Nghiên cứu đặc điểm giải phẫu bệnh, hóa mô miễn dịch có giá trị trong chẩn đoán và tiên lượng u mô đệm đường tiêu hóa

Ngày nay, dựa trên những hiểu biết sinh học phân tử, UMĐĐTH được định nghĩa là loại u trung mô đường tiêu hóa đặc hiệu, biểu hiện dương tính với protêin KIT CD117 và/hoặc có đột biến tăn

-

NGÔ QUỐC ĐẠT

NGHIÊN CỨU ĐẶC ĐIỂM GIẢI PHẪU BỆNH,

HÓA MÔ MIỄN DỊCH CÓ GIÁ TRỊ

TRONG CHẨN ĐOÁN VÀ TIÊN LƯỢNG

U MÔ ĐỆM ĐƯỜNG TIÊU HÓA

LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC

TP HỒ CHÍ MINH – Năm 2012

-

NGÔ QUỐC ĐẠT

NGHIÊN CỨU ĐẶC ĐIỂM GIẢI PHẪU BỆNH,

HÓA MÔ MIỄN DỊCH CÓ GIÁ TRỊ

TRONG CHẨN ĐOÁN VÀ TIÊN LƯỢNG

U MÔ ĐỆM ĐƯỜNG TIÊU HÓA

CHUYÊN NGÀNH: GIẢI PHẪU BỆNH

Mã số: 62.72.01.05 LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC

NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC:

1 PGS.TS.BS HỨA THỊ NGỌC HÀ

2 PGS.TS.BS ĐỖ TRỌNG HẢI

TP HỒ CHÍ MINH – Năm 2012

LỜI CAM ĐOAN

Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi Các số liệu và kết quả nêu trong luận án này là hoàn toàn trung thực và chưa từng được công bố trong bất kỳ công trình nghiên cứu nào khác

Ký tên

Ngô Quốc Đạt

MỤC LỤC

TRANG BÌA

LỜI CAM ĐOAN

MỤC LỤC

BẢNG ĐỐI CHIẾU THUẬT NGỮ VIỆT – ANH

DANH MỤC CÁC TỪ VIẾT TẮT

DANH MỤC CÁC BẢNG

DANH MỤC CÁC BIỂU ĐỒ

DANH MỤC CÁC HÌNH

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU 3

Chương 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 4

1.1 Khái niệm UMĐĐTH 4

1.2 Phân loại u trung mô đường tiêu hóa 6

1.3 Dịch tễ học 7

1.4 Sinh bệnh học của UMĐĐTH 10

1.5 Triệu chứng lâm sàng 16

1.6 Đặc điểm đại thể 17

1.7 Đặc điểm vi thể 17

1.8 Đặc điểm HMMD của UMĐĐTH 19

1.9 Tiêu chuẩn ác tính 26

1.10 Chẩn đoán phân biệt 31

1.11 Điều trị 32

Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 35

2.1 Đối tượng nghiên cứu 35

2.2 Phương pháp nghiên cứu 35

2.3 Phương pháp đánh giá kết quả 39

2.4 Xử lí số liệu 44

2.5 Đạo đức nghiên cứu 44

2.6 Địa điểm và thời gian nghiên cứu 45

Chương 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 46

3.1 Khảo sát các đặc điểm lâm sàng, giải phẫu bệnh của UMĐĐTH 46

3.2 Đặc điểm HMMD của UMĐĐTH 66

3.3 Mối tương quan giữa một số đặc điểm lâm sàng, giải phẫu bệnh và sự bộc lộ các dấu ấn Ki67 và p53 trong UMĐĐTH 72

Chương 4: BÀN LUẬN 79

4.1 Khảo sát các đặc điểm lâm sàng, giải phẫu bệnh của UMĐĐTH 79

4.2 Đặc điểm HMMD của UMĐĐTH 105

4.3 Mối tương quan giữa một số đặc điểm lâm sàng, giải phẫu bệnh và sự bộc lộ các dấu ấn Ki67 và p53 trong UMĐĐTH 111

KẾT LUẬN 125

KIẾN NGHỊ 127 CÁC CÔNG TRÌNH NGHIÊN CỨU ĐÃ CÔNG BỐ

TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHIẾU THU THẬP DỮ LIỆU

DANH SÁCH BỆNH NHÂN

BẢNG ĐỐI CHIẾU THUẬT NGỮ VIỆT – ANH

Chết tế bào chương trình hóa Programmed cell death

Chọc hút tế bào bằng kim nhỏ Fine Needle Aspiration Cytology

Đột biến tăng hoạt Gain function mutation

Liệu pháp nhắm trúng đích phân tử Molecular targeted therapy

Tế bào gốc trung mô đa năng Pluripotent mesenchymal stem cell

Tế bào mô đệm kẽ Cajal Interstitial cell of Cajal

Thụ thể yếu tố tăng trưởng từ tiểu cầu Platelet derived growth factor receptor

UMĐTH biệt hóa hướng nguyên bào sợi Gastrointestinal stromal tumor with

UMĐTH vừa biệt hóa hướng thần kinh

và cơ trơn

Gastrointestinal stromal tumor with dual smooth muscle and neural differentiation

U tế bào thần kinh tự động ống tiêu hóa Gastrointestinal Autonomic Nerve Tumor

Sống còn không bệnh Disease Free Survival

BẢNG DANH MỤC CÁC TỪ VIẾT TẮT

AFIP Armed Forces Institute of Pathology

CD Cluster of Differentiation hoặc Cluster of Designation

GANT Gastrointestinal Autonomic Nerve Tumor

GIDT Gastrointestinal Stromal Tumor with dual smooth muscle and

neural differentiation GIFT Gastrointestinal Stromal Tumor with fibroblastic differentiation GILT Gastrointestinal Stromal Tumor with smooth muscle

differentiation GINT Gastrointestinal Stromal Tumor with neural differentiation GIST Gastrointestinal Stromal Tumor

H&E Hematoxylin Eosin

HSP-90 Heat-Shock Protein-90

MSGPB Mã Số Giải Phẫu Bệnh

NCCN National Comprehensive Cancer Network

NIH National Institutes of Health

PCNA Proliferating Cell Nuclear Antigen

PDGFRA Platelet-Derived Growth Factor Receptor Alpha

SEER Surveillance Epidermiology and End Result

UMĐĐTH U Mô Đệm Đường Tiêu Hóa

DANH MỤC CÁC BẢNG

Bảng 1.1: Bảng phân loại u trung mô đường tiêu hóa theo AFIP năm 2003 6

Bảng 1.2: Kích thước UMĐĐTH ở ruột non và tiềm năng di căn 26

Bảng 1.3: Phân độ TNAT theo NIH và NCCN 27

Bảng 2.1: Kháng thể dùng để nhuộm HMMD trong NC 38

Bảng 2.2: Phân độ TNAT của UMĐĐTH theo NIH năm 2001 42

Bảng 2.3: Thang điểm đánh giá mức độ biểu hiện của CD117 trong UMĐĐTH 42

Bảng 3.1: Mô tả đặc điểm tái phát, di căn của17 trường hợp UMĐĐTH 50

Bảng 3.2: Một số dạng mô bệnh học hiếm gặp khác 56

Bảng 3.3: Đặc điểm 10 trường hợp UMĐĐTH thấm nhập TB viêm nhiều 61

Bảng 3.4: Một số đặc điểm mô bệnh học đặc biệt của UMĐĐTH 63

Bảng 3.5: Biểu hiện của dấu ấn cơ trên TB u 68

Bảng 3.6: Tương quan giữa kích thước u với giai đoạn bệnh 72

Bảng 3.7: Tương quan giữa chỉ số PB với giai đoạn bệnh, kích thước u 73

Bảng 3.8: Tương quan giữa TNAT với giới tính, giai đoạn bệnh, loại TB, mật độ TB cao, hoại tử u nhiều 74

Bảng 3.9: Tương quan giữa biểu hiện Ki67 với chỉ số PB, kích thước u, TNAT, giai đoạn bệnh, dị dạng TB, hoại tử u, biểu hiện của p53 76

Bảng 3.10: Tương quan của biểu hiện p53 với chỉ số PB, kích thước u, TNAT, giai đoạn bệnh, dị dạng TB, hoại tử u 77

