nếu dùng

chung, digoxin không được lọc đào thải tốt sẽ tích lũy lại gây độc (trong trường hợp này

phải theo đõi chức năng thận và giảm liều thích dang digoxin)

¢ Bai tiét chủ động ở ống thận (active tubular secretion): Probenecid tương tranh trong

sự bài tiết với penicillin làm kéo đài thời gian tác dụng của penicillin Ngược lại, probenecid tương tranh với cephaloridin lại làm tăng độc tính của kháng sinh này

có tùy thuộc vào pH của nước tiểu và thuốc làm thay đổi pH nước tiểu có thể gây tương tác thuốc dùng chung Thí dụ, kháng acid (NaHCO;) gây kiềm hóa nước tiểu làm giảm sự

thải trừ các thuốc là alcaloid (quinidin, theophyllin ) dẫn đến nguy cơ quá liều Ngược lại, vitamin C liều cao gây acid hóa nước tiểu làm tăng thải trừ các thuốc alcaloid dẫn đến

giảm tác dụng

Ứng dụng loại tương tác này, các nhà điều trị kiềm hóa hoặc acid hóa nước tiểu để loại

trừ nhanh thuốc hay độc chất theo nước tiểu khi cấp cứu ngộ độc

3 TƯƠNG TÁC THUỐC DƯỢC LỰC HỌC

Đây là những tương tác xảy ra tại các thụ thể (receptor) của thuốc, có thể trên cùng receptor

hoặc trên các receptor khác nhau, dẫn đến thay đổi tác dụng điều trị hoặc độc tính của thuốc (tăng hoặc giảm)

3.1 Tương tác đối kháng

Là tương tác xẩy ra giữa hai thuốc làm giảm hoặc mất tác dụng do tác động của thuốc này đối nghịch với tác động của thuốc kia

Thường được sử dụng để giải độc thuốc (naloxon giải độc morphin) Những trường hợp còn

lại thuộc về loại phối hợp chống chỉ định Có hai loại đối kháng:

Pilocarpin làm hẹp đồng tử trong khi atropin làm dãn đồng tử

diazepam) Caffein gây kích thích trong khi diazepam gây ức chế hệ thần kinh trung ương Luu ý: Với kháng sinh, không phối hợp kháng sinh diệt khuẩn (penicillin) với kháng sinh

hãm khuẩn (tetracyclin, cloramphenicol ) vì đối kháng.

Trang 22

3.2 Tương tác hiệp lực

Là tương tác xảy ra giữa hai thuốc làm tăng tác dụng

Đây là tương tác được khai thác rất nhiều trong điều trị nhằm tăng tác dụng điều trị Ở đây,

người ta lại chia 3 loại tương tác hiệp lực

Ví dụ: Codein + paracetamol Paracetamol chỉ dùng giảm đau bậc 1, kết hợp với codein

Hình 2: Tác dụng của hiệp lực bổ sung (C)

tính phối hợp bằng tổng hoạt tính của mỗi thuốc khi dùng riêng lẻ (xem hình 3)

Vi dy: NSAID + Paracetamol —» giảm đau do viêm

Trang 23

¢ Hiép lực bội tăng (synergism, potentiation): Hoạt tính phối hợp của hai thuốc lớn hơn

tổng hoạt tính của mỗi thuốc khi dùng riêng lẻ (xem hình 4)

Ví dụ: Phối hợp kháng sinh để có tương tác hiệp lực bội tăng:

TÁC DỤNG HÃM KHUẨN + HAM KHUAN > DIET KHUẨN

(sulfamethoxazol + trimethoprim = Co - trimoxazol)

TAC DUNG DIET KHUAN + DIET KHUAN > DIET KHUAN MANH HON

(Penicillin + Aminosid > tri nhiễm khuẩn nặng)

Hình 4: Tác dụng của hiệp lực bội tăng (C)

3.3 Tận dụng các tương tác có lợi trong thực tiễn điều trị

+ Bằng các dược phẩm có sự phối hợp sẵn: để đạt tương tác hiệp lực

Các thuốc cùng loại:

BACTRIM : Sulfamethoxazole + Trimethoprim :

(phối hợp kháng sinh để có tác dung diét khuẩn) RODOGYL : Spiramycin + metronidazol

(phối hợp kháng sinh trị vi khuẩn hiếu khí và ky khí)

RIFATER : Rfampicin + isoniazid + pyrazimamid

(phối hợp kháng lao) Các thuốc khác loại: /

ECAZIDE : captopril + hydroclorothiazid

(phối hợp ức chế men chuyển + lợi tiểu) ARTHROTEC : diclofenac + misoprostol

(phối hợp NSAID + thuốc bảo vệ niêm mạc ngừa viêm loét DD-TT)

MODOPAR : benserazid + levodopa

(phối hợp benserazid để giúp levodopa thâm nhập tốt vào não)

Trang 24

PRIMAXIN : cilastin + imipenem

(phối hợp cilastin để bảo vệ imipenem không bị bất hoạt)

AUGMENTIN : acid clavulanic + amoxicillin

(phối hợp ức chế bêta lactamase bao vé amoxicillin)

GASTROSTAT : hợp chất bismuth + tetracyclin + metronidazol

(phối hợp ba thuốc trị Helicobacter pylori)

Nhằm gia tăng hiệu quả điều trị:

- _ Kháng sinh + men kháng viêm (serratiopeptidase, lysozym )

(men kháng viêm giúp chống viêm, loãng đàm, giúp kháng sinh xâm nhập tốt vào mô)

