NGHIÊN cứu HÀNH VI xã hội, TRÍ NHỚ và học tập TRÊN ĐỘNG vật THỰC NGHIỆM được TIÊM THUỐC gây BỆNH tâm THẦN PHÂN LIỆT

ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI TRƯỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN --- Lưu Thị Thu Phương NGHIÊN CỨU HÀNH VI XÃ HỘI, TRÍ NHỚ VÀ HỌC TẬP TRÊN ĐỘNG VẬT THỰC NGHIỆM ĐƯỢC TIÊM THUỐC GÂY BỆNH TÂM TH

ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI TRƯỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN

-

Lưu Thị Thu Phương

NGHIÊN CỨU HÀNH VI XÃ HỘI, TRÍ NHỚ VÀ HỌC TẬP TRÊN ĐỘNG VẬT THỰC NGHIỆM ĐƯỢC TIÊM THUỐC

GÂY BỆNH TÂM THẦN PHÂN LIỆT

Chuyên ngành: Sinh lý học người và động vật

Mã số: 62420104

DỰ THẢO TÓM TẮT LUẬN ÁN TIẾN SĨ SINH HỌC

Hà Nội - 2015

Công trình được hoàn thành tại:

Bộ môn Sinh lý học, Học viện Quân Y

Người hướng dẫn khoa học: PGS.TS Trần Hải Anh

TS Cấn Văn Mão

Phản biện:

Phản biện:

Phản biện:

Luận án sẽ được bảo vệ trước Hội đồng cấp Đại học Quốc gia chấm luận án tiến sĩ họp tại

vào hồi: giờ ngày tháng năm 20

Có thể tìm hiểu luận án tại:

- Thư viện Quốc gia Việt Nam

- Trung tâm Thông tin - Thư viện, Đại học Quốc gia Hà Nội

MỞ ĐẦU

Bệnh tâm thần phân liệt (TTPL) đã có từ lâu nhưng cho đến nay cơ chế bệnh sinh của bệnh vẫn chưa hoàn toàn sáng tỏ Nhiều giả thuyết về rối loạn chất dẫn truyền thần kinh, về tổn thương một số cấu trúc trong não, về các yếu

tố nguy cơ gây bệnh TTPL đã được đưa ra Do đó, việc xây dựng mô hình gây bệnh TTPL trên động vật dựa vào các giả thuyết là có cơ sở khoa học và rất cần thiết để góp phần làm rõ cơ chế bệnh sinh của bệnh Ở Việt Nam, bệnh TTPL chủ yếu được nghiên cứu về mặt dịch tễ học và các triệu chứng lâm sàng Hướng nghiên cứu về cơ chế bệnh sinh, xây dựng mô hình TTPL trên động vật thực nghiệm hầu như còn đang bỏ ngỏ Chính vì vậy chúng tôi thực

hiện đề tài “Nghiên cứu hành vi xã hội, trí nhớ và học tập trên động vật thực nghiệm được tiêm thuốc gây bệnh tâm thần phân liệt” nhằm các mục

tiêu sau:

(1) Đánh giá ảnh hưởng trường diễn của ketamine dải liều từ 10 - 35 mg/kg/ngày đến hoạt động vận động, tương tác xã hội, trí nhớ và học tập trên chuột nhắt chủng Swiss

(2) Xác định liều ketamine phù hợp để gây mô hình TTPL trên chuột nhắt thực nghiệm

(3) Đánh giá ảnh hưởng của các thuốc chống loạn thần điển hình (haloperidol) và không điển hình (olanzapine, risperidone) đến hành vi, trí nhớ và học tập trên chuột nhắt gây mô hình TTPL thực nghiệm

Nội dung nghiên cứu của đề tài:

Đánh giá hoạt động vận động, tương tác xã hội, trí nhớ không gian của chuột nhắt chủng Swiss trước và sau khi tiêm ketamine trường diễn với dải liều

từ 10 - 35 mg/kg/ngày

Xây dựng mô hình gây bệnh TTPL thực nghiệm bằng liều ketamine phù hợp, sau đó điều trị bằng các thuốc chống loạn thần Đánh giá sự biến đổi hành

vi, trí nhớ và học tập của động vật trước và sau khi điều trị

Ý nghĩa khoa học và thực tiễn của đề tài:

