Giá trị định lượng trab trong chẩn đoán và theo dõi tái phát sau điều trị nội khoa bệnh basedow

Ngày nay cơ chế bệnh sinh đã được làm sáng tỏ với sự phát hiện ra yếu tố kích thích tuyến giáp, bản chất là kháng thể IgG, gắn kết và hoạt hóa các thụ thể TSH trên tế bào tuyến giáp gây

ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH

PHAN HUY ANH VŨ

GIÁ TRỊ ĐỊNH LƯỢNG TRAb TRONG CHẨN ĐOÁN VÀ THEO DÕI TÁI PHÁT SAU ĐIỀU TRỊ NỘI KHOA BỆNH BASEDOW

LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC

TP Hồ Chí Minh – Năm 2008

ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH

PHAN HUY ANH VŨ

GIÁ TRỊ ĐỊNH LƯỢNG TRAb TRONG CHẨN ĐOÁN VÀ THEO DÕI TÁI PHÁT SAU ĐIỀU TRỊ NỘI KHOA BỆNH BASEDOW

Chuyên ngành: Bệnh học nội khoa

Mã số : 3 01 31

LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC

Người hướng dẫn khoa học: PGS MAI THẾ TRẠCH

TP Hồ Chí Minh – Năm 2008

LỜI CAM ĐOAN

Tôi cam đoan đây là công trình nghiên cứu của tôi Các số liệu, kết quả nêu trong luận văn là trung thực và chưa từng được ai công bố trong bất kỳ công trình nào khác

Lời cam đoan

Mục lục

Danh mục các chữ viết tắt

Danh mục các bảng, biểu đồ, sơ đồ

MỞ ĐẦU 1

1.2 Các kháng nguyên, kháng thể tuyến giáp 16

4.1 Đánh giá vai trò của TRAb trong chẩn đoán bệnh Basedow 85

4.2 Đánh giá vai trò của TRAb trong theo dõi tái phát bệnh

DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH CỦA TÁC GIẢ

TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC 1

PHỤ LỤC 2

LATS Long acting thyroid stimulating

(Chất kích thích tuyến giáp tác dụng kéo dài)

MRC Medical Research Council

RIA Radioimmunoassay (Định lượng miễn dịch phóng xạ, RIA)

ROC Receiver optimized comparison

T 4 Tetraiodothyronin (Thyroxine)

TBI TSH binding inhibitory

TBII TSH binding inhibiting immunoglobulin

TPO Thyroid peroxydase (Peroxydaza tuyến giáp)

TRH Thyrotropin Releasing hormone

TSAb Thyroid stimulating antibodies

TSBAb TSH receptor blocking antibodies (Hormon giải phóng

thyrotropin,TRH)

TSH Thyroid stimulating hormone (Hormon hướng tuyến giáp)

TSI Thyroid stimulating immunoglobulin

(Globulin miễn dịch kích thích tuyến giáp, TSI)

Bảng Tên bảng Trang

1.1 Các triệu chứng và dấu hiệu thường gặp trong bệnh Basedow 7

1.3 Các chỉ định xét nghiệm TRAb trong thực hành lâm sàng 31

3.6 Tỉ lệ giữa nhóm mới mắc bệnh và nhóm người bình thường 53

3.8 Tuổi trung bình riêng cho từng nhóm nghiên cứu thứ nhất 54

3.10 Những biến số đặc trưng của nhóm mới mắc bệnh Basedow 56

3.12 Giá trị TRAb_RIA giữa nam và nữ ở nhóm bệnh nhân

3.13 Giá trị TRAb_RIA giữa nam và nữ ở nhóm người

3.15 Giá trị trung bình TRAb_ELISA giữa nam và nữ

3.16 Giá trị TRAb_ELISA giữa nam và nữ trên nhóm người

3.18 So sánh giá trị trung bình TRAb giữa hai phương pháp RIA

3.21 So sánh giá trị chẩn đoán đúng bệnh Basedow giữa hai phương

3.28 So sánh giá trị trung bình TRAb của 2 phương pháp

3.29 Tỉ lệ tái phát nhóm bệnh nhân đã điều trị 18 tháng 74

3.30 Mối liên hệ giữa TRAb_RIA và sự tái phát của bệnh Basedow 75

3.31 Mối liên hệ giữa TRAb_ELISA và sự tái phát của

3.32 Giá trị TRAb_RIA giữa nhóm tái phát và không tái phát 76

3.33 Giá trị TRAb_ELISA giữa nhóm tái phát và không tái phát 77

Biểu đồ Tên biểu đồ Trang

3.3 Phân bố giới tính giữa các nhóm nghiên cứu thứ nhất 55

3.9 Phân bố độ nhạy, độ chuyên để xác định xác suất điểm cắt

3.11 Phân bố độ nhạy, độ chuyên để xác định xác suất điểm cắt

3.12 Điểm cắt giữa bệnh lý và không bệnh lý của TRAb theo

phương pháp RIA và ELISA 69

3.17 Đồ thị đường cong ROC TRAb_ELISA tái phát 81 3.18 Phân bố độ nhạy, độ chuyên để xác định xác suất điểm cắt

3.19 So sánh giá trị chẩn đoán đúng bệnh giữa TRAb đo bằng

Sơ đồ Tên sơ đồ Trang

1.4 Sơ đồ tóm tắt cơ chế bệnh sinh của bệnh Basedow 15

2.5 Sơ đồ theo dõi tái phát bệnh Basedow sau điều trị nội khoa 41

MỞ ĐẦU

Cường giáp là tình trạng hoạt động quá mức của tuyến giáp với hậu quả là sự sản xuất hormon giáp Triiodothyronine (T3) và Thyroxine (T4) nhiều hơn bình thường dẫn đến hiện tượng gia tăng nồng độ hormon lưu hành trong máu, gây ra tổn hại về mô và chuyển hóa Các trạng thái lâm sàng của cường giáp liên quan chặt chẽ đến cơ chế sinh lý bệnh này được gọi chung là tình trạng nhiễm độc giáp Dựa theo cơ chế sinh lý bệnh vừa nêu, cường giáp được phân thành hai nhóm nguyên nhân: do tăng sự kích thích và do tăng tính tự chủ Trong đó, bệnh Basedow thì thường gặp nhất thuộc nhóm do tăng sự kích thích [8],[10],[18],[30],[33],[41],[57]

Bệnh Basedow được Robert Graves mô tả đầu tiên vào năm 1835 Ngày nay cơ chế bệnh sinh đã được làm sáng tỏ với sự phát hiện ra yếu tố kích thích tuyến giáp, bản chất là kháng thể IgG, gắn kết và hoạt hóa các thụ thể TSH trên tế bào tuyến giáp gây ra tình trạng nhiễm độc giáp của bệnh nhân Basedow [19],[41],[57],[105]

Bệnh Basedow được xếp vào nhóm bệnh tuyến giáp tự miễn gây ra các tổn thương tế bào và làm thay đổi chức năng tuyến giáp thông qua cơ chế dịch thể và trung gian tế bào [22]

