Nghiên cứu tổng hợp các dẫn chất mới của dị vòng 4(3h) quinazolinon có tác dụng sinh học

NGUYỄN NGỌC VINH NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP CÁC DẪN CHẤT MỚI CỦA DỊ VÒNG 43H-QUINAZOLINON CÓ TÁC DỤNG SINH HỌC LUẬN ÁN TIẾN SĨ DƯỢC HỌC TP... ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH NGUYỄN NGỌ

NGUYỄN NGỌC VINH

NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP CÁC DẪN CHẤT MỚI

CỦA DỊ VÒNG 4(3H)-QUINAZOLINON

CÓ TÁC DỤNG SINH HỌC

LUẬN ÁN TIẾN SĨ DƯỢC HỌC

TP HỒ CHÍ MINH – 2007

ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH

NGUYỄN NGỌC VINH

NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP CÁC DẪN CHẤT MỚI

CỦA DỊ VÒNG 4(3H)-QUINAZOLINON

CÓ TÁC DỤNG SINH HỌC

Chuyên ngành: Công nghệ Dược phẩm và Bào chế

Mã số: 3 02 01

LUẬN ÁN TIẾN SĨ DƯỢC HỌC

Người hướng dẫn khoa học:

PGS TS TRƯƠNG THẾ KỶ

TP HỒ CHÍ MINH – 2007

LỜI CAM ĐOAN

Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi Các số liệu, kết quả được trình bày trong luận án là trung thực và chưa từng được ai công bố trong bất kỳ công trình nào khác

Người viết cam đoan

NCS Nguyễn Ngọc Vinh

MỤC LỤC

Trang phụ bìa

1.2 Tác dụng sinh học của các hợp chất 4(3H)-quinazolinon 21

Chương 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 34

2.3.1 Tổng hợp các dẫn chất từ hydrazid của acid

2.3.2 Tổng hợp các dẫn chất từ hydrazid của acid

2.4.6 Xác định góc quay cực riêng 44

Danh mục các công trình liên quan đến luận án

Tài liệu tham khảo

Danh mục các phụ lục

Phụ lục

DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU VÀ TỪ VIẾT TẮT

EC 50 Nồng độ của một thuốc trong huyết tương thu được 50%

hiệu lực tối đa trên in vivo

ED 50 Liều của thuốc có tác dụng dược lý đối với 50% dân số có

đáp ứng với thuốc

Ph Phenyl

Phổ 13 C NMR Phổ cộng huởng từ hạt nhân carbon 13 (13C)

DEPT Distortionless enhancement by polarisation transfer

HMBC Heteronuclear multiple bond correlation

HMQC Heteronuclear multiple quantum coherence

HSQC Heteronuclear single quantum coherence

Phổ 1 H NMR Phổ cộng hưởng từ proton (1H)

COSY Correlated spectroscopy

Phổ IR Phổ hồng ngoại

DANH MỤC CÁC BẢNG

3.6 Dữ liệu phổ 1H NMR và phổ 13C NMR của hợp chất 130 50

3.7 Dữ liệu phổ 1H NMR của hợp chất 132a 52

3.8 Dữ liệu phổ 1H NMR của hợp chất 132b 53

3.9 Dữ liệu Phổ 1H NMR của hợp chất 132c 54

3.10 Dữ liệu phổ 1H NMR của hợp chất 132d 55

3.11 Dữ liệu phổ 1H NMR của hợp chất 132e 56

3.12 Dữ liệu phổ 1H NMR của hợp chất 132f 57

3.13 Dữ liệu phổ 1H NMR của hợp chất 132g 58

3.14 Cấu trúc, hiệu suất và điều kiện phản ứng tổng hợp các dẫn

chất từ hydrazid của acid (4-oxo-4H-quinazolin-3-yl) acetic

58

3.15 Trị số Rf x 100 của các dẫn chất từ hydrazid

của acid (4-oxo-4H-quinazolin-3-yl) acetic

59

3.16 Dữ liệu phổ 1H NMR và phổ 13C NMR của chất 135 62

3.17 Dữ liệu phổ 1H NMR và phổ 13C NMR của chất 137 64

3.18 Dữ liệu phổ 1H NMR và phổ 13C NMR của hợp chất 138a 65

3.19 Dữ liệu phổ 1H NMR và phổ 13C NMR của hợp chất 138b 66

3.20 Dữ liệu phổ 1H NMR và phổ 13C NMR của hợp chất 138c 67

3.21 Dữ liệu phổ 1H NMR và phổ 13C NMR của hợp chất 138d 68

3.22 Dữ liệu phổ 1H NMR và phổ 13C NMR của hợp chất 138e 69

Bảng Tên bảng Trang 3.23 Dữ liệu phổ 1H NMR và phổ 13C NMR của hợp chất 138f 70

3.24 Dữ liệu phổ 1H NMR và phổ 13C NMR của hợp chất 138g 71

3.25 Dữ liệu phổ 1H NMR và phổ 13C NMR của hợp chất 138h 72

3.26 Dữ liệu phổ 1H NMR và phổ 13C NMR của hợp chất 138i 73

3.27 Dữ liệu phổ 1H NMR và phổ 13C NMR của hợp chất 138j 74

3.28 Dữ liệu phổ 1H NMR và phổ 13C NMR của hợp chất 138k 75

3.29 Dữ liệu phổ 1H NMR và phổ 13C NMR của hợp chất 138l 76

3.30 Dữ liệu phổ 1H NMR và phổ 13C NMR của hợp chất 138m 77

3.31 Cấu trúc, hiệu suất và điều kiện phản ứng tổng hợp các dẫn chất

hydrazid của acid (6-nitro-4-oxo-4H-quinazolin-3-yl) acetic

78

3.32 Trị số Rf x 100 của các dẫn chất trung gian và các dẫn chất từ

hydrazid của acid (6-nitro-4-oxo-4H-quinazolin-3-yl) acetic

80

3.33 Dữ liệu phổ 1H NMR và phổ 13C NMR của chất 139a 81

3.34 Dữ liệu phổ 1H NMR và phổ 13C NMR của chất 139b 82

3.35 Cấu trúc, hiệu suất và điều kiện phản ứng tổng hợp các dẫn

chất 2-methyl-4(3H)-quinazolinon thế ở vị trí 3

86

3.36 Trị số Rf x 100 của các dẫn chất 2-methyl-4(3H)-quinazolinon

thế ở vị trí 3

87

3.37 Cấu trúc, hiệu suất và điều kiện phản ứng tổng hợp các dẫn

chất aryliden 3-amino-2-methyl-4(3H)-quinazolinon

92

3.38 Trị số Rf x 100 của các dẫn chất

aryliden 3-amino-2-methyl-4(3H)-quinazolinon

93

3.39 Dữ liệu phổ 1H NMR và phổ 13C NMR của chất 151f 98

3.40 Dữ liệu phổ 1H NMR và phổ 13C NMR của chất 151g 99

3.41 Dữ liệu phổ 1H NMR và phổ 13C NMR của chất 151h 100

3.42 Cấu trúc, hiệu suất và điều kiện phản ứng tổng hợp các

dẫn chất 2-thioxoquinazolin-4(3H)-on

100

3.43 Trị số Rf x 100 của các dẫn chất 2-thioxoquinazolin-4(3H)-on 102

Bảng Tên bảng Trang 3.44 Kết quả thử tác dụng kháng khuẩn kháng nấm các dẫn chất của

