Tiêu Luận Điều Trị Nội tiết trong ung thư

Tình trạng bệnh lý này thường được xử lý bằng cách phẫu thuật loại bỏ khối u, hoặc điều trị làm giảm nồng độ hormon trong cơ thể bằng thuốc.Phương pháp điều trị bằng hoc-môn có nhiều điể

BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

TIỂU LUẬN HÓA TRỊ LIỆU

CHỦ ĐỀ: PHƯƠNG PHÁP KẾT HỢP CÁC PHƯƠNG PHÁP KHÁC:ĐIỀU TRỊ NỘI TIẾT

Nhóm thực hiện Chengsavang Siatoutho MHV: 1411101

Hà Huy Bách MHV: 1511002 Trần Quốc Thịnh MHV: 1511051 Lớp Cao học 20

Hà Nội – 2016

MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ

NỘI DUNG 3

I TỔNG QUAN 1. Ung thư và nguyên nhân gây bệnh ung thư 2. Phương pháp điều trị trong ung thư II HORMON TRỊ LIỆU 1.Định nghĩa hormon và hormon trị liệu ……… 4

2.Phương pháp điều trị hormon trong ung thư ……….5

3.Phân loại Hormon trị liệu ……… 5

3.1.Theo cơ chế tác dụng ……… 5

3.1.1.Đối kháng Hormon steroid ……….5

3.1.2.Ức chế enzym sản xuất Hormon steroid ……….8

3.1.3.Hormon sinh dục steroid liều cao………9

3.1.4.Phương pháp khác ……….11

3.2.Theo loại ung thư ……… 12

III MỘT SỐ BỆNH UNG THƯ ĐƯỢC ĐIỀU TRỊ BẰNG NỘI TIẾT

1. Ung thư vú13

2. Ung thư tuyến tiền liệt14

KẾT LUẬN

TÀI LIỆU THAM KHẢO

ĐẶT VẤN ĐỀ

Ung thư là nguyên nhân hàng đầu gây tử vong trên toàn thế giới, với khoảng 14 triệu ca được phát hiện và 8.2 triệu ca tử vong liên quan đến bệnh ung thư vào năm 2012 Dự báo sẽ có khoảng 100 triệu người tử vong trong 10 năm tới Riêng tại Việt Nam, trung bình mỗi năm có khoảng 150.000 ca mắc mới, trong

đó có 75.000 người tử vong, con số này có xu hướng tăng trong những năm tiếp theo

Trong các loại ung thư thì ung thư liên quan đến rối loạn hormon như ung thư buồng trứng, tử cung, ung thư vú, ung thư tiền liệt tuyến chiếm một tỷ lệ khá lớn Ung thư tuyến tiền liệt chiếm 10% ung thư ở nam giới, ung thư vú chiếm 15% và ung thư cổ tử cung chiếm 6% ung thư ở nữ giới Trên lâm sàng, các khối

u liên quan đến nội tiết thường khiến nồng độ hormon trong máu tăng cao Tình trạng bệnh lý này thường được xử lý bằng cách phẫu thuật loại bỏ khối u, hoặc điều trị làm giảm nồng độ hormon trong cơ thể bằng thuốc.Phương pháp điều trị bằng hoc-môn có nhiều điểm ưu việt như: đơn giản, dễ thực hiện, giá thành không cao, tác dụng phụ ít Bởi vậy hiện nay đã có từ 1/7- 1/6 số trường hợp ung thư có thể điều trị bằng hoc-môn Với mong muốn làm rõ hơn các liệu pháp, phác đồ, thuốc điều trị nội tiết tố; chúng tôi tiến hành tiểu luận “Phương pháp kết hợp các phương pháp khác : điều trị nội tiết tố trong một số loại ung thư”

NỘI DUNG

I TỔNG QUAN

1 Ung thư và nguyên nhân gây bệnh ung thư

Ung thư là một loại bệnh do sự phát triển không bình thường của tế bào

Cơ thể của con người được hình thành từ rất nhiều loại tế bào Bìnhthường những tế bào được phát triển và phân chia khi cơ thể cần đến Tuynhiên đôi khi các tế bào tiếp tục phân chia kể cả khi không cần thiết làm hìnhthành nên những nhóm mô gọi là khối u