Bảng 4.1: So sánh phân bố giới tính của bệnh nhân với các NC khác 79

Bảng 4.2: So sánh tuổi trung bình với các NC khác 80

Bảng 4.3: So sánh vị trí u với các NC khác 82

Bảng 4.4: So sánh vị trí u ở dạ dày với một số NC khác 83

Bảng 4.5: So sánh vị trí u ở ruột non với một số NC khác 84

Bảng 4.6: So sánh giai đoạn bệnh với các NC khác 85

Bảng 4.7: So sánh đặc điểm tái phát hoặc di căn với một số NC khác 86

Bảng 4.8: So sánh kích thước u với một số NC khác 88

Bảng 4.9: So sánh đặc điểm số lượng u với các NC khác 89

Bảng 4.10: So sánh đặc điểm xâm lấn niêm mạc với các NC khác 90

Bảng 4.11: So sánh tình trạng di căn hạch với các NC có cỡ mẫu lớn khác 92

Bảng 4.12: So sánh về đặc điểm TB với các NC khác 93

Bảng 4.13: So sánh biến thể mô bệnh học hiếm gặp với các NC khác 95

Bảng 4.14: So sánh đặc điểm mật độ TB với các NC khác 96

Bảng 4.15: So sánh đặc điểm TB u xếp hàng rào so với các NC khác 99

Bảng 4.16: So sánh đặc điểm mô u thoái hóa nhầy với NC của Lopes LF 100

Bảng 4.17: So sánh đặc điểm dị dạng nhân với các NC khác 102

Bảng 4.18: So sánh chỉ số PB với các NC khác 103

Bảng 4.19: So sánh TNAT với các NC khác 104

Bảng 4.20: So sánh sự biểu hiện CD117 với một số NC khác 105

Bảng 4.21: So sánh sự biểu hiện NSE trên mô u với một số NC khác 106

Bảng 4.22: So sánh sự biểu hiện của dấu ấn cơ trên TB u với các NC khác 108

Bảng 4.23: So sánh sự biểu hiện Ki67 trên TB u với các NC khác 110

Bảng 4.24: So sánh sự biểu hiện p53 trên TB u với các NC khác 111

Bảng 4.25: Một số kết luận về ý nghĩa tiên lượng của kích thước u 113

Bảng 4.26: Ý nghĩa tiên lượng của chỉ số PB ≥ 5 PB/50 QTL 114

Bảng 4.27: So sánh đặc điểm “tương quan giữa mật độ TB và TNAT” với NC khác 117

Bảng 4.28: So sánh “Tương quan giữa TNAT với hoại tử u nhiều” với NC khác 118

Bảng 4.29: So sánh “Mối tương quan của biểu hiện Ki67 với các yếu tố tiên lượng” với các NC khác 119

Bảng 4.30: Ý nghĩa của biểu hiện Ki67 đối với tiên lượng UMĐĐTH 120

Bảng 4.31: So sánh “Mối tương quan của biểu hiện p53 với các yếu tố tiên lượng” với các NC khác 122

Bảng 4.32: Ý nghĩa của sự biểu hiện của protêin p53 trên tiên lượng 123

DANH MỤC CÁC BIỂU ĐỒ

Biểu đồ 3.1: Phân bố tuổi và giới của BN 46

Biểu đồ 3.2: Phân bố vị trí u 47

Biểu đồ 3.3: Phân bố vị trí UMĐĐTH ở dạ dày 48

Biểu đồ 3.4: Phân bố vị trí u ở ruột non 48

Biểu đồ 3.5: Giai đoạn bệnh 49

Biểu đồ 3.6: Phân bố kích thước u 52

Biểu đồ 3.7: Số lượng u 53

Biểu đồ 3.8: Đặc điểm xâm lấn niêm mạc 53

Biểu đồ 3.9: Tương quan giữa kích thước u và xâm lấn thanh mạc 54

Biểu đồ 3.10: Đặc điểm loại TB 55

Biểu đồ 3.11: Mật độ TB 59

Biểu đồ 3.12: Tình trạng hoại tử u 60

Biểu đồ 3.13: Tương quan giữa thoái hóa nang và kích thước u 62

Biểu đồ 3.14: Dị dạng TB nhiều 64

Biểu đồ 3.15: Chỉ số PB 65

Biểu đồ 3.16: Phân độ TNAT theo NIH 66

Biểu đồ 3.17: Sự biểu hiện của CD117 trên TB 66

Biểu đồ 3.18: Sự biểu hiện của NSE trên TB u 68

Biểu đồ 3.19: Sự biểu hiện của Ki67 trên TB u 70

Biểu đồ 3.20: Sự biểu hiện của p53 trên TB u 71

DANH MỤC CÁC HÌNH

Hình 1.1: Phân bố UMĐĐTH theo vị trí trên đường tiêu hóa 9

Hình 1.2: Vị trí, phân bố của tế bào mô đệm kẽ Cajal 10

Hình 1.3: Cấu trúc gen c-kit và PDGFRA 13

Hình 1.4: UMĐĐTH dương tính mạnh (3+) với CD117 20

Hình 1.5: (A) UMĐĐTH dương tính với Ki67; (B) UMĐĐTH dương tính với p53 23

Hình 3.1: Vị trí u: (A) UMĐĐTH hỗng tràng; (B) UMĐĐTH ngoài đường tiêu hóa 47

Hình 3.2: Giai đoạn bệnh: (A) UMĐĐTH hỗng tràng vỡ; (B) UMĐĐTH dạ dày xâm lấn, dính chặt vào lách 49

Hình 3.3: UMĐĐTH dạ dày 51

Hình 3.4: UMĐĐTH dạ dày di căn gan và mạc nối lớn 51

Hình 3.5: Kích thước u 52

Hình 3.6: U xâm lấn niêm mạc 54

Hình 3.7: U xâm lấn thanh mạc 55

Hình 3.8: Loại TB u: (A) Loại TB dạng biểu mô; (B) Loại TB hình thoi 57

Hình 3.9: Loại TB u: UMĐĐTH loại hỗn hợp TB hình thoi và dạng biểu mô 57

Hình 3.10: Loại TB u: UMĐĐTH loại TB nhẫn 57

Hình 3.11: Loại TB u: (A) UMĐĐTH xơ hóa nhiều, nghèo TB; (B) U xếp xoáy lốc 58

Hình 3.12: Loại TB u: (A) TB u sắp xếp hình ảnh “giống hoa hồng”; (B) UMĐĐTH giàu đại bào 58

Hình 3.13: Loại TB u: (A) UMĐĐTH u giống u TB cận hạch; (B) UMĐĐTH loại giàu đại bào 59

Hình 3.14: Mật độ TB: (A) UMĐĐTH mật độ TB trung bình; (B) UMĐĐTH mật độ TB cao 60

Hình 3.15: Thấm nhập TB viêm: (A) UMĐĐTH thấm nhập nhiều lymphô bào; (B) UMĐĐTH thấm nhập nhiều bạch cầu đa nhân ái toan 61

Hình 3.16: U thoái hóa nang 62

Hình 3.17: TB u xếp hàng rào: U có thể biệt hóa giống u TB Schwann 64 Hình 3.18: (A) U thoái hóa nhầy; (B) Dạng cuộn len 64 Hình 3.19: (A) Dị dạng TB nhiều; (B) Phân bào nhiều 65 Hình 3.20: Đánh giá mức độ dương tính với CD117: (A) CD117 dương tính 1+; (B)

CD117 dương tính 2+; (C) CD117 dương tính 3+ 67

Hình 3.21: Biểu hiện dương tính với CD117: (A) CD117 dương tính 2+ kiểu màng;

(B) CD117 dương tính 3+ kiểu hỗn hợp 67

Hình 3.22: (A) Biểu hiện dương tính với NSE; (B) Biểu hiện dương tính với Actin 69 Hình 3.23: Biểu hiện với Ki67: (A) TB u âm tính với Ki67; (B) U dương tính với

Ki67 70

Hình 3.24: Biểu hiện với p53: (A) TB u âm tính với p53; (B) U dương tính với p53 71

ĐẶT VẤN ĐỀ

Trong những thập niên gần đây, nhờ vào những tiến bộ của khoa học, một số thực thể bệnh mới đã được phát hiện, cũng như đã xác định rõ nguồn gốc một số

u trước đây chưa rõ nguồn gốc Trong đó u mô đệm đường tiêu hóa (UMĐĐTH) là một ví dụ điển hình