hydrazid của acid (6-nitro-4-oxo-4H-quinazolin-3-yl) acetic

104

3.45 Kết quả thử tác dụng kháng khuẩn, kháng nấm của các

dẫn chất 2-thioxoquinazolin-4(3H)-on

105

3.46 Kết quả thử tác dụng kháng khuẩn của chất 151f 105

3.47 Tác dụng ức chế sản xuất PGE2 xúc tác bởi COX-2 và NO xúc

tác bởi iNOS ở các tế bào RAW 264,7 được xử lý với LPS

106

3.48 Tiềm thời và số cơn đau trong 30 phút của chuột nhắt

uống hợp chất 136, 138k, 138l và 138m

108

3.49 Tiềm thời và số cơn đau trong 30 phút của chuột nhắt

uống hợp chất 139a, 139b, 140a, 140b, 140c

108

3.50 Tiềm thời và số cơn đau trong 30 phút của chuột nhắt

uống hợp chất 151a, 151b, 151c, 151d, 151e

109

3.51 Kết quả thử nghiệm tác dụng gây ngủ của hợp chất

140d đối chiếu với methaqualon

111

DANH MỤC CÁC SƠ ĐỒ

2.1 Tổng hợp các dẫn chất từ hydrazid của acid

2.5 Tổng hợp các dẫn chất 2-thioxoquinazolin-4(3H)-on 41

4.6 Cơ chế phản ứng tổng hợp ester methyl của acid

(4-oxo-4H-quinazolin-3-yl) acetic (129)

113

4.7 Cơ chế phản ứng tổng hợp hợp chất 131 và 136 118

4.8 Cơ chế phản ứng tổng hợp các hợp chất

3-aryl-2-thioxoquinazolin-4(3H)-on

127

MỞ ĐẦU

Nhóm các hợp chất mang nhân 4(3H)-quinazolinon là một nhóm các hợp chất

được quan tâm nhiều nhất trong hệ dị vòng quinazolin, hệ dị vòng ngưng tụ giữa

vòng benzen và vòng pyrimidin 2-Cyano-quinazolinon là dẫn chất

4(3H)-quinazolinon được tổng hợp lần đầu tiên vào cuối năm 1860 từ acid anthranilic và các cyanogen [55],[56] Sự quan tâm về tác dụng sinh học các dẫn chất quinazolinon bắt đầu từ đầu những năm năm mươi khi xác định cấu trúc alkaloid

febrifugin từ cây thuốc Dichroa febrifuga, một vị thuốc chính trong bài thuốc cổ

truyền Trung Hoa có tác dụng chống ký sinh trùng sốt rét [77]

Trong nỗ lực tìm kiếm các thuốc có nhân quinazolinon, nhiều dẫn chất quinazolinon đã được tổng hợp Methaqualon đã được tổng hợp lần đầu tiên vào năm 1951 và là thuốc mang nhân quinazolinon được biết đến nhiều nhất với tác dụng an thần gây ngủ [13],[71] Sự phát minh ra phân tử thuốc này đã mở ra các hướng nghiên cứu như chiết xuất, tổng hợp và nghiên cứu các đặc tính dược lý của các quinazolinon cũng như các hợp chất tương tự

Về hóa học, trong những năm gần đây có nhiều công trình nghiên cứu về các

hợp chất 4(3H)-quinazolinon Đặc biệt là những nghiên cứu cải tiến các phản ứng tạo dị vòng 4(3H)-quinazolinon, tìm hiểu cơ chế, khả năng phản ứng và

nghiên cứu các đặc tính lý hóa của các dẫn chất mới tạo ra

Về tác dụng sinh học, các nghiên cứu tập trung chủ yếu vào việc tổng hợp và

thử sàng lọc tác dụng sinh học của các phân tử 4(3H)-quinazolinon mới trên cơ

sở biến đổi cấu trúc mà chủ yếu là gắn các nhóm thế khác nhau vào vòng benzen, biến đổi cấu trúc ở vị trí số 2 và số 3 của phần dị vòng pyrimidin

Hiện nay các dẫn chất quinazolinon vẫn được nhiều nhà nghiên cứu trên thế giới quan tâm do chúng có các tác dụng sinh học phong phú như: tác dụng an thần gây ngủ, tác dụng giảm đau, tác dụng chống động kinh, tác dụng làm mềm cơ, tác dụng kháng khuẩn, tác dụng trị tiểu đường, tác dụng chống viêm, tác dụng

chống ung thư và một số đặc tính hữu ích khác [12],[14],[57],[118] Ở Việt Nam, nhóm nghiên cứu của PGS TS Trương Thế Kỷ cũng đã có những nghiên cứu mang tính hệ thống về nhóm hoạt chất này [2],[8],[9]

Trong quy hoạch tổng thể về phát triển Hệ thống Y tế Việt Nam giai đoạn đến năm 2010 và tầm nhìn đến năm 2020 của Chính phủ, phát triển công nghiệp sản xuất nguyên liệu hóa dược và nguyên liệu hóa sinh là một trong những điểm

trọng tâm [7] Nghiên cứu tổng hợp các phân tử mới mang nhân

4(3H)-quinazolinon nhằm tạo ra thuốc mới có tác dụng trị liệu tốt hoàn toàn phù hợp với định hướng phát triển ngành Công nghiệp dược Việt Nam

Tiếp theo các công trình nghiên cứu trước [8],[96], trong công trình nghiên cứu này chúng tôi mong muốn tiếp tục nghiên cứu sâu và hệ thống hơn về hóa học

các hợp chất chứa nhân 4(3H)-quinazolinon, đồng thời thử sàng lọc tác dụng sinh

học của các phân tử mới tổng hợp được với hy vọng sẽ tìm kiếm được những

phân tử 4(3H)-quinazolinon mới có tác dụng sinh học

Xuất phát từ các điểm trình bày nêu trên, với đề tài “Nghiên cứu tổng hợp các dẫn chất mới của dị vòng 4(3H)-quinazolinon có tác dụng sinh học” chúng tôi nhằm đạt ba mục tiêu sau:

1- Nghiên cứu tổng hợp các dẫn chất 4(3H)-quinazolinon bằng một số phản

ứng đóng vòng khác nhau Thực hiện biến đổi cấu trúc ở phần nhân benzen

mà chủ yếu là tạo dẫn chất 6-nitro-4(3H)-quinazolinon, biến đối cấu trúc ở vị

trí số 2 và số 3 của phần dị vòng pyrimidin

2- Xác định cấu trúc của các hợp chất tổng hợp được bằng các phương pháp phân tích hóa lý hiện đại như: phổ hồng ngoại, phổ 1 H NMR, 13 C NMR và phổ khối

3- Thử sàng lọc tác dụng kháng khuẩn, tác dụng kháng nấm, tác dụng ức chế sản xuất PGE 2 và NO trên tế bào RAW 264,7, tác dụng giảm đau và tác

dụng gây ngủ của các dẫn chất 4(3H)-quinazolinon tổng hợp được

Chương 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU

1.1 HÓA HỌC CÁC HỢP CHẤT 4(3H)-QUINAZOLINON

1.1.1 Lịch sử phát hiện, danh pháp các hợp chất quinazolin và

4(3H)-quinazolinon

Tên quinazolin (tiếng Đức là chinazolin) ngày nay được dùng để chỉ hệ dị vòng

1,3-benzodiazin (1) Tên này do Widdige A ở trường Đại học Leipzig đưa ra lần

đầu tiên vào năm 1887 khi quan sát các hợp chất là các đồng phân với các dẫn

chất cinnolin (2) và quinoxalin (3) [128] Trước thời điểm này cách gọi tên và

đánh số các hợp chất vòng quinazolin bị nhầm lẫn do sử dụng một tên khác ở một nhóm các nhà nghiên cứu khác Vào năm 1869, Peter Gries lần đầu tiên đã thông báo về một hợp chất có chứa nhân quinazolin, ông đã biểu thị hợp chất này bằng thuật ngữ bicyanoamidobenzoyl mà ngày nay được biết đến là hợp

chất 2-cyano-4(3H)-quinazolinon (4) [55] Danh pháp gốc này được ông sử dụng

Cách đánh số theo công thức 1 lần đầu tiên được Paal C và Busch M [101] sử

dụng vào năm 1889 theo gợi ý của Knorr L ở trường đại học Berlin, người đầu tiên đã biểu thị ra các nguyên tử của vòng bằng các chữ số và hiện nay vẫn được chấp nhận

Để thống nhất về danh pháp và cách đánh số các hợp chất hữu cơ trong Luận án

này, chúng tôi sử dụng danh pháp và cách đánh số theo IUPAC, các thuật ngữ

Latin được Việt hóa theo qui định của Dược điển Việt Nam III [1]

1.1.2 Phân loại các hợp chất quinazolin và 4(3H)-quinazolinon

Các hợp chất có chứa nhân quinazolin chia thành ba nhóm khác biệt tùy theo các

đặc tính vật lý, hóa học và phương pháp tổng hợp Các dẫn chất

4(3H)-quinazolinon là một nhóm chất được quan tâm nhiều nhất của các hợp chất quinazolin

Nhóm 1: nhóm các quinazolin thế benzen mang các nhóm thế trên vòng benzen

và không mang nhóm thế trên phần dị vòng Có rất ít các phương pháp điều chế thích hợp trong nhóm này, các nghiên cứu sơ bộ về tính chất vật lý, hóa học và sinh học cho thấy chúng không được sử dụng phổ biến Tất cả các quinazolin thế benzen là các chất rắn kết tinh có nhiệt độ nóng chảy thấp, tương đối không bền

ở điều kiện phòng thí nghiệm và dễ bị ảnh hưởng bởi các phản ứng oxy hóa, khử hóa và thủy phân Đại diện cho nhóm này là quinazolin được Gabriel S điều chế

lần đầu tiên vào năm 1903 bằng phản ứng oxy hóa 3,4-dihydroquinazolin (5) với

tác nhân kali ferricyanid trong môi trường kiềm [53]

Nhóm 2: gồm các hợp chất có nhóm hydroxy ở vị trí 2 hay 4 trong vòng

quinazolin, kề bên nguyên tử nitrogen trong phần dị vòng và các hợp chất có các nhóm chức dễ dàng chuyển đổi thành nhóm hydroxy như các nhóm alkoxy, aryloxy, cloro, amino, mercapto, ether mercapto, seleno và một số nhóm chức khác Các hợp chất có nhóm hydroxy ở vị trí 2 hay 4 là các dạng đồng phân

tautomer của các cetodihydroquinazolin Như vậy 4-hydroxyquinazolin (6) là

đồng phân tautomer của 4-oxo-3,4-dihydroquinazolin, hợp chất này thường được

gọi là 4(3H)-quinazolinon (7) hay gọi một cách đơn giản là 4-quinazolinon

Tương tự, 2-hydroxyquinazolin (8) được gọi tên là 4(1H)-quinazolinon (9) hay

Nhóm 3: gồm các hợp chất có chứa nhân quinazolin bao gồm các quinazolin

hydrogen hóa Hợp chất quan trọng nhất là 3,4-dihydroquinazolin (5) là chất rắn

kết tinh không màu, nóng chảy ở 127oC, có thể chuyển thành quinazolin bằng

phản ứng oxy hóa nhẹ và thủy phân bằng acid thành o-aminobenzylamin Hợp

chất này bền với hầu hết các tác nhân khử hóa thông thường cũng như với các

tác nhân khử hóa với xúc tác Phải dùng natri hay hỗn hống natri trong ethanol

để chuyển hóa thành 1,2,3,4-tetrahydroquinazolin (10) [39]

H

1 5 10

Tổng hợp các dẫn chất quinazolin của bất kỳ ba nhóm hợp chất nói trên cần có phương pháp thích hợp để tạo thành nhân quinazolin tương ứng, sau đó chuyển nhân này thành cấu trúc mong muốn

1.1.3 Các phương pháp tổng hợp các dị vòng chứa nhân 4(3H)-quinazolinon

1.1.3.1 Phản ứng Niementowski V và phản ứng Niementowski V mở rộng

Phương pháp tổng hợp dẫn chất 4(3H)-quinazolinon (7) phổ biến nhất là phản

ứng lần đầu tiên được Niementowski V mô tả vào năm 1885 và ngày nay phản

ứng này được mang tên ông [100] Khi đun nóng acid anthranilic (11) với một

lượng dư formamid ở 120oC, nước được giải phóng và hầu như acid anthranilic

được chuyển hoàn toàn thành 4(3H)-quinazolinon (7) Có nhiều cải tiến đối với

phản ứng Niementowski V., phản ứng có thể tiến hành với các dẫn chất của acid

anthranilic thế cho các dẫn chất 4(3H)-quinazolinon thế benzen Tuy nhiên theo

quy luật cần phải tiến hành phản ứng ở nhiệt độ cao hơn và thời gian phản ứng kéo dài hơn