Cung cấp các số liệu về hoạt động vận động, tương tác xã hội, trí nhớ và học tập trên chuột nhắt chủng Swiss tiêm ketamine trường diễn với dải liều từ

10 - 35 mg/kg/ngày

Xây dựng mô hình gây bệnh TTPL trên chuột nhắt chủng Swiss dựa trên giả thuyết rối loạn chất dẫn truyền thần kinh glutamate Mô hình này có thể ứng dụng để đánh giá tác dụng điều trị của các thuốc chống loạn thần hoặc sàng lọc các hợp chất tự nhiên có khả năng cải thiện các triệu chứng loạn thần

và suy giảm trí nhớ

Cung cấp các dẫn liệu về tác dụng điều trị của haloperidol, olanzapine

và risperidone trên chuột nhắt gây mô hình bệnh TTPL dựa vào giả thuyết glutamate trong cơ chế bệnh sinh

Tính mới của đề tài:

Đối với thế giới: (1) lần đầu tiên cung cấp các dẫn liệu đồng bộ về hoạt động vận động, tương tác xã hội, trí nhớ không gian của chuột nhắt chủng Swiss tiêm ketamine trường diễn với dải liều từ 10 đến 35 mg/kg/ngày; (2) xây dựng thành công mô hình gây bệnh TTPL trên chuột nhắt chủng Swiss bằng ketamine liều 20 mg/kg/ngày

Đối với Việt Nam: đây là công trình khoa học lần đầu tiên nghiên cứu

về bệnh TTPL trên động vật thực nghiệm, do đó các kết quả thu được là hoàn toàn mới mẻ, đồng thời mở ra hướng nghiên cứu mới về sàng lọc thuốc và cơ chế bệnh sinh của bệnh TTPL

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU

1.1 BỆNH TÂM THẦN PHÂN LIỆT

1.1.1 Khái niệm

Tâm thần phân liệt (TTPL) là một bệnh loạn thần nặng, tiến triển từ từ, làm biến đổi nhân cách người bệnh khiến họ dần dần tách khỏi cuộc sống bên ngoài, thu dần vào thế giới bên trong (thế giới tự kỷ), tình cảm khô lạnh, khả năng làm việc giảm sút và có những hành vi lập dị, khó hiểu

1.1.2 Lược sử nghiên cứu bệnh TTPL

Thế kỷ XVIII, lần đầu tiên bệnh được mô tả trong y văn với quan niệm của W.Griesinger, ông gọi bệnh là “sự mất trí tiên phát” (primary dementia) Năm 1764, Volgel mô tả hội chứng paranoid và gọi là “lý trí bị lầm lạc” (addle intellect) Năm 1882, V.Kh.Kandinsky xác định “bệnh tâm thần tư duy” (ideophrenia) với các triệu chứng cơ bản giống với bệnh TTPL hiện nay Năm

1911, P.E Bleuler đã phát hiện ra những đặc điểm cơ bản nhất của bệnh và đưa ra thuật ngữ TTPL có nghĩa là sự chia cắt về mặt tâm thần Năm 1939, K.Schneider đã đưa ra 11 triệu chứng, được coi là các tiêu chuẩn quyết định trong chẩn đoán TTPL Việc nghiên cứu lâm sàng bệnh TTPL cho đến nay đã đạt được nhiều tiến bộ Tuy nhiên người ta vẫn chưa tìm được cơ chế quyết định quá trình phát sinh bệnh và các tiêu chuẩn khách quan trong chẩn đoán

TTPL

1.2 BỆNH SINH BỆNH TÂM THẦN PHÂN LIỆT

1.2.1 Giả thuyết về rối loạn chất dẫn truyền thần kinh dopamine

1.2.1.1 Dopamine và các thụ cảm thể của dopamine

Dopamine (DA) là chất dẫn truyền thần kinh thuộc nhóm catecholamin Người ta đã phát hiện 5 loại thụ cảm thể của DA (kí hiệu từ D1 - D5) và được chia thành 2 nhóm là dưới nhóm giống D1 và dưới nhóm giống D2

