Mô tả đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và tỷ lệ rối loạn dung nạp gluscose, đái tháo đường ở bệnh nhân xơ gan điều trị tại bệnh viện hữu nghị việt tiệp năm 2013

Nhận xét mối liên quan giữa rối loạn dung nạp glucose mỏu, đỏi thỏo đường với cỏc giai đoạn của xơ gan, nguyờn nhõn và một số biểu hiện lõm sàng khỏc ở bệnh nhõn nghiờn cứu... Cỏc dấu hi

Đặt vấn đề

Bệnh nhõn xơ gan gần đây có xu h-ớng gặp ngày càng nhiều trờn lõm sàng Theo tài liệu của Tổ chức Y tế Thế giới (1978) thỡ tỷ lệ tử vong do xơ gan dao động từ 10 đến 20/100.000 dõn Nguyên nhân hay gặp là virus viêm gan B, virus viêm gan C, do r-ợu, do hóa chất Bệnh tiên l-ợng nặng, tỷ lệ tử vong rất cao Theo một thống kê ở Mỹ, mỗi năm có 2600-35000 tr-ờng hợp tử vong do viêm gan mạn tính và xơ gan

Theo Tổ chức Y tế Thế giới (WHO), đỏi thỏo đường là một rối loạn của

hệ thống nội tiết, là hội chứng cú đặc tớnh biểu hiện bằng tăng glucose mỏu do hậu quả của việc thiếu / hoặc mất hoàn toàn insulin hoặc do cú liờn quan đến

sự suy yếu trong bài tiết và hoạt động của insulin Hiện nay, bệnh lý Đái tháo

đ-ờng là một bệnh lý nội tiết cũng đang gia tăng nhanh chóng Theo thụng bỏo của Hiệp hội đỏi thỏo đường quốc tế (IDF) Năm 1994 cả thế giới cú 110 triệu người mắc bệnh, năm 2003: 194 triệu người mắc và năm 2006 cú 246 triệu người mắc, dự bỏo đến năm 2025 sẽ cú 300 - 330 triệu người mắc bệnh (chiếm 5,4% dõn số), trong đú cỏc nước phỏt triển tăng 42% và cỏc nước đang phỏt triển tăng 170% [21], [13] Ở cỏc nước cụng nghiệp phỏt triển bệnh thường gặp ở lớp người cao tuổi thỡ cỏc nước đang phỏt triển lại tập trung vào lớp người trẻ tuổi (từ 30 đến 64 tuổi), đõy là lứa tuổi trụ cột, tạo ra của cải vật chất và tinh thần cho gia đỡnh và cộng đồng

Gan tiếp nhận glucose từ ruột để sản xuất glycogen dự trữ tại gan và phân giải glycogen thành glucose khi cần thiết để cung cấp cho cơ thể D-ới

sự điều hành của hệ thần kinh và nội tiết, gan đảm bảo l-ợng glucose trong máu luôn hằng định Khi chức năng gan biến động chắc chắn sẽ ảnh h-ởng tới quỏ trình cân bằng này Mối liên quan giữa bệnh gan mạn tính với tình trạng rối loạn chuyển hóa glucose đã đ-ợc đề cập từ những năm đầu thế kỷ XIX Cơ chế rối loạn dung nạp glucose, rối loạn chuyển hóa glucose với bệnh gan mạn tính khá phức tạp và ch-a hoàn toàn sáng tỏ Thực tế lõm sàng cho thấy cú

nhiều bệnh nhân vừa mắc xơ gan vừa có biểu hiện tăng glucose máu, vậy đõy

là những bệnh nhõn bị ĐTĐ cú tổn thương xơ gan hay chỉ là rối loạn dung nạp glucose mỏu ở bệnh nhõn xơ gan? Một cõu hỏi chưa cú nhiều nghiờn cứu làm sỏng tỏ Tại Hải Phũng hiện chưa cú nghiờn cứu nà o đề cập tới vấn đề này Vỡ vậy chỳng tụi tiến hành nghiờn cứu đề tài này nhằm bước đầu nhận xột về đặc điểm, mối liờn quan giữa rối loạn dung nạp glucose mỏu và bệnh lý

xơ gan với hai mục tiờu:

1 Mụ tả đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và tỷ lệ rôí loạn dung nạp glucose, đái tháo đ-ờng ở bệnh nhân xơ gan điều trị tại Bệnh viện Hữu nghị Việt Tiệp năm 2013

2 Nhận xét mối liên quan giữa rối loạn dung nạp glucose mỏu, đỏi thỏo đường với cỏc giai đoạn của xơ gan, nguyờn nhõn và một số biểu hiện lõm sàng khỏc ở bệnh nhõn nghiờn cứu

CHƯƠNG 1 Tễ̉NG QUAN 1.1.Khỏi niệm bệnh xơ gan:

1.1.1 Đại cương xơ gan:

Bệnh xơ gan được cụng bố lấn đầu tiờn vào năm 1819 bởi R.T.Laennec

mụ tả khi mổ tử thi người lớnh nghiện rượu Năm 1891 Banti mụ tả bệnh xơ gan lại bắt đầu từ lỏch to [15] Viờm gan virut B được phỏt hiện muộn hơn vào năm 1965 bởi Blumberg nhờ việc tỡm ra khỏng nguyờn Australia.Khỏng nguyờn này ngày nay gọi là khỏng nguyờn bề mặt virut viờm gan B (HBsAg) [3] Nhờ sự phỏt triển của khoa học kỹ thuật người ta ngày càng hiểu rừ bệnh sinh, bệnh căn của xơ gan nhiều hơn, tuy nhiờn đõy vẫn là bệnh cần tiếp tục nghiờn cứu Hội nghị quốc tế nghiờn cứu bệnh gan đó thống nhất xơ gan được xem xột như một quỏ trỡnh xơ húa lan tỏa, đảo lộn cấu trỳc bỡnh thường của gan, dẫn tới hỡnh thành cỏc nhõn cú cấu trỳc khụng bỡnh thường [20]

và chiếm tỷ lệ 1,2 % Thống kê cũng cho thấy nhiều bệnh nhân xơ gan chết ở

độ tuổi 50, 60 và nguyên nhân hàng đầu là do r-ợu [11] Theo nghiờn cứu của viện cộng đồng quốc gia Mỹ, tỷ lệ xơ gan năm 1981 là 12,3/10.000 dõn, năm

1991 là 26/10.000 dõn, trong đú 65% bệnh nhõn xơ gan do rượu, cũn lại là do cỏc nguyờn nhõn khỏc [12]

Ở các n-ớc Đông Nam á, Nam Châu Phi viêm gan virus (virus B, virus C

và phối hợp với virus D) là nguyên nhân chủ yếu đ-a đến xơ gan

Khoảng 15% dân số nhiễm virus viêm gan B và khoảng 1/4 số ng-ời này

bị chuyển thành viêm gan mạn tính và xơ gan Cứ 100.000 ng-ời bị nhiễm virus viêm gan B có 10.000 ng-ời dẫn đến viêm gan mạn và 4.000 ng-ời xơgan Theo dự báo của Tổ chức Y tế Thế giới, tình hình mắc bệnh xơ gan trên toàn cầu có xu h-ớng tăng lên trong những năm gần đây, đặc biệt do hậu quả của viêm gan virus ở các n-ớc Châu á, Châu Phi [6], [11]

Chứng cứ dịch tễ học và huyết thanh học gợi ý viờm gan virut cú thể là yếu tố cú trước ở ẳ đến ắ trường hợp xơ gan sau hoại tử xơ gan do virut Những vựng mà nhiễm virut viờm gan B cú tớnh địa phương như Đụng Nam

Á, Chõu Phi vựng Sahara cú 15% dõn số nhiễm virut thời kỳ nhỏ và cú thể xơ gan phỏt triển ở ẳ những người mang bệnh kộo dài, sự tiến triển từ viờm gan mạn đến xơ gan khoảng 12-20% sau 5 năm [3]

Xơ gan là bệnh th-ờng gặp ở Việt Nam Nguyên nhân đầu tiên là nhiễm virus viêm gan B, C và sau đó là r-ợu, thuốc, hoá chất, thiếu dinh d-ỡng, nhiễm ký sinh trùng [7], [11], [15]