4 DƯỢC SĨ VÀ VẤN ĐỀ NGĂN NGỪA TƯƠNG TÁC THUỐC BẤT LỢI

Với vai trò là người thông tin và hướng dẫn sử dụng thuốc an toàn, hiệu quả, để phòng chống tương tác thuốc bất lợi cũng như khai thác tương tác thuốc có lợi đối với việc sử dụng thuốc, người được sĩ cần lưu ý thực hiện các điều sau:

Ở các nước tiên tiến, các dược sĩ thường sử dụng các phần mềm vi tính về tương tác thuốc trang bị ở các nhà thuốc Các phần mềm này được cập nhật thường kỳ và rất dễ dàng truy xuất thông tin cần thiết Trong đầu dược sĩ hành nghề có kinh nghiệm luôn có sẵn danh sách các thuốc và nhóm thuốc gọi là cần cảnh giác về tương tác thuốc khi phối hợp với thuốc khác Danh sách ấy có thể kể như sau (Bảng 2)

Bảng 2: Các thuốc và nhóm thuốc cần cảnh giác về tương tác thuốc

Trang 25

Cyclosporin Thuốc uống tránh thai

¢ Luu § đến các đối tượng có nguy cơ về tương tác thuốc: người cao tuổi, bệnh nhân đi khám nhiều bác sĩ (thuộc loại “liên tục đổi thầy đổi thuốc lung tung”), người bệnh AIDS

(do mắc nhiều bệnh cơ hội), người bị bệnh mạn tính đặc biệt như loét dạ dày-tá tràng,

tim mạch (nhất là có tăng lipid huyết hoặc phải dùng thuốc chống đông), động kinh, hô

hấp (hen suyễn và bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính)

«Đối với đơn thuốc, khi cấp phát thuốc ở bệnh viện phải dự đoán tương tác thuốc có thể xảy ra để góp ý với bác sĩ điều trị về: thay thế hoặc loại bỏ thuốc gây tương tác, điều chỉnh liều thích hợp, có chế độ theo dõi nồng độ thuốc (Therapeutic Drug Monitoring,

A manual of Adverse Drug Interaction, Elsevier 5" ed, 1997

Textbook of Therapeutics: Drug and Disease management 7" ed, 2000

Basic Principles of Drug Interaction, Continuing Education, Pharmacy Times, Nov

2000

CAU HOI TRAC NGHIEM

1 Ruột non là nơi hấp thu đáng kể thuốc dùng bằng đường uống bởi vì:

a Diện tích hấp thu lớn hơn nhiều so với dạ dày

b Niém mac rudt dễ dàng hấp thu thuốc hơn so với dạ dày

€

d Tất cả các điều trên Lượng máu tưới rất nhiều ở ruột.

Trang 26

2 Phát biểu nào sau đây về thuốc gây cảm ứng enzym là đúng, NGOẠI TRỪ:

a Phenobarbital phải dùng đến 1 tháng mới gây cảm ứng enzym

b Thuốc gây cảm ứng enzym dùng liều càng cao càng dễ gây tương tác thuốc

c Yếu tố di truyền không ảnh hưởng đến hiện tượng cảm ứng enzym

d Người cao tuổi dễ bị tương tác thuốc do cảm ứng enzym

3 Uống nước trà (có chứa caffein) với thuốc an thần giải lo (như điazepam) có thể bị tương tác thuốc thuộc loại:

a Hiệp lực bội tăng

b Đối kháng không cạnh tranh

c Đối kháng cạnh tranh

d Hiệp lực cộng

4 Phát biểu nào sau đây về tương tác thuốc được lực học là đúng:

a Liên quan đến sự hấp thu thuốc

b Liên quan đến sự chuyển hóa thuốc

c Liên quan đến sự liên kết với protein huyết tương

d Liên quan đến đối kháng và hiệp lực

5 Để tránh tương tác thuốc giữa thuốc kháng acid (chứa AI, Mg) và thuốc uống cho tác dụng toàn thân, cần uống hai thuốc cách xa ít nhất 2 giờ là vì thuốc kháng acid:

a Cần trở sự hấp thu của thuốc dùng chung

b Lầm tăng sự đào thải qua thận của thuốc dùng chung

c Lam tang sự kết đính protein huyết tương của thuốc dùng chung

d Lam thay đổi pH của dịch vị

6 Hai thuốc cholestyramin và levothyroxin cần uống cách xa ít nhất 4 giờ là vì:

a Cholestyramin lam giam như động dạ day

b Cholestyramin làm thay đổi pH của dịch vị

c Cholestyramin kết dính với levothyroxin khi uống chung làm cho levothyroxin không được hấp thu

d Cholestyramin kết dính với levothyroxin khi uống chung và kể cả levothyroxin đã hấp

thu vào máu nhưng do chu kỳ gan ruột (enterohepatic recirculation) theo mật ở gan

để đổ trở lại vào ruột

7 Phát biểu nào sau đây là đúng, NGOẠI TRỪ:

a CYP450 gồm 30 isoenzym có cấu trúc hóa học gần giống nhau

b CYP450 chứa nhiều ở tế bào gan và ruột non

c CYP450 giúp gan chuyển hóa thuốc bằng phản ứng liên hợp (glucuronic hóa, acety] hóa)

d Nhiều thuốc làm thay đổi hoạt tính của CYP450

Trang 27

8 Tương tác thuốc ở giai đoạn thuốc được chuyển hóa để thải trừ bên trong cơ thể xảy ra ở:

a Sự lọc tiểu cầu thận

b Sự bài tiết chủ động ở ống thận

c Sự tái hấp thu thụ động ở ống thận

d Không xảy ra ở các phần nêu trên

9, Đối tượng nào có nguy cơ cao bị tương tác thuốc:

a Người cao tuổi

b Bệnh nhân thuộc loại “liên tục đổi thầy đổi thuốc”

c Người bị bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính dùng nhiều loại thuốc

d Tất cả các đối tượng trên

10 Phát biểu nào sau đây là đúng, NGOẠI TRỪ:

a Tất cả các loại tương tác thuốc đối kháng do làm mất tác dụng của thuốc nên không được dùng trong điều trị

b Tương tác thuốc hiệp lực thường được dùng trong điều trị để làm tăng tác dụng điều trị của thuốc

c Nhiều dược phẩm được kết hợp sẵn thuốc để đạt tương tác thuốc hiệp lực

d Tương tác thuốc ở giai đoạn hấp thu thường được quan tâm khi sử dụng dạng thuốc uống