1.2.1.2 Giả thuyết về dopamine trong bệnh tâm thần phân liệt

Giả thuyết về vai trò của hệ DA trong bệnh TTPL lần đầu tiên được đưa

ra vào năm 1966 dựa trên những quan sát thấy rằng các thuốc chống loạn thần đều là các chất đối vận thụ cảm thể DA và các chất hưng thần lại làm hoạt hóa các thụ cảm thể này (theo Abi-Dargham, 2011) Gần đây, người ta cho rằng bệnh TTPL được đặc trưng bởi sự mất cân bằng giữa hệ DA ở vùng vỏ não và vùng dưới vỏ Ngoài ra, rối loạn sự điều hòa hoạt động của các neuron DA cũng có thể góp phần quan trọng trong cơ chế bệnh sinh bệnh TTPL

1.2.2 Giả thuyết về rối loạn chất dẫn truyền thần kinh glutamate

1.2.2.1 Glutamate và các thụ cảm thể của glutamate

Glutamate là chất dẫn truyền thần kinh gây hưng phấn được phân bố rộng rãi trong hệ thần kinh trung ương Thụ cảm thể glutamate được chia thành

2 nhóm là thụ cảm thể hướng ion và thụ cảm thể hướng chuyển hoá NMDA (N-methyl-D-aspartate) là thụ cảm thể hướng ion có cấu trúc phức tạp nhất trong số các thụ cảm thể của glutamate Nó cũng là thụ cảm thể có liên quan nhiều nhất đến các rối loạn tâm thần kinh

1.2.2.2 Ketamine - chất đối vận NMDA

Ketamine lần đầu tiên được Calvin Stevens tổng hợp vào năm 1962 và được dùng làm thuốc gây mê trên người, hiện nay nó được sử dụng khá phổ biến để tạo mô hình TTPL trên động vật Ketamine là một chất đối vận không cạnh tranh với NMDA, khi nó gắn vào vị trí tương ứng (không phải vị trí gắn của glutamate) sẽ gây bất hoạt kênh ion Ketamine được hấp thu và phân bố nhanh, thời gian bán thải ngắn khoảng 20 phút LD50 của ketamine dùng đường tiêm phúc mạc ở chuột nhắt và chuột cống trưởng thành lần lượt là 229 ± 5 và

224 ± 4 (mg/kg)

1.2.2.3 Giả thuyết về glutamate trong bệnh tâm thần phân liệt

Người ta cho rằng sự suy giảm chức năng thụ cảm thể NMDA (do các chất đối vận gây ra) đóng vai trò quan trọng trong cơ chế bệnh sinh của bệnh TTPL (theo Krystal J.H., 2011)

1.2.3 Giả thuyết về di truyền

Người ta cho rằng không có gen đơn lẻ nào có đủ khả năng gây ra bệnh

TTPL Ngược lại, các biến thể di truyền (> 5 %) xảy ra ở nhiều gen sẽ có các tác động, dù nhỏ nhưng đủ phối hợp với nhau để làm tăng nguy cơ bị bệnh

1.2.4 Giả thuyết về nguyên nhân gây bệnh

Bệnh TTPL có liên quan tới các biến chứng sản khoa, sự suy dinh dưỡng

nặng, sự tiếp xúc với virus cúm hoặc bị nhiễm trùng ở giai đoạn trước sinh 1.2.5 Giả thuyết về bất thường hệ thần kinh trung ương

Từ cuối thế kỷ XIX nhiều nhà tâm thần học đã cho rằng bệnh TTPL là

do cấu trúc bất thường của não gây ra Cho đến nay, các nhà khoa học đã tìm thấy sự bất thường trong nhiều cấu trúc của não bệnh nhân TTPL như giãn

rộng các não thất, mất tổ chức não do chậm phát triển hoặc do các tế bào thần kinh bị chết

1.3 MÔ HÌNH GÂY BỆNH TÂM THẦN PHÂN LIỆT TRÊN ĐỘNG VẬT

THỰC NGHIỆM

1.3.1 Mô hình dựa trên giả thuyết rối loạn dopamine

Đây là mô hình kinh điển nhưng đến nay nó bộc lộ nhiều hạn chế do

đó phải phát triển các phương pháp mới để nghiên cứu hiệu quả hơn về căn bệnh này