N N

O COOH

NH 2 + HCONH 2 120 + H 2 O

o C

2 h

90%

11 7

Phản ứng cũng có thể thực hiện được với các amid mạch thẳng tạo thành các dẫn chất thế alkyl ở vị trí 2 [22] Nói chung phải tiến hành phản ứng ở nhiệt độ cao hơn và hiệu suất giảm đi khi khối lượng phân tử của amid tăng lên Hiệu suất phản ứng với benzamid rất thấp nhưng Sherrill và cộng sự đã thu được 2-phenyl-

4(3H)-quinazolinon (12) với hiệu suất 50% bằng cách thay thế benzamid bằng

Nghiên cứu của Meyer và Wagner về phản ứng Niementowski V để tổng hợp

3-phenyl-4(3H)-quinazolinon cho thấy 4(3H)-quinazolinon (7) là các base đủ

mạnh để tạo muối anthranilat cũng như các muối format, benzoat, phenylacetat và salicylat khi đun nóng với các acid tương ứng [90] Sự tạo muối cản trở phản

ứng và nếu thêm một lượng tương đương 2 mol acid anthranilic (11) sẽ làm tăng

hiệu suất từ 40% lên 73% Để khắc phục khó khăn do sự decarboxyl hóa của

acid anthranilic (11) có thể dùng methyl ester (14) với điều kiện phản ứng tương

tự nhưng ở nhiệt độ cao hơn Trong một số trường hợp acid carboxylic có thể được thay thế bằng anhydrid isatoic và các amid được thay bằng amidin

R

14 13

Phản ứng Niementowski V cũng có thể tiến hành bằng cách ngưng tụ giữa amid

của acid anthranilic (15) với ethyl orthoformat [88]

CONH 2

NH 2 Cl

CH(OC2H5)3O(CH 2 CH 2 OH) 2 

N N

Cl

OH

15 16

Khi đun nóng ở nhiệt độ trên nhiệt độ nóng chảy, formylanthranilamid (17) dễ

dàng tạo thành 4(3H)-quinazolinon (7) [78]

CONH2

NHCHO



N NH O

CH 3



N N O

CH 3

CH 3 -H 2 O

18 19

Patel V S và Patel S R đã cải tiến phản ứng Niementowski V bằng phản ứng

đóng vòng giữa các acid N-acylanthranilic thế (20) với formamid ở nhiệt độ từ

100oC đến 180oC trong khoảng 3 giờ thu được các dẫn chất 21 với hiệu suất từ

R

R1



20 21

Kidwai M và cộng sự đã cải tiến phản ứng Niementowski V bằng cách trộn chung các tác nhân phản ứng như: acid anthranilic, amin và acid carboxylic Sau đó thực hiện phản ứng dưới tác động của năng lượng vi sóng cho các dẫn chất

4(3H)-quinazolinon (22) thế ở vị trí 2 và 3 với hiệu suất cao [73]

COOH

NH2R'COOH RNH 2



N N

O R

R'

11 22

1.1.3.2 Tổng hợp từ các dẫn chất 4H-3,1-benzoxazin-4-on

Các dẫn chất 4H-3,1-benzoxazin-4-on là một nhóm hợp chất đã được biết đến từ

hơn một thế kỷ Dẫn chất phenyl (23) được tổng hợp vào năm 1883 và mười bảy năm sau dẫn chất methyl (24) được tổng hợp [52]

Các dẫn chất thuộc nhóm này còn có tên chung “acylanthranil” vì được xem như được tổng hợp từ 2,1-benzisoxazol (anthranil) và tác nhân acyl hóa Các hợp

chất chứa dị vòng này cũng được tìm thấy trong thiên nhiên Các phytoalexin

được chiết từ hoa cẩm chướng là diathalexin (25) và các dẫn chất hydroxyl hóa

26 và 27 [99]

N O O

R

N O O

O O

Các dẫn chất 4H-3,1-benzoxazin-4-on được sử dụng như là các tác nhân liên kết

trong các polymer bền với nhiệt và cũng thể hiện tiềm năng có hoạt tính sinh học [123] Đây cũng là nhóm hợp chất có khả năng phản ứng cao và là nguyên

liệu đầu quan trọng để tổng hợp các dẫn chất 4(3H)-quinazolinon Các dẫn chất

4H-3,1-benzoxazin-4-on có thể được tổng hợp theo một số con đường chính sau:

Tổng hợp từ các acid anthranilic

Dẫn chất 29 có thể điều chế từ dẫn chất của acid anthranilic (28) với anhydrid

acid tương ứng Các anhydrid acid phân tử lượng thấp vừa đóng vai trò là tác

nhân phản ứng vừa đóng vai trò là dung môi phản ứng Các dung môi như

cloroform [16], dioxan [21] hay toluen [125] có thể được sử dụng kết hợp với các

anhydrid acid Hiệu suất phản ứng cao trong khoảng 80-95%

acid anthranilic thành các acylanthranil Đun nóng hợp chất 11 với 1,5-4 đương

lượng của orthoester trong khoảng 1-2 giờ sẽ tạo sản phẩm mong muốn với hiệu

suất cao Khi dùng năng lượng vi sóng phản ứng sẽ kết thúc trong vòng 1-5 phút

R

11 30

R’= Me, Et

R = H, Me, Et, Pr, Bu, Ph

Mặc dù các phương pháp trên có thể tạo trực tiếp các benzoxazinon (30) nhưng

do các anhydrid acid hay các orthoester thường không phổ biến nên hạn chế tính

tổng quát của phản ứng Trong khi đó các acid clorid có thể dễ dàng điều chế tại

chỗ nên thường được sử dụng trong phòng thí nghiệm để tổng hợp các

benzoxazinon Acid anthranilic (11) phản ứng với hai đương lượng acid clorid trong pyridin tạo thành benzoxazinon (32) với hiệu suất cao Về cơ chế phản ứng

đương lượng đầu tiên sẽ acyl hóa amin để tạo thành N-acylanthranilic Đương

lượng thứ hai tạo thành anhydrid với nhóm chức acid cho chất trung gian 31 Sự

đóng vòng nội phân tử xảy ra sau đó giữa nhóm ester và amid [19],[60],[105] Quy trình này thường được dùng để tổng hợp 2-aryl-3,1-benzoxazin-4-on

NH2

COOH

2 RCOCl pyridin

O OCOR O

N O

R

11 31 32

Tổng hợp từ các acid N-acylanthranilic

Như trình bày ở trên, phản ứng của acid anthranilic (11) với một lượng dư tác

nhân acyl hóa sẽ xảy ra phản ứng N-acyl hóa và tiếp theo sau đó là sự đóng

vòng Nhiều tác nhân phản ứng có thể ảnh hưởng tới sự đóng vòng loại nước của

acid N-acylanthranilic để tạo benzoxazin-4-on Tác nhân được sử dụng rộng rãi

nhất là anhydrid acetic Phản ứng có thể được thực hiện bằng cách đun hồi lưu

dung dịch của dẫn chất acid N-acylanthranilic (33) trong anhydrid acetic trong

khoảng 1 giờ, sau đó cất loại dung môi và kết tinh lại sản phẩm 34 Phản ứng

đóng vòng có thể được thực hiện với các nhóm thế acyl khác nhau, nhóm thế X

ở trên nhân thơm có thể là nhóm cho hay hút điện tử [91],[114],[120],[130]

