Xác định đồng thời dextromethorphan HBr, chlorpheniramine maleate, guaifenesin trong thuốc methorphan bằng phương pháp trắc quang

Đây là nguồn luận văn được tác giả sư tầm tư nhiều nguồn thư viện đáng tin cậy. Luận văn chứa đầy đủ thông tin về lý thuyết cũng như số liệu đều chuẩn xác với tên đề tài nghiên cứu. Bố cục Luận văn được áp dụng theo chuẩn về hình thức lẫn nội dung.

ĐẠI HỌC THÁI NGUYÊN

TRƯỜNG ĐẠI HỌC SƯ PHẠM

ĐÀO THỊ LAN PHƯƠNG

XÁC ĐỊNH ĐỒNG THỜI DEXTROMETHORPHAN HYDROBROMIDE, CHLORPHENIRAMINE MALEATE, GUAIFENESIN TRONG THUỐC METHORPHAN BẰNG

PHƯƠNG PHÁP TRẮC QUANG

LUẬN VĂN THẠC SĨ KHOA HỌC HÓA HỌC

THÁI NGUYÊN - 2013

ĐẠI HỌC THÁI NGUYÊN

TRƯỜNG ĐẠI HỌC SƯ PHẠM

ĐÀO THỊ LAN PHƯƠNG

XÁC ĐỊNH ĐỒNG THỜI DEXTROMETHORPHAN HYDROBROMIDE, CHLORPHENIRAMINE MALEATE, GUAIFENESIN TRONG THUỐC METHORPHAN BẰNG

PHƯƠNG PHÁP TRẮC QUANG

Chuyên ngành: Hóa phân tích

Xác nhận của trưởng Khoa Hoá học Xác nhận của giáo viên hướng dẫn khoa học

TS Mai Xuân Trường

LỜI CAM ĐOAN

Tôi xin cam đoan: đề tài " Xác định đồng thời dextromethorphan HBr, chlorpheniramine maleate, guaifenesin trong thuốc Methorphan bằng phương pháp trắc quang" là do bản thân tôi thực hiện Các số liệu, kết quả trong

đề tài là trung thực Nếu sai sự thật tôi xin chịu trách nhiệm

Thái Nguyên, tháng 08 năm 2013

Tác giả luận văn

Đào Thị Lan Phương

LỜI CẢM ƠN

Trong quá trình học tập, nghiên cứu và hoàn thiện luận văn, tôi đã nhậnđược sự động viên, khuyến khích và sự giúp đỡ nhiệt tình của các cấp lãnh đạo,của các thầy giáo, cô giáo, bạn bè đồng nghiệp và gia đình

Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới:

Khoa Hóa học, Phòng QLĐT Sau đại học Trường Đại học Sư phạm Đại học Thái Nguyên, các thầy cô giáo tham gia giảng dạy đã cung cấp nhữngkiến thức giúp tôi trong suốt quá trình học tập và nghiên cứu

-Đặc biệt tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới Tiến sĩ Mai Xuân Trường

- người trực tiếp hướng dẫn khoa học đã tận tình chỉ bảo, giúp đỡ và góp ý kiến

để hoàn thành luận văn này

Tôi cũng xin chân thành cảm ơn: BGH Trường THPT Lê Hồng Phongcùng với những người thân và các bạn đồng nghiệp đã tận tình giúp đỡ, cungcấp tài liệu, tham gia đóng góp nhiều ý kiến, tạo điều kiện thuận lợi cho tôitrong quá trình học tập, nghiên cứu và hoàn thành luận văn

Với thời gian nghiên cứu không nhiều, khả năng nghiên cứu còn hạn chế,khối lượng công việc lớn, chắc chắn luận văn không thể tránh khỏi những thiếusót và hạn chế Tôi rất mong nhận được các ý kiến đóng góp chân thành từ cácthầy giáo, cô giáo, bạn bè đồng nghiệp và bạn đọc

Xin chân thành cảm ơn !

Thái Nguyên, tháng 08 năm 2013

Tác giả luận văn

Đào Thị Lan Phương

MỤC LỤC

LỜI CAM ĐOAN i

LỜI CẢM ƠN ii

MỤC LỤC iii

DANH MỤC CÁC TỪ VIẾT TẮT CỦA LUẬN VĂN iv

DANH MỤC CÁC BẢNG .v

DANH MỤC CÁC HÌNH .vi

MỞ ĐẦU 1

Chương 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU 2

1.1.Tổng quan về dextromethorphan hydrobromide, chlorpheniramine maleate, guaifenesin và một số loại thuốc ho 2

1.1.1 Dextromethorphan hydrobromide 2

1.1.1.1 Giới thiệu chung 2

1.1.1.2 Tính chất của dextromethorphan HBr 2

1.1.1.3 Dược lý và cơ chế tác dụng 3

1.1.1.4 Dạng thuốc 4

1.1.2 Chlorpheniramine maleate 4

1.1.2.1.Giới thiệu chung 4

1.1.2.2 Tính chất của chlopheniramine maleate 5

1.1.2.3 Dược lý và cơ chế tác dụng 6

1.1.2.4 Dạng thuốc 7

1.1.3 Guaifenesin 7

1.1.3.1.Giới thiệu chung 7

1.1.3.2.Tính chất của guaifenesin 8

1.1.3.3 Dược lý và cơ chế tác dụng 8

1.1.3.4 Dạng thuốc 9

1.2 Các định luật cơ sở của sự hấp thụ quang 9

1.2.1 Định luật Bughe - Lămbe - Bia 9

1.2.2 Định luật cộng tính 10

1.2.3 Những nguyên nhân làm cho sự hấp thụ ánh sáng của dung dịch không tuân theo định luật Bughe - Lămbe - Bia 10

1.3 Một số phương pháp phân tích quang phổ hấp thụ phân tử xác định đồng thời các cấu tử có phổ hấp thụ xen phủ nhau 12

1.3.1 Phương pháp phổ đạo hàm 12

1.3.2 Phương pháp Vierordt 14

1.3.3 Phương pháp mạng nơron nhân tạo 16

1.3.4 Phương pháp bình phương tối thiểu 17

1.3.5 Phương pháp lọc Kalman 19

Chương 2: NỘI DUNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 22

2.1 Nội dung nghiên cứu 22

2.2 Phương pháp nghiên cứu 23

2.2.1 Phương pháp nghiên cứu lý thuyết 23

2.2.2 Phương pháp thực nghiệm 23

2.3 Đánh giá độ tin cậy của quy trình phân tích 23

2.3.1 Giới hạn phát hiện (LOD) 23

2.3.2 Giới hạn định lượng (LOQ) 24

2.3.3 Đánh giá độ tin cậy của phương pháp 24

2.3.4 Đánh giá kết quả phép phân tích theo thống kê 25

2.4 Thiết bị, dụng cụ và hoá chất 25

2.4.1 Thiết bị 25

2.4.2 Dụng cụ 26

2.4.3 Hóa chất 26

2.4.4 Thuốc ho Methorphan 27

Chương 3 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU VÀ THẢO LUẬN 29

3.1 Khảo sát sơ bộ phổ hấp thụ phân tử của dextromethorphan HBr, chlorpheniramine maleate, guaifenesin 29

3.2 Khảo sát sự phụ thuộc độ hấp thụ quang của DEX, CPM và GUA

vào pH 30

3.3 Khảo sát sự phụ thuộc độ hấp thụ quang của DEX, CPM và GUA theo thời gian 31

3.4 Khảo sát sự phụ thuộc độ hấp thụ quang của DEX, CPM và GUA theo nhiệt độ 33

3.5 Kiểm tra tính cộng tính độ hấp thụ quang của dung dịch hỗn hợp DEX, CPM và GUA 34

3.5.1 Kiểm tra tính cộng tính độ hấp thụ quang của dung dịch hỗn hợp DEX, CPM 35

3.5.2 Kiểm tra tính cộng tính độ hấp thụ quang của dung dịch hỗn hợp CPM, GUA 37

3.5.3 Kiểm tra tính cộng tính độ hấp thụ quang của dung dịch hỗn hợp DEX, GUA 39

3.5.4 Kiểm tra tính cộng tính độ hấp thụ quang của dung dịch hỗn hợp DEX, CPM và GUA 41

3.6 Khảo sát khoảng tuyến tính tuân theo định luật Bughe Lămbe -Bia và xác định LOD, LOQ của dung dịch DEX, CPM và GUA 43