Trước đây, đa số UMĐĐTH được chẩn đoán u có nguồn gốc cơ trơn hay u có nguồn gốc thần kinh [1], [53], [65], [84], [85] Tuy nhiên, năm 1983 Mazur và Clark nhận thấy những u này không có nguồn gốc cơ trơn cũng như nguồn gốc thần kinh và đặt tên cho loại u trung mô này là UMĐĐTH Sau đó, năm 1998 Kindblom và cộng sự (cs) khẳng định UMĐĐTH có nguồn gốc từ tế bào (TB) tiền thân của TB mô đệm kẽ Cajal [34], [53], [65] Cũng năm 1998, Hirota S và cs

khám phá những đột biến tăng chức năng của tiền gen sinh ung c-kit trong

UMĐĐTH, biểu hiện ở mức độ protêin qua phương pháp nhuộm hóa mô miễn dịch (HMMD) dương tính với kháng thể kháng CD117 [34], [45], [53], [58], [65] Đây là khám phá đặc biệt quan trọng về mặt sinh bệnh học, góp phần mở toang cánh cửa để các nhà khoa học hiểu rõ bản chất của UMĐĐTH để từ đó có thể đưa ra những tiêu chuẩn chẩn đoán xác định và phân loại u chính xác Việc xác định được nguồn gốc của UMĐĐTH đồng thời cũng mở ra một hướng điều trị mới là liệu pháp nhắm trúng đích với thuốc ức chế men tyrosine kinase (TK), vì hầu

hết các trường hợp (TH) UMĐĐTH đều có đột biến gen c-kit hoạt động như men

TK Đây là một vấn đề hết sức thời sự, tháng 02/2002: Cơ quan quản lí Thuốc và Thực phẩm của Mỹ phê chuẩn imatinib trong điều trị UMĐĐTH có CD117 dương tính không mổ được hoặc đã có di căn; 05/2003: đến lượt các nước thuộc Cộng đồng chung Châu Âu thông qua; tháng 07/2003: Nhật Bản phê chuẩn imatinib trong điều trị UMĐĐTH [5], [22], [27], [29], [54]

UMĐĐTH là loại u không thường gặp, chiếm tỉ lệ 16-20 TH/1.000.000 dân, tại Mỹ, khoảng 4.500-6.000 TH bệnh mới mỗi năm U chiếm 5-10% tất cả các sarcôm, 0,1-3% các u ở dạ dày ruột UMĐĐTH có thể gặp ở khắp đường tiêu hóa, trải dài từ thực quản đến ống hậu môn Trong đó, dạ dày và ruột non là hai

vị trí thường gặp nhất Hoặc hiếm hơn UMĐĐTH có thể gặp ở ngoài đường tiêu hóa như mạc treo, mạc nối, sau phúc mạc… [34], [65], [66], [85], [93], [97]

UMĐĐTH là loại u trung mô có phổ biệt hóa mô học rất rộng, có thể “bắt chước” nhiều loại u trung mô khác, trong đó đa số biệt hóa giống u cơ trơn và u

TB Schwann, chính vì vậy đã gây nhiều khó khăn trong chẩn đoán xác định trên mô bệnh học [18], [34], [65], [66]

Hiện nay, tiêu chuẩn chẩn đoán tính chất lành ác của UMĐĐTH còn nhiều tranh cãi Rất nhiều tiêu chuẩn đã được áp dụng để tiên lượng UMĐĐTH như: vị trí u, giai đoạn bệnh, kích thước u, hoại tử, u vỡ, loại mô học, mức độ dị dạng nhân, chỉ số phân bào (PB)… Tuy nhiên, hai tiêu chuẩn chính là kích thước u và chỉ số PB được áp dụng rộng rãi nhất Những năm gần đây, cùng với sự phát triển như vũ bão của ngành sinh học ung thư, nhiều loại gen, dấu ấn sinh học đã được nghiên cứu (NC) và ứng dụng trong tiên lượng UMĐĐTH như p16, p21, p27, p53, Ki67,COX-2, PCNA, bcl-2, cdc2, cyclin B1, cyclin D1, cyclin E… Trong đó, Ki67 và p53 được áp dụng rộng rãi nhất và cho thấy mức độ biểu hiện của p53 và Ki67 trong TB u rất có ý nghĩa trong tiên lượng UMĐĐTH [23], [39], [42], [48], [72], [79], [95], [100]

Tại Việt Nam, hiện nay nhờ kỹ thuật HMMD phát triển mạnh, chỉ định nhuộm HMMD thường qui với dấu ấn CD117 đối với những trường hợp u trung mô đường tiêu hóa, nên số trường hợp UMĐĐTH có xu hướng gia tăng

Trong những năm gần đây, tại Việt Nam, UMĐĐTH bắt đầu được đề cập và

NC trong nhiều phương diện từ lâm sàng, chẩn đoán hình ảnh đến giải phẫu bệnh, nhưng chỉ ở mức độ báo cáo từng trường hợp hoặc hàng loạt trường hợp [1], [6], [7], [8], [9], [11] Chúng tôi thực hiện NC này nhằm khảo sát các đặc điểm giải phẫu bệnh và HMMD có giá trị trong chẩn đoán và tiên lượng UMĐĐTH, góp phần làm phong phú thêm những hiểu biết về đặc tính UMĐĐTH trên bệnh nhân Việt Nam

MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU

1 Nghiên cứu các đặc điểm lâm sàng, giải phẫu bệnh của UMĐĐTH

2 Nghiên cứu sự biểu hiện của CD117, Desmin, Actin, NSE, p53, Ki67 trên TB u bằng phương pháp HMMD

3 Xác định mối tương quan giữa một số đặc điểm giải phẫu bệnh, tiềm năng ác tính và sự bộc lộ của các dấu ấn Ki67 và p53 trong UMĐĐTH

Chương 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 Khái niệm UMĐĐTH

UMĐĐTH còn có các tên khác như: U TB mô đệm kẽ của Cajal, u TB tạo nhịp [18], [34], [84], [85], [93]

Ngày nay, dựa trên những hiểu biết sinh học phân tử, UMĐĐTH được định nghĩa là loại u trung mô đường tiêu hóa đặc hiệu, biểu hiện dương tính với

protêin KIT (CD117) và/hoặc có đột biến tăng chức năng của tiền gen sinh ung kit hoặc PDGFRA, với đặc điểm mô bệnh loại TB hình thoi, dạng biểu mô, hoặc

c-hiếm hơn là loại TB dị dạng [35], [58], [65]

UMĐĐTH là loại u trung mô của đường tiêu hóa chiếm tỉ lệ cao nhất, chiếm khoảng 5% các loại sarcôm U phân bố khắp đường tiêu hóa, đôi khi u ở trong ổ bụng và không liên quan với đường tiêu hóa, gọi là UMĐĐTH ngoài đường tiêu hóa [1], [18], [34], [35], [65]

U có phổ biệt hóa rộng Do đó, một thời gian dài trước đây, đa số các tác giả đều xếp UMĐĐTH vào nhóm u xuất nguồn từ lớp cơ của đường tiêu hóa, hoặc từ TB thần kinh vì TB u đôi khi giống TB cơ trơn, đôi khi giống TB Schwann Khi u biệt hóa loại TB dạng biểu mô được xếp nhóm u nguyên bào cơ trơn lành và ác tính Hiếm gặp hơn, UMĐĐTH biệt hóa giống như mô thần kinh của hệ thần kinh tự động, và trước đây gọi là sarcôm đám rối thần kinh [34], [65], [66], [84], [85]

Vào thập niên 1970, dựa vào kính hiển vi điện tử, một số tác giả nhận thấy chỉ có một vài u trung mô đường tiêu hóa có bằng chứng siêu cấu trúc là biệt hóa từ cơ trơn thật sự [34], [65]

Năm 1983, Mazur và Clark đưa ra thuật ngữ UMĐĐTH để mô tả những u không có nguồn gốc biểu môâ của đường tiêu hóa thiếu đặc điểm HMMD của u

TB Schwann, cũng như không có đầy đủ đặc điểm siêu cấu trúc của TB cơ trơn Như vậy, thuật ngữ UMĐĐTH mang tính chất lịch sử, chưa nói lên được bản chất

u [34], [35], [65]

Năm 1998, Kindblom và cs ghi nhận UMĐĐTH và TB mô đệm kẽ Cajal có cùng đặc điểm phenotýp miễn dịch và cùng đặc điểm siêu cấu trúc Do đó, các tác giả này cho rằng UMĐĐTH xuất nguồn từ TB mầm tiền thân của TB Cajal và đặt tên u TB mô đệm kẽ của Cajal hay u TB tạo nhịp [20], [34], [65]

Cũng cùng năm 1998, Hirota S và cs phát hiện những đột biến tăng chức

năng của tiền gen sinh ung c-kit trong UMĐĐTH [45] Tiếp theo đó, năm 2003,

Heinrich MC và cs tiếp tục phát hiện ra những đột biến tăng chức năng của tiền

gen sinh ung PDGFRA trên những trường hợp UMĐĐTH không có đột biến gen c-kit [44] Đây là hai khám phá cực kì quan trọng về mặt sinh bệnh học, giúp hiểu

rõ bản chất của UMĐĐTH để từ đó có thể đưa ra những tiêu chuẩn chẩn đoán xác định và phân loại u chính xác Việc xác định được nguồn gốc của UMĐĐTH cũng mở ra một hướng điều trị mới là liệu pháp nhắm trúng đích với thuốc ức chế

men TK, vì hầu hết các trường hợp UMĐĐTH đều có đột biến gen c-kit hoạt

động như enzyme tyrosine kinase

Chính nhờ những phát hiện này, nhiều NC hồi cứu những u trung mô đường tiêu hóa, trước đây được chẩn đoán u có nguồn gốc cơ trơn như u lành cơ trơn, u nguyên bào cơ, sarcôm cơ trơn, các u có nguồn gốc thần kinh như u TB Schwann,

u sợi thần kinh…, đã khẳng định lại đa số là UMĐĐTH Tuy nhiên, các loại u trung mô khác (Bảng 1.1) vẫn tồn tại, nhưng nhóm này chỉ chiếm tỉ lệ nhỏ dưới 20% [34], [53], [66], [84], [85], [93]