Việt Nam nằm trong khu vực cú nguy cơ cao về nhiễm HBVvới tỷ lệ người mang HBsAg trong cộng đồng từ 15-26% [4]

Nghiờn cứu dấu ấn virut viờm gan B trờn hai vựng Hà Nội và Thành Phố

Hồ Chớ Minh thấy rằng bệnh nhõn bị viờm gan B và xơ gan do virut viờm gan

B cú tỷ lệ cao [4]

Hà Nội TP Hồ Chí Minh Viêm gan 43.5% 42.0%

Xơ gan 49.38% 47.8%

Theo Vũ Văn Khiên xơ gan do virut viêm gan B là 55%[7]

Theo Hà Quốc Phòng nghiên cứu trên các đối tượng bệnh nhân xơ gan thấy 94.3% nguyên nhân do virus viêm gan B [10]

1.1.3 Ph©n lo¹i x¬ gan:

Ph©n lo¹i theo nguyªn nh©n [7], [10], [14], [17]

- X¬ gan sau viªm gan virus: trong 100.000 người nhiễm virut viêm gan

B có khoảng 10.000 người bị viêm gan mạn và 4.000 người bị xơ gan Tỷ lệ

xơ gan sẽ tăng lên nếu viêm gan virut có kèm lạm dụng rượu hoặc yếu tố khác

- X¬ gan do r-îu: thường gặp ở các nước phát triển, ở Việt Nam đang tăng lên Định hướng chẩn đoán khi có tiền sử uống rượu nhiều năm, kéo dài

- X¬ gan mËt tiªn ph¸t- thø ph¸t: tắc mật thứ phát sỏi mật, giun chui ống mật, viêm chít hẹp đường mật Xơ gan mật tiên phát hay xảy ra ở nữ, 90%, tuổi 35-55 Bệnh này có tên viêm đường mật mạn tính không sinh mủ mà trước đây gọi là bệnh Hanot

- X¬ gan do ho¸ chÊt vµ thuèc: thuốc nhiều loại có thể gây xơ gan Rimifon, Rifampixin, Clopromazin, Aspirin Do hóa chất: DDT, phosphor…

- Xơ gan do rối loạn chuyển hóa: Hemochoromatose xơ gan nhiễm sắt, xét nghiệm thấy sắt huyết thanh tăng, độ bão hòa ferritine máu tăng và ransferitine tăng Rối loạn chuyển hóa đồng, rối loạn chuyển hóa Porphyrin

Do rối loạn di truyền thiếu anpha1 antitryprin, enzyme 1 photphat aldolaza, bệnh tích tụ glycogen trong các tổ chức do thiếu máu

- X¬ gan do bÖnh tim m¹ch:

+ X¬ gan do tim: suy tim, viêm màng ngoài tim

+ Nghẽn các tĩnh mạch trên gan (hội chứng Budd Chiari, bệnh tắc tĩnh mạch - VOD)

- Xơ gan do ký sinh trùng (sán máng, sán lá gan)

- Xơ gan do những rối loạn di truyền ( xơ gan nhiễm sắt, xơ gan Wilson, xơ gan do các rối loạn chuyển hoá trẻ sơ sinh )

+ Suy giảm tình dục: Nam giới : liệt d-ơng

- Thực thể:

+ Có thể gan hơi to và chắc, lách to quá bờ s-ờn

+ Có sao mạch ở l-ng và ngực, ban đỏ ở lòng bàn tay (bà n tay son) + Lông ở nách, bộ phận sinh dục th-a thớt

+ Móng tay khô và trắng

+ Nam giới: tinh hoàn teo nhẽo, vú to

Cận lâm sàng

- Xét nghiệm hoá sinh về gan có một số rối loạn:

+ Điện di protein: albumin giảm

+ Bilirubin mỏu cú thể tăng nhẹ

+ Men gan rối loạn nhẹ

- Siêu âm: có sự thay đổi kích th-ớc của gan và âm vang của nhu môgan thô, không thuần nhất Hỡnh ảnh đảo lộn cấu trỳc tiểu thựy gan

Xơ gan mất bù: dựa vào hai hội chứng: tăng ỏp lực tĩnh mạch cửa và suy tế bào gan

- Hội chứng tăng ỏp lực tĩnh mạch cửa:

+Triệu chứng cơ năng: Thường khụng rừ ràng, khởi đầu cú thể cú chướng hơi, đi ngoài phõn lỏng, phự niờm mạc, kộm hấp thu chất chất dinh dưỡng Cú thể cú nụn mỏu, đi ngoài phõn đen do vỡ gión tĩnh mạch thực quản

+Triệu chứng thực thể:

Lỏch to thường dưới bờ sườn trỏi 3-4 cm hoặc mấp mộ bờ sườn Lỏch to quỏ nờn nghĩ đến nguyờn nhõn khỏc hoặc xơ gan lỏch to Nếu cú chảy mỏu do tăng ỏp lục tĩnh mạch cửa của lỏch thường nhỏ lại và khi cầm mỏu lỏch to lờn Tuần hoàn bàng hệ cửa chủ thường tỷ lệ với mức độ tăng ỏp lực tĩnh mạch cửa và cỏc vũng nối tắt trong bụng

Cổ trướng tự do dịch thấm: ngoài yếu tố chớnh do tăng ỏp lực tĩnh mạch cửa cũn do ảnh hưởng của hội chứng suy tế bào gan

Thiếu mỏu thường mức độ nhẹ và trung bỡnh

8-Soi dạ dày thực quản thấy giãn tĩnh mạch 1/3 dưới thực quản và phình vị tâm vị Theo Hội nội soi Nhật Bản đánh giá giãn tĩnh mạch thực quản chia làm 3 độ:

Độ 1: Các tĩnh mạch giãn nhẹ mất khi bơm hơi căng

Độ 2: Các tĩnh mạch giãn trung bình, chiếm dưới 1/3 khẩu kính thực quản

Độ 3: Các tĩnh mạch có kích thước lớn và chiếm trên 1/3 khẩu kính thực quản

- Hội chứng suy tế bào gan:

+Triệu chứng cơ năng: Thường xuất hiện sớm, có khi nhiều tháng hoặc hàng năm khi có dấu hiệu thực thể:

Sức khỏe suy giảm, khả năng lao động, tình dục giảm

Rối loạn giấc ngủ

Rối loạn đi phân: ăn kém đầy bụng, chậm tiêu, rối loạn phân

+Triệu chứng thực thể:

Da vàng, củng mạc mắt vàng, nếu vàng đậm nên nghĩ đến biến chứng hoặc đợt tiến triển của viên gan Da xạm đen do lắng đọng sắc tố melanin Xuất huyểt dưới da, niêm mạc thường là chấm, nốt mảng dưới da hoặc chảy máu mũi, lợi, niêm mạc đường tiêu hóa, nặng hơn là xuất huyết não, nội tạng

Sao mạch thường xuất hiện ở vùng ngực, cổ Lòng ban tay son có thể do suy tế bào gan làm ứ đọng nhiều chất giãn mạch và estrogen

Phù thường ở hai cẳng chân, phù mềm, ấn lõm

1.1.5 Tiến triển, biến chứng và tiên l-ợng chung của xơ gan

Phân độ xơ gan: theo tiêu chuẩn Child- Pugh (1982) [7]:

Tiờu chuẩn đỏng giỏ 1 điểm 2 điểm 3 điểm

Bilirubine huyết thanh TP( àmol/l) <26 26-51 >51 Albumin huyết thanh (g/l) >35 28-35 <28

