Bài giảng tuyến tụy nội tiết ths BS nguyễn phúc hậu

Cơ chế của sự tăng vận chuyển glucoz là như sau: Có nhiều túi nhỏ ở trong bào tương được gắn với màng tế bào Những túi nhỏ này có các phân tử protein vận chuyển glucoz ở trên màng của nó

TUYẾN TỤY NỘI TIẾT

Ths Bs Nguyễn Phúc Hậu Phó Chủ Nhiệm BM Sinh lý học

ĐẠI HỌC Y DƯỢC TP HCM

GIẢI PHẪU SINH LÝ CỦA TUYẾN TỤY

Tuyến tụy gồm hai loại mô chính:

(1) mô acini tiết ra dịch tiêu hóa đổ vào tá tràng và

(2) đảo Langerhans là tuyến nội tiết, nó tiết ra các hormon

Tuyến tụy có từ 1 đến 2 triệu đảo Langerhans

Đảo chứa ba loại tế bào chính là các tế bào alpha, beta, và delta

Tế bào beta chiếm khoảng 60 %, nằm giữa đảo và tiết insulin

Tế bào alpha chiếm 25 %, tiết glucagon

Tế bào delta chiếm trên 10 %, tiết somatostatin

Các tế bào liên quan chặt chẽ với nhau và ức chế lẫn nhau

Thí dụ: insulin ức chế sự bài tiết glucagon, và

somatostatin ức chế sự bài tiết của cả insulin và

glucagon

2 INSULIN VÀ CÁC TÁC DỤNG CHUYỂN

HÓA

2.1 ĐẠI CƯƠNG

Insulin là một phân tử polypeptit lớn, gồm 51 axit amin, nối nhau bằng cầu nối disulfur

Insulin được tổng hợp trong các tế bào beta,

Khi insulin được bài tiết vào máu, nó ở dạng tự

do, có thời gian bán hủy khoảng 6 phút

Nó rời khỏi hệ tuần hoàn trong từ 10 đến 15 phút

Trừ số insulin được gắn với các receptor ở tế bào đích

Số còn lại bị thoái biến bởi enzym insulinaz ở gan, mức độ ít hơn ở thận và cơ, và rất ít ở các mô khác

2.2 SỰ HOẠT HÓA THỤ THỂ TẾ BÀO ĐÍCH CỦA INSULIN

Đầu tiên insulin gắn và hoạt hóa một protein thụ thể màng của tế bào đích

Chính receptor được hoạt hóa sẽ gây tác dụng tiếp theo

Receptor của insulin là một kết hợp của 4 tiểu đơn vị gắn với nhau bằng cầu nối disulfur: hai tiểu đơn vị alpha nằm ở phía ngoài của màng tế bào, và hai tiểu đơn vị beta, chúng xuyên qua màng, lồi vào trong bào tương của tế bào

Insulin gắn với các tiểu đơn vị alpha ở phía ngoài màng

Phần tiểu đơn vị beta mà nó lồi vào trong tế bào trở nên được phosporyl hóa tự động-> trở thành một enzym được hoạt hóa,

Protein kinaz gây ra sự phosphoryl hóa hàng loạt các enzym khác trong tế bào

Các tác dụng cuối cùng của insulin là như sau:

1 Sau ít giây insulin gắn với receptor màng, màng tế bào trở nên có tính thấm cao với glucoz

Đặc biệt là tế bào gan, tế bào cơ và tế bào của mô mỡ, còn các neuron của não thì không

Sự tăng tính thấm đối với glucoz cho phép glucoz

chuyển nhanh vào tế bào, trong tế bào glucoz được

phosphoryl hóa ngay, và trở thành cơ chất cho tất cả các phản ứng chuyển hóa carbohydrat thông thường

Cơ chế của sự tăng vận chuyển glucoz là như sau:

Có nhiều túi nhỏ ở trong bào tương được gắn với màng tế

bào

Những túi nhỏ này có các phân tử protein vận chuyển glucoz

ở trên màng của nó

Khi insulin hết tác dụng, những túi nhỏ này lại tách ra khỏi màng tế bào trong khoảng từ 3 đến 5 phút, và chuyển trở về bên trong tế bào, để rồi có thể được dùng lại nhiều lần