1.3.2 Mô hình dựa trên giả thuyết về nguyên nhân gây bệnh

Tiêm chủng virus cúm cho chuột mẹ trong giai đoạn mang thai, chuột con sinh ra thấy có sự xáo trộn các tế bào tháp Các khiếm khuyết trong quá trình phát triển có điểm tương đồng với các nghiên cứu ở hồi hải mã trên bệnh nhân TTPL Tuy nhiên, chưa có kết luận về mối liên quan giữa mô hình này

và bệnh TTPL

1.3.3 Mô hình dựa trên giả thuyết bất thường hệ TKTW

Gây nhiễm độc tử cung chuột mẹ bằng methylazoxymethanol acetate Chuột con sinh ra biểu hiện sự thay đổi hình thái của một loạt các cấu trúc não

có liên quan đến bệnh TTPL (đặc biệt là hồi hải mã, vùng trán, vỏ não nội khứu) và thay đổi các hành vi

Gây tổn thương vùng bụng hồi hải mã của chuột cống mới sinh Ở giai đoạn trưởng thành, các chuột bị gây tổn thương biểu hiện sự thay đổi hành vi một cách rõ rệt Mô hình này không chỉ có giá trị về mặt đánh giá hành vi, cấu trúc tế bào, khía cạnh dược lý học mà còn có giá trị về tiến trình thời gian khi phát sinh các rối loạn

1.3.4 Mô hình suy giảm chức năng của hệ glutamatergic

Phương pháp dược lý học gây suy giảm chức năng hệ glutamatergic bằng cách ngăn chặn thụ cảm thể NMDA tiến hành ở các động vật trưởng thành đã trở thành một mô hình TTPL phổ biến Nhiều nghiên cứu cho thấy phencyclidine (PCP) và các chất đối vận NMDA khác không những làm tăng nồng độ DA, glutamate, norepinephrine và acetylcholine ở vỏ não trán trước

mà còn thay đổi kiểu phát xung của các neuron thuộc nhân vân bụng và hệ dopaminergic Sử dụng lặp đi lặp lại PCP cũng có thể gây ra những biến đổi

mạnh mẽ về hành vi và nồng độ các chất dẫn truyền thần kinh, những biến đổi này vẫn còn kéo dài dai dẳng sau khi ngừng sử dụng PCP

1.4 PHƯƠNG PHÁP ĐÁNH GIÁ HÀNH VI TRÊN ĐỘNG VẬT THỰC

Chuột là loài động vật có hành vi xã hội rất phong phú, người ta có thể

sử dụng test tương tác xã hội, đánh giá hành vi tình dục, mối quan hệ mẹ con…

để đánh giá hành vi xã hội của động vật (Crawley J.N 2003)

1.4.3 Đánh giá trí nhớ và khả năng học tập

Để đánh giá trí nhớ của động vật thực nghiệm các tác giả trên thế giới sử dụng một số test đánh giá như test mê lộ nước Morris, tìm thức ăn trong mê lộ, buồng sáng tối

1.5 SƠ LƯỢC MỘT SỐ THUỐC CHỐNG LOẠN THẦN

1.5.1 Thuốc chống loạn thần điển hình

Đây là nhóm thuốc đối vận thụ thể dopamine Haloperidol thuộc nhóm butyrophenone Thời gian bán hủy của thuốc khoảng 24 giờ

1.5.2 Thuốc chống loạn thần không điển hình

Là các thuốc đối vận serotonine - dopamine, trong đó risperidone thuộc nhóm benzisoxazole Thời gian bán hủy của risperidone khoảng 20 giờ Olanzapine: gần 85% olanzapine được hấp thu qua đường tiêu hóa, nồng độ đỉnh đạt được sau 5 giờ và thời gian bán hủy là 31 giờ

Chương 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1 ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU

Chuột nhắt chủng Swiss, giống đực, khỏe mạnh, 7 - 10 tuần tuổi, do ban chăn nuôi Học viện Quân y cung cấp Chuột được chăm sóc trong cùng điều kiện (chu kỳ sáng tối được duy trì 12/12 giờ)

2.2 PHƯƠNG TIỆN, HOÁ CHẤT

2.2.1 Phương tiện

Phương tiện thực hiện thí nghiệm gồm có buồng thực nghiệm, môi trường mở, thiết bị đánh giá tương tác xã hội, mê lộ nước Morris, mê lộ tìm thức ăn

2.2.2 Hoá chất

Dung dịch NaCl 0,9% (Philippine), Ketamine hydrochloride: lọ 10 ml (Rotexmedica, Trittau, Đức) Olanzapine (5,0 mg/viên) và risperidone (Ấn Độ) Haloperidol (1,5 mg/viên) (Việt Nam)