- U lành: có thể cắt bỏ mà không phát sinh thêm nữa

- U ác là ung thư, chúng có thể lan toả và hình thành u mới ở các vị tríkhác trong cơ thể

Một số nguyên nhân gây bệnh

- Nguyên nhân bên trong: Yếu tố di truyền, nội tiết

- Nguyên nhân bên ngoài:

+ Tác nhân vật lý: Các bức xạ

+ Tác nhân hoá học: Thuốc lá, thực phẩm ô nhiễm, hoá chất, môi tường

+ Do nghề nghiệp

+ Tác nhân sinh học: Virus, ký sinh trùng

2 Các phương pháp điều trị ung thư

• Phẫu thuật

Phẫu thuật là dùng phương pháp mổ cắt bổ khối ung thư nên chỉ có giá trị triệt để khi khối ung thư ở giai đoạn đầu, còn khu trú, còn nếu khối ung thư

đã di căn phẫu trị chỉ có hiệu lực tạm thời, không có hiệu lực hoặc thậm chí còn kích thích sự di căn và phát triển của khối ung thư Lúc này cần phải kết hợp các biện pháp toàn thân như dùng thuốc, xạ trị, hóa trị Tuy vậy, mặc dù nhiều tiến bộ đã được tạo ra trong điều trị ung thư, nhưng việc loại bỏ các khối u ác tính qua phẫu thuật vẫn là liệu pháp cứu chữa chủ yếu đối với đa phần các khối u đặc

• Xạ trị

Xạ trị có thể tiêu diệt tế bào ung thư bằng cách dùng cách chất phóng xạ giết các tế bào đó và làm tổn thương các mạch máu tới nuôi chúng Xạ trị cũng có mặt hạn chế như không dùng được xạ trị khi ung thư đã lan ra toàn thân Một số ung thư chống chỉ định của xạ trị như ung thư dạ dày, đại tràng

hoặc tụy Biến chứng của xạ trị nhiều khi khá trầm trọng ảnh hưởng lâu dài đến sức khỏe người bệnh, gây tổn thương các mô lành, làm cho mô bị chai cứng, gây biến chứng tại các tạng rỗng (ruột, thực quản) bị teo hẹp làm khó nuốt khó đi tiêu, gây chảy máu tại các chỗ lở loét, xạ trị còn có thể gây ung thư khác cho người bệnh mà sau đó thường được cho là di căn Nếu xạ trị liên tục kéo dài có thể làm cho sức khỏe kiệt quệ, mất sức đề kháng, dễ mắc các bệnh nhiễm trùng, nếu không có hạn chế và bồi dưỡng thích đáng bệnh nhân có thể chết trước khi chết vì khối ung thư

• Hóa trị liệu

Hóa trị liên quan tới việc sử dụng các thuốc chống ung thư và giống như xạ trị sẽ hủy diệt các tế bào ung thư bằng cách làm tổn hại DNA của chúng.Bệnh nhân tiếp nhận hóa trị qua đường uống hoặc truyền qua tĩnh mạch.Tùy loại, vị trí và giai đoạn của bệnh ung thư, bệnh nhân có thể phải điều trị hàng tuần hay cả tháng Hóa trị là một điều trị toàn thân tác động tới toàn bộ các tế bào đang phát triển nhanh Điều này bao gồm các tế bào của khối u và các tế bào bình thường như các tế bào ở nang tóc và đường tiêu hóa Điều này gây ra các tác dụng phụ, như rụng tóc và tiêu chảy

• Sinh trị liệu

Là biện pháp kích thích khả năng đề kháng tự nhiên của con người chống lại ung thư, hoặc dùng các sinh chất của con người chữa ung thư như dùng nội tiết tố:

ví dụ dùng testosterone (nội tiết tố nam) để điều trị ung thư vú, cortisone để điều trị ung thư máu cấp tính hay là các liệu pháp dùng Interferon

• Dùng thuốc đông y

Các thuốc đông y dùng với mục đích hỗ trợ trong điều trị là chủ yếu

II HORMON TRỊ LIỆU

1.Định nghĩa Hormon và Hormon trị liệu

Hormon là những chất hóa học do một nhóm tế bào hoặc một tuyến nội tiết bài tiết vào máu rồi được máu đưa đến các tế bào hoặc các mô khác trong cơ thể và gây ra các tác dụng sinh lý tại đó

Hormon trị liệu là sử dụng thuốc để ức chế tác dụng của hormon Liệu pháp này không thể áp dụng cho tất cả các bệnh ung thư, chỉ một số loại ung thư nhạy cảm với hormon mới áp dụng được.