R X

33 34

Tổng hợp từ anhydrid isatoic

4H-3,1-benzoxazin-4-on cũng có thể thu được từ hệ dị vòng

2H-3,1-benzoxazin-2,4-dion Khi đun hồi lưu anhydrid isatoic (35) trong anhydrid acetic trong 4-6

giờ hay đun hồi lưu trong anhydrid acetic/pyridin trong 2 giờ hoặc khuấy trong

anhydrid trifluoroacetic/pyridin ở nhiệt độ phòng trong 15 phút sẽ tạo thành

benzoxazinon (24) hay (36) với hiệu suất cao [129] Anhydrid isatoic còn phản

ứng với acid clorid ở nhiệt độ cao cho 3,1-benzoxazin-4-on

O

N O

O

N O

R H

35 24 R = Me

36 R = CF3

Phản ứng của các các dẫn chất 4H-3,1-benzoxazin-4-on với các amin có lẽ được

quan tâm nhiều nhất vì nhiều hợp chất dị vòng được điều chế hoặc trực tiếp hoặc

gián tiếp qua các sản phẩm chuyển hóa của sản phẩm tạo ra ban đầu Amoniac

phản ứng với dẫn chất 37 trong thời gian 1-3 giờ tạo thành anthranilamid (38) với

hiệu suất cao [37],[127],[130] Sản phẩm này tiếp tục đóng vòng ở nhiệt độ

240-280oC tạo thành dẫn chất 4(3H)-quinazolinon (39) thế ở vị trí số 3

Quinazolinon (39) cũng có thể được điều chế từ 37 bằng phản ứng với amoni

hydroxid với thời gian khoảng 16-24 giờ [86],[87] hay bằng cách đun nóng với

formamid ở 170-175oC [45],[46] hoặc amoni acetat ở 130-150oC [20],[67]

O

N O

R

X



37 38 39 X = H, R = Me

Dung môi ảnh hưởng lớn đến phản ứng giữa 2-methyl-4H-3,1-benzoxazin-4-on

với amoniac Trong benzen, amoniac khan phản ứng ở tốc độ chậm hơn (khoảng

3 ngày) tạo thành sản phẩm duy nhất quinazolinon (39) (X = H, R = Me) Tốc độ

chuyển hóa trong pyridin nhanh hơn 6 lần so với trong benzen Tuy nhiên, nếu

thêm nước vào hệ benzen tốc độ phản ứng tăng lên nhưng sản phẩm duy nhất là

hợp chất 38 (X = H, R = Me) [44]

Phản ứng giữa anilin với benzoxazinon được tiến hành trong điều kiện thực

nghiệm rất khác nhau Các tác nhân phản ứng có thể phối hợp với nhau không

có dung môi ở nhiệt độ phòng [105], ở nhiệt độ cao từ 150 – 220oC

[64],[114],[120] hay 150 – 180oC có mặt kẽm clorid [11] Phản ứng cũng có thể

thực hiện trong các dung môi như pyridin [112],[122], dioxan [40], acid acetic

[91], dimethylformamid hay ethanol [40],[63]

O

N X

Anilin với các nhóm thế khác nhau cho các quinazolinon (41) trong đó

Y = halogen, methyl, hydroxy, methoxy, phenoxy, nitro, anilino, SO2NH2 và

COOEt Các amin dị vòng như pyridin, pyrimidin, pyrazol, thiazol hay

1,3,4-thiadiazol cũng được sử dụng thành công [33]

O

N O

Me R

R

Me

24 R = H 42 R = H

43 R = COOH 44 R = COOH

Methaqualon (42) có thể điều chế dễ dàng với hiệu suất 92% bằng cách đun hồi

lưu hỗn hợp của 24 với o-toluidin trong toluen trong điều kiện cất đẳng phí [108]

Dẫn chất 7-carboxy (44) được tổng hợp với hiệu suất 68% bằng phản ứng giữa

43 với o-toluidin ở nhiệt độ phòng trong 3-4 giờ [107]

2-Methyl-3,1-benzoxazin-4-on (24) phản ứng với ethanolamin hay ethylenediamin tạo thành dẫn chất

quinazolinon (45) và (46) với hiệu suất cao

O

N O

Me

H 2 N

N O

Me X

24 45 X = OH

46 X = NH2

Hợp chất 24 cũng có thể phản ứng với hydrazin hydroxid trong dung môi pyridin

tạo thành dẫn chất 3-amino-4(3H)-quinazolinon (47) [25],[76]

O

N O

Me

N

N O

Theo Shishoo C J và cộng sự, các dẫn chất quinazolin-4-on (49) thế ở vị trí số 2

có thể tổng hợp dễ dàng bằng phản ứng giữa ester methyl anthranilat (48) với

các nitril với sự có mặt của khí hydroclorid khan trong dioxan [113]

NH2OR' O

R C NHX

N NH O

R

48 49

R = CH 3 , C 6 H 5 -CH 2 , ClCH 2 , C 6 H 5 , 4-ClC 6 H 4

Methaqualon (42) cũng có thể được tổng hợp bằng phản ứng ngưng tụ giữa acid

anthranilic (11) với o-toluidin có mặt acid acetic băng và phosphor pentaclorid

theo phương pháp của Klosa [75] Sau đó phương pháp này đã được cải tiến

bằng cách dùng PPA thay cho phosphor pentaclorid vì tác nhân này tạo ra khí

hydroclorid ăn mòn thiết bị trong quá trình phản ứng Hiệu suất phản ứng này

CH 3

CH3

11 42

Theo Sittig và Marshal có thể tổng hợp methaqualon (42) từ acid

N-acethylanthranilic (50), phương pháp này tương tự phương pháp Klosa Sự

khác biệt là dùng phosphor oxyclorid trong toluen thay cho phosphor pentaclorid

Phản ứng cũng giải phóng khí hydroclorid do sự phân hủy của phosphor

CH 3

CH 3 POCl3

50 42

Các dẫn chất 2-thioxo-4(3H)-quinazolinon (52) thế ở vị trí 3 đang được nhiều

nhà nghiên cứu quan tâm do hoạt tính sinh học phong phú của chúng, có thể tổng

hợp chúng bằng phản ứng đóng vòng giữa các dẫn chất của acid anthranilic (51)