Có ba loại kháng nguyên chính có liên quan đến nhóm bệnh tự miễn tuyến giáp: thyroperoxidase (TPO), Thyroglobulin (Tg), và thụ thể TSH Tương ứng với ba loại kháng thể: kháng thể kháng TPO (TPOAb), kháng thể kháng Thyroglobulin (TgAb), kháng thể kháng thụ thể TSH (TRAb) Trong đó, tự kháng thể kháng thụ thể TSH có tác động giống với hoạt

động kích tuyến giáp của TSH nên gây ra cường giáp trong bệnh lý Basedow[6],[23],[24],[33],[83]

Kể từ khi phân lập được phân tử thụ thể TSH, các nhà khoa học trên thế giới đã tìm được ba phương pháp chính định lượng các kháng thể kháng thụ thể TSH (TRAb) xét nghiệm sinh học hay xét nghiệm về thụ thể: thông qua kháng thể kích thích (TSAb) bằng phương pháp sinh học tế bào; Kháng thể chặn thụ thể TSH (TSBAb) bằng phương pháp sinh học tế bào; hay globulin miễn dịch kích thích sự tăng trưởng tuyến giáp TBII bằng phương pháp thụ thể [27],[28],[32],[83]

Dấu nhấn của việc định lượng TRAb là ở chỗ do TRAb có tác động kích thích hoạt động tuyến giáp thông qua thụ thể TSH nằm trên tế bào tuyến giáp Nên có rất nhiều khuyến cáo nên sử dụng việc định lượng TRAb trong việc tiên lượng diễn tiến bệnh Basedow sau điều trị nội khoa [29],[32],[34],[57],[83]

Việc điều trị bệnh Basedow thông thường có ba phương pháp sau: điều trị nội khoa, điều trị bằng tia xạ và điều trị bằng phẫu thuật Trong đó điều trị nội khoa được ưu tiên chọn lựa vì không gây những thiệt hại vĩnh viễn cho tuyến giáp, thế nhưng tỉ lệ tái phát sau điều trị vẫn còn rất cao có khi lên đến 30% các trường hợp Chính vì lẽ đó việc định lượng TRAb để tiên lượng khả năng tái phát của bệnh mang lại một lợi ích lớn cho các thầy thuốc thực hành lâm sàng [34],[38],[51]

Tuy nhiên cho đến nay tại Việt Nam chỉ mới có một vài công trình nghiên cứu định lượng TRAb nhưng khảo sát chủ yếu đến vấn đề giá trị chẩn đoán của xét nghiệm định lượng TRAb, chưa có đề tài khảo sát giá trị

TRAb trong đánh giá tiên lượng tái phát Đề tài nghiên cứu: “Giá trị định

lượng TRAb trong chẩn đoán và theo dõi tái phát sau điều trị nội khoa bệnh Basedow” có ba mục tiêu sau:

1 Đánh giá vai trò của TRAb trong chẩn đoán bệnh Basedow

2 Đánh giá vai trò của TRAb trong tiên lượng khả năng tái phát bệnh Basedow sau điều trị nội khoa

3 So sánh giá trị chẩn đoán đúng bệnh giữa TRAb định lượng bằng kỹ thuật RIA và ELISA

Chương 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG VÀ CƠ CHẾ BỆNH SINH BỆNH BASEDOW

Bệnh Basedow được xác nhận lần đầu tiên do Robert Graves (người Ailen, 1797-1853) vào năm 1835, nhưng trước đó mười năm Caleb Parry

đã có công mô tả chi tiết các triệu chứng của bệnh.[57]

Bệnh Basedow được biết đến với biểu hiện cường chức năng tuyến giáp kết hợp với bướu giáp phì đại lan tỏa, có thể có kèm theo lồi mắt và phù niêm [6],[8],[10],[33],[35],[41],[57]

Bệnh mang nhiều tên gọi khác nhau tùy từng châu lục, thói quen ở từng quốc gia

- Bệnh Graves (Graves ’ disease)

- Bệnh bướu giáp lồi mắt ( Exopthalmic goiter)

- Bệnh Basedow ( Basedow’s disease)

- Bệnh Parry ( Parry’s disease)

- Bệnh cường chức năng tuyến giáp do miễn dịch (immunogenic hyperthyroidism)

- Bệnh cường chức năng tuyến giáp tự miễn (autoimmune hyperthyroidism)

- Bệnh Graves là tên được dùng rộng rãi ở những nước nói tiếng Anh Tại Châu Âu bệnh được biết với tên gọi bệnh Von Basedow tên một

bác sĩ người Đức (1799-1854), tại nước ta thường dùng với tên gọi Basedow[8],[26],[41]

Bệnh Basedow là bệnh cường chức năng, phì đại và tăng sản tuyến giáp Những biến đổi bệnh lý trong các cơ quan và tổ chức là do tác dụng của các hormon giáp tiết quá nhiều vào trong máu [9],[10],[11],[33],[57]

Trong tất cả các nguyên nhân gây cường giáp bệnh Basedow chiếm khoảng 60 đến 80% các trường hợp, tỉ lệ bệnh thì khác nhau ở các nhóm dân cư Có khoảng 2% phụ nữ mắc bệnh nhưng chỉ có khoảng 0,1% nam giới bị mắc bệnh này, nữ mắc bệnh nhiều hơn nam từ năm đến bảy lần Bệnh thường gặp ở độ tuổi 20 đến 50 tuổi [57]

Một nghiên cứu tại Whickham, một thị trấn nhỏ tại Tây Bắc nước Anh (khoảng 2800 dân cư) đã phát hiện có 2,7% dân số mắc bệnh Basedow và phụ nữ mắc bệnh nhiều hơn đàn ông gấp mười lần.[57]

Tại Việt Nam hiện nay chưa có một thống kê toàn quốc về bệnh Basedow tuy nhiên có một vài báo cáo ghi nhận những số liệu sau :

- Tại bệnh viện Bạch Mai, số bệnh nhân Basedow chiếm khoảng 45,8% số bệnh nhân nội tiết đến điều trị (1991)

- Theo Mai Thế Trạch, số bệnh nhân Basedow chiếm từ 10 -39% số người có bướu đến khám bệnh và số phụ nữ chiếm 80% các trường hợp (1992)

- Theo Tạ Văn Bình, tại Bệnh viện Nội tiết trung ương năm 2003 số bệnh nhân đến viện khám vì bệnh cường giáp chiếm 40% tổng số lượt khám và trong đó nữ giới chiếm 95%

1.1.1 Đặc điểm lâm sàng

Nhiễm độc giáp

Các triệu chứng lâm sàng nhiễm độc giáp xuất hiện là do hormon tuyến giáp tác động lên tốc độ chuyển hóa và nhiều mô khác nhau, đặc biệt là tim và hệ thần kinh trung ương [9],[10],[33],[53],[57]