3.6.1 Khảo sát khoảng tuyến tính của DEX 43

3.6.2 Xác định LOD và LOQ của DEX 44

3.6.3 Khảo sát khoảng tuyến tính của CPM 45

3.6.4 Xác định LOD và LOQ của CPM 47

3.6.5 Khảo sát khoảng tuyến tính của GUA 47

3.6.6 Xác định LOD và LOQ của GUA 49

3.7 Khảo sát, đánh giá độ tin cậy của phương pháp nghiên cứu trên các mẫu tự pha 50

3.7.1 Xác định hàm lượng DEX và CPM trong hỗn hợp tự pha 50

3.7.2 Xác định hàm lượng CPM và GUA trong hỗn hợp tự pha 52

3.7.3 Xác định hàm lượng DEX và GUA trong hỗn hợp tự pha 533.7.4 Xác định hàm lượng DEX, CPM và GUA trong các hỗn hợp

tự pha 553.8 Xác định hàm lượng dextromethorphan HBr, chlorpheniraminemaleate và guaifenesin trong mẫu thuốc Methorphan và đánhgiá độ đúng theo phương pháp thêm chuẩn 57

KẾT LUẬN 63

TÀI LIỆU THAM KHẢO 65

DANH MỤC CÁC TỪ VIẾT TẮT CỦA LUẬN VĂN

Clopheninamin maleat Chlorpheniramine maleate CPM

DANH MỤC CÁC BẢNG

Bảng 3.1 Độ hấp thụ quang của DEX, CPM và GUA ở các giá trị pH

30

Bảng 3.2 Sự phụ thuộc độ hấp thụ quang của DEX, CPM và GUA theo thời gian 32

Bảng 3.3 Sự phụ thuộc độ hấp thụ quang của DEX, CPM và GUA theo nhiệt độ 33

Bảng 3.4 Độ hấp thụ quang của DEX, CPM và hỗn hợp (tỉ lệ CPM: DEX là 1:4) ở một số bước sóng cơ bản 36

Bảng 3.5 Độ hấp thụ quang của CPM, GUA và hỗn hợp (tỉ lệ CPM:GUA là 1:8) ở một số bước sóng cơ bản 38

Bảng 3.6 Độ hấp thụ quang của DEX, GUA và hỗn hợp (tỉ lệ DEX:GUA là 1:2) ở một số bước sóng cơ bản 40

Bảng 3.7 Độ hấp thụ quang của CPM, DEX, GUA và hỗn hợp (tỉ lệ CPM:DEX:GUA là 1:4:8) ở một số bước sóng cơ bản 42

Bảng 3.8 Độ hấp thụ quang của dung dịch DEX ở các giá trị nồng độ .43

Bảng 3.9 Kết quả tính LOD và LOQ của dextromethorphan hydrobromide 45

Bảng 3.10 Sự phụ thuộc độ hấp thụ quang của CPM theo nồng độ .46

Bảng 3.11 Kết quả tính LOD và LOQ của CPM 47

Bảng 3.12 Sự phụ thuộc độ hấp thụ quang của GUA theo nồng độ 48

Bảng 3.13 Kết quả tính LOD và LOQ của GUA 50

Bảng 3.14 Pha chế các dung dịch hỗn hợp DEX và CPM 50

Bảng 3.15 Kết quả tính nồng độ, sai số của DEX, CPM trong hỗn hợp 51

Bảng 3.16 Pha chế các dung dịch hỗn hợp CPM và GUA 52 Bảng 3.17 Kết quả tính nồng độ, sai số CPM và GUA trong hỗn hợp

53

Bảng 3.18 Pha chế các dung dịch hỗn hợp DEX và GUA 54 Bảng 3.19 Kết quả tính nồng độ, sai số của DEX và GUA trong hỗn hợp 54 Bảng 3.20 Pha chế dung dịch hỗn hợp DEX, CPM, GUA 55 Bảng 3.21 Kết quả tính nồng độ, sai số của CPM, DEX và GUA trong

các hỗn hợp 56 Bảng 3.22 Pha chế dung dịch thuốc Methorphan 57 Bảng 3.23 Kết quả tính nồng độ, sai số DEX, CPM, GUA trong mẫu

thuốc Methorphan 58 Bảng 3.24 Thành phần các dung dịch chuẩn CPM, DEX và GUA

thêm vào dung dịch mẫu thuốc Methorphan 60

Bảng 3.25 Kết quả tính nồng độ, sai số của CPM, DEX và GUA trong

dung dịch mẫu thuốc Methorphan 61

DANH MỤC CÁC HÌNH Hình 1.1 Mô hình hoạt động của mạng nơtron 16 Hình 1.2 Mô hình hoạt động của bộ lọc Kalman 21 Hình 3.1 Phổ hấp thụ của dung dịch chuẩn GUA (1), CPM (2) và

DEX(3) 29 Hình 3.2 Sự phụ thuộc độ hấp thụ quang của DEX, CPM và GUA

theo thời gian 32 Hình 3.3 Sự phụ thuộc độ hấp thụ quang của CPM, GUA, DEX vào nhiệt độ 34 Hình 3.4 Phổ hấp thụ quang của DEX ở các nồng độ từ 2,0  100 g/ mL 43 Hình 3.5 Đường hồi quy tuyến tính biểu diễn sự phụ thuộc của độ hấp

thụ quang A vào nồng độ DEX 44 Hình 3.6 Phổ hấp thụ quang của CPM ở các nồng độ từ 1,0  50

g/mL 45

Hình 3.7 Đường hồi quy tuyến tính biểu diễn sự phụ thuộc của độ hấp

thụ quang A vào nồng độ CPM (1,0  50 g/mL) 46 Hình 3.8 Phổ hấp thụ quang của GUA ở các nồng độ từ 1,0  50 (g/ mL) 48 Hình 3.9 Đường hồi quy tuyến tính biểu diễn sự phụ thuộc của độ hấp

thụ quang A vào nồng độ GUA từ 1,0  50 (g/mL) 49

MỞ ĐẦU

Trong những năm gần đây, ở nước ta thị trường thuốc đang phát triểnnhanh cả về sản xuất và kinh doanh Trong số đó, các thuốc đa thành phầnchiếm một tỉ lệ cao Công tác kiểm nghiệm chất lượng sản phẩm, xác địnhthành phần của thuốc vừa đòi hỏi kỹ thuật chính xác, hiện đại vừa đòi hỏi chokết quả phải nhanh Chính vì vậy, nhiều phương pháp có độ lặp và độ chính xáccao đã được ứng dụng như: Phương pháp quang phổ hấp thụ nguyên tử, phươngpháp quang phổ hấp thụ phân tử, phương pháp sắc ký lỏng hiệu năng cao(HPLC) vì đây là phương pháp được sử dụng chủ yếu trong dược điển ViệtNam Ưu điểm của phương pháp HPLC là khi định lượng các thuốc đa thànhphần cho kết quả nhanh chóng và chính xác Nhược điểm của phương phápHPLC là thiết bị đắt tiền, chi phí cho dung môi khá tốn kém Phương pháp táchriêng các thành phần và định lượng riêng rẽ tốn nhiều thời gian và công sức,người thực hiện phải tiếp xúc với các dung môi hữu cơ độc hại [3] Do đóphương pháp này chưa thật sự phổ biến