11 Tương tác thuốc ở giai đoạn hấp thu làm cho nồng độ thuốc trong máu đạt được quá kém không cho tác dụng điều trị hiệu quả, nguyên do là vì tương tác thuốc đưa đến:

a Téc độ hấp thu thuốc chậm

b Lượng thuốc hấp thu bị giảm trầm trọng

c Nhu động đường tiêu hóa quá kém

d pH của đường tiêu hóa bị thay đổi quá nhiều

12 Tương tác thuốc ở giai đoạn phân bố thường xảy ra khi một thuốc được đẩy ra không còn gắn với protein huyết tương chủ yếu sau đây:

a Lipoprotein

b Transcortin

c Albumin

d Alpha-1 acid glycoprotein

13 Amiodaron được ghi nhận ức chế enzym chuyển hóa thuốc làm tăng hoạt tính của thuốc nào sau đây mà khi hai thuốc dùng chung bắt buộc phải giảm liều thuốc dùng chung với amiodaron từ 30% đến 50%:

a Warfarin

b Codein

Trang 28

c Levothyroxin

d Phenytoin

14 Thuốc nào sau đây có thể bị tương tác thuốc với kháng sinh do kháng sinh uống làm thay

đổi hệ tạp khuẩn ruột đưa đến bị giảm hoặc mất tác dụng của thuốc đó:

Trang 29

SỬ DỤNG THUỐC Ở NGƯỜI CÓ CƠ ĐỊA ĐẶC BIỆT

MỤC TIÊU HỌC TẬP

-_ Giải thích được lý do tại sao phải thận trọng trong sử dụng thuốc ở người có cơ địa

đặc biệt

- _ Biết được đặc điểm các đối tượng: trẻ con, phụ nữ có thai, phụ nữ cho con bú, người

già, người suy thận, suy gan trong phương diện sử dụng thuốc

- _ Bàn luận những điều lưu ú, biện pháp xử trí trong sử dụng thuốc ở các đối tượng có

cơ địa đặc biệt

1 TRẺ CON

+ Trên phương diện dùng thuốc, hoàn toàn không thể xem trẻ con là người lớn thu nhỏ Bởi vì nếu xem trẻ con là người lớn thu nhỏ sẽ đi đến chỗ cho rằng bất cứ thuốc gì người lớn dùng được trẻ con sẽ dùng được, chỉ có việc giảm liều Điều này hoàn toàn sai, có những thuốc trẻ con không dùng được

Trong lĩnh vực Nhi khoa ở Mỹ, người ta còn chia trẻ em ra nhiều lứa tuổi (bảng 1) Bảng 1: Các lứa tuổi ở trẻ (chia theo Nhi khoa ở Mỹ)

Tré sinh non (premature) ' < 38 tuần thai nghén

Trẻ sơ sinh (newborn, neonate) Trong vòng 1 tháng sau khi sinh

Trẻ con (infant, baby) 1-24 tháng

Tré em nhé (young child) 2-5 tuổi

Trẻ em lớn (older child) 6-12 tuổi

Trẻ vị thành niên (adolescent) 13-18 tuổi

Trang 30

Bảng 2: Quá trình dược động học của thuốc ở trẻ sơ sinh và dưới 1 tuổi (ghi

nhận một cách tổng quát, không nêu các ngoại lệ) khi so với người lớn

Sự phân bố thuốc T† Vd của thuốc T lượng nước trong cơ thể

: † tác dụng & độc tính nồng độ thuốc tự do/máu

Sự chuyển hóa thuốc À CH (pha 1 và pha 2) Hệ men chuyển hóa chưa đầy đủ

f bilirubin hại não Thuốc (aspirin)—› bilirubin tự đo

Sự bài tiết thuốc T Tgian tồn tại thuốc tr

+ 6 tra, đặc biệt trẻ sơ sinh, có nhiều đác dựng phụ của thuốc xuất hiện mà không thấy xuất hiện ở người lớn, chẳng hạn:

- Liéu cao aspirin, paracetamol lam ting thân nhiệt ở trẻ sơ sinh

- Lam cham lớn với TETRACYCLIN và các thuốc CORTICOID

- _ Làm xám răng vĩnh viễn với TETRACYCLIN

- Tang áp lực sọ não làm lồi thóp với các thuốc CORTICOID, ACID NALIDIXIC, VITAMIN A, D quá liều, NITROFURANTOIN

- Lam vang da v6i NOVOBIOCIN, SULFAMID, VITAMIN K

- D&y thì sớm với nội tiết ANDROGEN

- Độc đối với não với HEXACLOROPHEN

® Trong lãnh vực bào chế, người ta thường quan tâm bào chế ra các loại thuốc với liều lượng và dạng thuốc đã được tính toán cho phù hợp với trẻ Trên nguyên tắc, đối với trẻ dưới 2 tuổi phải dùng loại thuốc “đành cho trẻ sơ sinh”, trẻ từ 2 đến 15 tuổi dùng thuốc