1) Biểu hiện thần kinh: bồn chồn, tính khí thất thường, dễ cáu gắt,

trầm cảm, rối loạn tâm thần có thể xảy ra nhưng hiếm Run ở đầu ngón tay với tần số cao, biên độ thấp, đều Có thể kèm theo rối loạn vận mạch: đỏ mặt từng lúc, toát mồ hôi [9],[11]

2) Biểu hiện tim mạch: hồi hộp đánh trống ngực, nhịp tim nhanh

thường xuyên hơn 100 lần phút không thay đổi dù nghỉ ngơi (triệu chứng rất thường gặp), mạch rộng và nhảy mạnh như trong bệnh hở van động mạch chủ Tiếng tim mạnh, đôi khi T1 kéo dài, T2 tách đôi, nghĩa là giống các triệu chứng hẹp van hai lá, đôi khi có âm thổi tâm thu ở đáy Hiệu số huyết áp lớn vì huyết áp tâm thu tăng, huyết áp tâm trương giảm Tốc độ tuần hoàn ngắn lại, cung lượng tim tăng Điện tâm đồ nhịp nhanh xoang, đều, đôi khi có ngoại tâm thu X quang bóng tim lớn, đập mạnh Lâu ngày dẫn đến suy tim cung lượng cao [53],[60],[72],[77],[94]

3) Rối loạn điều hòa nhiệt: cảm giác sợ nóng, da nóng và sốt nhẹ

3705 – 380 C..Bàn tay “Basedow” ấm, ẩm ướt và trơn [10],[57]

4) Cân nặng: thường gầy sút nhanh, mặc dù vẫn ăn bình thường hoặc

có khi ăn rất nhiều Ở một số ít bệnh nhân nữ trẻ tuổi có khi lại tăng cân nghịch thường (Hyperpondérose Paradoxale) [10]

5) Biểu hiện ở cơ bắp: có thể teo cơ đặc biệt cơ thái dương, cơ vòng

quanh vai, cơ tứ đầu đùi [9],[11]

6) Tiêu hóa-tiết niệu: có thể có khát nước, uống nhiều tiểu nhiều ở

mức độ nào đó Tiêu chảy 5– 10 lần /ngày do tăng nhu động ruột không kèm đau quặn bụng Nếu là người bị táo bón thường xuyên thì nay đi cầu trở lại bình thường [26],[57]

7) Biểu hiện khác: rụng tóc, ở nữ vô kinh hay thiểu kinh hiếm gặp

Bệnh nhân có thể có đầy đủ hoặc không đầy đủ các triệu chứng và dấu chứng trên

Bảng 1.1 Các triệu chứng và dấu hiệu thường gặp trong bệnh

Basedow.[59]

- Bệnh thần kinh có thể

kèm theo run

- Tim đập nhanh / rung nhĩ

- Sụt cân

- Hồi hộp

- Hiệu số huyết áp lớn

- HA tâm thu tăng & HA tâm trương giảm

- Sợ nóng và đổ mồ hôi

rất nhiều

- Da ấm, trơn

Cường giáp yên lặng (Apathetic / Masked Hyperthyroidism)

Một biểu hiện không điển hình của cường giáp Ở một số bệnh nhân, đặc biệt bệnh nhân lớn tuổi, các triệu chứng hay dấu hiệu kinh điển của cường giáp có thể lu mờ hoặc không có Ở người lớn tuổi có thể bị trầm cảm Sụt cân và các triệu chứng suy tim ứ huyết có thể là biểu biện nổi bật của hội chứng tăng chuyển hóa [11],[59],[77]

Bướu giáp mạch lan tỏa

Hầu như tuyến giáp luôn luôn to lan tỏa từ 1,5 – 6 lần bình thường, thường vào khoảng độ I hoặc II theo phân loại bướu giáp của Tổ chức y tế thế giới Một phần ba bệnh nhân lớn tuổi sẽ không phát hiện được bướu giáp Tuyến giáp có thể mềm hoặc chắc Một số bệnh nhân có thể nghe được âm thổi tâm thu trên bướu do tăng lưu lượng máu đến tuyến giáp [53],[84]

Bệnh mắt Basedow

Triệu chứng về mắt xảy ra từ 40 – 50% bệnh nhân bệnh Basedow nhưng hiếm khi gặp ở các nguyên nhân khác của cường giáp Đây là triệu chứng hữu ích để xác định chẩn đoán [57],[86],[95],[100]

Lồi mắt thường hai bên nhưng cũng có thể một bên và bệnh Basedow là một trong những nguyên nhân thường gặp nhất của lồi mắt một bên

- Bệnh nhân than phiền: dễ chảy nước mắt đặc biệt khi tiếp xúc với gió hay lạnh, chói mắt hay sợ ánh sáng, cảm giác cộm ở mắt, song thị ít gặp Bệnh nhân lồi mắt nhiều thường than phiền rát mắt, đặc biệt lúc ngủ dậy do mi mắt không che kín hoàn toàn giác mạc lúc ngủ (chứng hở mi)

- Khám mắt có thể thấy: Ánh mắt có vẻ long lanh, nhìn chăm chú ít chớp

Lồi mắt đơn thuần do phù nề sau hốc mắt Lồi mắt đối xứng, có thể

ấn vào được, trông rõ lúc nhìn nghiêng Dùng thước đo độ lồi mắt của Hertel đánh giá cụ thể hơn [11],[40]

Lồi mắt kèm theo phù (lồi mắt ác tính) hiếm gặp Phù mi mắt, viêm

và phù quanh ổ mắt phù kết mạc, giác mạc, sung huyết giác mạc Càng phù nhiều mắt càng không ấn vào được khi phù kết mạc, viêm, và phù quanh ổ mắt [11],[99],[104]

Co cơ mi trên, dấu hiệu Dalrymple (hở khe mi hay “lồi mắt giả”), dấu hiệu Stellwag (mi nhắm không kín), dấu hiệu Von Graefe (mất đồng tác giữa nhãn cầu và mi mắt), dấu hiệu Joffroy (mất đồng tác giữa nhãn cầu và cơ trán), dấu hiệu Jellinek (viền sậm màu quanh mi mắt) [57],[104]

Liệt cơ vận nhãn gây nhìn đôi, hội tụ hai mắt không đều (dấu hiệu Moebius), mắt không nhìn lên và liếc ngang được

Phù niêm trước xương chày

Dấu hiệu này là đặc hiệu của bệnh Basedow Có tên như vậy là do về mô học có sự thâm nhiễm mucopolysaccharide mô dưới da tương tự

trong bệnh nhược giáp nặng (bệnh phù niêm, Myxedema) Gặp ở một số

bệnh nhân Basedow, 1– 3% bệnh nhân Âu-Mỹ, Việt Nam hiếm gặp Phù vùng trước xương chày, mắt cá hoặc bàn chân, không bao giờ vượt quá đầu gối Đôi khi gặp phù niêm ở cánh tay hay ngực Phù cứng ấn không lõm