Trên thế giới và ở Việt Nam hiện nay đã có nhiều công trình nghiên cứutheo phương pháp trắc quang để xác định đồng thời hỗn hợp nhiều cấu tử có phổhấp thụ quang phân tử xen phủ nhau mà không phải tách chúng ra khỏi nhau như:phương pháp Vierordt, phương pháp sai phân, phương pháp phổ đạo hàm, phươngpháp hồi quy, phương pháp bình phương tối thiểu, phương pháp lọc Kalman,

Sử dụng phương pháp trắc quang dùng phổ toàn phần kết hợp với kỹthuật tính toán và ứng dụng phần mềm máy tính đã bước đầu được nghiên cứu

và cho nhiều ưu điểm: quy trình phân tích đơn giản, tốn ít thời gian, tiết kiệmhóa chất và đạt độ chính xác cao [4], [7], [8]

Phép phân tích có thể dùng để kiểm tra hàm lượng các biệt dược mộtcách tương đối đơn giản và nhanh chóng

Với những lý do trên, chúng tôi chọn đề tài: " Xác định đồng thời dextromethorphan HBr, chlorpheniramine maleate, guaifenesin trong thuốc

Methorphan bằng phương pháp trắc quang"

Chương 1TỔNG QUAN TÀI LIỆU1.1 Tổng quan về dextromethorphan hydrobromide, chlorpheniramine maleate, guaifenesin và một số loại thuốc ho

1.1.1 Dextromethorphan hydrobromide

1.1.1.1 Giới thiệu chung

Dextromethorphan hydrobromide là một loại thuốc ho ức chế Nó là mộttrong những thành phần hoạt động trong nhiều chế phẩm trị ho và cảm lạnh.Dextromethorphan được dùng phối hợp với nhiều thuốc khác như:acetaminophen, pseudoephedrin, chlorpheniramine,…[1], [28], [29], [32]

Dextromethorphan hydrobromide có công thức phân tử là:

Tên IUPAC: (+)-3-methoxy-17-methyl-(9α,13α,14α)-morphinan

Khối lượng mol phân tử: 371,4 (g/mol)

Nhiệt độ nóng chảy: 111°C

1.1.1.2 Tính chất của dextromethorphan HBr

Dextromethorphan hydrobromide là bột kết tinh mầu trắng, không mùi, khinóng chảy kèm theo sự phân hủy Năng suất quay cực từ +28 đến +300, tính theochế phẩm khan (xác định trên dung dịch chế phẩm 2% trong dung dịch axitclohydric)

Chế phẩm dễ tan trong etanol, hơi tan trong nước, và thực tế hầu nhưkhông tan trong ete

1.1.1.3 Dược lý và cơ chế tác dụng

Dextromethorphan hydrobromide là thuốc giảm ho có tác dụng lên trungtâm ho ở thành não Mặc dù cấu trúc hóa học có liên quan đến morphin, nhưngdextromethorphan không có tác dụng giảm đau và rất ít tác dụng an thần

Dextromethorphan được dùng giảm ho nhất thời do kích thích nhẹ ở phếquản và họng như cảm lạnh thông thường hoặc hít phải các chất kích thích.Dextromethorphan có hiệu quả nhất trong điều trị ho mạn tính, không có đờm.Thuốc thường được dùng phối hợp với nhiều chất khác trong điều trị triệuchứng đường hô hấp trên Thuốc không có tác dụng long đờm

Hiệu lực của dextromethorphan gần tương đương với hiệu lực củacodein So với codein, dextromethorphan ít gây tác dụng phụ ở đường tiêu hóahơn Với đúng liều điều trị, tác dụng chống ho của thuốc kéo dài được 5 - 6 giờ,độc tính thấp nhưng với liều rất cao có thể gây ức chế hệ thần kinh trung ương

Khi dùng quá liều dextromethorphan thường gặp các triệu chứng: Buồnnôn, nôn, buồn ngủ, nhìn mờ, rung giật nhãn cầu, bí tiểu tiện, trạng thái tê mê,

ảo giác, mất điều hòa, suy hô hấp, co giật Thỉnh thoảng thấy buồn ngủ nhẹ, rốiloạn tiêu hóa Hành vi kỳ quặc do ngộ độc, ức chế hệ thần kinh trung ương vàsuy hô hấp có thể xảy ra khi dùng liều quá cao

Dextromethorphan được hấp thu nhanh qua đường tiêu hóa và có tácdụng trong vòng 15 - 30 phút sau khi uống, kéo dài khoảng 6 - 8 giờ (12 giờ vớidạng giải phóng chậm)

Thuốc được chuyển hóa ở gan và bài tiết qua nước tiểu dưới dạngkhông đổi và các chất chuyển hóa demethyl

Chỉ định : Ðiều trị triệu chứng ho do họng và phế quản bị kích thích khi

cảm lạnh thông thường hoặc khi hít phải chất kích thích

Chú ý: Ngăn chặn ho làm giảm cơ chế bảo vệ quan trọng của phổi, do

vậy dùng thuốc giảm ho chưa hẳn là cách tốt nhất với người bệnh

Chống chỉ định: Người quá mẫn cảm với dextromethorphan, người bệnhđang điều trị các thuốc chống trầm cảm MAO (MONOAMINE OXIDASEINHIBITORS) vì có thể gây những phản ứng nặng như sốt cao, chóng mặt,tăng huyết áp, chảy máu não, thậm chí tử vong Và chống chỉ định đối với trẻ

em dưới hai tuổi

Thận trọng: Người bệnh bị ho có quá nhiều đờm và ho mạn tính ở ngườihút thuốc, hen hoặc tràn khí Người bệnh có nguy cơ hoặc đang bị suy giảm hôhấp Dùng dextromethorphan có liên quan đến giải phóng histamin và nên thậntrọng với trẻ em bị dị ứng Có thể xảy ra (tuy hiếm) các tác dụng phụ khôngmong muốn khi lạm dụng và phụ thuộc vào dextromethorphan

Trong thời kỳ mang thai: Dextromethorphan được coi là an toàn khi dùngcho người mang thai và không có nguy cơ cho bào thai Nhưng nên thận trọngkhi dùng các chế phẩm phối hợp có chứa etanol và nên tránh dùng trong khimang thai

1.1.1.4 Dạng thuốc

Có 4 dạng thuốc phổ biến được sử dụng rộng rãi:

-Viên nén: viên để nhai: 15 mg; nang: 15 mg; 30 mg

1.1.2.1.Giới thiệu chung

Chlopheniramine thường được bán trên thị trường ở dạng chlopheniramine

maleate là một thế hệ đầu tiên alkylamin kháng histamin được sử dụng trong dự

phòng các triệu chứng của dị ứng các điều kiện như viêm mũi và nổi mề đay Tácdụng an thần của nó là tương đối yếu so với các thuốc kháng histamin thế hệ đầu tiên.Chlopheniramine maleate là một trong những thuốc kháng histamin thường được sửdụng trong thực tế thú y động vật nhỏ Nói chung chlopheniramine maleate khôngđược chấp thuận như là một thuốc chống trầm cảm hoặc lo âu [26], [27], [30].