2 Phương pháp điều trị nội tiết tố trong ung thư

Từ 1896, Beatson đã ghi nhận một số hormon có tác dụng trong điều trị một số bệnh ung thư Khi vào cơ thể, thuốc gắn với thụ cảm thể nội tiết trên ti lạp thể sau đó được đưa vào tế bào, can thiệp vào sự hoạt động của AND làm sai

lạc thông tin, dẫn đến sự sai lạc tổng hợp protein của tế bào ung thư (androgen, estrogen, progestin, corticosteroid, thyroid…)

Điều trị nội tiết đóng vai trò quan trọng trong điều trị một số bệnh ung thư đặc trưng theo giới Điều trị nội tiết trong ung thư được thực hiện lần đầu năm

1895 là thủ thuật cắt buồng trứng ở bệnh nhân ung thư vú giai đoạn muộn Trong những năm 1940, việc cắt bỏ tinh hoàn và dùng estrogen tỏ ra có hiệu quả trong điều trị ung thư tuyến tiền liệt

Hiện nay, khoa học đã nhận thấy các tế bào lành và các tế bào ung thư loại nhạy cảm với hormon đều có các thụ thể (receptor) làm trung gian cho các tác dụng của hormon

Phương pháp điều trị bằng hormon có nhiều điểm ưu việt như: đơn giản,

dễ thực hiện, giá thành không cao, tác dụng phụ ít Hiện có từ 1/7- 1/6 số trường hợp ung thư có thể điều trị bằng hormon Với những tiến bộ của khoa học về sinh học phân tử, cơ chế tác động của hormon lên các khối u ngày càng sáng tỏ

và việc điều trị một số ung thư bằng hormon sẽ có hiệu quả hơn

Nguyên lý điều trị nội tiết trong ung thư: Điều trị nội tiết trong ung thư được xem như một phương pháp kìm tế bào Cơ chế được giải thích đầy đủ Nhìn chung điều trị nội tiết được thực hiện theo nguyên lý sau: Loại bỏ hoặc ngăn chặn sự tiết các hormon từ các tuyến nội tiết có tác dụng trực tiếp kích thích khối u phát triển.

3.Phân loại Hormon trị liệu

3.1.Theo cơ chế tác dụng của thuốc

3.1.1. Các chất đối kháng hormon steroid

Trong điều trị ung thư bằng liệu pháp hormon, các chất đối kháng với estrogen, progestin và androgen đã được nghiên cứu và phát triển

3.1.1.1 Các chất tác động chọn lọc trên receptor estrogen

Các thuốc thuộc nhóm này bao gồm: tamoxifene, raloxifene, toremifene, và fulvestrant

- Cơ chế tác dụng: Tamoxifene là chất đối kháng estrogen không hoàn toàn [7] Nhờ có cấu trúc tương tự estrogen, tamoxifene khi vào cơ thể sẽ cạnh tranh

vị trí liên kết trên receptor của estrogen[9] Do đó, tamoxifene có tác dụng ức chế hoạt tính kích thích sinh trưởng của estrogen đối với tế bào ung thư vú, ức chế đồng thời cả quá trình chuyển vị và gắn vào nhân tế bào của receptor

estrogen (ER)[2]

- Chỉ định: Tamoxifene được chỉ định trong phòng ngừa ung thư vú tiền mãn kinh, điều trị ung thư biểu mô tuyến vú tại chỗ, điều trị ung thư vú có ER - dương tính với bệnh nhân tiền mãn kinh đã phẫu thuật cắt bỏ Thời gian điều trị

cho tất cả các chỉ định trên là 5 năm, với liều thông thường là 20mg/ngày[2]