“dành cho trẻ em” Trẻ trên 15 tuổi có thể dùng thuốc dành cho người lớn (nhưng phải

giảm liều) Dạng thuốc thích hợp cho trẻ là dạng thuốc lỏng (sirô, hỗn dịch, nhũ dịch, thuốc uống nhỏ giọt )

+ Về việc phân liều thuốc, bởi vì trẻ con không phải là người lớn thu nhỏ nên liều thuốc

cho trẻ phải tính trên nhiều yếu tố: tuổi, cân nặng, diện tích cơ thể, và tính cả sự kém chức năng gan, thận của chính lứa tuổi này (trong bệnh viện có các công thức tính sẵn) Cách tính liều cho trẻ thông thường được tính theo sé’ mg thudc/kg thé trong

Thuốc độc tính cao (trị ung thư) tính theo số mg thudc/m’ co thé

Đối với ta hiện nay, có tình trạng khá phổ biến là phải dùng dạng thuốc dùng cho người lớn và từ liều người lớn phân nhỏ ra tính liều cho trẻ Phải xem việc làm này là bất đắc dĩ

Trang 31

và chỉ nên áp dụng đối với thuốc thông thường có rất ít độc tính, gần như vô hại đối với trẻ

Nếu phải dùng thuốc dành cho người lớn và thuốc rất ít độc tính, có thể tính liều lượng cho trẻ như sau:

- Trẻ dưới 12 tháng: dùng 1/8 đến 1/6 liều người lớn

-_ Trể từ 1-3 tuổi: dùng 1/6 đến 1⁄3 liều người lớn

-_ Trẻ từ 3-12 tuổi: dùng 1/3 đến 2/3 liều người lớn

-_ Trẻ trên 12 tuổi: dùng 3⁄4 liều người lớn

Cần nhấn mạnh thêm việc dùng thuốc viên nén của người lớn bẻ nhỏ, cà nhuyễn hoặc ding dung cụ nghiền thuốc để phân liều, giúp cho trẻ dễ uống là việc chẳng nên làm Nên lưu ý, đhuốc dang vién nén, uiên nang trong nhiều trường hợp phải gitt nguyén ven vién khi uống, nếu phân nhỏ, tháo nang có khi là có hại

Từ năm 1979, FDA (Mỹ) yêu cầu tất cả các thuốc dùng trong Nhi khoa phải được thử lâm sàng đầy đủ, đúng quy cách trên trẻ Chỉ khi đó, bảng hướng dẫn sử dụng thuốc mới được ghi các thông tin về sử dụng thuốc ở trẻ Trước năm 1996, gần 80% thuốc bán theo đơn ở Mỹ không được FDA chấp thuận dùng cho trẻ vì không đạt tiêu chuẩn thử lâm sàng Từ năm 1996, FDA chấp thuận cho các nhà sản xuất dược phẩm có thể suy diễn kết quả thử lâm sàng trên người lớn cho trẻ nếu diễn tiến bệnh và hiệu quả của thuốc trên hai dân số này tương tự

Hiện nay, một số luật lệ về sử dụng thuốc trong Nhi khoa vẫn còn bàn cãi Hệ thống

phân loại thuốc A,B,C,D và X trong Nhi khoa đã được đệ trình cho FDA Mỹ xét duyệt như Sau:

- _ Loại A: Thử lâm sàng đầy đủ chứng minh không có nguy cơ gây tai biến cho trẻ -_ Loại B: Thử lâm sàng chưa đầy đủ nhưng không có dữ kiện nào cho thấy có nguy cơ gây tai biến cho trẻ

- _ Loại C: Đã có nguy cơ gây tai biến cho trẻ được ghi nhận ở một loại thuốc cùng nhóm

điều trị hoặc có tính chất tương tự

-_ Loại D: Thử lâm sàng chưa đầy đủ và không có dữ kiện cho thấy có nguy cơ gây tai biến cho trẻ, tuy nhiên đã có một thứ thuốc khác chứng tỏ an toàn hơn trong sự lựa

chọn

- _ Loại X: Thử lâm sàng đầy đủ chứng minh có nguy cơ gây tai biến cho trẻ

Việc phân loại nhiều mức từ sử dụng an toàn (loại A) đến chống chỉ định tuyệt đối (loại X) để các nhà điều trị có cơ sở chọn lựa thuốc sử dụng Từ loại B đến loại D vì lợi ích điều trị có thể chọn sử dụng nhưng loại B ít phải cân nhắc hơn C va D

Trang 32

Sau đây là một số thuốc không nên dùng cho trẻ:

Trẻ dưới 6 tuổi, không nên dùng

Thuốc trị ho có chứa CODEIN (như thuốc viên: NÉO-CODION, EUCALYPTINE, TERPIN-CODEIN )

Thuốc trị tiêu chảy có chứa dẫn chất thuốc phiện (như CỒN ANTICHOLERIC,

PAREGORIC, LỤC THẦN THỦY)

Thuốc kháng sinh TETRACYCLIN, không dùng bừa bãi CLORAMPHENICOL, SULFAMID

Không dùng bừa bãi thuốc loại CORTICOID (ngoại trừ có chỉ định của bác sĩ)

Thuốc nhuận tràng loại kích thích (như NÉO-BOLDOLAXINE)

ASPIRIN (ngoại trừ có chỉ định do có liên quan đến hội chứng REYE)

Trẻ dưới 2 tuổi, không nên dùng các thuốc không dùng cho trẻ đưới 6 tuổi và

Thuốc tiêu chảy làm liệt nhu động ruột tổng hợp như DIPHENOXYLAT (Diarsed, Lomotil, LOPERAMID (Imodium)