với các isothiocyanat [17],[126] Tuy nhiên sự hạn chế tính tổng quát của phản

ứng này chính là do các isothiocyanat, đặc biệt là các phenyl isothiocyanat thế

vào vòng benzen ít được thương mại hóa

NH 2

ethanol

N N O

3-aryl-2-thioxoquinazolin-4-(3H)-on (55) bằng cách đun hồi lưu các dẫn chất của

acid anthranilic, các amin thơm bậc nhất và carbon disulfid trong methanol với

sự có mặt của kali hydroxid [54] Phản ứng này có nhiều ưu điểm là có thể tạo

tại chỗ các phenyl isothiocyanat có các nhóm thế trên vòng benzen theo ý muốn

không cần phải qua giai đoạn tạo các isothiocyanat kém bền

O

Ar

S X

Y

N N

O

Ar

SH X

1.1.4 Tính chất và khả năng phản ứng của các hợp chất 4(3H)-quinazolinon

Phản ứng liên quan đến bản chất tautomer hóa của các dẫn chất

4(3H)-quinazolinon thường phức tạp và khó dự đoán Nhóm amid trong các hợp chất

này không được xem như dạng ceton hay enol riêng biệt mà phải xem như các

dạng hỗ biến giữa ceton-enol, chúng thể hiện phản ứng đặc trưng cả hai dạng

Bằng phương pháp đo quang phổ tử ngoại của 4(3H)-quinazolinon đã chứng

minh sự tồn tại cân bằng ngoài dạng 6 và 7 còn dạng 56 Tuy nhiên, dạng 56

chiếm tỷ lệ thấp nhất và dạng 7 chiếm tỷ lệ lớn nhất [61]

N N OH

N NH O

N N O

6 7 56

Các dẫn chất 4(3H)-quinazolinon (7) thường là các chất rắn kết tinh có nhiệt độ

nóng chảy cao, không tan trong nước và hầu hết các dung môi hữu cơ nhưng tan trong dung dịch kiềm Nói chung, chúng không tan trong các acid loãng nhưng

đôi khi tan trong các acid đậm đặc 4(3H)-quinazolinon (7) mặc dù không tan

trong các acid loãng nhưng tan được trong acid hydrocloric 6 N Hợp chất

4(3H)-quinazolinon (7) tạo thành các muối clorid, cloroplatinat, cloroaurat, picrat

[101],[117] và các muối của chúng với bạc, thủy ngân, kẽm, đồng, natri, kali là các hợp chất bền vững [78],[128]

1.1.4.1 Độ bền của các dẫn chất 4(3H)-quinazolinon (7)

Hệ thống vòng trong 4(3H)-quinazolinon (7) nói chung rất bền với phản ứng oxy

hóa, khử hóa, thủy phân và các phản ứng mở vòng khác Chưa có nghiên cứu

nào cho thấy sự phân hủy của 4(3H)-quinazolinon (7) do tác nhân oxy hóa đơn giản Tuy nhiên, oxy hóa 4(3H)-quinazolinon (7) với kali permanganat [28],[101]

hoặc acid chromic [117] cho benzoylenure (57) Bất cứ nhóm thế alkyl hay aryl

gắn với vòng trong quá trình oxy hóa được chuyển thành các acid carboxylic, chúng có thể tiếp tục bị decarboxyl hóa ở nhiệt độ cao hơn

N NH O

KMnO4hoặc CrO3

N NH O

O H

7 57

1.1.4.2 Phản ứng nitro hóa

Khi đun nóng với acid nitric đậm đặc trong vài giờ, dẫn chất 4(3H)-quinazolinon

(58) chuyển hoàn toàn thành dẫn chất 6-nitro-4(3H)-quinazolinon (59) Tiếp tục nitro hóa sẽ thu được dẫn chất 6,8-dinitro 4(3H)-quinazolinon (60), tương tự dẫn chất thế methyl ở vị trí số 2 của 4(3H)-quinazolinon (7) sẽ chuyển hoàn toàn

thành dẫn chất 6-nitro-2-methyl-4(3H)-quinazolinon với acid nitric bốc khói [23]

N NH O

N NH O

R HNO 3

R

O 2 N

HNO 3

N NH O

R

O 2 N

NO2

58 59 60

1.1.4.3 Phản ứng alkyl hóa các quinazolinon

Vị trí alkyl hóa trên các dẫn chất 4(3H)-quinazolinon (7) tương tự các hệ dị vòng

nitrogen thơm, trong đó nhóm hydroxy ở vị trí ortho hay para so với vị trí của

nitrogen Trong môi trường kiềm những hợp chất như vậy tồn tại một hỗn hợp

tautomer được biểu thị dưới dạng công thức cộng hưởng 61 và 62

.

.

.

61 62

Khi alkyl hóa các dẫn chất hydroxy của pyridin, pyrimidin và các dị vòng tương

tự, nhóm alkyl có thể gắn với nguyên tử nitrogen cho N-alkylpyridon (63) hay gắn vào nguyên tử oxygen cho o-alkoxypyridin (64) Thực tế người ta biết rằng

alkyl hóa như vậy có thể tạo thành một trong hai sản phẩm nhưng thông thường là hỗn hợp cả hai sản phẩm Vào năm 1907, công trình nghiên cứu của Bogert

và Seil đã chứng minh tác nhân alkyl hóa và điều kiện alkyl hóa quyết định quá trình alkyl hóa chứ không phải phần dị vòng là yếu tố quyết định [26]

1.1.4.4 Phản ứng clor hóa

Dẫn chất 4(3H)-quinazolinon (65) thế ở vị trí 2 khi đun nóng với phosphor

pentaclorid trong dung dịch phosphor oxyclorid thu được dẫn chất

4-cloroquinazolin (66) Nếu nhóm methyl có mặt ở vị trí 3 sẽ bị mất đi trong quá

trình clor hóa [24]

N N

O R

R

PCl5/POCl3

N N Cl

R

65 66

1.1.4.5 Phản ứng khử hóa

Khử hóa 3-methyl-4(3H)-quinazolinon (67) với liti nhôm hydrid (LiAlH4) trong

benzen cho 2,3-dihydro-3-methyl-4(1H)-quinazolinon (68) [92]

N N

O R LiAlH4

N N

O R

67 68

1.1.4.6 Phản ứng của nhóm 2-methyl

Nhóm methyl ở vị trí 2 của hệ 4(3H)-quinazolinon (69) có các nguyên tử

hydrogen linh động khi ngưng tụ với các aldehyd thơm cho các hợp chất

2-aryliden-4(3H)-quinazolinon (70) [24]

N NH O

CH 3 Ar-CHO

N NH O

Ar

69 70

Phản ứng của các dẫn chất 2-methyl-3-phenyl-4(3H)-quinazolinon (71) với

phosphor decasulfid trong pyridin tạo thành dẫn chất

2-methyl-3-phenyl-quinazolin-4(3H)-thion (72) [81]