Phù có thể dạng mảng, có hình ảnh da cam (do lỗ chân lông dãn) và thường ấn không đau [9],[26],[39]

Biểu hiện khác

Nữ hóa tuyến vú hay chảy sữa (nam giới), vết bạch biến, viêm quanh khớp vai

Ngón tay dùi trống, khi phối hợp với lồi mắt và phù niêm trước xương chày gọi là hội chứng Diamond

1.1.2 Cận lâm sàng

FT4 tăng kết hợp với TSH giảm là xác định chẩn đoán cường giáp Nếu có thêm biểu hiện của mắt thì có thể chẩn đoán bệnh Basedow mà không cần phải làm thêm xét nghiệm nào khác [11],[57]

Nếu bệnh nhân không có biểu hiện của mắt, cường giáp kết hợp với có hoặc không có bướu giáp, cần đo độ tập trung Iod phóng xạ tại tuyến giáp, nếu có sự gia tăng hấp thu Iod tại tuyến giáp thì đó là Basedow Nếu độ tập trung Iod giảm thì có thể nguyên nhân cường giáp là do viêm tuyến giáp bán cấp hoặc viêm tuyến giáp Hashimoto Ngoài ra độ tập trung Iod giảm cũng có thể gặp trong những người quá tải Iod, đang điều trị bằng L Thyroxin hoặc hiếm hơn nữa là những bệnh nhân bị u quái buồng trứng Tất cả cần kết hợp với kết quả siêu âm tuyến giáp [11],[48],[57]

Cả hai FT4 và TSH cùng gia tăng, độ tập trung Iod cũng tăng có thể nghĩ nhiều đến một bệnh lý u tuyến yên [33]

FT4 bình thường, TSH giảm thì cần làm thêm FT3, nếu FT3 tăng thì có thể nghĩ đến giai đoạn đầu của bệnh Basedow hoặc bướu nhân độc tiết

T3 FT3 thấp thì có thể bệnh nhân bình giáp hoặc bệnh nhân đang được dùng corticosteroids hoặc dopamine [11],[33]

Các kháng thể miễn dịch tuyến giáp thường có mặt cả trong bệnh Basedow lẫn viêm tuyến giáp Hashimoto, nhưng riêng TRAb thì đặc hiệu trong bệnh Basedow TRAb còn có ích trong những trường hợp các xét nghiệm kể trên không rõ ràng hoặc trong những trường hợp bệnh nhân có lồi mắt nhưng không có những biểu hiện cường giáp [13],[15],[16]

Xạ hình bằng I 123 hoặc technetium có ích trong việc đáng giá kích thước của tuyến giáp hoặc phát hiện nhân “nóng” nhân “lạnh”[99]

Cĩ thể sử dụng đồng vị phĩng xạ mà tế bào nang giáp cĩ thể bắt giữ được như : 131I, thời gian bán rã 8 ngày, phát ra các tia β và µ

Từ khi có TSH siêu nhạy thì test TRH hiếm khi cần làm

CT và MRI ổ mắt có thể thấy cơ hốc mắt lớn (phù nề), ngay cả khi lâm sàng không có biểu hiện của lồi mắt Dấu hiệu cơ hốc mắt lớn là dấu hiệu đáng tin cậy để chẩn đoán bệnh Basedow [104]

1.1.3 Cơ chế bệnh sinh

Bệnh Basedow ngày nay được công nhận là một rối loạn tự miễn dịch cơ quan đặc hiệu với đặc điểm có kháng thể kháng thụ thể TSH

Năm 1956, Adams và Purves đã phát hiện trong huyết thanh của nhiều bệnh nhân bị bệnh Basedow có một chất kích thích tuyến giáp chuột lang kéo dài hơn so với tác dụng kích thích tuyến giáp của TSH, chất đó được các tác giả gọi là chất “kích thích tuyến giáp kéo dài” LATS (Long Acting Thyroid Stimulator) Sau này đã xác định nó là một immunoglobulin G (IgG)[8],[33],[35],[41],[57],[59],[78],[105]

Khi nghiên cứu trên tổ chức tuyến giáp của người, các tác giả đã phát hiện sự có mặt của kháng thể này gần như ở hầu hết bệnh nhân bị Basedow [9],[43],[102],[104],[105]

Ngày nay người ta thấy rằng những kháng thể kháng thụ thể TSH, không chỉ kích thích mà còn có tác dụng ức chế tác động của TSH Cả kháng thể kích thích và kháng thể ức chế tuyến giáp đều được gọi chung là các kháng thể kháng thụ thể tiếp nhận TSH (TRAb)(TSH Receptor Antibodies), có thể xác định các kháng thể này bằng định lượng ức chế, sự gắn của TSH với thụ thể của nó nằm trên màng tế bào tuyến giáp [101]

Sơ đồ 1.1 Kháng thể kháng thụ thể TSH (TRAb)

(Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, 82, pp.2129–2134)

Sơ đồ 1.2 Tác động của TRAb

(The Journal of Clinical Endocrinology And Metabolism, 92 , pp.1058–1065)

Người ta đã chứng minh được rằng, cường chức năng tuyến giáp trong bệnh Basedow thực sự là do TRAb Sau khi gắn với thụ thể TSH, kháng thể này tác động giống như chất chủ vận TSH, kích thích hoạt động của adenyl cyclase tạo nên AMP vòng Ngoài tác dụng kéo dài, đáp ứng của tế bào tuyến giáp giống như đáp ứng đối với TSH [8],[57],[105],[106]

TRAb qua được nhau thai, nên những đứa trẻ sinh ra từ những người mẹ có nồng độ TRAb cao trong thời kỳ mang thai, sẽ có cường chức năng giáp sơ sinh

Bệnh nhân Basedow có TRAb tăng cao trong huyết thanh trong suốt thời gian điều trị bằng thuốc kháng giáp tổng hợp, nếu ngưng điều trị, bệnh sẽ tái phát trở lại [57],[85]

Hiện tại người ta đã xác minh rõ nguyên nhân gần của bệnh Basedow là sự sản xuất ra các kháng thể kháng thụ thể TSH Nhưng nguyên nhân sâu xa là làm thế nào các kháng thể này có thể xuất hiện thì người ta chưa được biết rõ Có một sự đan chéo lẫn nhau giữa yếu tố di truyền và các yếu tố môi trường để làm phát sinh bệnh [9],[52],[88],[89]