1.2 Phân loại u trung mô đường tiêu hóa

Bảng 1.1: Bảng phân loại u trung mô đường tiêu hóa theo AFIP năm 2003 [84]

UMĐĐTH: lành và ác (loại TB hình thoi, dạng biểu mô, loại đa bào, dị dạng) Nhóm u cơ trơn: lành và ác (loại TB hình thoi, loại biểu mô, đa bào)

Bệnh u cơ trơn

U cơ trơn ở trẻ em

U cuộn mạch

Nhóm u có nguồn gốc thần kinh: lành và ác

U thần kinh tự động

U TB Schwann/u sợi thần kinh, u TB hạch thần kinh, u sợi thần kinh loại đám rối

U TB cận hạch thần kinh

Tăng sản TB mỡ ở van hồi manh tràng

Bệnh đa u mỡ

Nhóm u mô bào sợi

U mô bào sợi lành và ác

U dạng bì

Políp sợi biểu mô

Viêm giả u

U cơ vân - Sarcôm cơ vân và u dạng cơ vân

U TB nội mô mạch máu/u mạch máu

U lành mạch máu, sarcôm mạch máu

Sarcôm Kaposi

Dị dạng động-tĩnh mạch

Xuất độ của UMĐĐTH chưa rõ, do trước đây được chẩn đoán nhầm với các

u trung mô khác trên đường tiêu hóa và cũng vì loại u này mới được công nhận rộng rãi từ năm 1990 nên chưa có một số liệu đủ lớn từ chương trình SEER Theo Tran T và cs xuất độ chuẩn theo tuổi khoảng 0,68 TH/100.000 dân [97] Xuất độ

ở người da trắng là 11-15 TH/1.000.000 dân [52] Xuất độ cụ thể ở một số nước như ở Phần Lan, xuất độ hàng năm là 10-20 TH/1.000.000 dân Ở Anh 16-20 TH/1.000.000 dân với 500-1.000 TH bệnh mới mỗi năm Ở Pháp, khoảng 150-300

TH mới mắc bệnh được ghi nhận hàng năm Tại Mỹ khoảng 4.500-6.000 TH mới mỗi năm [52]

Một NC trong nhiều năm ở nhiều nước khác nhau khảo sát lại đặc điểm HMMD, mô bệnh học của tất cả các TH nghi ngờ UMĐĐTH từ năm 1983-

2000 trong một tỉnh ở Thụy Điển, từ năm 1990-2003 ở Iceland, từ năm

1995-2003 ở Hà Lan, từ năm 1998-2004 tại Đài Loan cho xuất độ chung 14,5 TH/1.000.000 dân [81]

Tỉ lệ bệnh ngày càng có xu hướng gia tăng, theo số liệu năm 2005 của trung tâm ung thư Florida, xuất độ bệnh chuẩn hóa theo tuổi năm 1992 là 0,028

TH/100.000 dân tăng lên 0,688 TH/100.000 dân vào năm 2002 [81] Theo Geottsch và cs, xuất độ mới mắc hàng năm của UMĐĐTH từ 2,1 TH/1.000.000 dân năm 1995 đến 12,7 TH/1.000.000 dân năm 2003 [37] Tại Mỹ, nhờ vào sự tiến bộ trong chẩn đoán, dự kiến số TH bệnh mới sẽ tăng lên từ 5000-10.000 TH mắc bệnh mới được chẩn đoán hàng năm [65]

Tại Việt Nam, xuất độ bệnh cụ thể chưa rõ Nhưng theo quan sát của chúng tôi qua 6 năm tại Bộ môn Giải phẫu bệnh, Đại học Y Dược TP Hồ Chí Minh cũng ghi nhận số lượng TH mắc bệnh tăng dần theo từng năm: năm 2005 có 5 TH; 2006 có 17 TH; 2007 có 18 TH; 2008 có 15 TH; 2009 có 25 TH; 2010 có 38 TH; 4 tháng đầu năm 2011 có 12 TH

1.3.2 Tuổi và giới

UMĐĐTH thường xảy ra ở BN lớn tuổi, trung bình 40-60 tuổi Tuy nhiên, bệnh cũng có thể gặp ở mọi lứa tuổi từ nhũ nhi cho đến người già Bệnh ít gặp ở tuổi < 40, chiếm tỉ lệ khoảng 5-20% và rất hiếm gặp ở trẻ em, tỉ lệ < 1% Trong nhóm tuổi < 40, nhóm tuổi từ 10-20 tuổi thường gặp nhất và nữ chiếm ưu thế, thường gặp ở dạ dày và thường là loại UMĐĐTH dạng biểu mô Những u này có thể có đặc điểm bệnh sinh khác với UMĐĐTH ở người lớn vì loại u này đều

không có đột biến c-kit cũng như PDGFRA [52], [81], [85]

Tần suất mắc bệnh của nam và nữ tương đương nhau Tuy nhiên, tỉ lệ nam/nữ cũng thay đổi tùy theo vị trí: ở thực quản (nam/nữ = 4,3), trực tràng (nam/nữ = 2,8), đại tràng (nam/nữ = 1,9) và ruột non (nam/nữ = 1,4 - 1,5) UMĐĐTH ác tính thường gặp ở nam hơn nữ [34], [48], [60], [65]

1.3.3 Phân bố vị trí u

UMĐĐTH có thể gặp ở mọi vị trí trên đường tiêu hóa, từ thực quản đến hậu môn, có thể có ở túi thừa Meckel và ruột thừa, gan U mô đệm ở thực quản rất hiếm gặp chỉ chiếm < 5%, vì u lành cơ trơn đường tiêu hóa gặp nhiều nhất ở thực quản [19], [34], [49], [66]

Hình 1.1: Phân bố UMĐĐTH theo vị trí trên đường tiêu hóa

UMĐĐTH ở dạ dày chiếm tỉ lệ cao nhất 50-70% U ở thân vị chiếm tỉ lệ nhiều nhất 40%; hang vị tỉ lệ 25%; môn vị tỉ lệ 20% [35], [65], [85]

UMĐĐTH ở ruột non chiếm tỉ lệ cao thứ hai 25-40%, chiếm 13,9% các loại

u ác tính ở ruột non Trong đó 10-20% ở tá tràng (đoạn D2 có tần xuất cao nhất); 27-37% ở hỗng tràng, 27-53% ở hồi tràng [34], [65], [84]

UMĐĐTH ở đại-trực tràng chiếm tỉ lệ < 10% (trong đó 5% ở đại tràng, 5% ở trực tràng) [65], [84]

UMĐĐTH cũng có thể gặp ngoài đường tiêu hóa, chủ yếu gặp ở mạc nối, xoang bụng, vùng sau phúc mạc [34], [65], [84], [94] NC của Emory và cs trên

1.008 trường hợp UMĐĐTH tại AFIP, UMĐĐTH ngoài đường tiêu hóa có tỉ lệ đến 6,7% [84]

1.4 Sinh bệnh học của UMĐĐTH

1.4.1 TB mô đệm kẽ Cajal và UMĐĐTH

TB mô đệm kẽ Cajal được nhà bệnh học người Tây Ban Nha Santiago Ramón y Cajal mô tả đầu tiên vào năm 1911 Đây là những TB hình sao có các nhánh dài nằm trong lớp cơ của đường tiêu hóa Đầu tiên, Cajal cho rằng những

TB này là thành phần phụ và là những biến thể của các TB cơ trơn Mãi đến năm

1982, Thuneberg khẳng định đây là những TB có nguồn gốc thần kinh riêng biệt Tuy nhiên, hiện nay đa số các tác giả cho rằng TB mô đệm kẽ Cajal có nguồn gốc từ TB trung mô đa năng có khả năng biệt hóa vừa theo hướng cơ, vừa theo hướng thần kinh TB mô đệm kẽ Cajal có những đặc điểm HMMD và siêu cấu trúc không hoàn chỉnh của cả 2 hướng biệt hóa thần kinh và cơ [20], [84]

Hình 1.2: Vị trí, phân bố của tế bào mô đệm kẽ Cajal: (A): Các TB mô đệm kẽ Cajal ở

giữa hai lớp cơ của ruột, các TB cơ trơn âm tính với CD117 (Y11-6632, CD117 x 100); (B):