2.3 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

Chúng tôi sử dụng phương pháp nghiên cứu tiến cứu, can thiệp bằng thuốc và so sánh với đối chứng

2.3.1 Sử dụng thuốc

Nội dung nghiên cứu 1: đánh giá ảnh hưởng trường diễn của ketamine

dải liểu từ 10 - 35 mg/kg đến hoạt động vận động, tương tác xã hội, trí nhớ không gian của chuột nhắt 6 nhóm chuột (nhóm Ket 10, 15, 20, 25, 30, 35) được tiêm ketamine vào phúc mạc với liều tương ứng 10, 15, 20, 25, 30 và 35 mg/kg/ngày, liên tục trong 14 ngày Chuột ở nhóm chứng được tiêm nước muối sinh lý

Nội dung nghiên cứu 2: đánh giá tác động của thuốc chống loạn thần

lên chuột gây mô hình bệnh TTPL Ketamine tiêm phúc mạc liều 20 mg/kg/ngày; olanzapine, risperidone, haloperidol dùng đường uống với liều lần lượt 4,0; 1,0 và 2,0 mg/kg/ngày liên tục 14 ngày

2.3.2 Thiết kế nghiên cứu

Nội dung nghiên cứu 1: Chuột được chia ngẫu nhiên thành 7 nhóm (Ket

10, 15, 20, 25, 30, 35 và ĐC) Trước tiêm toàn bộ chuột được kiểm định test môi trường mở, tương tác xã hội và mê lộ nước Morris 24 giờ sau lần tiêm cuối cùng, cho chuột thực hiện lại các kiểm định trên để đánh giá ảnh hưởng của ketamine lên các hoạt động đó

Nội dung nghiên cứu 2: Chuột được chia ngẫu nhiên thành 5 nhóm: (1)

Ket/Olan: gây mô hình + điều trị bằng olanzapine; (2) Ket/Ris: gây mô hình + điều trị bằng risperidone; (3) Ket/Hal: gây mô hình + điều trị bằng haloperidol; (4) Ket/H2O gây mô hình + không điều trị; (5) NaCl/H2O không gây mô hình + không điều trị Trước khi gây mô hình, chuột được kiểm định lần 1 với test môi trường mở, tương tác xã hội và mê lộ nước Morris 24 giờ sau lần tiêm cuối cùng, toàn bộ chuột được kiểm định lần 2 với test môi trường mở và tương tác xã hội 24 giờ sau khi thực hiện kiểm định lần 2, chuột được điều trị bằng

thuốc trong 14 ngày liên tiếp 24 giờ sau lần uống cuối cùng, toàn bộ chuột được kiểm định lần 3 với test môi trường mở, tương tác xã hội, mê lộ nước và test tìm thức ăn trong mê lộ

2.3.5 Xử lý số liệu

Số liệu được xử lý trên phần mềm Excel (Microsoft Office 2003) và phần mềm thống kê SPSS (version 15), kiểm tra phân phối chuẩn cho dữ liệu bằng hàm Shapiro - Wilk, áp dụng phân tích phương sai một hoặc hai nhân tố cùng kiểm định sâu Tukey cho những phân tích có sự khác biệt theo nhân tố

Chương 3 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU VÀ BÀN LUẬN

3.1 ẢNH HƯỞNG TRƯỜNG DIỄN CỦA KETAMINE ĐẾN HOẠT ĐỘNG VẬN ĐỘNG, TƯƠNG TÁC XÃ HỘI, TRÍ NHỚ VÀ HỌC TẬP TRÊN CHUỘT NHẮT CHỦNG SWISS

3.1.1 Đánh giá hoạt động vận động, tương tác xã hội, trí nhớ và học tập

của chuột trước khi tiêm ketamine

3.1.1.1 Hoạt động vận động tự phát trong môi trường mở trước tiêm thuốc

Kết quả nghiên cứu cho thấy quãng đường vận động, vận tốc trung bình của chuột trong môi trường mở trước khi tiêm ketamine không có sự khác biệt giữa các nhóm (p > 0,05), nhưng có sự khác biệt giữa các ngày Cụ thể là các chỉ số này ở ngày 2 và 3 đều giảm so với ngày 1 (p < 0,001)