Chlopheniramine maleate là một phần của một loạt các thuốc kháng histaminbao gồm pheniramin (Naphcon) và các dẫn xuất halogen hóa của nó và những chấtkhác bao gồm fluorpheninamin, dexclorpheninamin (Polaramin), brompheniramin

(Dimetapp), dexbrompheninamin(Drixoral), desclorpheninamin, dipheninamin (còngọi là triprolidin với tên thương mại Actifed) và iotpheninamin

Chlopheniramine maleate có công thức phân tử là: C16H19ClN2.C4H4O4 Công thức cấu tạo

Tên IUPAC: 3-(4-clorophenyl)- N , N -dimethyl- 3 - (4-clorophenyl) - N,N-dimethyl- 3-pyridin-2-yl-propan-1-amine 3-pyridin-2-YL-propan-1-amin

Khối lượng mol phân tử: 390,87 (g/mol)

1.1.2.2 Tính chất của chlopheniramine maleate

Chlorpheniramine maleate là bột tinh thể trắng, không mùi Tantrong nước pH = 4-5; etanol 96 %, cloroform; ít tan trong ete, benzen

Nhiêt độ chảy: 132-1350C

Độ tan trong nước: 0,55 g/100 mL ở 200C

Chlorpheniramine maleate chuyển hóa nhanh và nhiều Các chất chuyểnhóa gồm có desmethyl - didesmethyl- chlorpheniramine và một số chất chưađược xác định, một hoặc nhiều chất trong số đó có hoạt tính

1.1.2.3 Dược lý và cơ chế tác dụng

Chlorpheniramine maleate là một kháng histamin có rất ít tác dụng anthần Như hầu hết các kháng histamin khác, chlorpheniramine maleate cũng cótác dụng phụ chống tiết axetylcholin, nhưng tác dụng này khác nhau nhiều giữacác cá thể.

Tác dụng kháng histamin của chlorpheniramine maleate thông qua phong

bế cạnh tranh các thụ thể H1 của các tế bào tác động

Chlorpheniramine maleate hấp thu tốt khi uống và xuất hiện trong huyếttương trong vòng 30 - 60 phút Nồng độ đỉnh huyết tương đạt được trongkhoảng 2,5 đến 6 giờ sau khi uống Khả dụng sinh học thấp, đạt 25 - 50%.Khoảng 70% thuốc trong tuần hoàn liên kết với protein Thể tích phân bốkhoảng 3,5 lít/kg (người lớn) và 7 - 10 lít/kg (trẻ em)

Nồng độ chlorpheniramine maleate trong huyết thanh không tương quanđúng với tác dụng kháng histamin vì còn một chất chuyển hóa chưa xác định cũngcó tác dụng

Thuốc được bài tiết chủ yếu qua nước tiểu dưới dạng không đổi hoặcchuyển hóa, sự bài tiết phụ thuộc vào pH và lưu lượng nước tiểu Chỉ mộtlượng nhỏ được thấy trong phân Thời gian bán thải là 12 - 15 giờ ở người bệnhsuy thận mạn kéo dài tới 280 - 330 giờ Một số viên nén chlorpheniraminemaleate được bào chế dưới dạng tác dụng kéo dài, dưới dạng viên nén 2 lớp.Lớp ngoài được hòa tan và hấp thu giống như viên nén thông thường Lớptrong chỉ được hấp thu sau 4 - 6 giờ Tác dụng của những viên nén kéo dài bằngtác dụng của hai viên nén thông thường, uống cách nhau khoảng 6 giờ

Hiện nay, chlorpheniramine maleate thường được phối hợp trong một sốchế phẩm bán trên thị trường để điều trị triệu chứng ho và cảm lạnh Tuy nhiên,thuốc không có tác dụng trong điều trị triệu chứng nhiễm virus

Các thuốc ức chế monoamin oxydat làm kéo dài và tăng tác dụng chốngtiết axetylcholin của thuốc kháng histamin

Etanol hoặc các thuốc an thần gây ngủ có thể tăng tác dụng ức chế hệthần kinh trung ương của chlorpheniramine maleate Chlorpheniramine maleate

ức chế chuyển hóa phenytoin và có thể dẫn đến ngộ độc phenytoin

Liều gây chết của chlorpheniramine maleate khoảng 25 - 50 mg/kg thểtrọng Những triệu chứng và dấu hiệu quá liều bao gồm: an thần, kích thíchnghịch thường hệ thần kinh trung ương, loạn tâm thần, cơn động kinh, ngừngthở, co giật, tác dụng chống tiết axetylcholin, phản ứng loạn trương lực và trụytim mạch, loạn nhịp

Ðiều trị triệu chứng và hỗ trợ chức năng sống, cần chú ý đặc biệt đếnchức năng gan, thận, hô hấp, tim và cân bằng nước, điện giải

Rửa dạ dày hoặc gây nôn sau đó cho dùng than hoạt tính và thuốc tẩy đểhạn chế hấp thu khi dùng quá liều chlorpheniramine maleate

Khi gặp hạ huyết áp và loạn nhịp, cần được điều trị tích cực Có thể điềutrị co giật bằng tiêm tĩnh mạch diazepam hoặc phenytoin và phải truyền máutrong những ca nặng

1.1.2.4 Dạng thuốc

- Chế phẩm viên nén: Coldacmin, Panactol enfant, Tro-padol-Flu, Triam-Fort

- Chế phẩm viên đạn: Calmezin, Amecol C, Coldacmin, Corypadol

- Chế phẩm siro: Dibigen

- Chế phẩm gói bột: ACE, Babyplex, Pamin

- Các chế phẩm kết hợp với các thuốc khác

1.1.3 Guaifenesin

1.1.3.1.Giới thiệu chung

Guaifenesin có công thức phân tử là: C10H14O4

Công thức cấu tạo:

Guaifenesin có tên IUPAC là: 1,2-diol.

Khối lượng mol phân tử M = 198,2 (g/mol)

Guaifenesin thuộc nhóm thuốc ho, đang được dùng phổ biến trên thếgiới Guaifenesin là thuốc long đờm Nó giúp nới lỏng tình trạng tắc nghẽntrong ngực và cổ họng , làm cho dễ dàng hơn để ho ra qua miệng Guaifenesinđược sử dụng để làm giảm tắc nghẽn ngực do cảm lạnh thông thường, nhiễmtrùng, dị ứng [24]

1.1.3.2.Tính chất của guaifenesin

Guaifenesin ở dạng bột kết tinh trắng hay gần như trắng, hơi tan trongnước(50g/l ở 25oC), tan trong ethanol 96%

Nhiệt độ nóng chảy: 78-81o C; Nhiệt độ sôi: 215 o C

Guaifenesin lần đầu tiên được chấp thuận của Cục Quản lý Thực phẩm

và Dược phẩm (FDA- Hoa Kỳ) vào năm 1952 Tác dụng chính của guaifenesin

là trong điều trị ho, nhưng thuốc có nhiều mục đích sử dụng khác, bao gồm y

tế, thú y Ngoài ra, nó cũng được thêm vào một số sản phẩm với ephedrine vàpseudoephedrine để ức chế quá trình sản xuất methamphetamine

1.1.3.3 Dược lý và cơ chế tác

Thuốc điều trị guaifenesin có tác dụng long đờm nhờ kích ứng niêm mạc

dạ dày, sau đó kích thích tăng tiết dịch ở đường hô hấp, làm tăng thể tích vàgiảm độ nhớt của dịch tiết ở khí quản và phế quản Nhờ vậy, thuốc làm tănghiệu quả của phản xạ ho và làm dễ tống đờm ra ngoài hơn Cơ chế này khác với

cơ chế của các thuốc chống ho, nó không làm mất ho

Sau khi uống, thuốc hấp thu tốt từ đường tiêu hoá Trong máu, 60%lượng thuốc bị thuỷ phân trong vòng 7 giờ Chất chuyển hoá không còn hoạttính được thải trừ qua thận Sau khi uống 400 mg guaifenesin, không phát hiện

thấy thuốc ở dạng nguyên vẹn trong nước tiểu Thời gian bán thải củaguaifenesin khoảng 1 giờ.