Thuốc trị nôn 6i METOCLOPRAMID (Primperan) (đo có nguy cơ bị tác dụng phụ thần kinh ngoại tháp)

Thuốc trị cảm-sổ mũi có chứa hoạt chất co mạch, chống sung huyết ở niêm mạc mũi như: PHENYLPROPANOLAMIN, EPHEDRIN, PSEUDO-EPHEDRIN

Trẻ sơ sinh, không dùng các thuốc kể ở hai lứa tuổi trên và

Các loại đầu gió, cao xoa có chứa LONG NÃO (camphor), BẠC HÀ (menthol) bôi lên

mũi, do có tính kích ứng mạnh có thể làm ngưng hô hấp

Thuốc co mạch dùng để nhỏ mũi EPHEDRIN, NAPHTAZOLIN

6 NƯỚC TA, DA XAY RA CAC VU TRE NGO BOC THUOC

Uống vitamin A liều cao (> 100.000 dv): thép phồng, lồi mắt

Nhỏ mũi thuốc có chứa naphtazolin: vã mồ hôi, tím tái, choáng

Uống thuốc trị cảm có phenylpropanolamin: choáng

Uống thuốc chống nôn metoclopramid: co giật như động kinh

Tiêm bắp K-cort: teo cơ nơi tiêm, rối loạn chuyển hóa

1 PHY NU CO THAI

›_ Đối với phụ nữ có thai, cần lưu ý rằng thuốc được sử dụng trong thời kỳ thai nghén có

thể gây tác dụng xấu đến bất cứ giai đoạn phát triển nào của thai kỳ, dic biét la 3 thang đầu của thai kỳ Thời gian từ khi thụ thai đến khi đứa trẻ được sinh ra được gọi là THỜI

KỲ BÀO THAI Thời kỳ này chia làm hai giai đoạn:

Giai đoạn phát triển phôi thai: Gồm 2? (háng đầu của kỳ thai, dành cho sự tượng hình và biệt hóa các bộ phận của bào thai, bào thai chưa có hình dạng đầy đủ

Trang 33

- Giai đoạn phát triển nhau thai: bắt đầu từ tháng thứ 4 trở đi cho đến khi sinh, trong

giai đoạn sau này bào thai đã hình thành và chỉ còn việc phát triển, tăng trưởng

Do đó, trong 3 tháng đầu của thai kỳ, nếu dùng thuốc có tác dụng cản trở sự tượng hình

và biệt hóa (thí dụ như một số thuốc an thần, một số thuốc kháng sinh, thuốc nội tiết tố, thuốc chống ung thư ) có thể gây ra quái thai, dị tật bẩm sinh

Về dị tật bẩm sinh có thể xảy ra ở bất cứ bộ phận nào: tìm, mạch, đầu mặt, bộ phận tiết niệu, sinh dục, tiêu hóa, xương cơ, các chỉ Vào năm 1962, hàng ngàn phụ nữ Châu Âu sinh ra quái thai cụt chỉ giống như hải báo (phocomelia) do đã uống thuốc an thần THALIDOMIDE trong giai đoạn 3 tháng đầu của thai kỳ

Từ tháng thứ tư trở đi tức là bào thai đã tượng hình, một số thuốc có thể gây ảnh hưởng xấu đến các chức năng của các cơ quan sau này của trẻ do có độc tính đối với các mô

đang phát triển của bào thai Thí dụ như thuốc kháng sinh TETRACYCLIN gây ảnh

hưởng xấu đến mô xương và răng, thuốc kháng sinh thuộc họ aminosid như

STREPTOMYCIN gay độc tính với cơ quan thính giác và thận

Ngay trước khi trở dạ, một số thuốc vẫn có thể tác động đến thai nhỉ như: MORPHIN,

RESERPIN

Như vậy, ta thấy tốt nhất là không nên dùng thuốc đối với phụ nữ có thai Tuy nhiên, vẫn

có trường hợp phải dùng thuốc, nếu không dùng thuốc chữa bệnh cho thai phụ thì sẽ

nguy hiểm cho thai nhi Đó là trường hợp thai phụ bị các bệnh như: tiểu đường, động

kinh, một số bệnh nhiễm khuẩn Trường hợp này bắt buộc phải dùng thuốc chữa bệnh, thậm chí nếu không chữa bệnh có sinh quái thai Trường hợp phụ nữ có thai hị can huyết

áp, bị suyễn cũng thế, sự ngưng điều trị là sai lầm lớn

WHO nghiên cứu trên 15.000 phụ nữ có thai ở 22 nước nhận thấy có 80% đối tượng này dùng ít nhất một thuốc, trung bình 3 thuốc và nhiều nhất 15 thuốc, với:

- _ Rối loạn thường gặp: đau nhức, ói mửa, khó tiêu, cảm lạnh, phù

- Bệnh: nhiễm khuẩn, tăng huyết áp, đái tháo đường

Năm 1979, FDA (Mỹ) đưa ra hệ thống phân loại thuốc có nguy cơ ảnh hưởng xấu đối với

thai A,B,C,D và X như sau:

- _ Loại A: Thử lâm sàng có kiểm soát cho thấy thuốc không có nguy cơ đối với bào thai

trong suốt thai kỳ (được xem là an toàn trong sử dụng)

-_ Loại B: thử trên súc vật không thấy có nguy cơ và chưa thử trên phụ nữ có thai, hoặc thử trên súc vật thấy có nguy cơ ngưng thử trên phụ nữ có thai có kiểm soát không

chứng minh có nguy cơ

-_ Loại C: Thử trên súc vật thấy có nguy cơ và chưa thử trên phụ nữ có thai, hoặc chưa

thử cả trên súc vật và người

Trang 34

Loại D: Có bằng chứng nguy cơ đối với thai nhưng trong vài trường hợp lợi ích điều trị tổ ra cao hơn nguy cơ