Trên một số mô hình bệnh TTPL, người ta có thể quan sát thấy hành vi lặp đi lặp lại ở động vật thí nghiệm Hành vi này tương tự như hoạt động rập khuôn máy móc ở bệnh nhân TTPL Trong test môi trường mở, chúng tôi sử dụng chỉ số số lần đi qua đường giữa nhằm khám phá hành vi lặp lại ở chuột nhắt thực nghiệm Tại thời điểm trước tiêm, chỉ số này không có sự khác biệt giữa các nhóm chuột (F(6,115) = 1,44; p > 0,05)

Tổng hợp của Gould T.D và cộng sự cho thấy hoạt động vận động của chuột nhắt trong môi trường mở có thể bị ảnh hưởng bởi nhiều yếu tố Chính vì vậy, trong nghiên cứu này chúng tôi phải thiết kế buồng thực nghiệm để tránh các tín hiệu lạ từ môi trường xung quanh Với điều kiện thiết kế thí nghiệm tương đối chặt chẽ và sự đồng đều giữa các cá thể nên tại thời điểm trước tiêm ketamine khả năng vận động giữa các nhóm chuột là tương đương nhau Đây là điều kiện thuận lợi để việc đánh giá tác dụng của thuốc lên hoạt động vận động của chuột được chính xác và khách quan Mặt khác, kết quả nghiên cứu cũng cho thấy trong 3 ngày liên tiếp tiếp xúc với môi trường mở, động vật chủ yếu khám phá môi trường trong ngày đầu tiên Có thể việc tiếp xúc lặp lại đã làm

giảm tính “mới, lạ” và “hấp dẫn” của môi trường mở nên mức độ khám phá của động vật sẽ giảm dần ở những ngày sau Phần lớn các nghiên cứu tổng hợp của Gould T.D cũng cho kết quả tương tự

3.1.1.2 Hoạt động tương tác xã hội trước tiêm thuốc

Kết quả nghiên cứu cho thấy số lần tương tác và thời gian tương tác tại thời điểm trước tiêm không có sự khác biệt giữa các nhóm Tóm lại, tại thời điểm trước tiêm các kết quả từ test môi trưởng mở và tương tác xã hội đều cho thấy không có sự khác biệt về các chỉ số đánh giá hoạt động vận động, tương tác xã hội giữa các nhóm chuột Kết quả này giúp chúng tôi đánh giá ảnh hưởng của ketamine lên sự biến đổi hành vi ở chuột được chính xác và khách quan hơn

3.1.1.3 Hoạt động trong mê lộ nước Morris của chuột trước khi tiêm thuốc

Bảng 3.1 Hoạt động của chuột trong mê lộ nước Morris trước khi tiêm thuốc

𝑥 ± SD

Vận tốc trung bình (cm/giây)

𝑥 ̅ ± SD Ket 10 (1) 17 35,23 ±

ngập trong nước cũng như khả năng bơi trong nước nói chung tại thời điểm trước tiêm ketamine

3.1.2 Đánh giá hành vi, trí nhớ và học tập của chuột sau khi tiêm thuốc

3.1.2.1 Tác động của ketamine đến trọng lượng chuột thí nghiệm

Ketamine là một chất gây mê trên người, tuy nhiên, trong nghiên cứu này chúng tôi dùng ketamine ở dưới liều gây mê trong một thời gian tương đối dài Kết quả nghiên cứu cho thấy sau khi tiêm ketamine 14 ngày liên tục, trọng lượng trung bình của chuột ở các nhóm có xu hướng tăng nhẹ nhưng không khác biệt

so với thời điểm trước tiêm cũng như không có sự khác biệt giữa các nhóm (F(6,106) = 0,31; p > 0,05) Điều này chứng tỏ tiêm ketamine trường diễn (10 - 35 mg/kg/ngày) không làm ảnh hưởng đến trọng lượng cơ thể Kết quả này của chúng tôi khác biệt với nghiên cứu của một số tác giả khác Venâncio C và cộng

sự sử dụng ketamine liều 5 và 10 mg/kg, 2 lần/ngày trong 14 ngày liên tiếp trên đối tượng chuột cống Kết quả cho thấy chuột tiêm ketamine có trọng lượng giảm so với đối chứng Ngược lại, Gracia L.S lại cho thấy sử dụng ketamine trường diễn làm tăng trọng lượng cơ thể Nguyên nhân của hiện tượng này vẫn chưa được làm rõ Tuy nhiên, nghiên cứu của Cvrcek P cho thấy một trong những tác dụng phụ khi dùng ketamine lâu dài là gây ra cảm giác buồn nôn, nôn

và giảm sự ngon miệng Điều này có thể giải thích cho trường hợp ketamine làm giảm trọng lượng cơ thể Tuy nhiên, trong nghiên cứu của chúng tôi ketamine không làm ảnh hưởng đến chỉ số này