Thuốc được chỉ định để điều trị triệu chứng ho có đờm quánh đặc khó

khạc do cảm lạnh, viêm nhẹ đường hô hấp trên Thuốc thường được kết hợp vớicác thuốc giãn phế quản, thuốc chống sung huyết mũi, kháng histamin hoặcthuốc chống ho opiat Một số kết hợp không hợp lý như kết hợp thuốc điều trịguaifenesin với thuốc ho, vì phản xạ ho giúp tống đờm ra ngoài, nhất là ở ngườicao tuổi

1.2 Các định luật cơ sở của sự hấp thụ quang

1.2.1 Định luật Bughe - Lămbe - Bia

Khi chiếu một chùm tia sáng có năng lượng nhất định vào một dung dịchchứa cấu tử hấp thụ ánh sáng thì cấu tử đó sẽ hấp thụ chọn lọc một số tia sáng

Độ hấp thụ quang của cấu tử tỷ lệ thuận với nồng độ của cấu tử trong dung dịch

và bề dày lớp dung dịch mà ánh sáng truyền qua [6], [12]

Phương trình toán học biểu diễn định luật Bughe - Lămbe - Bia

A =  b C (1.1)Trong đó : A: độ hấp thụ quang của cấu tử ở bước sóng  (A không có thứ nguyên)

: hệ số hấp thụ mol phân tử của cấu tử tại bước sóng .b: bề dày lớp dung dịch (cm)

C: nồng độ của cấu tử trong dung dịch (mol/lít)

1.2.2 Định luật cộng tính

Định luật cộng tính là một sự bổ sung quan trọng cho các định luậtBughe - Lămbe - Bia Định luật cộng tính là cơ sở định lượng cho việc xác địnhnồng độ của hệ trắc quang nhiều cấu tử

Bản chất của định luật cộng tính là sự độc lập của đại lượng độ hấpthụ quang của một chất riêng biệt khi có mặt của các chất khác có sự hấpthụ ánh sáng riêng

Biểu diễn tính cộng tính về độ hấp thụ quang của dung dịch hỗn hợpchứa n cấu tử tại bước sóng  bằng phương trình toán học:

A i,: độ hấp thụ ánh sáng của cấu tử thứ i ở bước sóng  ; n là

số cấu tử hấp thụ ánh sáng có trong hỗn hợp ; với i = 1  n

Từ (1.1) có thể viết lại phương trình (1.2) như sau :

1.2.3 Những nguyên nhân làm cho sự hấp thụ ánh sáng của dung dịch không tuân theo định luật Bughe - Lămbe - Bia

Xuất phát từ biểu thức của định luật Bughe - Lămbe - Bia A= f(, b, C)nghĩa là độ hấp thụ quang A là hàm số của ba biến:  (bước sóng của chùm

sáng chiếu qua dung dịch), b (bề dày lớp dung dịch) và C (nồng độ chất:mol/lít) Do đó mọi sự sai lệch của các tham số này đều có thể đưa đến làm sailệch quy luật hấp thụ quang, gây sai số cho phép đo độ hấp thụ quang của chất,bao gồm:

- Chùm sáng chiếu qua dung dịch không hoàn toàn đơn sắc

- Các điều kiện đo quang như: bề dày cu vét, độ trong suốt của bề mặt

cu vét không thật đồng nhất, bề mặt cu vét gây các hiện tượng quang học phụnhư tán xạ, hấp thụ

- Sự có mặt của các chất điện giải lạ trong dung dịch màu làm biến dạngcác phần tử hoặc các ion phức màu làm ảnh hưởng đến sự hấp thụ ánh sáng củacác tiểu phân hấp thụ ánh sáng

- Hiệu ứng solvat hóa: Sự solvat hóa (hay hydrat hóa) làm giảm nồng độcác phần tử dung môi tự do, do đó làm thay đổi nồng độ của dung dịch màu vàlàm ảnh hưởng đến sự hấp thụ ánh sáng của dung dịch màu

- Hiệu ứng liên hợp: Trong một số trường hợp có sự tương tác của chính cáctiểu phân hấp thụ ánh sáng để tạo ra các tiểu phân polime làm thay đổi nồng độ hợpchất màu

- Ảnh hưởng pH của dung dịch: Sự thay đổi nồng độ của ion H+ (tức thayđổi pH) của dung dịch sẽ ảnh hưởng đến sự tuân theo định luật Bughe - Lămbe

- Bia theo các trường hợp sau:

+ Thuốc thử có đặc tính axit: Sự thay đổi nồng độ ion H+ làm chuyểndịch cân bằng tạo thành chất màu

+ Thay đổi pH kéo theo sự thay đổi thành phần hợp chất màu

+ Khi tăng pH phức màu có thể bị phân hủy do sự tạo thành phức hydroxo + Dưới ảnh hưởng của ion H+ trạng thái tồn tại và màu của dung dịchcũng thay đổi

- Ảnh hưởng của sự pha loãng dung dịch phức màu: Khi pha loãng cácdung dịch phức màu sẽ gây ra sự lệch khỏi định luật Bughe - Lămbe - Bia.

- Nhiệt độ môi trường và dung dịch đo phổ trong cu vét là không hằngđịnh suốt trong thời gian đo Vì trong một mức độ nhất định độ hấp thụ quang

A phụ thuộc vào nhiệt độ

1.3 Một số phương pháp phân tích quang phổ hấp thụ phân tử xác định đồng thời các cấu tử có phổ hấp thụ xen phủ nhau

Cơ sở của các phương pháp này là dựa vào biểu thức của định luật Bughe - Lămbe - Bia, định luật cộng tính kết hợp với một số phương pháp tínhtoán khác để xác định đồng thời các cấu tử có trong hỗn hợp

1.3.1 Phương pháp phổ đạo hàm

Phương pháp phổ đạo hàm được ứng dụng trong phân tích hỗn hợp cácchất vô cơ, hữu cơ và đặc biệt là các chế phẩm dược dụng [9], [15]

Nguyên tắc của phương pháp:

Độ hấp thụ quang của các cấu tử là hàm của độ dài bước sóng của ánhsáng tới A = f()

Phương trình toán học biểu diễn phổ đạo hàm của độ hấp thụ quang theobước sóng  như sau:

Đạo hàm bậc 1 của độ hấp thụ quang:   1 , 

λ

A = A = .b.C

C và b là hằng số, không phụ thuộc vào bước sóng  ta có:

 

  1 λ

A = a0 + a1. + a2.2 + + ak.k (1.7)Các hệ số a0, a1, ak tại mỗi bước sóng tương ứng là các giá trị đạohàm bậc 0, 1, 2, k Để có phổ đạo hàm đối với tập số liệu phổ bậc không,đầu tiên ta phải sử dụng phương pháp hồi quy bình phương tối thiểu để tìmđược hàm hồi quy là đa thức bậc cao Sau đó lấy đạo hàm của hàm này ta sẽđược các phổ đạo hàm