- Kháng trị: Tình trạng kháng tamoxifene có thể do nguyên phát hoặc thứ phát Dấu chỉ quan trọng nhất để đánh giá đáp ứng điều trị với tamoxifene là nồng độ ER Tamoxifene không có hiệu quả trong ung thư vú có ER - âm

tính[2]

- Tác dụng phụ: Hoạt tính giống estrogen của tamoxifene có thể gây ra các tác dụng ngoại ý có lợi và bất lợi cho bệnh nhân Bệnh nhân sử dụng tamoxifene

có thể gia tăng nguy cơ mắc ung thư nội mạc tử cung, tuy nhiên mức độ gia tăng nguy cơ không đáng kể, và chủ yếu đối với phụ nữ sau mãn kinh[2] Bên cạnh

đó, sử dụng tamoxifene kéo dài (trên 5 năm) có thể làm gia tăng nguy cơ gặp phải các biến cố tim mạch liên quan đến estrogen, như huyết khối tắc mạch[7] Tác dụng kiểu estrogen của tamoxifene mặt khác giúp làm giảm nồng độ cholesterol toàn phần, và đảm bảo mật độ xương cho những phụ nữ sau mãn

kinh Tuy nhiên, tamoxifene lại có tác động xấu tới mật độ xương của phụ nữ tiền mãn kinh[2]

3.1.1.2 Các chất kháng androgen

Các thuốc thuộc nhóm này bao gồm: Flutamide, Bicalutamide

Flutamide

- Cơ chế tác dụng: Flutamide là một chất đối kháng androgen không có hoạt tính steroid nội tại Cơ chế tác dụng của flutamide là cạnh tranh vị trí liên kết trên receptor của androgen, khiến cho dihydrotestosterone không gắn được với receptor Sử dụng flutamide đơn độc sẽ làm tăng sản xuất LH và FSH, dẫn đến làm tăng đồng thời nồng độ testosterone và E2 trong máu[2]

- Chỉ định: Flutamide được chỉ định là phác đồ đầu tiên trong điều trị ung thư tiền liệt tuyến di căn, phối hợp cùng các dẫn xuất của GnRH Flutamide cũng được sử dụng trong điều trị ung thư tiền liệt tuyến di căn đã cắt tinh hoàn nhưng không đáp ứng Liều khuyến cáo là 250 mg/3 lần/ngày, dùng đường uống[2]

- Tác dụng phụ: Tác dụng ngoại ý thường gặp nhất đối với flutamide là tiêu chảy Ngoài ra, chứng vú to có thể gặp ở những bệnh nhân nam không cắt tinh hoàn, tuy nhiên chỉ ở mức độ nhẹ Flutamide hiếm khi gây độc tính trên gan Độc tính trên gan của flutamide có thể gây tử vong, tuy nhiên nếu được phát hiện sớm có thể hồi phục được[2]

3.1.1.3 Các chất đối kháng androgen mới khác

- Abiraterone acetat: Đây là dẫn chất 3 - pyridin steroid pregnenolone, ở dạng tiền thuốc acetat Abiraterone ức chế chọn lọc, không đảo ngược CYP 17 - enzym đóng vai trò quan trọng trong tổng hợp androgen và estrogen Hiện nay, abiterone đang được nghiên cứu trong điều trị tái phát ung thư tiền liệt tuyến đã cắt tinh hoàn Tác dụng phụ chủ yếu của thuốc là các triệu chứng do dư thừa mineralocorticoid, bao gồm hạ kali huyết, tăng huyết áp, phù[2]

- MDV3100: Đây là chất mới thuộc nhóm diarylthiohydatoin Cơ chế tác dụng của nó là ức chế trục testosterone - receptor androgen[2]