Thần kinh (hội chứng nóo gan) Khụng cú Kớn đỏo Hụn mờ

+ Child A :5-6 điểm: tiờn lượng tốt

+ Child B : 7-9 điểm: tiờn lượng dố dặt

+ Child C : 10-15 điểm: tiờn lượng xấu

Chil B; C : xơ gan mất bự

1.1.6 Các biến chứng của xơ gan [10], [11], [14]

- Xuất huyết tiờu hoỏ do vỡ gión tĩnh mạch thực quản: gión tĩnh mạch

thực quản hỡnh thành hầu hết ở bệnh nhõn xơ gan, trong đú 1/3 số bệnh nhõn

cú biến chứng vỡ gõy chảy mỏu, đõy là một biến chứng hay gặp, tiờn lượng

rất nặng và cú tỷ lệ tử vong cao

Cứ mỗi năm cú từ 5-15% bệnh nhõn xuất hiện gión tĩnh mạch thực quản mới, tỷ lệ tử vong ở bệnh nhõn chảy mỏu do gión vỡ tĩnh mạch thực quản khụng cú xơ gan là 5-10%, cú xơ gan từ 40-70% tựy theo mức độ suy tế bào gan (5% ở Child A, 25% ở Chil B, trờn 50 % ở Child C) Ở bệnh nhõn bị vỡ gión tĩnh mạch thực quản, 40 % sẽ tự cầm nhưng 30% sẽ cú chảy mỏu tỏi phỏt trong vũng 6 tuần, 70 % tỏi phỏt trong vũng 1 năm Nếu tĩnh mạch thực quản khụng vỡ tỏi phỏt trong vũng 6 tuần đầu thỡ tiờn lượng tử vong của bệnh nhõn tương đương chưa bị vỡ lần nào [20] Thường sau mỗi lần chảy mỏu bệnh thờm nặng nề và việc điều trị trở nờn khú khăn hơn

Có nhiều cách phân loại giãn tĩnh mạch thực quản, nhưng cách phân loại của hội nội soi Nhật Bản được áp dụng khá phổ biến

+ Độ 0 : không giãn

+ Độ I : búi giãn nhỏ, biến mất khi bơm hơi căng

+ Độ II : các búi giãn tĩnh mạch trung bình, không biến mất khi bơm hơi, đường kính búi giãn <1/3 lòng thực quản, vẫn còn niêm mạc lành giữa các búi giãn

+ Độ III: các búi tĩnh mạch giãn to, đường kính >1/3 lòng thực quản, hầu như không còn niêm mạc lành giữa các búi giãn

Triệu chứng của chảy máu tiêu hóa do giãn vỡ tĩnh mạch thực quản điển hình thường có:

Dấu hiệu báo trước: cảm giác hoa mắt chóng mặt, lợm giọng, buồn nôn, nôn, nặng hơn có thể choáng, ngất

Nôn ra máu: là triệu chứng thường có, chất nôn thường đỏ tươi, số lượng nhiều, có thể lẫn máu cục, nếu máu đã xuống dạ dày rồi thì chất nôn có lẫn thức ăn và dịch dạ dày, nếu máu chưa xuống dạ dày chất là máu đỏ tươi có khi ra ngoài mới đông

Ỉa phân đen như bã cà phê, mùi thối khẳn Tùy theo mức độ và tốc độ chảy máu mà hình thái phân có thể thành khuôn, sền sệt hay lỏng, số lượng nhiều hay ít lần trong ngày Tuy nhiên chảy máu do giãn vỡ tĩnh mạch thực quản thường là nhanh và nhiều nên bệnh nhân thường ỉa lỏng nhiều lần, phân đen, khẳn

Biểu hiện thiếu máu thường nặng, da xanh, niêm mạc nhợt, mạch nhanh, huyết áp có thể tụt nếu thiếu máu nặng Công thức máu ngoại vi có số lượng hồng cầu, hemoglobin, hematocrit thường giảm nặng

Nội soi thực quản ống mềm cho phép chẩn đoán nhanh và chính xác nguyên nhân chảy máu, mức độ máu đang chảy, nguy cơ tái phát và qua nội soi có thể tiến hành cầm máu can thiệp

- Hội chứng não gan: Biểu hiện bệnh lý ở não, thể hiện bằng nhữngthay

đổi cá tính, suy giảm trí tuệ và ý thức Chủ yếu do máu của hệ tĩnh mạch cửa

bị hạn chế qua gan mà sang thẳng hệ tĩnh mạch chủ, đem theo tác nhân có hại

từ đ-ờng tiêu hóa Nó làm biến đổi năng l-ợng ở não, tăng tính thấm của hàng rào máu não khiến nhiều chất độc thần kinh có thể tới não

Thuyết do ammoniac: là sản phẩm do vi khuẩn lên men một số chất ở ruột nh-ng không qua gan đầy đủ để đ-ợc chuyển thành urê vào hệ tuần hoàn chung Thuyết do gamma- aminobutyric acid (GABA), chất này cũng là sản phẩm của vi khuẩn ống tiêu hóa, vào máu tạo nồng độ cao và do tăng tính thấm của hàng rào máu để lên não làm rối loạn chức năng nóo do suy gan, đõy cũng là biến chứng quan trọng và nặng nề của xơ gan, phản ỏnh tỡnh trạng suy gan nặng

- Hụn mờ gan: là một trong cỏc nguyờn nhõn dẫn đến tử vong Hụn mờ

gan cú thể xảy ra ở cỏc đợt tiến triển tự nhiờn của bệnh hoặc sau cỏc yếu tố thuận lợi như xuất huyết tiờu hoỏ, nhiễm khuẩn, ỉa chảy Người ta thấy rằng khi trờn 80% tế bào gan bị suy thỡ bệnh nhõn sẽ đi vào hụn mờ gan, khi suy tế bào gan chưa tới mức đú thỡ khụng xảy ra hụn mờ gan nhưng nếu cú một số điều kiện thuận lợi thỡ cũng vẫn xảy ra hụn mờ Cú nhiều yếu tố là điều kiện thuận lợi gõy hụn mờ gan, trong đú xuất huyết tiờu hoỏ là hay gặp nhất, xuất huyết tiờu hoỏ làm tăng NH3 trong mỏu, mặt khỏc mỏu đọng trong ruột cũng làm vi khuẩn phỏt triển và tăng tạo ra NH3

Cỏc giai đoạn của hụn mờ gan:

Giai đoạn 1: vắng ý thức khụng đỏng kể, thời gian chỳ ý ngắn, cộng trừ chậm, ngủ lịm, mất ngủ hoặc rối loạn mất ngủ

Giai đoạn 2: ngủ lịm hoặc thờ ơ xỏc định bởi mất phương hướng, hành vi khụng phự hợp, núi lớu nhớu, loạn giữ tư thế rừ rệt

Giai đoạn 3: mất định hướng nặng, hành vi kỳ quặc, nửa sững sờ cho tới sững sờ

Giai đoạn 4: hụn mờ

- Hội chứng gan thận: Biểu hiện sự suy chức năng thận, giảm khả năng

lọc của cầu thận do mạch máu tới thận bị co thắt nặng, đồng thời có giãn mạch ngoại vi Là một biến chứng rất nặng, tử vong cao

- Các nguy cơ nhiễm trùng: Th-ờng ở da nhất là chi d-ới với nhọt da,

viêm mô liên kết, viêm ruột với hiện t-ợng thoát và xâm nhập vi khuẩn vào hệ tĩnh mạch cửa, viêm tắc tĩnh mạch cửa, biểu hiện cơn đau bụng cấp, viêm phúc mạc nhiễm khuẩn tự phát, nhiễm khuẩn huyết, lao phổi

- Các rối loạn về đông máu: Do giảm sản xuất các yếu tố đông máu, kết

hợp giảm sức bền thành mạch Chảy máu thường là chảy máu d-ới da, niêm mạc, chảy máu cam, xuất huyết nội tạng

- Loét dạ dày tá tràng: Do giảm yếu tố bảo vệ niêm mạc và do tăng

histamin vì gan suy không loại bỏ đ-ợc chất này

- Ung th- gan trên nền xơ: (xơ gan đ-ợc coi là một trạng thái tiền ung

th-) Th-ờng gặp nhất là xơ gan do viêm gan virus B, C và phối hợp D vì các virus này có khả năng biến đổi hệ gen của tế bào gan thành các tế bào không biệt hóa và gây ung th-, do chính thành phần protein X của vỏ virus đã phụ trách việc biến đổi này

- Viờm phỳc mạc tiờn phỏt: là tỡnh trạng nhiễm trựng ổ bụng khụng tỡm

được nguồn gốc gõy bệnh Ở người lớn, hầu hết bệnh nhõn bị viờm phỳc mạc nguyờn phỏt cú xơ gan TALTMC