Đó là cơ chế vận chuyển glucoz theo kiểu khuếch tán được hỗ trợ

2 Ngoài việc tăng tính thấm của màng đối với

glucoz, màng tế bào còn thấm với các axit amin, các ion kali và phosphat

3 Các tác dụng xảy ra chậm hơn, sau từ 10 – 15 phút là làm thay đổi hoạt tính của nhiều men

chuyển hóa trong tế bào Các tác dụng này chủ yếu là do sự phosphoryl hóa của các men

4 Các tác dụng tiếp theo còn chậm hơn nữa, xảy ra

sau nhiều giờ đến nhiều ngày,

Insulin làm tăng sự dịch mã của RNA thông tin ở ribosom để tạo thành protein mới, rồi tác dụng chậm hơn nữa là tăng mức sao mã của DNA

trong nhân tế bào

Bằng cách này insulin đẩy mạnh cơ chế enzym của tế bào để đạt tới mục đích chuyển hóa

2.3 TÁC DỤNG CỦA INSULIN TRÊN CHUYỂN HÓA GLUXIT

Sau bữa ăn, nồng độ glucoz máu tăng, kích thích tuyến tụy bài tiết insulin

Nó làm tăng thu nhập, dự trữ và sử dụng glucoz bởi

toàn bộ các tế bào của cơ thể, đặc biệt là tế bào cơ,

mô mỡ và gan

2.3.1 Tác dụng của insulin đẩy mạnh chuyển hóa

glucoz trong cơ

Lúc đói, đường huyết giảm, ức chế sự bài tiết insulin, nên glucoz vào tế bào cơ rất ít, cơ thường sử dụng axít béo để cho năng lượng

Có hai điều kiện để cơ sử dụng glucoz với lượng lớn

- Trong lao động: cường độ từ vừa tới nặng, ngay cả khi có rất ít insulin, vì trong lao động sợi cơ có tính thấm cao với glucoz

-Sau khi ăn, đường huyết tăng cao, kích thích tuyến

tụy bài tiết nhiều insulin

Nó có tác dụng trực tiếp trên màng tế bào cơ, làm tăng mức độ vận chuyển glucoz qua màng vào trong tế bào

cơ, gấp 15 lần khi thiếu insulin

Lúc đó cơ sử dụng glucoz thay vì axít béo, vì dòng axít béo từ các mô mỡ bị ức chế bởi insulin

Dự trữ glycogen trong cơ:

Sau khi ăn, lượng glucoz vận chuyển vào tế bào cơ nhiều

Nếu cơ sử dụng không hết, số glucoz thừa sẽ dự trữ trong cơ dưới dạng glycogen

Cho tới giới hạn nồng độ khoảng 2 – 3 %

Glycogen có thể được dùng cho năng lượng, cái đó có lợi, vì tạo ra năng lượng yếm khí trong ít phút, do

thoái biến glycogen tới axít lactic trong lúc thiếu oxy

2.3.2 Tác dụng của insulin đẩy mạnh việc thu

nhập, dự trữ và sử dụng glucoz ở gan

Tác dụng quan trọng nhất của insulin là chuyển glucoz thành glycogen sau bữa ăn

Giữa các bữa ăn, nồng độ glucoz máu giảm thấp, ức chế sự tiết insulin

Glycogen lại chuyển thành glucoz và đưa trở lại máu, để giữ cho glucoz máu hằng định

2.3.2.1 Gan chuyển glucoz thành glycogen qua các

bước sau

1 Insulin làm bất hoạt hóa men phosphorylaz gan, men chính làm cắt phân tử glycogen gan thành glucoz

2 Insulin làm tăng thu nhận glucoz máu vào tế

bào gan, nó làm tăng hoạt tính của men glucokinaz,

men này gây phosphoryl hóa glucoz sau khi nó khuếch tán vào tế bào gan, glucoz đã được phosphoryl hóa thì không thể khuếch tán lại qua màng để vào máu được

3 Insulin làm tăng hoạt tính của các men đẩy

mạnh việc tổng hợp glycogen, đặc biệt là men glycogen synthetaz, nó đồng phân hóa các đơn

vị monosaccharit để tạo thành các phân tử

2.3.2.2 Gan giải phóng glucoz vào máu

Lúc đói, glucoz máu giảm thấp, gan sẽ chuyển

glycogen dự trữ thành glucoz, và giải phóng glucoz vào máu, qua các bước sau:

1 Sự giảm glucoz máu, làm tụy giảm tiết insulin

2 Thiếu insulin, gan ngừng tổng hợp glycogen, và ngừng thu nhận glucoz từ máu vào gan

3 Thiếu insulin làm hoạt hóa men phosphorylaz gây cắt glycogen thành glucoz phosphat

4 Men phosphataz mà nó bị insulin ức chế, bây giờ

nó được hoạt hóa do thiếu insulin, nó cắt gốc

phosphat của glucoz, và glucoz tự do được giải phóng vào máu

Thông thường khoảng 60% glucoz đưa vào sau bữa ăn được dự trữ ở gan, rồi giữa các bữa ăn nó lại được giải phóng ra

2.3.2.3 Các tác dụng khác của insulin trên chuyển hóa gluxit ở gan

Khi lượng glucoz vào gan lớn hơn số dự trữ glycogen, insulin đẩy mạnh chuyển glucoz thừa thành axít béo Axít béo tạo triglycerit ở dạng lipoprotein có tỷ trọng thấp-> vận chuyển vào máu tới mô mỡ để dự trữ

Insulin ức chế tạo đường mới, do làm giảm số lượng và hoạt tính của các enzym dùng cho tạo đường mới

Insulin làm giảm sự huy động axit amin từ cơ và các tổ chức ngoài gan là nguyên liệu cho

sinh đường mới

2.3.3 Vai trò của insulin trên sự thu nhận và sử dụng glucoz của não

Tế bào não hoàn toàn khác với tế bào của cơ thể về việc thu nhận và sử dụng glucoz

Nó có thể thấm glucoz và sử dụng glucoz không cần có trung gian là insulin

Tế bào não chỉ sử dụng glucoz cho năng lượng

Mức đường huyết phải duy trì ở trên mức tiêu chuẩn, khi giảm dưới 50mg/dL, có thể dẫn đến shock hạ

đường huyết, biểu hiện : co giật và hôn mê

2.4 TÁC DỤNG CỦA INSULIN TRÊN CHUYỂN HÓA LIPID

2.4.1 Tác dụng của insulin trên tổng hợp và dự trữ lipid

Insulin có nhiều tác dụng dẫn tới dự trữ lipid trong các mô mỡ

Insulin làm tăng sử dụng glucoz các mô-> làm giảm sử dụng lipid

Insulin đẩy mạnh sự tổng hợp axít béo ở gan, và axít béo được vận chuyển trong lipoprotein tới các mô mỡ để dự trữ

Các yếu tố dẫn tới tăng tổng hợp axít béo trong gan như sau:

a Insulin tăng vận chuyển glucoz vào tế bào gan, khi nồng độ glycogen đạt tới 5– 6 %, nó sẽ ức chế sự tổng hợp glycogen tiếp, tất cả glucoz vào gan được dùng để tạo lipid

Glucoz bị cắt thành pyruvat theo con đường phân giải glucoz, và pyruvat tiếp tục biến đổi tới acetyl-coenzym A, từ đó axít béo được tổng hợp

b Phần lớn axít béo được tổng hợp trong gan dùng để tạo triglycerit là dạng dự trữ lipid

Lipid được giải phóng từ gan vào máu ở dạng

lipoprotein

Insulin hoạt hóa men lipoprotein lipaz cắt triglycerit trở lại thành axít béo, để chúng hấp thu vào tế bào mỡ Chúng lại được chuyển thành triglycerit và dự trữ

2.4.2 Dự trữ lipid trong tế bào mỡ

Insulin có 2 tác dụng cần cho dự trữ lipid trong tế bào mỡ :

a Insulin ức chế men lipaz nhạy cảm với hormon

Đó là men thủy phân triglycerit, dự trữ trong tế bào

mỡ, vì vậy sự giải phóng axít béo vào máu tuần hoàn

bị ức chế

Insulin tăng cường vận chuyển glucoz qua màng vào

trong tế bào mỡ, giống vận chuyển glucoz vào tế bào cơ

Rồi một số nhỏ glucoz được sử dụng để tổng hợp axít béo, còn số lớn hơn được dùng để tạo thành chất a-glycerophosphat

Chất này cung cấp glycerol, mà nó kết hợp với axít béo để tạo thành triglycerit, ở dạng dự trữ của lipid trong tế bào mỡ