TB mô đệm kẽ Cajal phân bố chủ yếu xung quanh tế bào hạch thần kinh ( >)

(Y11-6632, CD117 x 400)

Về mặt sinh lý học, TB mô đệm kẽ Cajal có 3 chức năng chính:

- Hoạt động như TB điều nhịp điện học [20]

- Đóng vai trò trung gian dẫn truyền thần kinh của hệ thần kinh tự động ruột [20]

- Đóng vai trò trong cơ chế vật lí thể hiện qua việc đáp ứng với cảm giác căng [20]

Bình thường, các TB này có nhiều nhất trong đám rối thần kinh Auerbach, xung quanh các TB hạch thần kinh và cho các nhánh nối vào các TB cơ trơn hoặc nằm trong lớp cơ Phân bố của TB mô đệm kẽ Cajal trên đường tiêu hóa thay đổi tùy theo vị trí và có liên quan với xuất độ của UMĐĐTH tại các vị trí đó Ở dạ dày, vùng đáy vị các TB này thưa thớt và tập trung chủ yếu ở lớp cơ vòng; vùng thân vị (phân bố TB này nhiều nhất) và ở môn vị TB này tập trung chủ yếu ở đám rối dưới niêm và lớp cơ vòng Ở ruột non, các TB này chủ yếu tập trung ở đám rối Auerbach và lớp cơ vòng Ở ruột già, các TB này chủ yếu tập trung ở đại tràng ngang và thường ở các dải cơ dọc [20], [71], [85], [93]

Trên đường tiêu hóa, về HMMD và PCR chỉ có TB mô đệm kẽ Cajal mới biểu hiện đồng thời dương tính với CD117 và vimentin và một tỉ lệ dương tính với CD34 Vì có sự tương đồng giữa đặc điểm HMMD (CD117) và siêu cấu trúc giữa

TB mô đệm kẽ Cajal và UMĐĐTH Nên hiện nay một số tác giả cho rằng UMĐĐTH có nguồn gốc từ những TB mô đệm kẽ Cajal [20], [34], [65]

Tuy nhiên, câu hỏi tại sao có UMĐĐTH ở ngoài đường tiêu hóa? Nơi không có các TB mô đệm kẽ Cajal vẫn chưa giải thích được thỏa đáng Các giả thuyết cho rằng có thể trong trường hợp này các TB mô đệm kẽ Cajal này được biệt hóa từ TB gốc tiền trung mô đa năng có khả năng biệt hóa thành TB mô đệm kẽ Cajal, hoặc TB cơ trơn, hoặc TB thần kinh [34], [71], [84]

1.4.2 Sinh bệnh học UMĐĐTH và đột biến gen c-kit, PDGFRA

1.4.2.1 Cấu trúc gen c-kit và PDGFRA

Gen c-kit và gen PDGFRA nằm trên NST 4q12 Cả 2 gen đều mã hóa ra

những loại glycoprotein xuyên màng thuộc gia đình thụ thể tyrosine kinase loại III, hay còn gọi là protêin KIT có trọng lượng phân tử 135kDa, gồm 976 acid amin Gia đình protêin này có cấu trúc phân tử đặc biệt gồm một vùng ngoài màng với 5 cấu trúc dạng vòng giống phân tử immunoglobulin miễn dịch và vùng bào tương với hai thành phần, một vùng cận màng và một vùng TK Vùng tyrosine kinase lại chia thành hai vùng nhỏ, vùng gắn adenosine triphosphate (ATP) (TK1) và vùng phosphotransferase (TK2), hai vùng này ngăn cách nhau bởi sự chèn vào của vùng kinase ái nước (KI) Vùng ngoài màng (EC) và vùng bào tương gắn với nhau bởi vùng xuyên màng [58], [65]

Bình thường gen c-kit và PDGFRA bị kích hoạt bởi các chất gắn của chúng

là những yếu tố TB gốc và PDGFs Khi các chất gắn gắn vào thụ thể của vùng ngoài màng sẽ gây phản ứng nhị trùng của thụ thể và hoạt hóa quá trình phosphoryl hóa của tyrosines ở vùng TK nằm trong bào tương Quá trình này kích hoạt dòng thác phosphoryl hóa của các tyrosine còn lại thông qua chuỗi các phân tử truyền tín hiệu và hoạt hóa các đường dẫn truyền tín hiệu như: hệ thống dẫn truyền tín hiệu Ras/MAP kinase, Rac/Rho-JNK, PI3K/AKT và SFK/STAT Hoạt động của KIT-TK được điều hòa bởi chính vùng cận màng của nó, nó sẽ ức chế hoạt động của KIT kinase khi không có các chất gắn Quá trình hoạt hóa hoạt động KIT ảnh hưởng đến quá trình điều hòa các chức năng quan trọng của TB như: tăng sinh TB, chết TB theo chương trình hóa, hóa hướng động và kết dính

TB, đồng thời là yếu tố quan trọng cho sự duy trì, phát triển và biệt hóa của một

số dòng TB Các dòng TB này bao gồm các TB của hệ tạo máu, dưỡng bào, hắc bào, giao tử và TB mô đệm kẽ Cajal [58], [65]

Hình 1.3: Cấu trúc gen c-kit và PDGFRA: Đột biến tăng chức năng (những điểm màu

xanh (đột biến gen c-kit nguyên phát), vàng (đột biến gen c-kit thứ phát), đỏ (đột biến gen PDGFRA)) độc lập với chất gắn (L) gây phản ứng nhị trùng ở thụ thể, dẫn đến sự tự phosphoryl hóa của tyrosin và gây hoạt hóa những dòng thác tín hiệu, hậu quả giảm chết

TB theo chương trình đồng thời tăng tăng sinh TB (Tài liệu tham khảo số [58])

1.4.2.2 Đột biến gen c-kit

Khoảng 80%-95% trường hợp UMĐĐTH có những đột biến đặc trưng của

gen c-kit hoặc PDGFRA, đây là đặc điểm bệnh sinh chính của UMĐĐTH Những

đột biến này là những đột biến bản thể chỉ xảy ra ở mô u, không có khả năng di truyền và xảy ra trên các exon 11 và 9 Ngược lại những đột biến này ở UMĐĐTH gia đình hiện diện trong tất cả các TB và có khả năng di truyền, là di truyền trội trên nhiễm sắc thể thường ở các exon 11 và 13 [58], [65]

Trong UMĐĐTH, đột biến gen c-kit thường xảy ra trên 4 exon khác nhau

theo thứ tự giảm dần là exon 11, exon 9, exon 13 và exon 17 Đa số các protêin

KIT bị đột biến đều nhạy với imatinib Tuy nhiên, đột biến ở exon 17 lại kháng imatinib và đột biến ở exon 9 ít nhạy với imatinib so với TH đột biến ở exon 11

Đột biến ở exon 11 của gen c-kit, một vùng nằm trong TB gần màng, đây là một

chuỗi xoắn kép có chức năng ức chế hoạt động của protêin KIT Khoảng 60-70%

đột biến exon 11 của gen c-kit là đột biến mất một hoặc vài bộ mã ở phần gần

của exon 11 và nhóm bộ mã Gln550 và Glu561 Bộ mã thường bị mất là Trp557 và Lys558 và cũng là một trong những yếu tố tiên lượng xấu Đột biến điểm thay thế bộ mã ở exon 11 chiếm tỉ lệ 20-30% và thường liên quan đến 3 bộ mã Trp557, Val559 và Val560 ở phần gần và bộ mã Leu576 ở phần xa của exon 11 Đối với các UMĐĐTH ở dạ dày đột biến thay thế bộ mã ở exon 11 dường như có tiên lượng tốt hơn những u có đột biến mất bộ mã của exon 11 Tuy nhiên sự khác biệt này không có ở UMĐĐTH của ruột non [34], [58], [65], [66]

Exon 9, là đoạn cuối của phần gen c-kit ngoài TB, đây là vị trí đột biến thường

gặp thứ hai, chiếm tỉ lệ 5-13% Hầu hết là loại đột biến nhân đôi cặp mã Ala502Tyr503, là đột biến đặc trưng của UMĐĐTH của ruột Hầu hết các UMĐĐTH của ruột non có loại đột biến này đều có diễn tiến ác tính [58], [65]

-Theo hai NC lớn của Lux và cs và của Lasota và cs, đột biến ở exon 13 chiếm tỉ lệ < 1 - 2%, thường là loại đột biến chuyển mã của Glu cho Lys, UMĐĐTH bị đột biến này đều là u ác, nhưng nhạy với imatinib Chỉ vài TH có đột biến ở exon 17 [58], [65]

1.4.2.3 Đột biến gen PDGFRA

Khoảng 5% UMĐĐTH không có đột biến tiền gen sinh ung c-kit Tuy nhiên,

đa số các TH này lại có đột biến gen PDGFRA [58], [65]