3.1.2 Các chất ức chế enzym sản xuất hormon steroid

Các thuốc thuộc nhóm này chủ yếu là các chất ức chế aromatase Enzym aromatase có tác dụng chuyển androgen thành estrogen, và đây là bước cuối cùng của chu trình tổng hợp trên Ức chế enzym aromatase là phương pháp đặc hiệu nhất để ngăn chặn quá trình sản xuất estrogen Do quá trình sinh tổng hợp estrogen có thể xảy ra ở các mô không thuộc tuyến nội tiết như mô mỡ, hay các khối u ác tính (chủ yếu trên phụ nữ sau mãn kinh), các chất ức chế aromatase có tác dụng tiếp tục làm giảm nồng độ estrogen trong máu, ngay cả khi đã phẫu thuật cắt bỏ các tuyến nội tiết ban đầu Cho đến nay, có 2 nhóm chất ức chế chính đã được nghiên cứu phát triển[10] :

- Các chất ức chế có bản chất steroid (hay các chất ức chế typ I) : formestane và exemestane

- Các chất ức chế không steroid (hay các chất ức chế typ II) : aminoglutethimide, anastrazole, letrozole

3.1.2.1Các chất ức chế aromatase typ I

Cơ chế tác dụng của các chất ức chế aromatase có bản chất steroid là cạnh tranh vị trí liên kết enzym với các androstenedione nền và testosteron nội sinh Các chất này sẽ liên kết không đảo ngược với vị trí tác dụng, từ đó gây ra tác dụng ức chế enzym không hồi phục[2] Quá trình sinh tổng hợp estrogen chỉ có thể được tiếp tục nếu enzym arotamase được tổng hợp mới[10]

Exemestane là một chất trong nhóm thuốc này, có cấu trúc steroid

Exemestane đã được nghiên cứu so sánh hiệu quả điều trị với tamoxifene trong ung thư di căn, hoặc làm liệu pháp bổ sung Trong thử nghiệm pha 3 trên bệnh nhân ung thư vú di căn kháng trị tamoxifene, exemestane cho thấy hiệu quả điều trị tốt hơn megestrol acetate, kéo dài cả thời gian trung vị trước khi khối u tiến triển cũng như thời gian sống của bệnh nhân[2] Giống như các chất ức chế aromatase khác, tác dụng phụ chủ yếu của thuốc là gây đau cơ, khớp Ngoài ra, exemestane cũng có hoạt tính androgen yếu, do đó sử dụng liều cao hơn liều khuyến cáo (uống 25mg/ngày) có thể gây ra các tác dụng ngoại ý kiểu hormon steroid, như tăng cân, mụn trứng cá[2]

3.1.2.2 Các chất ức chế aromatase typ II

Cơ chế tác dụng của các chất ức chế aromatase không steroid cũng là gắn cạnh tranh với các chất nền nội sinh vào vị trí tác dụng của enzym (gắn với nguyên tử Sắt heme), tuy nhiên liên kết này có thể đảo ngược được Do đó, hoạt tính của enzym aromastse có thể được hồi phục nếu không còn các chất ức chế typ II[2]

Các chất ức chế aromatase typ II thế hệ đầu như aminoglutethimide có

hoạt lực không mạnh, và cũng không đặc hiệu Nó ức chế thêm cả những hormon chuyển hóa steroid khác Các chất ức chế typ II thế hệ sau thuộc nhóm triazole (gồm anastrazole, letrozole) có hoạt lực mạnh gấp 200 lần so với aminoglutethimide, đồng thời tác dụng ức chế rất chọn lọc con đường sinh tổng hợp estrogen do có ái lực mạnh với enzym aromatase cytochrom P450 Các thuốc thế hệ sau có thể làm giảm nồng độ estrogen trong máu ở phụ nữ sau mãn kinh xuống dưới ngưỡng phát hiện được mà không ảnh hưởng đến các hormon steroid khác[10]

Cả letrozole và anastrazole đều đã được nghiên cứu đầy đủ trong điều trị

ung thư di căn cũng như làm liệu pháp hormon bổ sung Cả hai thuốc đều cho hiệu quả điều trị tốt hơn cũng như kéo dài thời gian sống với khối u không tiến triển so với tamoxifene trong ung thư di căn Trong liệu pháp hormon bổ sung,

cả letrozole và anastrazole đều kéo dài thời gian sống không tái phát của bệnh nhân[2] Liều điều trị đối với letrozole là uống 2.5 mg/ngày[5], còn đối với anastrazole là uống 1mg/ngày[1] Tác dụng ngoại ý thường gặp nhất của