2.4.3 Kết quả chuyển hóa lipid khi thiếu insulin

2.4.3.1 Tiêu lipid của mỡ dự trữ và giải phóng axít

béo tự do vào máu

Khi thiếu insulin, men lipaz nhạy cảm với hormon

trong tế bào mỡ trở nên hoạt động mạnh

Nó gây phân giải triglycerit dự trữ, giải phóng một

lượng lớn axít béo và glycerol vào máu tuần hoàn

Axít béo tự do trở thành chất cho năng lượng chính của

cơ thể, trừ não

2.4.3.2 Nhiều axít béo trong huyết tương làm gan

chuyển một số axít béo thành phospholipid và

2.4.3.3 Thiếu insulin gây nên tích ceton và toan huyết

Khi thiếu insulin, axít béo bị beta oxit hóa, giải phóng một số lớn acetyl-CoA

Một phần lớn acetyl-CoA này được tạo thành axít

acetoacetic, và đưa vào máu tuần hoàn, phân phối cho các tế bào ngoại biên

Ở đây, nó lại chuyển ngược thành acetyl-CoA và dùng cho năng lượng theo cách thông thường

Tuy nhiên, thiếu insulin cũng làm giảm sử dụng axít acetoacetic trong tổ chức ngoại biên, đồng thời ù nhiều axít acetoacetic được chuyển đến từ gan

Một số axít acetoacetic sẽ chuyển thành

axít-b-hydroxybutyric và aceton

Hai chất này cùng với axít acetoacetic gọi là thể

ceton, và nó có mặt trong dịch cơ thể một lượng lớn, gọi là tích ceton

Trong bệnh đái tháo đường nặng, axít acetoacetic và axít-b-hydroxybutyric gây toan huyết nặng và hôn mê

2.5 TÁC DỤNG CỦA INSULIN TRÊN CHUYỂN HÓA PROTEIN VÀ SỰ PHÁT TRIỂN

2.5.1 Tác dụng của insulin trên tổng hợp và dự trữ protein

1 Insulin vận chuyển nhiều axit amin vào tế bào, insulin cùng với GH làm tăng thu nhập axit amin của tế bào

2 Insulin có tác dụng trực tiếp trên ribosom, làm tăng sự dịch mã của RNA thông tin để tạo protein mới, khi thiếu insulin, ribosom ngừng làm việc

3.Insulin cũng làm tăng sự sao mã của DNA trong

nhân tế bào, để tạo ra một lượng lớn mRNA, và làm tăng tổng hợp protein

4 Insulin ức chế sự thoái biến protein do lysosom của tế bào, làm giảm mức giải phóng axit amin từ các tế bào, đặc biệt từ tế bào cơ vào máu

5 Ở gan, insulin làm giảm mức tạo đường mới, do sự giảm hoạt tính của các enzym sinh đường mới, và

do sự giảm thoái biến protein, giảm axit amin huyết tương, là nguyên liệu sinh đường mới Sự giảm sinh đường mới, để dành axit amin cho tổng hợp protein, dự trữ trong tế bào

2.5.2 Giảm protein và tăng axit amin huyết tương

Hậu quả của các chất thải do protein, thường gây

những biến chứng trầm trọng của bệnh đái tháo đường nặng

2.5.3 Tác dụng của insulin trên sự phát triển –

Đồng tác dụng với GH

Insulin cần cho sự tổng hợp protein, yếu tố cần cho sự phát triển cơ thể

Kết hợp cả hai hormon: insulin và GH làm cho cơ thể phát triển mạnh

2.6 KIỂM TRA SỰ BÀI TIẾT INSULIN

2.6.1 Mức đường huyết

Mức đường huyết lúc đói là 80-90mg/dL, sự bài tiết insulin ở mức tối thiểu, 25ng/min/kg cân nặng

Đường huyết tăng lên gấp 2 – 3 lần so với bình

thường, sự bài tiết insulin tăng lên trong 2 giai đoạn:

1 Sau 3 – 5 phút, nồng độ insulin tăng gấp

10 lần, do chuyển tiền chất insulin từ tế bào beta của đảo tụy

Sau từ 5 – 10 phút, nồng độ insulin giảm

xuống còn một nửa tới mức bình thường

2 Sau khoảng 15 phút, sự bài tiết insulin tăng lên

lần thứ hai, và đạt tới đỉnh mới trong 2 – 3 giờ

Có thể tăng gấp 20 lần bình thường, do insulin đã tạo thành từ trước, và do hoạt hóa hệ men tổng hợp insulin mới