Loại X: Đã thử trên súc vật hoặc trên người hoặc trên kinh nghiệm dùng thuốc lâu đời cho thấy có nguy cơ đối với thai và nguy cơ này cao hơn lợi ích điều trị ở phụ nữ

mang thai (HOÀN TOÀN CHỐNG CHỈ ĐỊNH)

Từ loại B đến D, nhà điều trị có thể chọn sử dụng nhưng sự cân nhắc giữa ích lợi điều trị

và nguy cơ bị tai biến phải được tính kỹ với mức độ thận trọng tăng dần lên

¢ Thuốc gây quái thai: rượu, ức chế men chuyển, androgen (danazol), chống động kinh (carbamazepin, phenytoin, acid valproic), thuốc trị ung thư (antineoplastics: cyclophosphamid, methotrexat), diethystilbestrol, idod, isotretinoin, lithi, thalidomid, warfarin

+ Đối với phụ nữ có thai, xin đặc biệt lưu ý mấy điều sau:

Nếu có thể, tuyệt đối tránh dùng mọi thứ thuốc trong 3 tháng đầu của thai kỳ Có nhà y học cẩn thận hơn, khuyên thêm rằng: nếu có thể, trong phân nủu cuối của

chu kù kinh nguyệt (túc là từ lúc rụng trứng cho đến khi có kinh) tránh dùng mọi

thú thuốc ở bất kỳ phụ nữ nào còn trong tuổi hoạt động sinh dục có khả năng thụ thai Bởi vì có nhiều thứ thuốc có tính tích lũy, đào thải rất chậm ra khỏi cơ thể, khi uống lúc chưa thụ thai nhưng đến khi thụ thai thì thuốc còn giữ lại trong cơ thể người mẹ gây ảnh hưởng xấu cho thai

Nếu cần thiết phải dùng thuốc để chữa bệnh, đặc biệt có những bệnh như trình bày ở

trên cần phải dùng thuốc để chữa trị kịp thời, thì TỐT NHẤT LÀ ĐẾN KHÁM Ở BÁC

SĨ ĐỂ BÁC SĨ CHỈ ĐỊNH THUỐC Khi đó, bác sĩ sẽ cân nhắc thật kỹ giữa lợi ích sức

khỏe của bà mẹ và mức ảnh hưởng đến bào thai để chọn những thuốc hiện diện trên

thương trường nhiều năm được công nhận là an toàn đối với thai phụ và cho dùng

liều thấp nhất có hiệu lực

LƯU Ý MỘT SỐ THUỐC PHỤ NỮ CÓ THAI KHÔNG NÊN DÙNG

(Ở đây chỉ đề cập một số thuốc thường dùng, các thuốc không được nêu không có nghĩa là

an toàn đối với phụ nữ có thai)

Thuốc giảm đau chống viêm: ASPIRIN, INDOMETHACIN, NAPROXEN

Thuốc giảm đau gây nghiện: DEXTROPROPOXYPHEN

Thuốc chống đau nửa đầu: ERGOTAMIN

Thuốc kháng sinh: CÁC AMINOSID, CLORAMPHENICOL, DAPSON, RIFAMPICIN, SULFAMID, TETRACYCLIN, TRIMETHOPRIM, CO-TRIMOXAZOL

Trang 35

lo Thuốc chống sốt rét: QUININ, PRIMAQUIN, PYRIMETHAMNN

7 Thuốc loại CORTICOID

8 Các thuốc lợi tiểu, các THIAZID

9 Thuốc hạ huyết áp: RESERPIN, NIFEDIPIN, CÁC CHẸN BÊTA

10.Các thuốc hormon: ANDROGEN, ESTROGEN, PROGESTERON (liều cao),

STILBESTROL

11 Céc SULFAMID HA DUONG HUYET

12 Thuốc hệ hô hấp: AMINOPHYLLIN

13 Thuốc da liễu: ETRETINAT, ISOTRETINOIN

14 VITAMIN A (liều cao), VITAMIN K (liều cao)

15 Các loại thuốc NHUẬN TRÀNG KÍCH THÍCH

3 PHỤ NỮ CHO CON BÚ

+ Nhiều công trình nghiên cứu ở các nước phương tây cho thấy:

- 90-99% phy ni cho con bú dùng thuốc ngay 1 tuần sau khi sanh

-_ 17-25% 4 tuần sau khi sanh

- _ 5% dùng thuốc suốt thời gian cho con bú

¢ Phụ nữ đang cho con bú phải thận trọng khi dùng thuốc, bởi vì các thuốc có tác dụng toàn thân khi dùng cho mẹ đang cho con bú đều bài tiết qua sữa, hoặc ít hoặc nhiều Nếu

thuốc bài tiết qua sữa ít, nồng độ thuốc trong sữa thấp, có thể không đủ để gây tác dụng

lâm sàng ở trẻ Nhưng có thuốc lại bài tiết qua sữa ít nhưng lại có hoạt tính mạnh, có thể gây tác dụng xấu nghiêm trọng đối với trẻ Một thí dụ về thuốc bài tiết qua sữa nhiều là thuốc chứa dẫn chất IOD (dung dịch LUGOL, dùng để trị bệnh tăng năng tuyến giáp), thuốc này đặc biệt tiết qua sữa nhiều với nồng độ vượt quá so với nồng độ thuốc có trong máu người mẹ, do đó người mẹ không bị gì nhưng trẻ bị ức chế tuyến giáp có thể đưa đến nguy hiểm Còn có một số thuốc khác tuy rằng nồng độ thuốc đạt được trong sữa

mẹ quá thấp nhưng lại có thể gây hiện tượng quá mẫn cảm ở trẻ Đó là trường hợp mẹ

uống thuốc kháng sinh PENICILLIN thì không việc gì nhưng ở trẻ bú mẹ thì bị dị ứng