Trong UMĐĐTH, đột biến gen PDGFRA thường xảy ra trên 3 exon khác

nhau theo thứ tự giảm dần là exon 18, exon 14 và exon 12 Đột biến gen

PDGFRA hầu như chỉ xảy ra với UMĐĐTH loại biểu mô Tuy nhiên, một số u ở

tá tràng cũng có loại đột biến này Đầu tiên, người ta ghi nhận khoảng 35%

trường hợp UMĐĐTH không có đột biến gen c-kit có đột biến gen PDGFRA Tuy

nhiên, tỉ lệ này phụ thuộc vào các NC có tỉ lệ những trường hợp UMĐĐTH loại biểu mô/loại hình thoi cũng như UMĐĐTH ruột non/dạ dày [58], [65]

Khoảng 80% đột biến gen PDGFRA xảy ra trên exon 18 và là loại đột biến

chuyển mã Val thay cho Asp UMĐĐTH có đột biến này sẽ kháng trị với imatinib Đột biến chuyển mã Lys hoặc Tyr thay cho Asn trên exon 14 là loại đột biến thường gặp thứ hai, biểu hiện của những u có đột biến này là ít có biểu hiện

protêin KIT và tiên lượng không tốt Đột biến gen PDGFRA trên exon 12 kiểu

chuyển mã Asp thay cho Val rất hiếm xảy ra [58], [65]

1.4.3 Hội chứng UMĐĐTH

Khoảng < 5% các trường hợp UMĐĐTH có kèm theo 1 trong 3 hội chứng sau theo tỉ lệ giảm dần: bệnh đa u sợi thần kinh týp 1, tam chứng Carney và hội chứng UMĐĐTH gia đình [34], [65], [85]

NC của AFIP khoảng 6% UMĐĐTH của tá tràng xảy ra trên BN đa u sợi thần kinh týp 1 Trên BN đa u sợi thần kinh týp 1, UMĐĐTH hầu như chỉ xảy ra ở ruột non, thường không biểu hiện lâm sàng do đó đa số u được phát hiện tình cờ,

u thường đa ổ, kích thước nhỏ, không có tăng hoạt động PB [84]

Tam chứng Carney, được Carney mô tả đầu tiên khi NC 79 bệnh nhân UMĐĐTH dạ dày Tam chứng gồm UMĐĐTH dạ dày kết hợp với u TB cận hạch hoặc u lành sụn ở phổi, hoặc kết hợp cả hai UMĐĐTH trong tam chứng Carney chỉ có ở dạ dày, loại biểu môâ chiếm đa số, xảy ra ở tuổi trẻ, hoặc trẻ em Nữ chiếm ưu thế (85%) Đa số u không triệu chứng, tuy nhiên cũng có một số TH u cho di căn gan

Theo một NC trên số lượng lớn UMĐĐTH thời kì trước khi có imatinib, trong tam chứng Carney, UMĐĐTH gây tử vong đến 13% [34], [66], [93]

Cho đến hiện nay, 12 trường hợp UMĐĐTH gia đình đã được báo cáo trên toàn thế giới Tất cả các TH đều di truyền tính trội trên nhiễm sắc thể thường, 11

TH có đột biến gen c-kit, hầu hết đều đội biến theo kiểu thay thế bộ mã Val cho

Ala559, 1 TH có đột biến gen PDGFRA Hầu hết các TH đều đa u, thường ở tuổi

trẻ Biểu hiện lâm sàng thay đổi từ không triệu chứng đến biểu hiện ác tính, ngoài ra còn có thể có các biểu hiện của tình trạng tăng hoạt protêin KIT như tăng sắc tố da, mastocytosis và khó nuốt [65]

1.5 Triệu chứng lâm sàng

Triệu chứng lâm sàng của UMĐĐTH không đặc hiệu, tùy thuộc vào kích thước, vị trí của u UMĐĐTH ở đường tiêu hóa trên có khuynh hướng gây ra các triệu chứng tắc nghẽn, chèn ép hoặc xuất huyết tiêu hóa Còn ở đường tiêu hóa dưới, u thường gây ra các triệu chứng táo bón, rối loạn thói quen ruột [34], [84], [85], [93]

Khi u kích thước nhỏ thì không có triệu chứng, thường được phát hiện tình cờ trong phẫu thuật, trong nội soi đường tiêu hóa hoặc trên X-quang do một bệnh lí khác hoặc phát hiện tình cờ qua tử thiết Tỉ lệ phát hiện tình cờ có thể chiếm đến 1/3 TH Khi u có kích thước lớn, triệu chứng thường gặp nhất là đau bụng mơ hồ, đôi khi xuất huyết tiêu hóa do u gây loét niêm mạc chiếm tỉ lệ 50%, tắc ruột, đau bụng dữ dội, ói nhiều, có thể sờ thấy u qua thành bụng hoặc qua thăm khám trực tràng, u có thể vỡ gây thủng ruột Ở bóng Vater, u có thể gây tắc mật Khoảng 10% BN có di căn xa tại thời điểm phát hiện u Thường gặp nhất là di căn gan, gieo rắc ổ bụng ít gặp hơn, hiếm khi di căn hạch [34], [84], [85], [93]

Ngoài ra, BN có thể mắc các hội chứng, triệu chứng trong hội chứng UMĐĐTH như đã trình bày ở phần trên

1.6 Đặc điểm đại thể

U đa dạng về kích thước, có thể có kích thước nhỏ từ 1cm chỉ được phát hiện tình cờ cho đến kích thước lớn hơn 20 cm [34], [66], [93]

U thường ở dưới niêm mạc, trong lớp cơ hoặc dưới thanh mạc U có giới hạn rõ, đơn độc hoặc nhiều thùy, khối tròn hoặc bầu dục, thường có lớp vỏ bao sợi collagen bao quanh, đẩy lớp cơ, thường không liên quan với lớp cơ niêm và được bao quanh bởi lớp cơ niêm Một số u có khuynh hướng nhô vào lòng ruột Niêm mạc trên u có thể bị loét U có thể phá lớp cơ niêm và lan tràn ra mô kế cận, và đôi khi không thể phân biệt được u từ ruột xâm lấn ra sau phúc mạc hay ngược lại Các u lớn có thể có cấu trúc hình quả tạ hai đầu, một đầu nhô vào trong lòng ruột, một đầu hướng ra ngoài thanh mạc [66], [84], [85], [93]

Mật độ u thay đổi và cũng thể hiện phần nào tính chất lành ác của u, chắc ở các u nhỏ lành tính; mềm, bở ở các u ác tính Diện cắt u thường không đồng nhất Màu sắc u thay đổi từ màu xám đến nâu đỏ, có thể có vùng xuất huyết, hoại tử, thoái hóa nang [84], [85], [93]

Trên nội soi đường tiêu hóa, u thường có hình vòm, hình nấm đội lớp niêm mạc lên trên, lớp niêm mạc thường có loét sâu ở trung tâm u [84], [85]

1.7 Đặc điểm vi thể

UMĐĐTH có phổ mô học rất đa dạng, chính vì sự đa dạng đó mà trước đây

u được xếp vào nhiều nhóm u trung mô khác nhau Tuy nhiên, hầu như u chỉ gồm có 2 loại TB chính: TB hình thoi và dạng biểu mô, trong đó một loại chiếm

ưu thế, 70% u có ưu thế TB hình thoi và 30% u có ưu thế TB dạng biểu mô [18], [34], [64]

1.7.1 UMĐĐTH loại TB hình thoi

Gồm những TB hình thoi sắp xếp dạng sừng hươu, những ổ xoáy lốc khu trú, có khi xếp hàng rào, bện chặt vào nhau, nhân hình bầu dục, tù ở 2 đầu, hình điếu cigar Đặc điểm này giống u cơ trơn hoặc u sợi thần kinh [34], [84], [85], [93]

U ở ruột thường giàu TB hơn u ở dạ dày U thường có những ổ thoái hóa nhầy, hyalin hóa, hoại tử, xuất huyết, canci hóa, nhân hiếm khi dị dạng U có thể có xâm lấn lớp cơ, thanh mạc và thỉnh thoảng có xâm lấn mạch máu [34], [84] Khoảng 10-20% các trường hợp TB u có bào tương nhiều và thường hyalin hóa, bản chất là những sợi collagen týp IV xếp cuộn giống cuộn len nhuộm màu eosin trên H&E, dương tính mạnh với PAS, nhuộm màu xanh với trichrom Đặc điểm này thường thấy ở ruột non hơn là ở dạ dày [34], [65], [84], [85], [93]