1.2 Gan và chuyển hóa glucose [2], [13], [20]

Gan là một trong số những cơ quan lớn nhất trong cơ thể và có l-u l-ợng máu rất lớn Mỗi phỳt nú nhận tới khoảng 1.500ml mỏu theo tĩnh mạch cửa và động mạch gan tới Lượng mỏu dự trữ ở gan cú thể lờn tới một lớt mỏu, tập trung ở cỏc xoang mạch nan hoa của tiểu thựy gan Với glucose, gan vừa là kho dự trữ vừa là trung tõm chuyển húa quan trọng Gan tiếp nhận glucose từ ruột để sản xuất glycogen và đ-a glucose vào máu khi nồng độ ở máu thấp hơn 0,8g/l và nhận ở máu nếu nồng độ glucose trên 1,2g/l, nồng độ glucose trong máu lớn hơn 1,7g/l bắt đầu thải qua n-ớc tiểu Gan là cơ quan chính

chuyển galactose và fructose thành glucose và glycogen để sử dụng Khi thiếu men glucose-1-photphat-uridyltransferase (một men trong quá trình chuyển galactose thành glucose) sẽ làm ứ đọng galactose-1-photphat trong tế bào gây

xơ gan chuyển hóa Hàm lượng glycogen trong gan cao nhất trong cơ thể và

chỉ cú gan mới cú enzyme phõn giải glycogen đến giai đoạn glucose đi được vào mỏu Do đú gan là cơ quan dự trữ gluxit duy nhất của cơ thể Trong thực nghiệm cắt bỏ gan, đường huyết giảm liờn tục dẫn đến tỡnh trạng hụn mờ và

dẫn đến cỏi chết của động vật thực nghiệm Phản ứng phõn giải glucogen

được thỳc đẩy bởi cỏc hocmon glucagon của tuyến tụy, adrenalin của tủy thượng thận, thyroxin và triodothyronin của tuyến giỏp và bởi hệ thần kinh

giao cảm, những tỏc nhõn này làm tăng đường huyết

Trong tế bào gan, glucose biến đổi theo hai con đường đồng húa và dị húa Glucose đồng húa cho glycogen, phản ứng được thỳc đẩy bởi hocmon insulin của tuyến tụy và bị ngăn cản bởi hocmon GH của tuyến yờn Glycogen cũng được tạo ra từ fructoza, từ cỏc sản phẩm thoỏi húa của một số axitamin dưới sự xỳc tỏc của hocmon vỏ thượng thận Nhờ cơ chế này, đường huyết luụn giữ được ổn định trong một thời gian nhiều ngày nhịn ăn cho dự dự trữ gluxit của cơ thể chỉ đủ cho cơ thể tồn tại khụng quỏ 24 giờ

Glucose cú thể thoỏi húa theo ba con đường, thứ nhất glucose bị thiờu đốt trong chu trỡnh axit xitic, cung cấp năng lượng cho tế bào gan Phản ứng được xỳc tỏc bởi hệ thống cỏc enzym của chu trỡnh Hoạt động của cỏc enzyme này tăng nờn trong mỏu trong cỏc bệnh cú tổn thương tế bào gan Hocmon tuyến giỏp tăng cường thiờu đốt cỏc ty lạp thể làm thỳc đẩy con đường thoỏi húa này Thứ hai, từ glucose gan sản xuất những dẫn chất đặc biệt như axit glycuronic tham gia cỏc phản ứng liờn hợp khử độc glucozamin, thành phần của heparin và nhiều glycoprotit do gan sản xuất Con đường thứ

ba, cỏc sản phẩm thoỏi húa trung gian của glucose cũn được gan dựng làm

nguyờn liệu tổng hợp cỏc axit bộo, cholesteron Nhờ cơ chế này, lý giải được chế độ ăn nhiều gluxit, dự trữ lipit của cơ thể lại tăng lờn

Rối loạn chuyển hoỏ glucid cú thể biểu hiện bằng hạ glucose mỏu hoặc tăng glucose mỏu Glucose mỏu dưới 50mg% là hạ đường huyết, cao trờn 140mg% là tăng đường huyết Gan và cỏc hormon insulin, glucagon, adrenalin, GH, T3, T4 đúng vai trũ quan trọng trong việc duy trỡ ổn định đường mỏu

1.3 Một số tổn th-ơng gan mạn tính liên quan đến bệnh đái tháo

do tăng ỏp lực tĩnh mạch cửa, như shunt cửa – chủ tự phỏt được coi là nguyờn nhõn gõy tăng insulin tuần hoàn hệ thống Cỏc dấu hiệu chớnh ủng hộ giả thuyết này là cung lượng tạng của glucagon tăng lờn, và sự thanh thải insulin

so với hàm lượng bỡnh thường của C – peptid, và kết quả là giảm tỷ lệ C – peptid/insulin thấy ở cỏc bệnh nhõn xơ gan cú tăng ỏp lực tĩnh mạch cửa Trong khi đú rất ít thấy tỡnh trạng khỏng insulin ở cỏc bệnh nhõn tăng ỏp lực tĩnh mạch cửa nguyờn phỏt Ở cỏc bệnh nhõn này dung nạp glucose bỡnh thường sau làm nghiệm phỏp dung nạp đường uống, nhưng cú sự tăng insulin mỏu ngoại vi đỏng kể Điều này ủng hộ cơ chế của giảm chuyển húa bước đầu qua gan và tăng insulin ngoại vi đối với sự khỏng insulin Một nghiờn cứu hồi cứu gần đõy ở cỏc bệnh nhõn đỏi thỏo đường được làm thủ thuật nối thụng tĩnh mạch trờn gan ngang qua đường tĩnh mạch cảnh (TIPS) nhằm đỏnh giỏ vai trũ của cỏc shunt cửa – chủ đối với rối loạn chuyển húa glucose, người ta

thấy sự kiểm soát glucose máu bị suy giảm sau làm , thông qua việc đó có tới gần 20% số bệnh nhân đòi hỏi cần phải tăng liều thuốc hạ đường huyết Một nghiên cứu khác về các bệnh nhân xơ gan không đái tháo đường được làm TIPS cho thấy, trong khi thủ thuật không làm ảnh hưởng đến việc kiểm soát glucose máu cơ bản, và hàm lượng C – peptid cũng như tiền chất insuin không thay đổi thì hàm lượng insulin trong tuần hòan vẫn tăng lên có ý nghĩa

so với trước khi làm thủ thuật, và điều này gợi ý rằng shunt tĩnh mạch cửa – chủ làm cho giảm thanh thải insulin Những quan sát này gợi ý là tăng áp lực tĩnh mạch cửa ảnh hưởng đến chuyển hóa glucose chủ yếu thông qua tăng hàm lượng insulin hệ thống, và điều này có thể đóng góp tới sự tiến triển kháng insulin, có thể do giảm điều hòa thụ thể insulin

1.3.2 Bệnh gan do rượu và ĐTĐ [21], [34], [40], [41], [52]

Nhiễm độc rượu mạn tính làm tổn thương trực tiếp lên các tiểu bào quan dạng ống, ty nạp thể, màng bào tương và làm thay đổi các protein của gan hoặc chất độc hoạt động như là một hapten kết hợp với protein của gan tạo thành tự kháng nguyên, gây lên viêm gan tự miễn, gặp nhiều người có HLA-B8 hoặc HLA-DRw3, trong huyết thanh của họ có các tự kháng thể kháng nhân, kháng cơ trơn, kháng ty nạp lạp thể Các Lympho bào ở bệnh nhân gan

do rượu này có thể gây độc trực tiếp cho nhu mô gan Các acetaldehye, chất chuyển hóa của rượu không ngừng là chất độc với các enzym của gan mà còn

có vai trò kích thích sinh kháng thể chống kháng nguyên của màng tế bào gan Các hiệu quả sinh đái đường (diabetogenic effect) của etanol có thể thấy không chỉ ở gan mà còn ở các mô ngoại vi Các nghiên cứu trên các mẫu động vật chỉ ra rằng sự suy giảm hoạt tính của insulin xảy ra cả ở gan và các mô

mỡ Trong khi đó, sự hấp thu etanol mạn tính làm suy giảm khả năng gắn kết của insulin đối vơi các thụ thể ở gan, và mặt khác, người ta cũng thấy rối lọan

chuyển hóa xảy ra do giảm tổng hợp glycogen và tăng ly giải glycogen ở trên gan chuột được truyền etanol