Như vậy, dùng phương pháp phổ đạo hàm có thể tách phổ gần trùng nhauthành những phổ mới và khi đó ta có thể chọn được những bước sóng mà tại đóchỉ có duy nhất 1 cấu tử hấp thụ quang còn các cấu tử khác không hấp thụ, nhờđó mà có thể xác định được từng chất trong hỗn hợp Bằng toán học, người taxây dựng được phần mềm khi đo phổ của dung dịch hỗn hợp có thể ghi ngayđược phổ đạo hàm các bậc của phổ đó Căn cứ vào các giá trị phổ đạo hàm talựa chọn được bước sóng xác định đối với từng cấu tử, với hàm A=f(), khi

bậc đạo hàm của hàm A càng cao thì các đỉnh cực đại hấp thụ của các chất càngcách xa nhau, tức là độ phân giải tốt nhưng cường độ hấp thụ giảm đi nên độnhạy của phép xác định cũng bị giảm theo Do đó trong thực tế, không nênchọn bậc đạo hàm quá cao mà chỉ nên chọn đến khi đỉnh hấp thụ của hai chấtvừa tách khỏi nhau và không còn sự xen phủ hoặc xen phủ rất ít là được

Dùng phổ đạo hàm tăng độ tương phản giữa các phổ có độ bán rộng khácnhau, làm rõ miền hấp thụ đặc trưng của cấu tử nên phương pháp có khả năngchọn lọc tương đối cao

Ở nước ta, một số tác giả đã sử dụng phương pháp phổ đạo hàm xác địnhđồng thời các vitamin tan trong nước cũng như xác định đồng thời các chếphẩm dược dụng khác [14], [18]

Các kết quả thu được có sai số trong khoảng 1,75%

Hạn chế của phương pháp phổ đạo hàm là khi hỗn hợp nghiên cứu cónhiều cấu tử có phổ hấp thụ xen phủ nhau và trường hợp các cấu tử có phổhấp thụ quang phân tử tương tự nhau thì không thể áp dụng phương pháp phổđạo hàm, vì rất khó để lựa chọn được một bước sóng thích hợp khi xác địnhmột cấu tử nào đó, mặt khác khi đạo hàm lên thì các cực đại hấp thụ vẫntrùng nhau Đây là hạn chế lớn nhất của phương pháp phổ đạo hàm [10]

1.3.2 Phương pháp Vierordt

Phương pháp Vierordt hiện nay được ứng dụng rộng rãi trong phân tíchhỗn hợp các chất hữu cơ, dược phẩm và hỗn hợp các chất màu Phương phápVierordt chủ yếu được dùng với các hệ có từ hai đến ba cấu tử mà độ hấp thụquang của các cấu tử đó xen phủ nhau không nhiều

Điều kiện để áp dụng phương pháp này là độ hấp thụ quang của các cấu

tử trong hỗn hợp phải tuân theo định luật Bughe - Lămbe - Bia và thoả mãn tínhcộng tính của độ hấp thụ quang

Để xác định nồng độ của các cấu tử trong hỗn hợp, lần đầu tiên Vierordt

đã đo độ hấp thụ quang của dung dịch hỗn hợp ở các bước sóng khác nhau, sauđó thiết lập hệ phương trình bậc nhất mà số phương trình bằng số ẩn số (số cấu

tử trong hỗn hợp), giải hệ phương trình này sẽ tính được nồng độ của các cấu tử

Với hỗn hợp chứa n cấu tử ta cần phải lập hệ n phương trình n ẩn Hệphương trình này được thiết lập bằng cách đo độ hấp thụ quang của hỗn hợp ở nbước sóng khác nhau

A(1) = 11bC1 + 21bC2 + + i1bCi + + n1bCn A(2) = 12bC1 + 22bC2 + + i2bCi + + n2bCn A(n) = 1nbC1 + 2nbC2 + + inbCi + + nnbCn (1.8)Trong đó : A(1), A(2), , A(n): Độ hấp thụ quang của hỗn hợp ở bướcsóng 1, bước sóng 2 , và bước sóng n

in: hệ số hấp thụ mol phân tử của cấu tử i tại bước sóng n (được xácđịnh bằng cách đo độ hấp thụ quang của dung dịch chỉ chứa cấu tử i ở bướcsóng n)

b: bề dày lớp dung dịch (cm)

Ci: nồng độ của cấu tử thứ i trong hỗn hợp (mol/lit) Với i, j = 1 n.Giải hệ n phương trình với n ẩn số là C1, C2 Cn sẽ tìm được nồng độ củacác cấu tử

Phương pháp Vierordt chủ yếu được vận dụng để tìm cách giải hệphương trình như: giải bằng đồ thị, giải bằng ma trận vuông, phương pháp khửGauss, để xác định nồng độ của mỗi cấu tử

Phương pháp Vierordt đơn giản, dễ thực hiện nhưng chỉ áp dụng được khi

số cấu tử trong dung dịch hỗn hợp ít, phổ hấp thụ quang phân tử xen phủ nhau

không nhiều, tính chất cộng tính độ hấp thụ quang được thoả mãn nghiêm ngặt,thiết bị đo quang tốt thì phương pháp cho kết quả khá chính xác Đối với hệnhiều cấu tử, đặc biệt là khi phổ của các cấu tử xen phủ nhau nhiều, tính chấtcộng tính độ hấp thụ quang không được thoả mãn nghiêm ngặt, thiết bị đo có độchính xác không cao thì phương pháp không chính xác và có sai số lớn [19]

1.3.3 Phương pháp mạng nơron nhân tạo

Nguyên tắc: Đặt các nơron sao cho chúng ở trong những lớp cách biệt,mỗi nơron trong một lớp được nối với tất cả các nơron khác ở lớp kế tiếp vàxác định bằng những tín hiệu chỉ được truyền theo một hướng qua mạng Đóchính là mô hình mạng nơron

Quá trình vận hành mạng nơron: mỗi nơron nhận một tín hiệu từ nơroncủa lớp trước và mỗi tín hiệu này được nhân với hệ số riêng Những tín hiệu vàocó trọng số được gom lại và qua một hàm hạn chế dùng để căn chỉnh tín hiệu ra(kết quả) vào một khoảng giá trị xác định Sau đó, tín hiệu ra của hàm hạn chếđược truyền đến tất cả các nơron của lớp kế tiếp Như thế, để sử dụng mạng giảibài toán, chúng ta sử dụng những giá trị tín hiệu vào cho các lớp đầu Cho phéptín hiệu lan truyền qua mạng và đọc các giá trị kết quả sau lớp ra

Phương pháp mạng nơron nhân tạo được ứng dụng để xác định đồngthời các cấu tử theo phương pháp trắc quang

Mô hình hoạt động của mạng nơron được thể hiện ở hình 1.1

lớp ẩn

Tín hiệu vào Tín hiệu ra

Hình 1.1 Mô hình hoạt động của mạng nơtron

Độ chính xác của tín hiệu ra (kết quả) phụ thuộc vào trọng số của cácnơron, nên cần phải hiệu chỉnh các trọng số để giải với từng bài toán cụ thể.