1.7.2 UMĐĐTH loại TB dạng biểu mô

Trước đây u được xếp vào nhóm u nguyên bào cơ trơn hay còn có các tên khác như u cơ trơn đa dạng, u Stout, u cơ trơn/sarcôm cơ trơn dạng biểu mô U gồm các TB đa diện có nhân ở trung tâm và bào tương co rút lại giống TB mô đệm thần kinh ít nhánh Một số UMĐĐTH có vùng xếp dạng dây, giả tuyến, và thường có mô đệm nhầy [34], [65], [84]

UMĐĐTH loại biểu mô khó chẩn đoán phân biệt với u carcinoid, u cuộn mạch, u cận hạch thần kinh U carcinoid thường có rất nhiều mạch máu, u cuộn mạch dương tính mạnh với các dấu ấn cơ trơn [34], [65], [84]

1.7.3 UMĐĐTH loại biến thể mô học hiếm gặp

1.7.3.1 UMĐĐTH đa dạng TB

Chiếm tỉ lệ thấp, là loại hỗn hợp TB dạng biểu mô và TB hình thoi, gồm các

TB dị dạng, tỉ lệ PB cao (10 PB/10 quang trường lớn (QTL)) U có thể có hình ảnh giống sarcôm sụn, sarcôm mỡ U có độ ác cao [34], [65], [84], [85], [93]

1.7.3.2 UMĐĐTH loại TB nhẫn

Thường gặp ở nữ, tuổi từ 45-74 tuổi U nhỏ (dưới 2,5 cm) có giới hạn rõ, dạng nốt nằm dưới thanh mạc của dạ dày, ruột Gồm những TB lớn, tròn hoặc bầu dục, bào tương nhiều đẩy lệch nhân về một phía trên nền mô đệm nhầy Dương tính mạnh với vimentin Phân biệt với carcinôm TB nhẫn bằng nhuộm HMMD với kháng thể chống CK, EMA [34], [65], [84], [85], [93]

Ngoài ra, UMĐĐTH còn có các dạng hình thái mô học khác như: dạng nhầy,

TB hạt, TB phồng bào, TB nhiều nhân… [34], [65], [84], [85], [93]

1.8 Đặc điểm HMMD của UMĐĐTH

1.8.1 Dấu ấn CD117, PDGFRA, DOG-1 trong UMĐĐTH

Protêin CD117 là sản phẩm của gen c-kit có trong TB mô đệm kẽ của Cajal,

dưỡng bào, TB mầm và TB sắc tố… Mặc dù, UMĐĐTH có nhiều biểu hiện lâm sàng giải phẫu bệnh khác nhau, hầu hết UMĐĐTH đều có những đột biến tăng

chức năng của gen c-kit hoặc gen PDGFRA Khoảng 95% UMĐĐTH dương tính với CD117, ngay cả ở nhóm u với kiểu gen c-kit không đột biến và nhóm UMĐĐTH có đột biến gen PDGFRA Tuy nhiên, ở nhóm u sau, CD117 có thể biểu hiện yếu hoặc khu trú Ngược lại, một số UMĐĐTH có đột biến gen c-kit

nhưng lại không có biểu hiện CD117, tuy nhiên vẫn có biến đổi chức năng của protêin KIT [34], [58], [65], [84], [85], [93]

Ngoài ra, CD117 cũng có thể dương tính trên các TB u của u tinh bào, u dưỡng bào, carcinôm TB nhỏ của phổi, sarcôm TB hạt Tuy nhiên, các loại u này có đặc điểm lâm sàng và giải phẫu bệnh rất khó lầm với UMĐĐTH [34], [65], [84], [85], [93]

Trên tiêu bản nhuộm HMMD, TB u thường biểu hiện dương tính với CD117 (bắt màu vàng nâu) ở bào tương và/hoặc màng bào tương Một số trường hợp TB

u CD117 (+) dạng điểm trong bào tương

Hình 1.4: UMĐĐTH dương tính mạnh (3+) với CD117: Gần như toàn bộ TB u bắt màu

vàng nâu ở bào tương của tế bào (Tài liệu tham khảo số [85])

Khoảng 2-5% UMĐĐTH có CD117 (–) Thường gặp ở UMĐĐTH của dạ dày loại TB biểu mô, nhưng cũng gặp ở UMĐĐTH mạc treo, mạc nối, sau phúc mạc và ruột non [34], [58], [65], [84], [85], [93]

CD117 dương tính ngoài giá trị trong chẩn đoán UMĐĐTH, còn có ý nghĩa rất lớn trong liệu pháp điều trị nhắm trúng đích phân tử với thuốc Imatinib mesylate, thuốc ức chế chuyên biệt trên những thụ thể TK thuộc ABL, KIT và PDGFRA, hiện nay được chỉ định điều trị cho những bệnh nhân UMĐĐTH giai đoạn trễ khi không cắt được u hoặc u đã cho di căn [5], [58], [65]

Về dấu ấn PDGFRA, tuy kết quả một số ít NC xếp PDGFRA là dấu ấn trong chẩn đoán UMĐĐTH Tuy nhiên, dấu ấn PDGFRA ít được sử dụng trong thực hành vì các NC về PDGFRA trong UMĐĐTH còn ít Hơn nữa, loại kháng thể kháng PDGFRA dùng cho mô vùi nến rất hiếm [58], [65]

Ngoài ra, hiện nay một số NC còn phát hiện và chứng minh dấu ấn DOG1, một loại protêin hoạt động như kênh ion xuyên màng, điều hòa hoạt động trao đổi ion Ca2+ và Cl-, độc lập với con đường đột biến gen c-kit/PDGFRA có độ

nhạy và độ đặc hiệu cao hơn CD117 trong chẩn đoán UMĐĐTH [13], [32], [102] Tuy nhiên, dấu ấn DOG-1 vẫn chưa được chấp nhận rộng rãi trong chẩn đoán UMĐĐTH

1.8.2 Dấu ấn CD34 trong UMĐĐTH

CD34 là một kháng nguyên của TB gốc tạo máu, CD34 cũng dương tính với các TB nội mô mạch máu, nguyên bào sợi… Tỉ lệ UMĐĐTH dương tính với CD34 thay đổi tùy theo vị trí của u trong đường tiêu hóa U ở thực quản và trực tràng CD34 (+) gần như toàn bộ (95-100%), khoảng 80-85% UMĐĐTH của dạ dày và 50% UMĐĐTH của ruột non dương tính với dấu ấn CD34 Không có sự khác biệt về tần suất bộc lộ của CD34 giữa UMĐĐTH lành tính và ác tính của ruột non [34], [65], [85], [93]

1.8.3 Dấu ấn cơ trong UMĐĐTH

Khoảng 30% UMĐĐTH dương tính với các dấu ấn cơ Actin, tỉ lệ dương tính

ở u ruột non nhiều hơn ở u dạ dày Actin có thể dương tính khu trú hoặc lan tỏa Actin dương tính là yếu tố tiên lượng tốt đối với các UMĐĐTH của dạ dày và ruột non [34], [65], [85], [93]

Khoảng 2 – 5% UMĐĐTH dương tính với Desmin UMĐĐTH ở thực quản có tỉ lệ dương tính nhiều hơn so với các vị trí khác, chỉ có 3% UMĐĐTH dạ dày và rất ít UMĐĐTH ruột non dương tính với Desmin Desmin (+) có thể bộc lộ ở UMĐĐTH dạng TB biểu mô nhưng thường dương tính khu trú [34], [65]

Trong UMĐĐTH, nhuộm HMMD với dấu ấn cơ (Desmin, Actin) chủ yếu để chẩn đoán phân biệt UMĐĐTH với u cơ trơn đường tiêu hóa thật sự [34], [65], [85], [93]

1.8.4 Dấu ấn thần kinh và các dấu ấn khác trong UMĐĐTH

UMĐĐTH có thể biệt hóa theo hướng thần kinh Trong đó, u TB thần kinh tự động ống tiêu hóa (trước đây gọi là sarcôm đám rối thần kinh tự động) là một biến thể đặc biệt của UMĐĐTH Loại u này thường biểu hiện dương tính mạnh với NSE, synaptophysin, neurofilament [34], [70], [84], [85]

S100 hiếm khi bộc lộ ở UMĐĐTH, thường dương tính ở UMĐĐTH ruột non hơn UMĐĐTH dạ dày Đối với UMĐĐTH của dạ dày có S100 (+) dường như là một yếu tố tiên lượng xấu, nhưng u ở ruột non thì S100 không có ý nghĩa tiên lượng [34], [65], [85], [93]

UMĐĐTH thường dương tính với nestin, một protêin sợi trung gian týp VI của nhiều loại TB mầm, kể cả của hệ thần kinh và hệ cơ Tuy nhiên, nestin cũng thường dương tính với u vỏ bao thần kinh và một số u khác như: sarcôm

cơ vân, mêlanôm Do vậy, nestin không hoàn toàn đặc hiệu cho UMĐĐTH [34], [65], [85], [93]