1.3.3 Bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu và đề kháng Insulin [21], [43]

Nhiễm mỡ gan và viêm gan nhiễm mỡ là hai giai đoạn lâm sàng khác của bệnh gan nhiễm mỡ do rượu và các bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu Mối liên quan giữa bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu và kháng insulin thậm chí còn lớn hơn so với bệnh gạn mạn tính do rượu, và một số tác giả coi bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu là biểu hiện gan của hội chøng chuyển hóa Tuy nhiên vai trò chính xác của sự rối loạn chuyển hóa này vẫn cần được xác định,

và kháng sinh insulin có thể có vai trò hai chiều đối với loại bệnh này Ở bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu, kháng sinh insulin thường được coi là yếu tố căn nguyên hơn là hậu quả của nhiễm mỡ gan, nhưng vẫn có nhiều điều chưa

rõ ràng và giảm nhạy cảm insulin vừa là nguyên nhân, vừa là kết quả của tăng triglycerid máu dẫn tới tích lũy mỡ ở gan Mặt khác kháng insulin có thể gây

ra tăng các acid béo tự do trong tuần hoàn, sự tích lũy chúng ở gan và sự beta oxy hóa ở ty lạp thể, trong khi đó bản thân các acid béo tự do lại ảnh hưởng đến hoạt tính của insulin ở các mô ngoại vi Thực tế acid béo trong tế bào ảnh hưởng đến chuyển hóa glucose được kích thích bởi insulin thông qua chu trình Randle Hàm lượng acid béo trong tuần hoàn cao gây ra giảm hoạt tính insulin, giảm giải phóng insulin và tăng tổng hợp glucose của gan Ngoài ra acid béo tự do có thể gây suy giảm họat tính của insulin ở xương, do làm giảm sự phosphoryl tyrosin của IRS1 gây ra bởi insulin, thông qua làm tăng hoạt tính của protein kinase C (PKC) phosphoryl hóa phần serin của IRS-1

Sự phosphoryl hóa các phần serin của IRS -1 làm tách IRS-1 từ IR (thụ thể insulin) và làm giảm bất cứ khả năng nào của sự phosphoryl hóa tyrosin Kết quả là, hoạt tính của PI3K giảm đi, và hoạt tính của insulin bị giảm điều hòa

Cũng như trong bệnh gan nhiễm mỡ do rượu, vai trò của các cytokin tiền viêm, đặc biệt là TNF- , được cho là rất quan trọng đối với tiến triển tổn thương gan của bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu Gần đây người ta thấy

mô mỡ là kho dự trữ lớn nhất của TNF- tuần hoàn, cũng như các mediator nội tiết khác – được gọi chúng là “adipokiné” Tương tự, hàm lượng TNF-

có liên quan trực tiếp đến khối lượng mỡ cơ thể TNF- điều hòa hoạt tính của insulin bằng cách thúc đẩy sự phosphoryl serin của IRS-1, làm giảm điều hòa truyền tin của IRS-1 tương tự như tác dụng của acid béo tự do

Kháng insulin, bên cạnh làm thúc đẩy nhiễm mỡ gan, còn có vai trò quan trọng đối với sự phát triển tổn thương gan, và được cho là yếu tố nguy cơ trong bước chuyển từ bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu tới xơ gan Các tế bào không phải nhu mô, đặc biệt là tế bào hình sao đóng một vai trò rất quan trọng đối với sự xơ hóa Tăng insulin máu và tăng đường máu có thể ảnh hưởng đến hoạt tính của chúng Paradis và cộng sự thấy có mối liên quan giữa tăng insulin máu và tăng sản xuất yếu tố phát triển mô liên kết của tế bào hình sao trong bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu, hàm lượng yếu tố phát triển mô liên kết có liên quan với giai đoạn tổn thương gan về mô bệnh học, gợi ý một mối liên quan giữa kháng insulin và xơ gan Người ta cho rằng insulin có vai trò kích thích sự xơ hóa, và người ta cũng miêu tả một mối liên quan giữa tăng đường máu và sự xơ hóa ở các tạng khác Ngoài ra, sự tích lũy mỡ và peroxy hóa lipid có thể hoạt hóa tế bào hình sao làm tăng tổng hợp dịch ngoại bào do đó thúc đẩy xơ hóa gan Đây là những cơ chế liên quan tới xơ gan của bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu tuy nhiên vì kháng insulin là tình trạng phổ biến chung ở hầu hết các bệnh gan nên các cơ chế này cũng có thể tương

tự ở một số các loại bệnh gan khác

1.3.4 Viêm gan virus [21], [22], [26], [38], [39], [41], [46]

Rất nhiều công trình nghiên cứu đã chỉ ra rằng rối loạn chuyển hoá glucose và đái tháo đường là biến chứng thường gặp của xơ gan và viêm gan

do virus Trong số các virus viêm gan thông thường thì nhiễm virus viêm gan

B có mối liên quan trực tiếp đến sự xuất hiện các rối loạn chuyển hóa glucose thứ phát sau tổn thương tụy đảo HBV DNA và kháng nguyên bề mặt (HBsAg) được xác định ở gần như tất cả các trường hợp rối loạn chuyển hoá glucose

có nhiễm HBV, cả ở trên các tuyến nang và tụy đảo, cùng với sự suy giảm điều hòa của IR và tyrosin kinase cho thấy có sự tổn thương trực tiếp đến tế bào beta của tụy đảo Một nghiên cứu dịch tễ học cũng cho kết quả tăng tỷ lệ đái tháo đường type II các trường hợp nhiễm HBV mạn tính, trong khi đó một nghiên cứu khác lại không thấy có sự liên quan nào Trong mấy năm gần đây

có nhiều bằng chứng thuyết phục hơn về mối liên quan giữa rối loạn chuyển hóa glucose và nhiễm vi rút viêm gan C Một nghiên cứu gần đây của NHANES II cho thấy tăng nguy cơ đái tháo đường gấp 3 lần ở những người hơn 40 tuổi có nhiễm HCV, so sánh những người không nhiễm HCV HCV được chứng minh là yếu tố nguy cơ đái tháo đường, không phụ thuộcvào genotype và đặc biệt là ở những trường hợp viêm gan mạn tính Thực tế khi

so sánh những trường hợp xơ gan có HCV dương tính với xơ gan HCV âm tính tỷ lệ đái tháo đường là tương đương Kết quả về rối loạn chuyển hóa glucose ở bệnh nhân nhiễm HCV trước khi khởi phát xơ gan nhấn mạnh đến vai trò đặc hiệu của HCV đối với sự phát triển kháng insulin và rối loạn chuyển hoá glucose ngoài xơ gan Narita và cộng sự nghiên cứu đánh giá chỉ

số HOMA thời điểm 120 phút sau làm nghiệm pháp dung nạp glucose đường uống ở các bệnh nhân viêm gan C mạn tính thấy tỷ lệ chung rối loạn chuyển hoá glucose và hoặc đái tháo đường là 27,5% Rối loạn chuyển hoá glucose trước tiên liên quan đến giảm độ nhạy cảm insulin ở ngoại vi, nhưng đánh giá sâu hơn cho thấy có liên quan với suy chức năng tế bào beta tụy đảo Khác

với các nghiên cứu khác là độ nhạy cảm insulin bị ảnh hưởng bởi mức độ xơ gan và kháng insulin tiến triển song song cùng với bệnh gan, trong nghiên cứu này không thấy có mối quan hệ giữa rối loạn chuyển hóa glucose và mức độ tổn thương xơ ở mô bệnh học Thực tế là kháng insulin gần đây được cho là yếu tố tiên lượng độc lập của xơ gan và sự đáp ứng bền vững với điều trị thuốc kháng vius ở bệnh nhân viêm gan C mạn tính Tác động đến sự xơ hóa của tăng insulin và xơ gan Bởi vì xơ gan tiến triển và tăng khối lượng cơ thể

có liên quan nghịch với điều trị kháng virus, do vậy mối quan hệ giữa tăng insulin máu và giảm đáp ứng điều trị kháng virus là chắc chắn