® Nhu vay, người mẹ đang cho con bú cần tránh dùng những thuốc độc đối với trẻ Hơn thế nữa, người mẹ còn tránh dùng những thuốc ngăn cản sự tiết sữa hoặc ức chế phản

xạ bú của trẻ Rõ ràng là đối với trẻ còn đang bú, đặc biệt là trẻ dưới 1 tuổi, sữa mẹ là

ngưồn thức ăn bổ và hoàn chỉnh nhất, nếu nguồn sữa mẹ bị hạn chế hoặc mất đi (do thuốc ngăn cản sự tiết sữa) hoặc trẻ bỏ bú (do thuốc ức chế phản xạ bú), chắc chắn sẽ

ảnh hưởng đến sự phát triển của trẻ.

Trang 36

LƯU Ý VỀ THUỐC CẦN TRÁNH DÙNG ĐỐI VỚI PHỤ NỮ CHO CON BÚ

Phần lớn các thuốc phụ nữ có thai không nên dùng vì ảnh hưởng đến thai nhỉ đều cần tránh dùng đối với phụ nữ cho con bú Ở đây chỉ nêu thêm một số thuốc:

- Thuốc ức chế sự tiết sữa: ESTROGEN, THUỐC NGỪA THAI chứa ESTROGEN,

BROMOCRIPTIN, CYPROHEPTADIN

- _ Thuốc làm sữa có vi đắng: METRONIDAZOL

-_ Thuốc ức chế phản xạ bú của trẻ: Các thuốc ức chế hệ thần kinh trung ương làm trẻ ngầy n#ật bỏ bú

NGƯỜI CAO TUỔI

tai biến gây ra do thuốc lại thường gặp ở người cao tuổi nhiều hơn so với các lứa tuổi khác dưới 60

+ ỞMỹ, 1 trong 6 người cao tuổi dùng thuốc thường có sai lầm dẫn đến rối loạn thể chất và tâm thần, thậm chí bị tử vong

soát, hội chứng ngoại tháp (extrapyramidal syndrome), rối loạn hoạt động tình dục, mất ngủ

¢ Thuéc gay ld ln tam than: amantadin, chéng tiét cholin (atropin), barbiturat,

benzodiazepin, bromocriptin, buspiron, cafein, ức chế calci, captopril, corticoid, cephalosporin, digoxin, ffuoroquinolon, morphin, kháng thụ thể Hạ

+ Một số nguyên nhân dẫn đến tăng tỷ lệ tai biến ở người cao tuổi khi dùng thuốc là: -_ Người cao tuổi thường hay đau ốm và do đó, thường phải hay dùng thuốc hơn người trẻ tuổi (polypharmacy)

- _ Do mắc nhiều bệnh mạn tính mà các bệnh này nhiều khi lại đòi hỏi sử dụng nhiều loại thuốc có tác dụng mạnh, khoảng cách an toàn hẹp

-_ Người lớn tuổi quá lo lắng về sức khỏe của mình nên thường dùng thêm thuốc ngoài thuốc đã được chỉ định hoặc có nhiều người không đau ốm gì vẫn dùng thuốc gọi là

để “đề phòng”

-_ Ở người lớn tuổi do trí tuệ giảm sút, thường hay nhầm lẫn trong sử dụng thuốc, đặc biệt

về liều lượng và số lần dùng thuốc (cần có người thân theo dõi sát việc đùng thuốc)

-_ Do quá trình tích tuổi ảnh hưởng đến dược động học của thuốc (tức là ảnh hưởng

đến quá trình hấp thu, phân bố, chuyển hóa, thải trừ cũng như sự đáp ứng được lý trong cơ thể) đưa đến những phản ứng rất bất ngờ và không có lợi của thuốc

Trang 37

+ Có nhiều khác biệt về tính chất được động học của thuốc giữa người trẻ và người lớn tuổi (xem bảng 3)

verapamil ở người cao tuổi và trẻ tuổi (xem bảng 4)

«Do những đặc điểm khác biệt như thế, việc dùng thuốc ở người lớn tuổi cần được thực hiện với đầy đủ SỰ CÂN NHẮC và THẬN TRỌNG Cần thiết phải điều chỉnh lại liều lượng, chế độ khoảng cách dùng thuốc và nhất là luôn có người theo dõi

Bảng 3: Quá trình dược động học của thuốc ở người cao tuổi

Biến đổi so với người trẻ Nguyên nhân

Sự hấp thu thuốc: Khó nuốt Dạng viên nén, viên nang

- Uống J hap thu (chậm) J acid dich vj va J thao réng DD

J tuéi mau, J chuyén vận chủ động

-_ Tiêm bắp Ý hấp thu 3 tưới máu và khối lượng cơ

Sự phân bố thuốc † Vd của thuốc mỡ, Ỷ cơ bắp, Ả nước/cơ thể

T t xuất hiện tác dụng 4 hiệu suất tuần hoàn

T thời gian tác dụng mỡ dự trữ thuốc

T thuốc tự do/máu albumin-máu

Sự chuuến hóa thuốc _ Ï tác dụng, độc tính { chuyển hóa, |) máu qua gan

Sự bài tiết thuốc Jd1LTT'2 Ả chức năng thận

Bảng 4: Sự khác nhau về thông số dược động học, dược lực của thuốc

verapamil giữa người cao tuổi và người trẻ bị cao huyết áp

Trang 38

Bảng 5: Sự liên quan giữa tình trạng rối loạn thận và GFR

Giai đoạn Tình trạng rối loạn thận Tốc độ lọc qua than GFR (ml/ph)