Để hiệu chỉnh được trọng số cần các thông tin lan truyền ngược Quá trình lantruyền ngược được thực hiện với một số bước lặp Lúc đầu, các kết quả thuđược sẽ là hỗn loạn Kết quả này được so sánh với kết quả đã biết và tín hiệusai số bình phương trung bình sẽ được tính Sau đó, giá trị sai số sẽ được lantruyền trở lại mạng và những thay đổi nhỏ được thực hiện đối với các trọng sốtrong mỗi lớp Sự thay đổi trọng số được tính toán sao cho giảm tín hiệu sai sốđối với truờng hợp đang xét Toàn bộ quá trình được lặp lại đối với mỗi bàitoán và sau đó lại quay trở về bài toán đầu tiên và cứ thế tiếp tục Vòng lặpđược lặp lại cho đến khi sai số toàn cục rơi vào vùng xác định bởi một ngưỡnghội tụ nào đó Tất nhiên, không bao giờ các kết quả thu được có độ chính xáctuyệt đối

Hạn chế của phương pháp mạng nơron là việc thực hiện các thí nghiệmphức tạp, khó áp dụng vào thực tế Để xây dựng được chương trình theophương pháp mạng nơron có kết quả cao là rất khó và đòi hỏi người lập trìnhphải có kiến thức tốt về tin học [19]

1.3.4 Phương pháp bình phương tối thiểu

Phương pháp bình phương tối thiểu được ứng dụng trong việc phân tíchcác hệ phức tạp có phổ hấp thụ phân tử của các cấu tử xen phủ nhau nhiều.Nguyên tắc của phương pháp bình phương tối thiểu cho hệ đa biến là áp dụngđịnh luật Bughe - Lămbe - Bia và tính chất cộng tính của độ hấp thụ quang đểthiết lập số phương trình lớn hơn nhiều số cấu tử trong hỗn hợp

Trong hệ n cấu tử thoả mãn định luật Bughe - Lămbe - Bia và tính chấtcộng tính độ hấp thụ quang ta có:

A = 1bC1 + 2bC2 + + nbCn = n i i

i=1

k C

Sau khi quét phổ ở m bước sóng, nếu m = n thì ta sẽ lập được hệ phươngtrình tuyến tính n ẩn số (phương pháp Vierordt), nếu m > n thì ta sẽ lập được hệ

mà số phương trình nhiều hơn số ẩn số:

A1 = 11bC1 + 21bC2 + + n1bCnA2 = 12bC1 + 22bC2 + + n2bCn

Am = 1mbC1 + 2mbC2 + + nmbCn (1.10)Một cách tổng quát có thể viết lại hệ phương trình (1.10) là:

ij: hệ số hấp thụ mol phân tử của cấu tử i ở bước sóng j

b: bề dày lớp dung dịch (cm)

Ci: nồng độ của cấu tử i (mol/ lit) Với i = 1  n; j =1  m

Vì ở bước sóng j thì ij và b không đổi nên đặt ij.b = K, phương trình(1.11) được viết lại dưới dạng ma trận:

Với A là véc tơ độ hấp thụ quang có m hàng, 1 cột

C là véc tơ nồng độ của các cấu tử có 1 hàng, n cột

K là ma trận m hàng, n cột của hệ số hấp thụ mol phân tử

0 0 0

K KK' với m > n (1.14)Trong đó:

C’, K’ là ma trận chuyển vị của ma trận C và ma trận K

C0, A0 là véc tơ của nồng độ mẫu và của độ hấp thụ quang chuẩn

Phương pháp bình phương tối thiểu có thể sử dụng toàn bộ số liệu đo phổ

để lập ra hệ m phương trình n ẩn số (m > n) Quá trình biến đổi ma trận theonguyên tắc của phép bình phương tối thiểu sẽ mắc sai số nhỏ nhất, do đó nângcao độ chính xác của phép xác định Cho phép sử dụng máy tính hỗ trợ trongviệc nhập dữ liệu từ kết quả của máy đo và giải hệ phương trình cho kết quảnhanh chóng chính xác

Hạn chế: Để phân tích, cần phải biết thành phần định tính của hỗn hợp,trường hợp chưa biết rõ thành phần của hỗn hợp hoặc các cấu tử có sự tươngtác với nhau làm thay đổi hệ số hấp thụ mol phân tử của từng cấu tử thì khôngthể áp dụng được vì sai số sẽ rất lớn

Về nguyên tắc, có thể sử dụng phổ toàn phần để lập m phương trình n ẩn(với m > n trong đó m là số bước sóng đo quang, n là số cấu tử trong hỗn hợp).Tuy nhiên phương pháp không chỉ rõ giới hạn dùng những bước sóng có độ hấpthụ quang A như thế nào cũng như số lượng cấu tử trong hỗn hợp tối đa là baonhiêu thì kết quả mới chính xác [16], [17]

1.3.5 Phương pháp lọc Kalman

Bộ lọc Kalman là một quá trình xử lý nhằm loại bỏ những gì không có giátrị hoặc không quan tâm đến và giữ lại những gì có giá trị sử dụng Trong xử lýtín hiệu, bộ lọc được thiết kế để lọc tín hiệu “sạch” (cần tìm) từ trong tín hiệutrộn lẫn giữa tín hiệu sạch và nhiều tín hiệu bẩn (không cần thiết)

Ví dụ đơn giản là bạn có tín hiệu sạch S trộn lẫn với tín hiệu nhiễu N trongmột tín hiệu tổng hợp X Ta cần lọc để loại bỏ N ra khỏi X.

X(k)=S(k)+N(k) (1.15)Nếu bạn biết rằng nhiễu N dao động xung quanh 0 và có giá trị trung bình là 0

khi M đủ lớn (1.16)

Ta thấy rằng để loại bỏ N, ta có thể lấy tổng của X trên một cửa sổ có kíchthước M

(1.17)Nhìn ở một khía cạnh nào đó ta đã loại bỏ được N

Tuy nhiên, cũng cần phải chú ý rằng bộ lọc có lọc kiểu gì thì cũng khôngthể loại hết toàn bộ nhiễu Thế nên, các bộ lọc cũng chỉ lọc ra được tín hiệusạch, theo nghĩa không còn nhiều nhiễu, nhưng cũng chỉ là ước lượng của tínhiệu thực, chứ không phải chính xác là tín hiệu thực Như vậy một cách kháiquát thuật toán lọc Kalman là một tập hợp các phương trình toán học mô tả mộtphương pháp tính toán truy hồi hiệu qủa cho phép ước đoán trạng thái của mộtquá trình sao cho trung bình phương sai của độ lệch (giữa giá trị thực và giá trịước đoán) là nhỏ nhất Thuật toán lọc Kalman được ứng dụng để xác định đồngthời các cấu tử trong hỗn hợp thành phần các chất, các nguyên tố đất hiếm haymột số tá dược bằng phương pháp trắc quang Kết quả cho thấy sai số của phépxác định với hỗn hợp 2 cấu tử nhỏ hơn 1%, với hỗn hợp 3 cấu tử có sai số nhỏhơn 2%

Nguyên tắc: Thuật toán lọc Kalman hoạt động trên cơ sở các file dữ liệu

phổ đã ghi được của từng cấu tử riêng rẽ và của hỗn hợp các cấu tử, xác định sựđóng góp về phổ của từng cấu tử trong hỗn hợp tại các bước sóng Khi chươngtrình chạy, những kết quả tính toán liên tiếp sẽ càng tiến gần đến giá trị thực

Hình 1.2 Mô hình hoạt động của bộ lọc Kalman

độ trung bình

Qua phần tổng quan, với mục tiêu là xây dựng phương pháp kiểmnghiệm thuốc Methorphan trong đó thành phần chính là dextromethorphan

HBr, chlorpheniramine maleate, guaifenesin một cách chính xác, cho kết quả

nhanh, đồng thời lại đơn giản, dễ thực hiện, để có thể áp dụng cho các phòngkiểm nghiệm ở các địa phương không đòi hỏi những thiết bị quá hiện đại và cácloại hóa chất đắt tiền Chúng tôi lựa chọn phương pháp lọc Kalman Phươngpháp này đã được Tiến sĩ Mai Xuân Trường nghiên cứu trong quá trình thựchiện luận án tiến sĩ (2008) và đã có sẵn chương trình phần mềm, do vậy việcthực hiện tương đối đơn giản [18]