Nhiều công trình nghiên cứu đã đi sâu tìm hiểu cơ chế của kháng insulin

ở bệnh nhân nhiễm HCV Nhiễm mỡ gan ở các bệnh nhân nhiễm HCV genotype 3 được cho là một yếu tố nguy cơ đối với phát triển của kháng insulin.Tuy nhiên nghiên cứu của Shintani và cộng sự trên chuột có protein lõi của HCV ở gan cho thấy là giảm họat tính của insulin xảy ra trước khi cónhiễm mỡ gan, điều này chứng tỏ tích lũy mỡ ở gan chỉ có vai trò thứ phát đối với kháng insulin Một cơ chế khác được cho là có liên quan đến kháng insulin ở bệnh nhân nhiễm HCV là sự sản xuất các cytokin tiền viêm trong quá trình nhiễm virus Hàm lượng TNF- trong gan tăng cao ở các mẫu động vật thực nghiệm nhiễm HCV có thể liên quan tới sự thay đổi độ nhạy cảm insulin thông qua ảnh hưởng tới họat tính của thụ cảm thể tiếp nhận insulin Một vấn đề đang còn tranh cãi là kháng thể insulin liên quan đến HCV đầu tiên do tác động ở gan hay là các yếu tố hiệu ứng khác ở các mô ngoại vi (mô

mỡ, cơ xương) trong chuỗi họat động của insulin Nghiên cứu các mẫu ghép gan đã trả lời một phần vấn đề này Ở các bệnh nhân đái tháo đường nhiễm HCV được ghép gan, sau ghép có sự cải thiện về dung nạp glucose, thậm chí

là cho dù chưa cải thiện hoàn toàn về kháng sinh insulin Tuy nhiên các bệnh nhân sau ghép gan vẫn còn giảm sự thu nạp glucose ở tế bào cơ và giảm sự chuyển hóa không oxy glucose như trước khi ghép gan Điều này chứng tỏ

khỏng insulin vẫn tồn tại sau ghộp gan ở cỏc mụ ngoại vi, đặc biệt là cơ xương

1.4 Một số nghiên cứu gần đây về bệnh gan mạn tính có liên quan

đến đái tháo đ-ờng, rối loạn dung nạp glucose mỏu: [3], [8], [9], [21] 1.4.1 Trên Thế giới: Có rất nhiều nghiên cứu bệnh gan mạn tính có liên

quan đến đái tháo đ-ờng và rối loạn dung nạp glucose Nghiên cứu của Kingston và cộng sự năm 1984 ở nhóm bệnh nhân viêm gan mạn tồn tại, viêm gan mạn tấn công và xơ gan thì tỷ lệ đái tháo đ-ờng lần lượt là 8%; 40% và 44% Nghiên cứu của Grimbest năm 1996 trên 152 bệnh nhân xơ gan thì tỷ lệ

đái tháo đ-ờng là 24% Nghiên cứu của Kwon năm 2005 trên 434 bệnh nhân xơ gan thì tỷ lệ đái tháo đ-ờng là 43,2%

1.4.2 Tại Việt Nam: Hiện nay có một số tác giả nh- Trần Hồng Hà

(năm 2007), Phạm Thị Thùy (2008) Nguyễn Hoàng Hội (2008) Các tác giả này nghiên cứu đ-a ra tỷ lệ đái tháo đ-ờng và rối loạn dung nạp glucose mỏu

ở bệnh nhân xơ gan Theo Nguyễn Hoàng Hội, nghiên cứu 63 bệnh nhân xơ gan thì tỷ lệ rối loạn dung nạp glucose mỏu là 34,9%, đái tháo đ-ờng là 21,7%

1.4.3 Tại Hải Phũng: Hiện nay chưa cú tỏc giả nào nghiờn cứu về vấn

đề này

CHƯƠNG 2 Đễ́I TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIấN CỨU

2.1 Đối tượng, địa điểm và thời gian nghiờn cứu:

2.1.1 Đối tượng nghiờn cứu:

Bệnh nhõn được chẩn đoỏn xỏc định xơ gan tại khoa Nội tiêu hóa Bệnh viện Hữu nghị Việt Tiệp Hải phũng

2.1.2 Địa điểm và thời gian nghiờn cứu:

- Địa điểm nghiờn cứu: Khoa Nội tiêu hóa Bệnh viện Hữu nghị Việt Tiệp Hải Phũng

- Thời gian nghiờn cứu: từ thỏng 10 năm 2012 đến hết thỏng 10 năm

2013

2.1.3 Tiờu chuẩn chọn bệnh nhõn:

- Chẩn đoán xơ gan:

Xơ gan còn bù: Ng-ời bệnh ăn không tiêu, đầy bụng, ch-ớng hơi, cảm

giác tức nhẹ vùng hạ s-ờn phải, chảy máu mũi, n-ớc tiểu sẫm màu, suy giảm tình dục

Khám thực thể có thể thấy gan hơi to, mật độ chắc, lách to quá bờ s-ờn,

có sao mạch ở l-ng, ngực, móng tay khô và trắng,

Xét nghiệm hóa sinh về gan thấy:

+ Albumin giảm <35g/l

+ Bilirubin toàn phần tăng >17,6mmol/l

+ Men gan tăng >10 đơn vị Bỡnh thường SGOT 1,31± 0,38àmol/l ; SGPT 1,1± 0,45àmol/l Trong xơ gan SGPT tăng cao, SGOT cũng tăng nhưng ớt hơn

+ Cỏc xột nghiệm khỏng thể khỏng virus : HBsAg, anti HCV

Siêu âm có sự thay đổi về kích th-ớc của gan và âm vang của nhu mô gan thô, không thuần nhất Quan sỏt lỏch, dịch tự do và cỏc mạch mỏu trong ổ bụng

Xơ gan mất bù: Dựa vào hai hội chứng:

* Hội chứng suy chức năng gan:

Ng-ời bệnh thấy gầy sút nhiều, cơ teo nhẽo, rối loạn tiêu hóa th-ờng xuyên, mệt mỏi th-ờng xuyên, ít ngủ, giảm trí nhớ, chảy máu mũi, chảy máu chân răng Khám lâm sàng có vàng da, phù hai chi d-ới, sao mạch, bàn tay son

Xét nghiệm hóa sinh về gan thấy:

+ Albumin giảm <35g/l

+ Tỷ lệ Prothombin giảm < 70%

+ Bilirubin máu tăng, men gan tăng trong các đợt tiến triển

+ Hồng cầu giảm, bạch cầu giảm, tiểu cầu giảm

Lỏch to độ 4: quỏ rốn đến mào chậu

+ Xuất huyết tiờu húa: nụn mỏu, ỉa phõn đen

+ Có dịch tự do trong ổ bụng, dịch thấm và tuần hoàn bàng hệ cửa chủ Lách to và chắc Rivalta(-) Protein<30g/l

+ Soi thực quản thấy giãn tĩnh mạch thực quản với cỏc mức độ khỏc nhau

+ Tuần hoàn bàng hệ: cỏc tĩnh mạch nổi to, ngoằn ngũeo như bỳi giun trờn da bụng

+ Siêu âm ổ bụng: gan to hoặc teo nhỏ, bờ gan khụng đều, nhu mụ khụng thuần nhất, tĩnh mạch gan bị hẹp lại, lách to, dịch tự do trong ổ bụng: dịch ớt nhỡn thấy ở khoang Morison, dịch nhiều nhỡn thấy bao quanh gan

2.1.4 Tiờu chuẩn loại trừ:

- Bệnh nhân đ-ợc chẩn đoán đái tháo đ-ờng tr-ớc khi bị xơ gan

- Bệnh nhõn nặng: ung th- gan, hôn mê gan đó được xử trớ cấp cứu: truyền mỏu, albumin, huyết thanh ngọt…

- Những trường hợp khụng thu thập đủ số liệu nghiờn cứu, bệnh nhõn khụng đủ kết quả xột nghiệm

2.2 Phương phỏp nghiờn cứu:

2.2.1 Thiết kế nghiờn cứu: Phương phỏp mụ tả cắt ngang, tiến cứu

Tất cả bệnh nhõn thuộc diện nghiờn cứu được hỏi bệnh và thăm khỏm theo mẫu bệnh ỏn thống nhất (phụ lục 1)

2.2.2 Chọn mõ̃u, cỡ mõ̃u:

- Theo kỹ thuật chọn mẫu khụng xác suất với mẫu thuận tiện

- Lấy tất cả bệnh nhõn xơ gan vào viện trong suốt thời gian nghiờn cứu Chỳng tụi chọn được 166 bệnh nhõn

2.2.3 Cỏc chỉ tiờu nghiờn cứu:

*Lõmsàng

+ Tuổi, giới, nghề nghiệp

+ Thời gian mắc bệnh xơ gan

+ Tiền sử lạm dụng r-ợu, theo tiờu chuẩn WHO năm 1993

+ Bộo phỡ: tớnh chỉ số BMI, nếu >25 là bộo phỡ

BMI (body mass index): chỉ số khối cơ thể, tớnh theo cụng thức:

BMI = [Trọng lượng cơ thể]/[Chiều cao]² Bệnh nhõn đo ở tư thế đứng thẳng, lỳc đúi và chỉ mặc quần ỏo của Bệnh viện Trọng lượng cơ thể tớnh bằng kg, chiều cao tớnh bằng một

+ Tăng huyết ỏp: chẩn đoỏn tăng huyết ỏp dựa theo JNC VII -2003 + Trong gia đỡnh cú người bị bệnh đỏi thỏo đường

+ Vàng da, phù, rối loạn tiêu hóa, kích th-ớc gan, lách, cổ tr-ớng, tuần

hoàn bàng hệ

+ Dấu hiệu thần kinh khu trỳ: hụn mờ, lú lẫn, thờ ơ, kích động

* Phân độ xơ gan: theo tiêu chuẩn Child- Pugh (1982) [7], [10]: Tiờu chuẩn đỏnh giỏ 1 điểm 2 điểm 3 điểm

Bilirubine huyết thanh (μmol/l) <26 26-51 >51

Albumine huyết thanh (g/l ) >35 28-35 <28

Thần kinh (hội chứng gan nóo) Khụng cú Kớn đỏo Hụn mờ

Child A :5-6 điểm tiờn lượng tốt

Child B :7-9 điểm tiờn lượng dố dặt

Child C :10-15 điểm tiờn lượng xấu

Child B-C : Xơ gan mất bự

+ Dấu hiệu lõm sàng của ĐTĐ: biểu hiện 4 nhiều: ăn nhiều, uống nhiều, đỏi nhiều, gầy nhiều

*Cận lâm sàng:

+ Xét nghiệm glucose máu:

+ Số lượng hồng cầu, tiểu cầu, bạch cầu

+ GOT, GPT, GGT, BilirubinTP, TT, Prothombin, Albumin

+ Nước tiểu: Glucose niệu

+ Kết quả siªu ©m gan xem hình thái gan, nhu mô gan, dịch ổ bụng Chụp c¾t líp vi tÝnh æ bông khi cần thiết

2.2.4 Các phương pháp thu thập chỉ tiêu nghiên cứu

* Lâm sàng: khám ngày đầu vào viện theo mẫu bệnh án chung do học viên tự làm

+ Hỏi bệnh:

- TiÒn sö:

+ Béo phì, rối loạn lipid máu, tăng huyết áp

+ Trong gia đình có bố, mẹ, anh, chị, em ruột mắc bệnh đái tháo đường + NhiÔm virus viªm gan

+ Nghiện r-îu: chẩn đoán nghiện rượu theo WHO (1993) bệnh nhân có

từ 3 trong số các dấu hiệu sau: thèm muốn uống rượu; ngừng uống là rất khó;

có bằng chứng về dung nạp rượu tăng lên; bệnh nhân sao nhãng những thú vui ưa thích trước đây; rối loạn nhân cách; giảm khả năng lao động và tiếp tục uống rượu mặc dù biết hậu quả của nó

- Các thông số tin về: địa chỉ, tuổi, giới, nghề nghiệp của bệnh nhân

- Các thông tin về bệnh: lý do vào viện, bệnh sử, tiểu sử bản thân và gia đình về bệnh đái tháo đường, bÖnh gan

- Thời gian phát hiện bệnh xơ gan tính theo năm

+ Kh¸m vµng da: quan sát củng mạc mắt bệnh nhân, lòng bàn tay, da bụng, niêm mạc dưới lưỡi dưới ánh sáng tự nhiên, so sánh với da người bình thường

+ Kh¸m cæ tr-íng: Nhìn da bụng căng bóng, rốn đầy, sờ có dấu hiệu sóng vỗ, gõ đục vùng thấp

+ Kh¸m gan, l¸ch: sờ gan theo phương pháp di động đầu ngón tay theo nhịp thở bệnh nhân Gõ gan theo quy tắc định vị xác định được chiều cao của gan (bình thường 10-12 cm theo đường lách trước phải), bờ gan, mặt gan, mật

độ gan

* Các xét nghiệm cận lâm sàng:

- Xét nghiệm máu: làm trên máy Cobar 600 model 501

+ Xét nghiệm glucose máu lần thứ nhất (G1): làm cho tất cả bệnh nhân được chẩn đoán xơ gan tại thời điểm lúc đói sớm nhất sau khi vào viện

+ Nếu kết quả xét nghiệm glucose máu lúc đói (G1) 7 mmol/l chúng tôi tiến hành xét nghiệm lại glucose máu lúc đói lần 2 (G2) vµo ngày h«m sau Nếu G2 7 chÈn ®o¸n §T§

+ Nếu G1 và G2 <7 mmol/l chúng tôi tiến hành làm nghiệm pháp dung nạp glucose: cho BN uống 75g glucose pha với 250ml nước đun sôi để nguội sau 2 giờ làm lại XN (G3) Kết quả:

* G311,1mmol/l: Đái tháo đường

* 7,8<G3<11,1mmol/l : Rối loạn dung nạp glucose máu

* 5,6<G3<7,8mmol/l : Giảm dung nạp glucose máu lúc đói

* G3 < 5,6mmol/l : Glucose máu bình thường

NÕu cßn nghi ngê th× lµm lại nghiệm pháp dung nạp glucose và xét nghiệm lÇn 4 (G4) sau 5-7 ngµy theo sơ đồ nghiên cứu (trang 30)

+ XÐt nghiÖm GOT, GPT, GGT, Bilirubin

+ Các xét nghiệm dấu ấn nhiễm virus: HBsAg, anti HCV

+ Xét nghiệm nước tiểu: định tính đường niệu, s¾c tè mËt, lấy nước tiểu

buổi sáng sau khi ngủ dậy (theo qui chuÈn)

* Thăm dò chẩn đoán hình ảnh:

+ Siªu ©m th-êng tæng qu¸t: gan to và sáng, cường độ siêu âm bị giảm theo độ sâu, tia siêu âm yếu nhanh do sự thoái hóa mỡ của tổ chức gan Bờ gan không đều, thùy đuôi to ra Có thể thấy gan teo nhỏ, chỉ nhìn thấy mặt gan ở diện cắt siêu âm trên bờ sườn Trên siêu âm thấy lách to, cấu trúc đồng nhất Tĩnh mạch gan hẹp lại, tĩnh mạch cửa giãn rộng đường kính lớn hơn 1,2

cm DÞch tù do trong æ bụng: dịch ít nhìn thấy ở khoang Morison, dịch nhiều nhìn thấy bao quanh gan

2.2.5 Một số tiêu chuẩn chẩn đoán được sử dụng trong nghiên cứu: Chẩn đoán đái tháo đường theo tiêu chuẩn của Tổ chức Y tế Thế giới –WHO (1999) [1], [2], [12]

+ Glucose máu lúc đói (10 giờ sau ăn)  7,0 mmol/l (126 mg/dl), cần làm 2 - 3 lần

+ Glucose máu bất kỳ  11,1 mmol/l (200mg/dl)

+ Glucose máu sau 2 giờ sau làm nghiệm pháp dung nạp glucose đường uống  11,1 mmol/l (200mg/dl)

Chẩn đoán rối loạn dung nạp glucose: (IGT: Impaired Glucose

Toleraut): sau 2 giờ uống 75g glucose làm xét nghiệm glucose máu từ 7,8- 11,0mmol/l [1], [2], [12]

Chẩn đoán giảm dung nạp glucose máu lúc đói (IFG:Impaired

Fasting Glucose): xét nghiệm glucose máu lúc đói từ 5,6 mmol/l – 6,9

mmol/l sau khi làm NPDNG [1], [2], [12]

Làm xét nghiệm glucose máu được thực hiện sau bữa ăn cuối cùng ít nhất 10 tiếng đồng hồ

Chẩn đoán tăng huyết áp theo JNC-VII (2003) :

Đo bằng huyết áp kế đồng hồ của Nhật còn thời gian kiểm định của Chi cục đo lường chất lượng Hải Phòng Bệnh nhân nghỉ ngơi hoàn toàn ít nhất 10 phút, đo ở tư thế nằm, tay trái