UMĐĐTH cũng dương tính với CK18 và và dương tính tỉ lệ thấp với CK8, nhưng không dương tính với CK7, 13, 14, 17, 19 và 20 Các UMĐĐTH ác tính thường dương tính với CK18 [34], [65], [85], [93]

1.8.5 Dấu ấn Ki67 và p53 trong UMĐĐTH

Cũng như nhiều loại bệnh khác, trong ung thư học, việc tìm ra các yếu tố lượng chính xác là mơ ước của thầy thuốc cũng như BN ung thư Cùng với tiến bộ như vũ bão của khoa học kỹ thuật, các nhà khoa học càng ngày càng tìm ra được nhiều yếu tố có thể giúp tiên lượng bệnh chính xác hơn Đặc biệt nhờ sinh học phân tử, nhiều loại gen, dấu ấn sinh học đã được NC và ứng dụng trong tiên lượng ung thư như p16, p21, p27, p53, Ki67, COX-2, PCNA, bcl-2, cdc2, cyclin B1, cyclin D1, cyclin E… Trong đó, Ki67 và p53 là một trong những dấu ấn sinh học được áp dụng rộng rãi nhất vì có thể đánh giá một cách dễ dàng bằng phương pháp HMMD Hơn nữa, Ki67 và p53 đã được chứng minh có giá trị tiên lượng tốt trên nhiều loại ung thư khác nhau [3], [25], [61], [72], [73], [95], [100]

Hình 1.5: HMMD: (A) UMĐĐTH dương tính với Ki67 (Tài liệu tham khảo số [61]); (B)

UMĐĐTH dương tính với p53 (Tài liệu tham khảo số [23]): Biểu hiện dương tính trong nhân của TB, đánh giá biểu hiện dương tính hay âm tính dựa vào tỉ lệ phần trăm tế bào u

bắt màu

1.8.5.1 Dấu ấn Ki67

Hiện nay, một trong những yếu tố tiên lượng bệnh quan trọng trong ung thư là đánh giá mức độ tăng sinh của TB, có nhiều phương pháp đánh giá mức độ tăng sinh TB từ đơn giản đến phức tạp Phương pháp đơn giản nhất là đếm chỉ số

PB, kế đến là phương pháp bán định lượng HMMD với các kháng thể nhận biết

kháng nguyên liên quan với chu kì PB như Ki-67, PCNA, histone H3, mitosin…, hay những phương pháp phức tạp hơn, cho kết quả chính xác hơn, nhưng đòi hỏi nhiều trang thiết bị và khá độc hại như phương pháp đánh giá mức độ tăng sinh bằng máy đo dòng TB để xác định tỉ lệ pha S, chỉ số đánh dấu thymidine Do đó, về phương diện thực hành, phương pháp HMMD được sử dụng nhiều hơn vì tiện lợi, an toàn, rẻ tiền và có thể áp dụng thường quy [25], [95], [100]

Ki-67 là kháng thể đơn dòng nhận biết đặc hiệu kháng nguyên trong nhân của TB đang trong chu trình hoạt động của TB (TB ở pha G1, S, G2, và các kì của pha M) Do đó, Ki67 là yếu tố đánh giá mức độ tăng sinh của TB rất tốt [3], [25], [42], [48], [70], [73]

Tại Việt Nam, Ki67 đã được NC trên nhiều loại ung thư khác nhau như: ung thư vú, ung thư đường tiêu hóa, ung thư gan… và các NC này cũng ghi nhận mức độ biểu hiện của Ki-67 có tương quan thuận với kích thước u nguyên phát, độ mô học, tình trạng xâm lấn mạch máu và di căn hạch [1], [10]

Đối với UMĐĐTH, Ki67 cũng được áp dụng để tính chỉ số tăng trưởng của

TB và biểu hiện của Ki67 có mối tương quan thuận với TNAT, tỉ lệ di căn xa, thời gian sống còn không bệnh… Hiện nay, trên thế giới có rất nhiều cách đánh giá mức độ biểu hiện của Ki67 khác nhau tùy thuộc vào từng loại u khác nhau và mục đích NC Biểu hiện của Ki67 trong UMĐĐTH thường thấp hơn so với nhóm

u có nguồn gốc biểu mô Đối với UMĐĐTH, nhiều NC đánh giá Ki67 dương tính khi có ≥ 10% TB u dương tính và âm tính khi có < 10% TB u dương tính [31], [42], [48], [70], [73], [77], [95], [100] Do đó, trong NC này, chúng tôi chọn cách đánh giá Ki67 như trên vì đơn giản và đã được kiểm chứng qua nhiều NC

1.8.5.2 Dấu ấn p53

P53 là một gen đè nén u nằm trên nhánh ngắn của nhiễm sắc thể 17 (ký hiệu17p13) Gen p53 mã hoá tổng hợp protêin p53 có khối lượng phân tử là 53kD, gồm 393 acid amin, đóng vai trò điều hòa chu trình TB, sửa chữa và tổng hợp DNA và chết TB chương trình hóa Đột biến của gen p53 sẽ phá vỡ các hoạt động bình thường kể trên dẫn đến tăng sinh TB u một cách chọn lọc Phương pháp HMMD có thể phát hiện cả protêin p53 bình thường lẫn đột biến p53 Tuy nhiên, gần như hầu hết TB u biểu hiện dương tính với p53 là những protêin p53 đột biến, bởi vì thời gian bán hủy protêin p53 không đột biến rất ngắn [73]

Đột biến gen p53 có thể gặp ở nhiều loại ung thư khác nhau, chiếm tỉ lệ lên đến 50% số TH ung thư Tại Việt Nam p53 đã được NC trên nhiều loại ung thư khác nhau như: ung thư vú, ung thư đường tiêu hóa, ung thư gan… và các NC này cũng ghi nhận mức độ biểu hiện của p53 tương quan thuận với độ mô học, tình trạng xâm lấn mạch máu và di căn hạch [1], [4], [12]

Đối với UMĐĐTH cũng đã có một số NC cho thấy có mối tương quan giữa mức độ biểu hiện của p53 và TNAT, tỉ lệ di căn xa, thời gian sống còn không bệnh … Hiện nay, trên thế giới có nhiều thang điểm khác nhau đánh giá mức độ biểu hiện của p53 tùy thuộc vào từng loại u khác nhau và mục đích NC Biểu hiện của p53 trong UMĐĐTH thường thấp hơn so với nhóm u có nguồn gốc biểu mô Đối với UMĐĐTH, nhiều NC đánh giá p53 dương tính khi có ≥ 5% TB u dương tính và âm tính khi có < 5% TB u dương tính [33], [61], [72], [73], [77] Do đó, chúng tôi chọn cách đánh giá p53 như trên vì đơn giản và đã được kiểm chứng qua nhiều NC

1.9 Tiêu chuẩn ác tính

Hiện nay, tiêu chuẩn chẩn đoán lành tính, ác tính của UMĐĐTH còn nhiều bàn cãi Nhưng có 2 tiêu chuẩn quan trọng nhất mà đa số các tác giả đều công nhận là: kích thước u và chỉ số tăng trưởng (số PB/50 QTL, hay chỉ số Ki-67/MIB-1/50 QTL)

1.9.1 Kích thước u

Kích thước u có tương quan chặt chẽ đến TNAT U lớn hơn 5cm thường cho

di căn hơn Tuy nhiên, u nhỏ nhưng có một vài PB thì cũng có khả năng cho di căn, đặc biệt khi u ở ruột Đối với UMĐĐTH ruột non điểm mốc ác tính của kích thước u là 4 cm, nhỏ hơn các vị trí khác [26], [27], [41], [65], [84]

U có đường kính lớn hơn 5cm và mật độ dưới 5 PB/50 QTL được xem như giáp biên ác, hoặc là ác tính không chắc chắn [27], [65], [84]

Bảng 1.2: Kích thước UMĐĐTH ở ruột non và tiềm năng di căn [84]

Kích thước u (cm) Tiềm năng di căn

< 4 Rất thấp hoặc không

4 – 10 Khoảng 50% di căn trong 5 năm

> 10 70% di căn trong năm đầu tiên

Tuy nhiên, một vài báo cáo UMĐĐTH lành tính có kích thước nhỏ, được điều trị cắt trọn u, nhưng cho di căn gan sau 6-8 năm Kết quả này chứng minh một điều là rất khó đánh giá lành tính, ác tính đối với loại u này [18], [65], [84]

1.9.2 Chỉ số tăng trưởng

Trong UMĐĐTH, PB thay đổi từ 0-20PB/50 QTL và hiếm khi có tỉ lệ PB cao; chỉ số PB cao là một trong những yếu tố tiên lượng mô học ác tính quan