Creatinin là sản phẩm thoái hóa từ phosphor-creatinin, chất dự trữ năng lượng quan

trọng của cơ, và được đào thải nhờ lọc ở tiểu cầu thận Khi chức năng lọc của tiểu cầu thận giảm, nồng độ creatinin trong máu tăng lên

(140 - tuổi) x thể trọng (Rg) Cler nam (ml/ph) = ———

72 x creatinin-mau (mg/dl)

Clcr nữ = Clcr nam x 0,85 Bình thường: Clcr nam = 97 ~ 137 ml/ph, Clcr nữ = 88 - 128 ml/ph

Khi Clcr giảm, tức chức năng bài xuất thuốc giảm, thời gian tồn đọng thuốc kéo dài đưa đến quá liều gây ngộ độc khi dùng thuốc có độc tính cao (Bảng 6)

Bang 6: T ⁄ của DIGOXIN thay đổi theo Clcr

Cler (ml/ph) T % (ngay)

Trang 39

Bảng 7: Quá trình dược động học của thuốc ở người suy thận

Sự hấp thu thuốc

- ÖUống T AUC Ứ trệ tuần hoàn (đặc biệt gan-ruột)

- Tiêm bắp Thay đổi hấp thu Ứ trệ tuần hoàn, phù

Sự phân bố thuốc — T Vd của nhiều thuốc

T Thuốc ty do/mau 4 albumin-máu

Chuyển hóa ở gan _ Ít biến đổi

Sự bài tiết thuốc - Chuyển hóa 100% ở gan

qua thận T 1⁄2 không thay đổi 3 thận không ảnh hưởng

- Chuyển hóa < 50% ở gan

¢ Nén: - Chọn thuốc được chuyển hóa chủ yếu ở gan để giảm độc tính

- Giảm liều điều trị và nới rộng khoảng cách giữa các lần cho thuốc đối với thuốc bài xuất gần như hoàn toàn còn đạng hoạt tính qua thận (øgentamycine )

+ Trong bệnh viện, để hiệu chỉnh liều ở người suy thận, cần thực hiện 3 hước:

1 Mức độ suy thận được đánh giá qua hệ số:

Cler-st

Clcr-bt Clcr-st: hệ số thanh thải creatinin ở người suy thận

Cler-bt: bình thường = 120ml/ph (diện tích da 1,72m?)

2 Đánh giá mức độ bài xuất thuốc ở người suy thận qua hệ số:

ClerT-st

ClerT-bt ClcrT-st: CI của thuốc ở người suy thận

€ClcrT-bt: CỊ của thuốc ở người bình thường

Q=

Vì sự giảm Clcr đồng biến với sự giảm Cl của thuốc nên Q = h

Trong thực tế ở bệnh viện, người ta chỉ cần đo Creatinin-máu để suy ra hệ số thanh thải

creatinin ở người suy thận (Clcr-st), từ đó tính được mức độ bài xuất thuốc Q và hiệu chỉnh liều

3 Từ kết quả của các đánh giá trên, hiệu chỉnh liều bằng cách:

Giữ nguyên khoảng cách giữa các lần cho thuốc và giảm liều (Lst = Lbt.Q)

Giữ nguyên liều và nới rộng khoảng cách cho thuốc (Tst = Tbt/Q)

Vừa giảm liều vừa nới rộng khoảng cách cho thuốc

Trang 40

Thông thường, các công ty được phẩm cung cấp bảng giảm liều thuốc khi suy thận (xem

trisilicat, guanethidin, triamteren, acid nalidixic, cephaloridin

6 NGƯỜI BỊ SUY GAN

*+ Suy gan là hậu quả của nhiều trạng thái bệnh lý: viêm gan siêu vi, viêm gan do thuốc, do

rượu

Đánh giá tình trạng của gan: đo aminotransferase ALT, AST, bilirubin-huyết tương, thời gian thrombin

Khi suy gan sẽ dẫn đến:

-_ T Vd (ứ trệ tuần hoàn, xơ gan)

- _} tỷ lệ thuốc ở trạng thái tự do trong máu (giảm sản xuất albumin)

- J chuyén héa thuốc (giảm: lượng máu qua gan, tế bào gan hoạt động, enzym)

- TTM

Đối với suy thận, có thể đánh giá qua thông số Clcr, còn suy gan thì không có thông số dược động học nào cho phép đánh giá chính xác Trong thực tế, đối với người bị suy gan:

- _ Chọn thuốc bài xuất chủ yếu qua thận

- _ Tránh dùng thuốc độc cho gan, tránh dùng thuốc bị chuyển hóa nhiều do hiệu ứng thuốc qua gan lần đầu (ñrst-pass effect) hoặc có tỷ lệ liên kết protein cao

- _ Giảm liều những thuốc bị chuyển hóa ở gan chủ yếu bằng con đường oxy hóa qua

cytochrome P-450 (do tổn thương gan làm ảnh hưởng nhiều đến quá trình oxy hóa hơn là quá trình liên hợp)

LƯU Ý TRÁNH DÙNG CÁC THUỐC GÂY BỆNH Ở GAN HOẶC LÀM CHO TỔN THƯƠNG GAN NANG THÊM.

Định dạng
Số trang	151
Dung lượng	40 MB