+ Huyết áp bình thường: Huyết áp tâm thu <120 và huyết áp tâm trương

BMI = [Trọng lượng cơ thể (kg)]/ [Chiều cao(m)]² Bệnh nhân đo ở tư thế đứng thẳng, lúc đói và chỉ mặc quần áo của Bệnh viện Trọng lượng cơ thể tính bằng kg, chiều cao tính bằng mét

Chẩn đoán nhiễm virus viêm gan B, C khi HBsAg, anti HCV (+):

Chẩn đoán nghiện rượu theo tiêu chuẩn của WHO 1993

Bệnh nhân có từ 3 trong số các dấu hiệu sau: thèm muốn uống rượu; ngừng uống là rất khó; có bằng chứng về dung nạp rượu tăng lên; bệnh nhân sao nhãng những thú vui ưa thích trước đây; rối loạn nhân cách; giảm khả năng lao động và tiếp tục uống rượu mặc dù biết hậu quả của nó

2.3 Đạo đức nghiên cứu :

Nghiên cứu này được sự đồng ý của:

- Hội đồng Khoa học trường Đại học Y Hải Phòng

- Bệnh nhân và gia đình bệnh nhân được giải thích về mục tiêu, nội dung nghiên cứu, tự nguyện tham gia Những thông tin trả lời chỉ công bố dưới dạng thông tin chung Đảm bảo bí mật cho bệnh nhân

- Nghiên cứu chỉ mô tả, không can thiệp, mọi chỉ định điều trị hoàn toàn

do các Bác sỹ điều trị quyết định

2.4 Khống chế sai số:

- Xây dựng mẫu bệnh án nghiên cứu để lấy thông tin thống nhất

- C¸c bÖnh nh©n nghiªn cøu do chÝnh häc viªn kh¸m vµ thu thËp sè liÖu

- Các xét nghiệm đều được làm tại khoa XÐt nghiÖm và khoa Chẩn đoán hình ảnh Bệnh viện Hữu nghị Việt Tiệp Hải Phòng do các Bác sỹ chuyên khoa đảm nhiệm

- Các bệnh nhân được chẩn đoán xơ gan do các Bác sỹ chuyên khoa tiêu hóa Bệnh viện Hữu nghị Việt Tiệp chẩn đoán xác định

2.5 Phương pháp xử lý số liệu:

Các dữ liệu được xử lý theo phần mềm thống kê Y học SPSS 13.0

SƠ ĐỒ NGHIÊN CỨU

âm ổ bụng…

G1

G2 < 7

NPDNG

1 Mục tiêu 1: Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng Bn xơ gan có ĐTĐ, RLDNG

2 Mục tiêu 2: Nhận xét mối liên quan các giai đoạn xơ gan với RLDNG, ĐTĐ

BT IFG

IGT

ĐTĐ

Kết luận

CHƯƠNG 3 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU

3.1 Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng, tỷ lệ rối loạn dung nạp glucose và đái tháo đường ở nhóm nghiên cứu:

Bảng 1: Phân bố bệnh nhân nghiên cứu theo nhóm tuổi

-Nhóm tuổi 40 – 59 có tỷ lệ mắc xơ gan cao nhất (52,04%)

- Nhóm tuổi dưới 19 không gặp trường hợp nào

- Nhóm tuổi từ 20 đến 29 tuổi gặp số lượng ít 1,8%

- Tuổi trung bình bệnh nhân nghiên cứu là 5214

Bảng 2: Phõn bố bệnh nhõn nghiờn cứu theo giới

Biểu đồ 1: Phõn bố theo giới bệnh nhân nghiên cứu

B¶ng 3: Phân loại nguyªn nh©n x¬ gan của bệnh nhân nghiên cứu

Nhận xét: Nguyªn nh©n x¬ gan ë nam vµ n÷ chñ yÕu lµ viªm gan do

virus B (44,57%) vµ do r-îu (39,75%) Tỷ lệ xơ gan ở bệnh nhân vừa nhiễm virus vừa nghiện rượu rất cao (87,34%).Viªm gan virus C gÆp víi tû lÖ thÊp (15,66%) Ở n÷ kh«ng gÆp tr-êng hîp nµo x¬ gan do r-îu Chúng tôi không

lấy các trường hợp xơ gan mà các Bác sỹ điều trị đang tìm nguyên nhân

Nghiện rượu và

B¶ng 4: Thêi gian ph¸t hiÖn bÖnh xơ gan

Thêi gian ph¸t hiÖn bÖnh Sè bÖnh nh©n

Nhận xét: Có 30 tr-ờng hợp có tiền sử gia đình có ng-ời thân bị đái tháo

đ-ờng (18,1%) Tiền sử bản thân bị tăng huyết áp, hoặc bị béo phì hoặc có rối

loạn lipid máu gặp với tỷ lệ thấp

Bảng 6: Đặc điểm lâm sàng bệnh nhõn xơ gan nghiờn cứu

Mệt mỏi, giảm khả năng lao động 147 88,55

Nhận xét: Triệu chứng lâm sàng th-ờng gặp nhất là mệt mỏi, rối loạn đi

phõn, chảy máu mũi, chân răng, vàng da, sao mạch, bàn tay son Các triệu chứng khác gặp với tỷ lệ ít hơn

Bảng 7: Kết quả cỏc xột nghiệm sinh hoỏ mỏu ở bệnh nhõn nghiờn cứu: Xét nghiệm sinh hoỏ mỏu

Nhọ̃n xét: Tỷ lệ Prothrombin, albumin giảm, trong khi đó các chỉ số

billirubin máu và men gan lại tăng cao

Bảng 8: Kết quả xột nghiệm cụng thức mỏu ở bệnh nhõn nghiờn cứu:

Nhận xét: Các chỉ số hồng cầu, huyết sắc tố, bạch cầu, tiểu cầu đều giảm

so với người bỡnh thường

Bảng 9: Đặc điểm chẩn đoỏn hỡnh ảnh bệnh nhõn nghiờn cứu

Nhọ̃n xét: xơ gan cú dịch tự do trong ổ bụng, tuần hoàn bang hệ gặp với

số lượng nhiều, gan teo và lỏch to gặp với số lượng ớt hơn

Bảng 10: Tỷ lệ bệnh nhõn đỏi thỏo đường phỏt hiện qua xột nghiệm

glucose máu lúc đói ngà y đầu vào viện:

Bệnh nhõn xơ gan

Nhọ̃n xét: Cú 15 trường hợp được phỏt hiện ĐTĐ sau khi làm XN

glucose mỏu lỳc đúi chiếm tỷ lệ 9,03% Cỏc bệnh nhõn này được làm xột nghiệm glucose mỏu vào ngày kế tiếp cho kết quả tương tự 11 bệnh nhõn cú chỉ số glucose mỏu <5,6mmol/l chiếm tỷ lệ 6,63%

151 bệnh nhõn cú chỉ số glucose mỏu < 7 mmol/l được làm nghiệm phỏp dung nạp glucose, kết quả được thể hiện qua bảng sau:

B¶ng 11: Tû lÖ đái th¸o ®-êng vµ rèi lo¹n dung nạp glucose máu sau làm nghiệm pháp dung nạp glucose

Bệnh nhân xơ gan

Rối loạn dung nạp glucose (7,8-11,1mmol/l) 48 31,79

Nhận xét: Có 22 bn được phát hiện ĐTĐ, 48 bn RLDNG sau làm

NPDNG

Bảng 12: Tỷ lệ rối loạn dung nạp glucose máu, đái tháo đường ở bệnh

nhân nghiên cứu:

Bn xơ gan

Rối loạn dung nạp glucose máu - IGT 48 28,91

Rối loạn glucose máu lúc đói - IFG 11 6,63

Biểu đồ 3: Tỷ lệ ĐTĐ, rối loạn dung nạp glucose máu(IGT) và giảm

dung nạp glucose máu lúc đói(IFG)

IFG 11 bn IGT 48 bn

ĐTĐ 37 bn

BT 70 bn

3.2 Nhọ̃n xét mối liờn quan giữa rối loạn dung nạp glucose với cỏc giai đoạn xơ gan và một số yếu tố lõm sàng, cọ̃n lõm sàng:

Bảng 13: Tỷ lệ phân độ xơ gan theo Child-Pugh ở bn nghiờn cứu