3.1.2.2 Hoạt động vận động tự phát trong môi trường mở sau khi tiêm thuốc

Quãng đường vận động trong môi trường mở của các nhóm chuột sau khi tiêm ketamine được trình bày trên hình 3.7

Hình 3.7 Quãng đường vận động trong môi trường mở ở các nhóm chuột

sau khi tiêm thuốc

0 5 10 15 20 25

Ket 10 (n = 17)

Ket 15 (n = 17)

Ket 20 (n = 20)

Ket 25 (n = 16)

Ket 30 (n = 16)

Ket 35 (n = 17)

ĐC (n = 20) Quãng đường (m)

Kết quả trên hình 3.7 cho thấy không có sự khác biệt về quãng đường

vận động trong môi trường mở giữa các nhóm chuột (F(6,128) = 1,64; p > 0,05) Tuy nhiên, khi đánh giá vận tốc trung bình của các nhóm chuột trong môi trường mở chúng tôi nhận thấy ketamine liều 30 mg/kg thể trọng/ngày đã làm giảm vận tốc vận động của chuột so với ĐC

Vận động là hoạt động cơ bản, ảnh hưởng đến nhiều hành vi khác của động vật như tương tác xã hội, tấn công hoặc chạy trốn kẻ thù, tìm kiếm thức ăn… Sự tăng vận động quá mức ở động vật được đánh giá như tình trạng bị kích động, có thể tấn công người khác của bệnh nhân TTPL; nói cách khác nó

là một biểu hiện của triệu chứng dương tính Ngược lại, hoạt động vận động suy giảm có thể làm cho động vật gặp khó khăn khi thực hiện hành vi tương tác với các cá thể cùng loài cũng như ảnh hưởng tới các hoạt động sống khác của chúng Kết quả nghiên cứu của chúng tôi cho thấy sử dụng ketamine trường diễn trong dải liều từ 10 - 35 mg/kg/ngày không làm ảnh hưởng tới hoạt động vận động của chuột nhắt thực nghiệm (ngoại trừ ketamine liều 30 mg/kg/ngày làm giảm vận tốc của chuột nhưng quãng đường vận động không khác biệt so với đối chứng) Nghiên cứu của Venâncio C và cộng sự dùng ketamine trường diễn với liều 5 và 10 mg/kg trên đối tượng chuột cống cũng cho kết quả tương

tự Ngược lại, nghiên cứu của Imre G và cộng sự lại cho thấy ketamine làm tăng hoạt động vận động của động vật thí nghiệm, kết quả này tương tự như

mô hình gây bệnh TTPL bằng phương pháp gây tổn thương vùng bụng hồi hải

mã

Mặt khác, người ta có thể quan sát thấy bệnh nhân TTPL bộc lộ những hành vi lặp đi lặp lại một cách vô nghĩa như bồn chồn, đi lại liên tục không thể ngồi yên một chỗ… Vì vậy, trong test môi trường mở chúng tôi còn sử dụng chỉ số số lần đi qua đường giữa nhằm khám phá hành vi lặp đi lặp lại ở chuột Kết quả nghiên cứu thấy không có sự khác biệt về chỉ số này giữa các nhóm (F(6,114) = 1,73; p > 0,05) Nói cách khác, ketamine liều 10 - 35 mg/kg/ngày không gây ra hành vi lặp đi lặp lại ở chuột thí nghiệm Kết quả này khác với nghiên cứu của Kos T và cộng sự, bởi vì nhóm tác giả này đã quan sát được hành vi lặp đi lặp lại trên chuột thí nghiệm

3.1.2.3 Hoạt động TTXH sau khi tiêm thuốc

Kết quả trên hình 3.11 cho thấy số lần chuột tương tác với cá thể cùng loài không có sự khác biệt giữa các nhóm (F(6,109) = 0,86; p > 0,05) Có thể hoạt động vận động của chuột không bị ảnh hưởng nên tần suất chuột đi vào vùng

giao tiếp là tương đương giữa các nhóm