Sự thiếu hụt các tế bào lympho T ức chế đặc hiệu, cộng thêm các yếu tố môi trường như stress, nhiễm khuẩn, hút thuốc v v., kèm theo yếu tố di truyền có thể là nguyên nhân làm thay đổi về chức năng và số lượng tế bào lympho T hỗ trợ trực tiếp cơ quan tuyến giáp Các lympho T hỗ trợ đặc hiệu này khi có mặt kháng nguyên đặc hiệu, một mặt sản xuất ra IFN

 mặt khác kích thích tế bào lympho B đặc hiệu sản xuất ra kháng thể kích thích tuyến giáp (TRAb), đồng thời tế bào B cũng làm tăng diễn đạt kháng nguyên tuyến giáp Kết quả là các tế bào tuyến giáp trở thành các tế bào trình diện kháng nguyên, vì vậy sẽ tham gia vào kích thích các tế bào lympho T hỗ trợ đặc hiệu Duy trì quá trình bệnh [47],[50],[105],[106]

Sơ đồ 1.3 Sơ đồ tạo kháng thể trong bệnh Basedow

(Medical Immunology, a LANGE medical book)

Có thể tóm tắt cơ chế bệnh sinh bệnh qua sơ đồ sau:

Sơ đồ 1.4 Sơ đồ tóm tắt cơ chế bệnh sinh của bệnh Basedow

( Jody Ginsberg (2003), “Diagnosis and management of Graves disease”,

Canadian Medical Association jounal, Volume 168, pp 575)

1.2 CÁC KHÁNG NGUYÊN, KHÁNG THỂ TUYẾN GIÁP

Có ba kháng nguyên liên quan đến bệnh lý miễn dịch tuyến giáp đã được xác định: Thyroglobulin (Tg), Thyroperoxidase (TPO) và thụ thể TSH (TSH-R) [8],[32],[33],[41],[57],[58],[105],[106]

Kháng thể kháng Thyroglobulin (TgAb) và kháng TPO (TPOAb ) là những tự kháng thể được phát hiện đầu tiên do phương pháp phát hiện đơn giản, xét nghiệm tìm và đo các kháng thể tuyến giáp này được sử dụng thường qui trong một số bệnh lý tuyến giáp [7]

Kháng thể kháng TPOAb và TgAb thường có trong huyết thanh của bệnh nhân bị bệnh lý tự miễn tuyến giáp Tuy nhiên có một vài bệnh nhân cũng có thể có kết quả âm tính TRAb có trong hầu hết bệnh nhân có tiền sử hoăïc đang bị bệnh Basedow Trong thai kỳ, sự hiện diện của TRAb là một yếu tố nguy cơ của sự rối loạn chức năng của thai nhi hoặc của trẻ sơ sinh Tuổi tác cũng kết hợp với sự xuất hiện của tự kháng thể tuyến giáp

Ý nghĩa lâm sàng của tự kháng thể tuyến giáp ở bệnh nhân bình giáp vẫn chưa biết rõ Các nghiên cứu cắt dọc gợi ý rằng TPOAb có thể là yếu tố nguy cơ của rối loạn chức năng tuyến giáp sau này Việc sử dụng định lượng các tự kháng thể tuyến giáp để theo dõi việc điều trị bệnh lý tự miễn tuyến giáp thì thông thường không được theo dõi Điều này là hiển nhiên

vì việc điều trị tự miễn tuyến giáp thì nhắm vào hậu quả của bệnh là hiện tượng rối loạn chức năng tuyến giáp, chứ không nhắm vào nguyên nhân của bệnh (yếu tố tự miễn) Nhưng điều quan trọng nhất là những thay đổi về nồng độ của tự kháng thể thường phản ánh sự thay đổi hoạt độ của bệnh lý [41]

+ Danh pháp của các xét nghiệm tự kháng thể tuyến giáp:

Danh pháp được sử dụng cho các tự kháng thể tuyến giáp đã được thống nhất, đặc biệt trong trường hợp các kháng thể kháng thụ thể TSH (LATS, TSI, TBII, TSHR vàTRAb) Các thuật ngữ để sử dụng trong công trình nghiên cứu này TgAb, TPOAb và TRAb đã được yêu cầu sử dụng trên toàn thế giới Các thuật ngữ này tương ứng với toàn bộ phân tử Ig mà nó phản ứng với tự kháng nguyên chuyên biệt được ghi nhận bởi các xét nghiệm cận lâm sàng Các phương pháp đo khác nhau có thể có chênh lệch về chỉ số đo nhưng không đáng kể [32],[90]

+ Tính chuyên biệt của các tự kháng thể tuyến giáp:

Việc đo lường tự kháng thể tuyến giáp đã được bàn cãi nhiều bởi có những vấn đề về tính chuyên biệt Các nghiên cứu cho thấy rằng kết quả thay đổi nhiều phụ thuộc vào phương pháp được sử dụng, điều này là do sự khác biệt về cả hai tính chuyên biệt và tính nhạy cảm của các phương pháp, với lại cũng chẳng có một phương pháp chuẩn hóa nào thích hợp cả, trong vài năm gần đây các phương pháp nghiên cứu ở mức độ phân tử đã cho thấy rằng phản ứng tự kháng thể với kháng nguyên đích của nó bằng cách liên kết hình thành với domain hay Epitope Thuật ngữ liên kết liên quan đến yêu cầu về cấu trúc không gian 3 chiều đặc hiệu đối với mỗi loại Epitope được ghi nhận đối với mỗi loại tự kháng thể của nó Từ đó, các kết quả xét nghiệm phụ thuộc rất nhiều vào cấu trúc phân tử của kháng nguyên được sử dụng trong xét nghiệm, những thay đổi nhỏ trong cấu trúc của Epitope cho trước có thể gây ra giảm hoặc mất khả năng ghi nhận của tự kháng nguyên

Gần đây kháng nguyên TgPO chuyên biệt kép nghĩa là nó ghi nhận cả hai Tg và TPO đã cho thấy ở trong máu bệnh nhân có bệnh lý tự miễn tuyến giáp Trong nhiều năm người ta cho rằng các tự kháng thể hướng vào một vài loại Epitope khi được so sánh với các kháng thể khác nhau Các phương pháp ngày nay khác biệt rất nhiều về việc ghi nhận lầm lẫn của Epitope dẫn đến sự chênh lệch khi thực hiện xét nghiệm trên dân số Điều này gây ra một khoảng cách về tài liệu tham khảo rất lớn ngay cả khi các phương pháp đã được chuẩn hóa Dẫu cho rằng tự kháng nguyên đích nào thì các tự kháng thể tuyến giáp rõ ràng không phải là một phân tử duy nhất mà nó là một phức hợp Ig nói lên khả năng tương tác với Ig, TPO hay thụ thể TSH [21],[32],[45]

Cũng như các phương pháp vật lý được sử dụng (theo dõi đồng vị phóng xạ so với hóa học huỳnh quang) sự khác biệt về độ chuyên biệt có thể xảy ra như là kết quả của hiện tượng lan truyền các bệnh phẩm tự kháng nguyên với các tự kháng nguyên khác ( theo dõi ty thể tuyến giáp

so với TPO tinh khiết) Hơn nữa sự ghi nhâïn lầm lẫn của Epitope có thể dẫn đến sự đánh giá thấp toàn bộ số lượng của sự hiện diện của tự kháng thể lưu hành, từ đó làm giảm độ nhạy [32]