N N O

R

X

P4S10/pyridin

N N S

N NH O

N N

O R RNH2

R 1 NH

R 2

R 1

R 2

73 7 72

1.2 TÁC DỤNG SINH HỌC CỦA CÁC HỢP CHẤT 4(3H)-QUINAZOLINON

1.2.1 Tác dụng an thần gây ngủ

Methaqualon (42) là thuốc an thần được nhà nghiên cứu người Ấn Độ Gujiral M

L phát minh vào năm 1955 trong chương trình nghiên cứu thuốc chống sốt rét [111] và được đưa ra thị trường như là một thuốc ngủ không gây nghiện vào năm

1966 dưới một số tên biệt dược như: Revonal®, Melsed® và phối hợp với thuốc kháng histamin như Mandrax® Từ năm 1965 methaqualon được bán ở thị trường thuốc của Mỹ dưới tên Quaalude®, Sopor® và Parest® Đến năm 1972 methaqualon là thuốc an thần phổ biến hàng thứ sáu ở Mỹ Tên Quaalude xuất phát từ từ “quiet interlude” thêm vào chữ “aa” để có được sự công nhận của đại chúng như đã làm với thuốc Maalox Người ta hy vọng methaqualon là thuốc an toàn hơn các barbiturat Tuy nhiên, thực tế cho thấy methaqualon cũng có các vấn đề như dung nạp và lệ thuộc thuốc Quaalude đã trở thành thuốc gây khoái cảm vào thập niên sáu mươi Thuốc này bị quản lý chặt ở Anh bằng đạo luật

“Misuse of Drugs Act 1971” và ở Mỹ từ năm 1973 Với bản chất gây lệ thuộc thuốc, methaqualon đã bị rút khỏi nhiều thị trường thuốc của các nước phát triển vào thập niên tám mươi Ở Mỹ methaqualon là thuốc bị cấm mua, bán và tàng trữ vào năm 1984 [111]

N N O

N N O

độc tính thấp hơn, chủ yếu là các nghiên cứu tổng hợp và thử sàng lọc tác dụng

an thần gây ngủ của các hợp chất 2-alkyl-3-aryl-4(3H)-quinazolinon (74) [47] Mecloqualon (2-methyl-3-[o-clorophenyl]-4(3H)-quinazolinon) (75) về tác dụng

tương đương methaqualon (42) nhưng chỉ số điều trị thì lớn hơn dựa trên các

nghiên cứu về độc tính trên chuột [27]

N N O

CH3

Cl

N N O

Ethaqualon (2-methyl-3-o-ethyl-phenyl-4(3H)-quinazolinon) (76) cũng là một

thuốc an thần gây ngủ với liều dùng gấp đôi methaqualon nhưng thời gian tác

dụng ngắn hơn [58],[59] Nhìn chung các dẫn chất

2-alkyl-3-aryl-4(3H)-quinazolinon (74) như mecloqualon (75), ethaqualon (76) có tác dụng an thần

gây ngủ nhưng đều có vấn đề về dung nạp, lệ thuộc thuốc và là các hoạt chất hướng thần bị kiểm soát chặt chẽ [47]

1.2.2 Tác dụng chống động kinh

Archana và cộng sự đã nghiên tổng hợp và thử sàng lọc tác dụng chống động

kinh của các dẫn chất 77 và 78 [14] Các tác giả đã thử hoạt tính chống động

kinh gây ra bởi sốc điện trên chuột albino của các hợp chất tổng hợp được với liều thử 100 mg/kg

N N

O H N

CH 3

N NCOCH3X

R

N N

O H

CH 3

N O X

Các hợp chất thử nghiệm đã thể hiện hoạt tính chống động kinh thay đổi từ 50%

đến 90% Trong đó chất 77 với X= 6-Br, R = p-OCH3 và chất 78 với X = 6-Br,

R = p-OCH3 có hoạt tính mạnh nhất (ức chế 90%), mạnh hơn cả thuốc đối chiếu natri phenyltoin (ức chế 80%)

Aysel G và Nalan T đã tổng hợp dẫn chất 4(3H)-quinazolinon gắn nhân

4-thiazolidinon (dẫn chất 79 và 80) với hy vọng làm tăng tác dụng chống động

kinh của các dẫn chất này [18] Kết quả thử nghiệm chống động kinh của một số

dẫn chất 79 và 80 trên chuột Carworth Farm (khối lượng 20-24,5 g) được gây sốc điện hay tiêm pentylentetrazol cho thấy chỉ có dẫn chất 79 với nhóm thế R = 4-

fluorophenyl có tác dụng chống động kinh đáng chú ý (bảo vệ 66%) với liều thử

CH3R

N N

O

CH 3

N R

1.2.3 Tác dụng làm mềm cơ

Inoue I và cộng sự đã tổng hợp thành công dẫn chất dẫn chất

6-amino-2-fluoromethyl-3-o-tolyl-4(3H)-quinazolinon (82) từ

2-cloromethyl-3-o-tolyl-6-nitro-4(3H)-quinazolinon (81) vào năm 1975 [65] Hợp chất này có tác dụng lên

thần kinh trung ương làm mềm cơ và được sử dụng trong điều trị chứng co thắt

cơ vân Hợp chất 82 được chính thức đưa vào Dược điển Nhật XIV [116]

N N O

CH 2 Cl

CH 3

O 2 N

N N O

CH2F

CH 3

H 2 N 1-[H]

2-KF

1.2.4 Tác dụng kháng khuẩn và kháng nấm

Có nhiều công trình nghiên cứu về tác dụng kháng khuẩn, kháng nấm của các

hợp chất 4(3H)-quinazolinon, chúng tôi chỉ đề cập đến các nghiên cứu trong thời

gian gần đây Spirkova K và cộng sự đã tổng hợp các dẫn chất thế ở vị trí số 2

của dị vòng 4(3H)-quinazolinon (83) (nhóm I-III) và các nghiên cứu đặc tính sinh

học cho thấy chúng có hoạt tính kháng khuẩn và có tác dụng gây độc tính tế bào

ở một số dẫn chất [119] Hiệu quả kháng khuẩn rộng nhất được thể hiện ở dẫn

chất II có tác dụng đối với S aureaus, B subtilis và E coli ở nồng độ 100 µg/ml

N

NH O

IIIj R = N,N-dimethylamino IIIk R = N-(2-hydroxyethyl) amino IIIl R = N-(methoxycarbonylmethyl) amino IIIm R = N-(1,3-dicarboxypropyl) amino