Chương 2NỘI DUNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1 Nội dung nghiên cứu

Áp dụng phương pháp phân tích trắc quang dùng phổ toàn phần kết hợpvới thuật toán của chương trình lọc Kalman để xây dựng qui trình định lượngđồng thời dextromethorphan HBr (DEX), chlorpheniramine maleate (CPM) vàguaifenesin (GUA) trong thuốc ho Methorphan có trên thị trường

Các nghiên cứu cụ thể:

- Khảo sát trên toàn phổ từ 200 nm đến 900 nm để xác định bước sóng hấpthụ quang cực đại phù hợp khi quét phổ các dung dịch DEX, CPM và GUA

- Tiến hành khảo sát sơ bộ phổ hấp thụ phân tử của DEX, CPM và GUAtrong các dung môi có pH = 1 đến 3 để tìm dung môi thích hợp cho phép đo quang

- Khảo sát sự ổn định độ hấp thụ quang của DEX, CPM và GUA theothời gian, nhiệt độ để lựa chọn khoảng thời gian và nhiệt độ thích hợp khi thựchiện các phép đo quang

- Kiểm tra tính cộng tính độ hấp thụ quang của hỗn hợp DEX, CPM vàGUA trên toàn phổ

- Khảo sát khoảng tuyến tính của DEX, CPM và GUA từ đó xác địnhgiới hạn phát hiện (LOD) và giới hạn định lượng (LOQ)

- Định lượng đồng thời DEX, CPM và GUA trong các mẫu tự pha chế đểxác định các sai số khi tỷ lệ hàm lượng DEX, CPM và GUA khác nhau

- Xây dựng quy trình phân tích mẫu thuốc Methorphan từ đó đánh giá độtin cậy của phương pháp thông qua việc tính toán độ đúng và độ lặp lại củaphép đo

- Định lượng đồng thời DEX, CPM và GUA trong mẫu thuốcMethorphan có trên thị trường Đánh giá độ tin cậy của phương pháp thông quaxác định độ thu hồi (Rev) của DEX, CPM và GUA

2.2 Phương pháp nghiên cứu

2.2.1 Phương pháp nghiên cứu lý thuyết

Nghiên cứu tài liệu về xác định DEX, CPM và GUA trong hỗn hợp từđó lựa chọn phương pháp xác định DEX, CPM và GUA phù hợp [2], [4], [6], [7],[20÷ 25], [31]

2.2.2 Phương pháp thực nghiệm

- Pha chế dung dịch chuẩn DEX, CPM và GUA và hỗn hợp của chúng

- Tiến hành đo phổ hấp thụ phân tử của DEX, CPM và GUA trong vùngbước sóng khảo sát, ghi các dữ liệu

- Sử dụng phương pháp lọc Kalman để định lượng DEX, CPM và GUAtrong hỗn hợp tự pha và trong các mẫu thuốc

2.3 Đánh giá độ tin cậy của quy trình phân tích

2.3.1 Giới hạn phát hiện (LOD)

LOD được coi là nồng độ thấp nhất của chất nghiên cứu mà hệ thốngphân tích cho tín hiệu phát hiện phân biệt với tín hiệu nền Trong phân tích trắcquang LOD tính theo phương trình hồi quy có công thức như sau:

LOD = 3.SD

B (2.1)

Trong đó:

SD: là độ lệch chuẩn của tín hiệu y trên đường chuẩn

B: hệ số góc của đường chuẩn chính là độ nhạy của phương pháp trắc quang

2.3.2 Giới hạn định lượng (LOQ)

LOQ được coi là nồng độ thấp nhất của chất nghiên cứu mà hệ thống phân tíchđịnh lượng được với tín hiệu phân tích khác, có ý nghĩa định lượng với tín hiệu nền vàđạt độ tin cậy tối thiểu ³ 95% và thường người ta sử dụng công thức:

LOQ =10.SD

B (2.2)

2.3.3 Đánh giá độ tin cậy của phương pháp

- Đánh giá độ đúng của phương pháp đối với các hỗn hợp DEX, CPM và

GUA tự pha chế thông qua sai số tương đối RE Sai số tương đối của các phépphân tích đối với mẫu chuẩn tự pha chế thông qua việc tính tỷ số giữa độ sai lệchcủa nồng độ tính toán được với nồng độ thực đã biết của mẫu theo công thức:

C 0 (µg/mL) là nồng độ đã biết của dung dịch DEX, CPM và GUA tronghỗn hợp

- Đánh giá độ đúng của phương pháp đối với các mẫu thuốc nghiên cứuthông qua độ thu hồi bằng phương pháp thêm chuẩn Độ thu hồi (Rev) đượctính theo công thức sau:

C - T

Re = 100%

a

a C

a: nồng độ (µg/mL) của dung dịch chuẩn DEX, CPM và GUA thêm vào mẫu(đã biết).

- Độ lặp lại của phương pháp được đánh giá thông qua độ lệch chuẩn (S)hoặc độ lệch chuẩn tương đối (RSD)

Trong đó: Ci là các giá trị nồng độ (µg/mL) của dung dịch DEX, CPM vàGUA tính được lần thứ i;

 là giá trị nồng độ thực của mẫu;

C là giá trị nồng độ trung bình tính được sau n lần xác định;

k là số bậc tự do

2.3.4 Đánh giá kết quả phép phân tích theo thống kê

Khoảng tin cậy của phép xác định nồng độ được tính theo công thức:

2.4 Thiết bị, dụng cụ và hoá chất

2.4.1 Thiết bị

- Máy đo phổ UV-VIS Spectrophotometer UV-1700-SHIMADZU (NhậtBản) có khả năng quét phổ trong khoảng bước sóng 190 - 1100 nm, có kết nốimáy tính.

Các hóa chất: HCl, H2SO4, HNO3 dùng để pha chế các dung dịch đều thuộcloại tinh khiết của Merck

Nguyên liệu phân tích:

- Thuốc siro Methorphan do Công ty Cổ phần Traphaco sản xuất

Lấy 20,9 mL dung dịch HCl 37% (d = 1,18) đem pha loãng bằng nướccất 2 lần và định mức thành 250mL thu được dung dịch HCl 1M (pH = 0) Sauđó pha thành HCl 0,1M; 0,01M và 0,001M.

Lấy 3,5 mL dung dịch HNO3 65% (d = 1,39) đem pha loãng bằng nướccất 2 lần và định mức thành 50mL thu được dung dịch HNO3 1M (pH = 0) Sauđó pha thành HNO3 0,1M; 0,01M và 0,001M

Lấy 2,7 mL dung dịch H2SO4 98% (d = 1,84) đem pha loãng bằng nướccất 2 lần và định mức thành 50mL thu được dung dịch H2SO4 1M (pH = 0) Sauđó pha thành H2SO4 0,05M; 0,005M và 0,0005M

Các dung dịch này đều được xác định lại nồng độ bằng phương phápchuẩn độ

Chuẩn bị các dung dịch chuẩn DEX, CPM và GUA

Cân chính xác một lượng 25mg DEX, CPM và GUA hòa tan hoàn toàn vàđịnh mức thành 100 mL được dung dịch có nồng độ 250 µg/mL Từ dung dịch gốccó nồng độ 250 µg/mL tiến hành pha các dung dịch có nồng độ cần thiết cho cácphép đo quang Dung dịch được pha chế hàng ngày trước khi đo quang

2.4.4 Thuốc ho Methorphan

Trình bày: Siro, Hộp 1 lọ 60 mL