+ Việc chuẩn hóa của các xét nghiệm kháng thể tuyến giáp:

Cục Đo lường Chất lượng Sinh học Quốc gia Anh quốc (National Council for Biological Standards and Control in London)(www.mrc.ac.uk) đã thống nhất chuẩn hóa các xét nghiệm kháng thể tuyến giáp Tại các hội nghị trù bị quốc tế MRC65/93 (Medical Research Council)(Hội đồng

nghiên cứu Y học) cho TgAb, MRC66/378 cho TPOAb và MRC 90/672 cho

TRAb [32],[33],[57]

Ngày nay việc kiểm tra xét nghiệm thay đổi theo từng nhà sản xuất, từ đó dẫn đến sự chênh lệch giữa các phát hiện các kháng thể khác nhau có trong bệnh phẩm của bệnh nhân [32]

1.2.1 Thyroglobulin (Tg )

Là tiền chất của hormon tuyến giáp một glycoprotein có cấu trúc gồm hai tiểu đơn vị, trọng lượng mỗi tiểu đơn vị là 330.000 Dalton Được tổng hợp bởi biểu mô tuyến giáp và tiết vào lòng ống của nang tuyến giáp,

Tg có vai trò là thành phần chính của protein chất keo tuyến giáp, tại đó

Tg kết hợp với iod sẽ tạo thành MIT và DIT là tiền chất của hormon T3 và

T4

Tg là một globulin tiền tuyến giáp có trọng lượng phân tử cao, tan trong nước 660kd, được tạo nên bởi hai tiểu đơn vị giống nhau Tg thể hiện mức độ cao về tính chuyên biệt cho sự khác biệt trong quá trình thay đổi hậu dịch mã (Glycozyme hóa, Iod hóa, sun fat hóa…) trong tiến trình tổng hợp và phân giải hormon tuyến giáp, Tg bị thoái giáng Chính vì cấu trúc bên trong của Tg cực kỳ phức tạp Tính đặc trưng của chất thử Tg có thể thay đổi rất lớn phụ thuộc vào mô tuyến giáp của người và tiến trình thuần khiết hóa được sử dụng Đây chính là chìa khóa để giải thích tại sao xét nghiệm TgAb rất khó chuẩn hóa [32],[57]

Tg được phóng thích bởi tế bào tuyến giáp và có thể tìm thấy trong vòng tuần hoàn [7],[25]

Trong rất nhiều năm Thyroglobulin được cho là một protein nằm biệt lập trong tuyến giáp nhưng vào đầu thập niên 1960 nhiều công bố đã tìm thấy nó trong máu lưu hành.Vào cuối những năm 60 người ta có thể dùng miễn dịch phóng xạ để đo nồng độ Thyroglobulin trong máu khỉ, chuột và sau đó ở người

+ Định lượng TgAb :

Thiết kế của xét nghiệm TgAb liên quan với miễn dịch huỳnh quang của lát cắt mô tuyến giáp Để thực hiện phương pháp ngưng kết hồng cầu thụ động gần đây hơn là xét nghiệm miễn dịch cạnh tranh và không cạnh tranh Quá trình tiến hóa của kỹ thuật này đã cải thiện về độ nhạy và độ chuyên của việc định lượng TgAb Tuy nhiên, bởi vì phương pháp cũ và mới còn được sử dụng trong các phòng xét nghiệm lâm sàng nên độ nhạy và độ chuyên của các phương pháp hiện có, có thể thay đổi rất lớn phụ thuộc vào phòng xét nghiệm Các xét nghiệm được chuẩn hóa với thuốc thử được tinh khiết hay thô TgAb bằng cách kết tủa huyết thanh bệnh nhân từ máu của người tình nguyện [32],[57]

Việc chuẩn hóa thứ phát là thông thường nhưng không phải luôn luôn để chuẩn hóa lại phương pháp MRC 65/93 Tuy nhiên việc chuẩn hóa MRC 65/93 không đảm bảo rằng các phương pháp khác nhau thì tương đồng về mặc định tính hay định lượng [32],[57]

Các lý do khác của sự khác biệt liên quan đến tính đặc hiệu của chính bản thân TgAb Tính dị biệt của TgAb đã hạn chế bệnh nhân tự miễn tuyến giáp với các rối loạn tuyến giáp khác như: ung thư tuyến giáp biệt hóa, ở đây tính chuyên biệt của TgAb xuất hiện điều này phản ánh sự

khác biệt trong sự thể hiện của tự kháng thể khác nhau mà có thể là bình thường ở mức rất thấp ở người bình thường khỏe mạnh Tính biến thiên của chính yếu tố bên trong (nội yếu tố) của giá trị TgAb huyết thanh cũng có thể phản ánh sự khác biệt về mặt định tính trong TgAb và tính chuyên biệt của Epitope ở các mẫu thử huyết thanh khác nhau

+ Suất độ và khoảng tham chiếu của TgAb :

Giống như các kháng thể TPO, tần suất và giá trị bình thường cắt ngang đối với kháng thể Tg phụ thuộc vào độ nhạy và độ chuyên của phương pháp xét nghiệm, nghiên cứu National Health and Nutrition Examination Survey III (NHANES III) đã báo cáo rằng tần suất TgAb khoảng 10% trong dân số khi đo bằng phương pháp miễn dịch cạnh tranh Tần suất TgAb gần như gấp hai lần đối với bệnh nhân được chẩn đoán ung thư tuyến giáp biệt hóa khoảng 20%, tương tự với TPOAb, ý nghĩa lâm sàng của nồng độ thấp TgAb nghĩa là không thể phát hiện bằng các phương pháp ngưng kết cổ điển thì vẫn còn chưa được rõ ràng Điều này gợi ý rằng nồng độ thấp có thể tiêu biểu cho kháng thể tự nhiên ở người bình thường hay một kháng thể háo đói tương ứng với sự giải phóng kháng nguyên sau khi phẫu thuật tuyến giáp hay điều trị bằng Iot phóng xạ Xen kẽ vào đó nồng độ thấp có thể tiêu biểu cho một bệnh lý tự miễn tuyến giáp tiềm ẩn Các phương pháp xét nghiệm TgAb khác nhau báo cáo giá trị ngưỡng bình thường khác nhau [57],[60],[61]

Đặc biệt một vài phương pháp xét nghiệm TgAb báo cáo rằng, ở người bình thường nên có giá trị dưới mức độ phát hiện xét nghiệm Trong khi đó các phương pháp khác lại báo cáo rằng có một khoảng giá trị bình

thường Khi định lượng TgAb được sử dụng như một giá trị bổ sung cho việc định lượng Tg huyết thanh, ý nghĩa của nồng độ thấp TgAb liên quan kém với sinh lý bệnh của sự hiện diện nhưng lại liên quan đến sự ảnh hưởng đối với mức độ TgAb thấp tương tác với phương pháp Tg huyết thanh