Sona Jantova và cộng sự đã tổng hợp và phát triển các dẫn chất quinazolin có khả năng ức chế sự phát triển của vi khuẩn [118] 157 dẫn chất chứa nhân

quinazolin và nhân 4(3H)-quinazolinon thế ở vị trí số 2, 3 và 4 của dị vòng

pyrimidin và ở vòng benzen của quinazolin bằng các nhóm chức mang dược tính như halogen, nitro, amin và các dẫn chất của chúng như các hợp chất arylhydrazon, các arylthiosemicarbazon và cả các quinazolin ngưng tụ đã được tổng hợp và thử tác dụng kháng khuẩn Ngoài ra mối liên quan giữa cấu trúc-tác dụng kháng khuẩn của các dẫn chất quinazolin cũng đã được khảo sát Trong

mười dãy dẫn chất quinazolin có ba dãy thuộc nhóm 4(3H)-quinazolinon gồm

các dẫn chất 84, 85, 86 và một dãy thuộc nhóm 4(3H)-quinazolinon ngưng tụ

(3,4-dihydro-2H-[1,2,4]triazino[3,4-c]quinazolon) (87) Các chủng vi khuẩn dùng

trong thử nghiệm tác dụng kháng khuẩn gồm: E coli, P aeruginosa và S aureus

N NH Y

R

N Y

R R'

Y = O, S

N N O

R X

N

N

N N

và methyl vào vị trí số 4 của vòng aryl trong các dẫn chất 4(3H)-quinazolinon

thế Kết quả nghiên cứu cũng cho thấy các vi khuẩn gram dương nhạy hơn các vi khuẩn gram âm Mosaad S M và cộng sự đã nghiên cứu tổng hợp và thử hoạt

tính kháng khuẩn của các dẫn chất 6-iodoquinazolin [94] Hợp chất 88 có tác

dụng ức chế S aureus và B.subtilis với MIC cho cả hai chủng là 20,0 µg/ml

N N

O

NH-CO I

Cl

88

Trong công trình nghiên cứu tiếp theo của Mosaad S M và cộng sự về tổng hợp

và thử tác dụng kháng khuẩn của một số dẫn 6-iodoquinazolin [95] Dẫn chất 89

và 90 thuộc nhóm dẫn chất 4(3H)-quinazolinon có tác dụng kháng khuẩn tương

đối mạnh Kết quả thử nghiệm tác dụng kháng khuẩn đối với vi khuẩn S aureus

và B subtilis cho thấy dẫn chất 89 có MIC = 20 µg/ml, dẫn chất 90a có MIC = 20 µg/ml và 90b có MIC = 10 µg/ml

N N

O

Cl

N N

O X

90a với X = O 90b với X = S

1.2.5 Tác dụng lợi tiểu

Zaroxolyn® là biệt dược của hãng Celltech Pharmaceutical, Inc (Mỹ) [30] có chứa hoạt chất là metolazon đã được đưa vào USP 24 [124], là một dẫn xuất của

4(3H)-quinazolinon (91) có tác dụng lợi tiểu với các đặc tính tương tự các thuốc

lợi niệu thiazid

N N O

Tác dụng của metolazon là do sự can thiệp vào cơ chế tái hấp thu chất điện giải của ống thận Tác động chủ yếu ức chế sự tái hấp thu natri Thuốc lợi niệu metolazon nói chung được dung nạp tốt và hầu hết các tác dụng phụ đã được ghi nhận đều nhẹ và thoáng qua

1.2.6 Tác dụng giảm đau và kháng viêm

Tác giả Parikh S H và cộng sự đã thử tác dụng giảm đau chống viêm của hợp

chất 92 (SRC-226) và một số dẫn chất của nó [102] Kết quả nghiên cứu cho thấy hợp chất 92 có tác dụng giảm đau mạnh gấp 4 lần và tác dụng chống viêm

mạnh gấp 1,5 lần so với aspirin

N N O

O

92 SRC-226 93

Fisnerova L và cộng sự đã tổng hợp các dẫn chất ceto của 4(3H)-quinazolinon

[49] Dẫn chất 93 với R = 4-phenyl-phenylen, n = 1 có tác dụng giảm đau tương

đương aminophenazon nhưng độc tính thấp hơn Trong một công trình nghiên cứu tiếp theo của Fisnerova L và cộng sự [48], các tác giả đã tổng hợp và thử

tác dụng giảm đau của các dẫn chất oxy và oxo của 4(3H)-quinazolinon Kết quả

thử nghiệm cho thấy dẫn chất 94 và 95 lần lượt đại diện cho dẫn chất oxy và oxo

của 4(3H)-quinazolinon (7) có tác dụng giảm đau đáng chú ý nhất

N N

O (CH2)nCOR1

Trong các nghiên cứu gần đây về các dẫn chất 4(3H)-quinazolinon có tác dụng

giảm đau và kháng viêm đáng chú ý nhất là công trình nghiên cứu của Akgul Y và cộng sự [12] Các tác giả đã tổng hợp và sàng lọc tác dụng kháng viêm và

giảm đau của các dẫn chất 96a-h và 97a-f

xoắn bụng do đau gây bởi p-benzoquinon (PBQ) như là một chỉ số về hoạt tính

giảm đau của thuốc Các hợp chất 96e, 96f, 96g, 97e, 97f, thể hiện tác dụng ức chế dưới 25% với liều thử nghiệm 200 mg/kg trong khi đó 96a-d, 96h và 97a-d

thể hiện hoạt tính cao hơn với liều thử 50 mg/kg

1.2.7 Tác dụng kháng virus và chống ung thư

Lopez Simon E và cộng sự đã tổng hợp, đánh giá độc tính tế bào và tác dụng

kháng nấm của một số dẫn chất 98 [85] Kết quả nghiên cứu cho thấy các dẫn

chất này có độc tính tế bào trung bình đối với lymphocyt So với colchicin thì độc

tính của chúng đối với lymphocyt yếu hơn Liên kết N 1 -C 2 đóng vai trò quan trọng đối với độc tính tế bào của các quinazolinon Kết quả thử nghiệm cho thấy

các dẫn chất 98 này không có hoạt tính chống nấm mốc và nấm ngoài da

S

S I

Abdel Hamid S G và cộng sự đã tổng hợp các dẫn chất mới của dị vòng

4(3H)-quinazolinon mang nhóm 6-iodo và 2-thioether [10] Tám dẫn chất thử nghiệm

có hoạt tính chống ung thư, trong đó hợp chất 99 và 100 có hoạt tính mạnh nhất

Dinakaran M và cộng sự đã tổng hợp, thử hoạt tính kháng virus và gây độc tính

tế bào của các dẫn chất 6-bromo-4(3H)-quinazolinon (101) thế ở vị trí 2 và 3

[35] Dẫn chất 6-bromo-2-phenyl-3-(4-amino-5-(4-clorophenyl)-6-ethyl

pyrimidin-2-yl)-4(3H)-quinazolinon thể hiện tác dụng kháng vaccinia virus mạnh

nhất với MIC 1,92 µg/ml

Trong những năm gần đây một số dẫn chất 4(3H)-quinazolinon đã được sử dụng làm tác nhân chống ung thư Hợp chất 8-hydroxy-2-methyl-4(3H)-quinazolinon

(102) (NU 1025) làm tăng độc tính tế bào đối với cả tác nhân methyl hóa và ion