Sự đáp ứng bài tiết insulin với nồng độ glucoz máu nhanh chóng và tăng đột ngột, là một cơ chế feed back cực kỳ quan trọng để điều hòa nồng độ glucoz máu

2.6.2 Mức axit amin

Các axit amin kích thích bài tiết insulin như glucoz,

nhưng có khác là:

Nếu chỉ có axit amin tăng, mà glucoz không tăng, thì chỉ gây bài tiết tăng ít

Nhưng nếu đồng thời glucoz huyết cũng tăng, thì có thể gây tăng bài tiết insulin lên gấp nhiều lần

Sự tăng bài tiết insulin do axit amin, đẩy mạnh vận

chuyển axit amin vào tế bào và tổng hợp protein trong tế bào

2.6.3 Các hormon dạ dày – ruột

Gastrin, secretin, cholecystokinin,v.v ï bài tiết insulin vừa phải

Các hormon này được giải phóng trong và sau khi ăn, đúng lúc glucoz và các axit amin được hấp thu vào

máu

Các hormon này có thể làm tăng tiết insulin gấp đôi, để vận chuyển nhanh glucoz và axit amin vào tế bào

2.6.4 Các hormon khác

Như glucagon, GH, cortisol cũng gây bài tiết insulin

Tác dụng kích thích của các hormon này là sự bài tiết kéo dài, và nếu chúng có số lượng lớn, có thể dẫn đến sự bài tiết kiệt quệ của tế bào beta của tiểu đảo Langerhans, gây đái tháo đường, như ở người cường tuyến yên, hay

cường vỏ thượng thận

2.6.5 Kích thích dây thần kinh giao cảm hay phó giao cảm của tuyến tụy cũng gây bài tiết insulin

Adrenalin làm tăng nồng độ glucoz máu trong stress

(1) Adrenalin làm tăng glucoz máu, do tiêu mạnh

glycogen, nó hoạt hóa men phosphorylaz

(2) Nó cũng có tác dụng tiêu lipid trên tế bào mỡ, vì nó hoạt hóa men lipaz nhạy cảm với hormon trong tế bào mỡ, vì vậy nó làm tăng nồng độ axít béo máu

3 GLUCAGON VÀ CÁC TÁC DỤNG

Glucagon do tế bào alpha của tiểu đảo

Langerhans tụy bài tiết, khi nồng độ glucoz máu giảm

Tác dụng của nó đối lập với insulin->tăng glucoz máu

Tiêm 1 microgam/kg glucagon làm tăng nồng độ glucoz máu chừng 20mg/dL máu trong 20 phút

3.1 Tác dụng trên chuyển hóa của glucagon

3.1.1 Tiêu glycogen làm tăng nồng độ glucoz máu

Glucagon hoạt hóa men adenylcyclaz trong màng tế bào gan, tạo thành AMP vòng

Chất này hoạt hóa protein điều hòa, gây hoạt hóa

protein kinaz; men này hoạt hóa phosphorylaz b kinaz, biến phosphorylaz b thành phosphorylaz a; nó xúc tác sự thoái biến glycogen thành glucoz-1-phosphat

Rồi chất này bị khử phosphoryl hóa, glucoz tách ra và được giải phóng từ tế bào gan vào máu

3.1.2 Sinh đường mới do glucagon

Glucagon làm tăng mức sinh đường mới ở gan

Nó hoạt hóa nhiều men cần cho sự sinh đường mới, đặc biệt là men chuyển pyruvat tới

phosphoenolpyruvat,

Glucagon làm tăng sự rút axit amin từ máu vào tế bào

gan, để làm cơ chất cho sinh đường mới

3.1.3 Gây thoái biến lipid dự trữ của tế bào mỡ

Glucagon hoạt hóa men lipaz nhạy cảm với hormon của tế bào mỡ, làm dị hóa triglycerit dự trữ

Huy động axít béo từ tế bào mỡ vào máu để dùng cho năng lượng

Nó cũng ức chế dự trữ triglycerit trong gan, ngăn cản gan huy động axít béo từ máu, giúp tăng lượng axít béo để các mô sử dụng