+ Độ nhạy và độ chuyên (đặc hiệu) của việc định lượng TgAb

Việc định lượng TgAb là một xét nghiệm bổ sung đáng kể cho việc định lượng Tg huyết thanh Xét nghiệm ngưng kết định tính không đủ nhạy cảm để phát hiện nồng độ TgAb thấp mà có thể tương tác với việc định lượng Tg huyết thanh Cũng giống như xét nghiệm TPOAb giá trị tuyệt đối được xác định bởi các xét nghiệm miễn dịch TgAb khác nhau thì thay đổi lớn là giai đoạn đầu cho việc sử dụng các xét nghiệm của những nhà sản xuất khác nhau cho việc theo dõi hàng loạt những bệnh nhân ung thư tuyến giáp biệt hóa Hiện tại có hai loại xét nghiệm miễn dịch TgAb loại một được đặc trưng bởi giới hạn phát hiện thấp và giá trị tham chiếu bình thường không thể phát hiện được, loại khác là một loại xét nghiệm có giá trị phát hiện cao hơn ( >10KIU/lít ) và đưa ra một khoảng giá trị bình thường tham chiếu [32]

+ Ứng dụng của định lượng lâm sàng TgAb :

Đã có một vài phản bác về tính ứng dụng trên lâm sàng của việc định lượng lâm sàng TgAb huyết thanh trong việc đánh giá sự hiện diện của bệnh tự miễn tuyến giáp, nghiên cứu tại Hoa Kỳ NHANES III đã báo cáo rằng: khoảng 3% bệnh nhân không có yếu tố nguy cơ bệnh lý tuyến giáp có TgAb phát hiện được nhưng không kèm theo của TPOAb bởi vì

nghiên cứu toàn hệ này chẳng có một liên hệ với sự gia tăng TSH do đó việc định lượng TgAb dường như không là xét nghiệm chẩn đoán hữu dụng cho bệnh lý tự miễn tuyến giáp ở khu vực thiếu Iod Tuy nhiên ở những người thiếu Iod, TgAb được tin tưởng là hữu dụng cho việc phát hiện bệnh lý tự miễn tuyến giáp đặc biệt ở bệnh nhân có nhân tuyến giáp Việc định lượng TgAb cũng hữu dụng trong việc theo dõi điều trị Iod đối với bướu giáp dịch tễ bởi vì phân tử TgAb đã được Iod sinh miễn dịch cao hơn

Ngoài ra việc định lượng Tg huyết thanh và TgAb thì rất có ít trong việc theo dõi điều trị ở những bệnh nhân bị ung thư tuyến giáp

1.2.2 Thyroperoxidase ( TPO )

Năm 1957 Trotter lần đầu tiên quan sát thấy huyết thanh một bệnh nhân bị viêm giáp Hashimoto cho phản ứng dương tính với nghiệm pháp kết tủa và cố định bổ thể khi cho phản ứng với kháng nguyên được lấy từ một bệnh nhân Basedow, nếu cho huyết thanh của bệnh nhân bị viêm giáp Hashimoto này phản ứng với chiết xuất tuyến giáp lấy từ bướu giáp keo thì cho phản ứng kết tủa dương tính [7],[32],[33],[83]

Từ đó nhiều nghiên cứu đã xác định một kháng nguyên khác nằm ở thành phần microsome trong bào tương tế bào tuyến giáp [31],[36],[58]

Ngày nay người ta đã xác định thành phần chính của kháng nguyên này là men thyroperoxydase (TPO), TPO là một hemoglycoprotein liên kết màng có trọng lượng phân tử 110kD, có domain ngoài tế bào rất lớn và domain nội bào TPO ảnh hưởng đến sự tổng hợp hormon tuyến giáp ở phần cực đỉnh của tế bào nang Một vài đồng dạng liên quan đến sự phân tách khác nhau của ARN TPO đã được miêu tả Phân tử TPO cũng khác

nhau khi xem xét cấu trúc ba chiều Hầu hết các phân tử TPO không đến được phần đỉnh của màng và bị thoái giáng nội bào Mặc dù một ít TPO có thể tìm thấy trong vòng tuần hoàn và mức độ thấp hơn Tg, nhưng kháng thể chống lại TPO thường cao hơn kháng thể chống lại Tg trong bệnh lý tự miễn tuyến giáp và vì thế chúng là một chỉ số có độ nhạy hơn trong bệnh lý tự miễn tuyến giáp [32],[59],[65]

+ Định lượng TPOAb

Tự kháng thể TPO đầu tiên được miêu tả như là tự kháng thể kháng

ty thể vì chúng được phát hiện có tương tác với cách thử thô của màng tế bào tuyến giáp Kháng nguyên ty thể về sau được nhận định như là TPO Xét nghiệm miễn dịch huỳnh quang tự kháng thể kháng ty thể cổ điển được xem như là xét nghiệm ngưng kết hồng cầu thụ động cho đến ngày nay vẫn còn được sử dụng thêm vào với các xét nghiệm mới như xét nghiệm miễn dịch TPOAb cạnh tranh hay không cạnh tranh nhạy cảm hơn Những xét nghiệm mới này ngày nay đã thay thế cho các xét nghiệm ngưng kết tự kháng thể kháng ty thể cổ điển bởi vì chúng là định lượng

nhạy cảm hơn và dễ dàng được tự động hóa hơn [55],[59]

Tuy nhiên có một sự biến thiên trong độ nhạy và độ chuyên của những phương pháp định lượng TPOAb mới này Một vài loại biến thiên xuất phát từ sự khác biệt về chất thử TPO được sử dụng trong các kit Khi được chiết xuất từ mô tuyến giáp của người, TPO có thể được sử dụng như là chất thử màng thô hay được tinh khiết hóa bởi các phương pháp khác nhau Tính chuyên biệt của các xét nghiệm cũng có thể khác nhau bởi vì sự lan tràn của các kháng nguyên tuyến giáp khác nhau nhất là tuyến giáp

có kèm hay không kèm những biến thiên về cấu trúc ba chiều của TPO Việc sử dụng TPO tái tổ hợp đã loại bỏ đi các nguy cơ lây lan nhưng không giải quyết được vấn đề về sự khác biệt trong cấu trúc TPO, mà nó phụ thuộc vào kỹ thuật phân lập TPO Hầu hết các xét nghiệm TPOAb ngày nay được định tính theo các đơn vị quốc tế bằng cách sử dụng chất thử tham chiếu MRC 66/387 Nhưng không may mắn thay việc sử dụng chất thử tiêu chuẩn này không giải quyết được những biến thiên về phương pháp, cũng như khác biệt quá lớn trong giới hạn độ nhạy do các nhà sản xuất đề nghị cũng như trong bảng giới hạn tham chiếu bình thường [32],[69]

+ Suất độ và khoảng tham chiếu của TPOAb

Sự ước lượng tần suất của TPOAb được phụ thuộc vào độ nhạy và độ chuyên của phương pháp được sử dụng Nghiên cứu gần đây NHANES III của Hoa Kỳ thực hiện trên 17.000 người không có bệnh lý tuyến giáp đã được báo cáo mức độ TPOAb có thể được biến thiên khoảng 12% bằng cách sử dụng phương pháp miễn dịch cạnh tranh Dẫu cho rằng nồng độ thấp của TPOAb đã được phát hiện ở người lành mạnh có hay không có phát hiện được ở các bệnh nhân bệnh lý tự miễn không tuyến giáp, phản ánh sinh lý bình thường hay một vấn đề về tính chuyên biệt của xét nghiệm vẫn chưa được rõ ràng Giá trị tham chiếu bình thường của TPOAb thay đổi rất lớn và thường mang tính chất hình thức, bởi vì tuyệt đại đa số bệnh nhân có bệnh lý tự miễn tuyến giáp thì dương tính và hầu hết những người không có dấu hiệu lâm sàng của bệnh lý tự miễn tuyến giáp xét nghiệm thì âm tính Giới hạn bình thường thấp hơn dường như liên quan

đến các yếu tố kỹ thuật Ngược lại xét nghiệm TPOAb giới hạn phát hiện cao hơn (>10KIU) tiêu biểu được kể như là giới hạn tham chiếu bình thường của TPOAb Trong một nghiên cứu đoàn hệ ở Whickham trong 20 năm đã báo cáo rằng hiệu giá kháng thể TPOAb có thể được phát hiện không chỉ là một yếu tố nguy cơ đối với suy giáp nhưng còn là một xét nghiệm dự báo cho sự tiến triển hiện tượng gia tăng TSH Điều này gợi ý rằng nó là một yếu tố nguy cơ đối với bệnh tự miễn tuyến giáp [32],[83]

+ Ứng dụng lâm sàng của việc định lượng TPOAb

TPOAb là một xét nghiệm nhạy nhất để phát hiện bệnh lý tự miễn tuyến giáp TPOAb tiêu biểu là một bất thường đầu tiên xuất hiện trong quá trình tiến triển bệnh lý suy giáp thứ phát Như trong viêm giáp Hashimoto khi TPOAb được xác định bởi xét nghiệm miễn dịch có độ nhạy cao thì trên 95% bệnh nhân có mức độ TPOAb vượt ngưỡng Phương pháp đó cũng phát hiện được hầu hết bệnh nhân bị Basedow (85%) Sản phụ nếu trong ba tháng đầu có nồng độ TPOAb cao là dấu hiệu chỉ điểm cho sự gia tăng nguy cơ trở thành viêm giáp sau sinh Bệnh nhân hội chứng Down có gia tăng nguy cơ về rối loạn chức năng tuyến giáp do bệnh lý tự miễn tuyến giáp, các nghiên cứu gần đây gợi ý rằng chỉ số thông minh của trẻ bị giảm đi ở người mẹ có TSH cao và TPOAb cao trong thai kỳ, điều này đã nhấn mạnh yêu cầu tất cả sản phụ ba tháng đầu thai kỳ phải được

đo TSH và TPOAb Hơn thế nữa, việc định lượng TPOAb có vai trò trong vô sinh vì nồng độ TPOAb cao được kết hợp với gia tăng nguy cơ của hiện tượng vận chuyển sai và thất bại trong hiện tượng thụ tinh trên thực nghiệm [32],[73],[75]

Sự hiện diện của TPOAb được xem như một yếu tố nguy cơ đối với rối loạn chức năng tuyến giáp khi bệnh nhân đã đang được điều trị lythium interferon  Trong việc điều trị interferon , các rối loạn tự miễn tuyến giáp trước đó hay hiệu giá kháng thể TPOAb dương tính là các yếu tố tiền đề cho sự phát triển bệnh lý tuyến giáp trong thai kỳ Tuy nhiên không có gia tăng tần suất rối loạn tuyến giáp trong điều trị interferon  Sự hiện diện của TPOAb trước những điều trị cho thấy độ nhạy là 20%, độ chuyên 95% và giá trị tiên đoán dương là 66% cho sự phát triển của rối loạn chức năng tuyến giáp [32]

1.2.3 Thụ thể Thyroid Stimulating Hormone

Vào những năm 1970 – 1980 Rappaport và đồng nghiệp với sự cộng tác của Kasagi đã chứng minh sử dụng các lát cắt mô tuyến giáp của người để phát hiện các tự kháng thể trong huyết thanh Từ đó người ta phát hiện tự kháng thể kháng thụ thể TSH [7],[14],[15],[16],[79]

Có khoảng 100– 10.000 phân tử TSH-R (thụ thể TSH) trên bề mặt mỗi tế bào tuyến giáp, các thụ thể này nằm trên các tế bào tuyến giáp, bị tác động bởi các protein G, từ đó hoạt hóa adenylate cyclase tạo AMP vòng [18],[19],[21],[22],[23]

Hormon kích thích tuyến giáp (TSH; thyrotropin) và thụ thể TSH là những protein chủ yếu trong việc kiểm soát chức năng của tuyến giáp Sự tổng hợp TSH trong tuyến yên trước được kích thích bởi hormon giải phóng thyrotropin (TRH) và bị ức chế bởi hormon tuyến giáp trong cơ chế điều hòa ngược âm tính TSH kiểm soát chức năng tuyến giáp theo sự tương tác của nó với TSH-R cặp protein G Sự liên kết của TSH với thụ thể của nó

trên những tế bào tuyến giáp dẫn đến sự kích thích của những đường truyền tin phụ liên quan chủ yếu đến AMP vòng và trong những nồng độ cao inositol 1,4,5-trisphosphate (IP3) và diacylglycerol (DAG), cuối cùng dẫn đến sự điều chỉnh của biểu hiện gen tuyến giáp Những vai trò sinh lý học của TSH bao gồm sự kích thích những chức năng tuyến giáp khác nhau, chẳng hạn như sự hấp thu iod ở cơ quan, sự tạo ra và giải phóng iodothyronines từ tuyến nội tiết, và sự thúc đẩy sự phát triển của tuyến giáp TSH cũng hoạt động như là một nhân tố bảo vệ những tế bào tuyến giáp và đóng một vai trò cực kỳ quan trọng trong sự phát triển cá thể [57],[66]

1.2.4 Kháng thể kháng thụ thể Thyroid Stimulating Hormone (TSH receptor antibodies)

Thông thường người ta phát hiện kháng thể kháng thụ thể TSH bằng hai cách :

- Đánh giá hoạt động chức năng : cho huyết thanh bệnh nhân tiếp xúc với mô tuyến giáp người nuôi cấy, sau đó đếm các hạt keo được tiết ra trong lát cắt tuyến giáp hoặc thông thường hơn là do nồng độ AMP vòng được tiết ra trong tế bào tuyến giáp hoặc trong môi trường nuôi cấy

- Đánh giá sự cạnh tranh trên thụ thể đối với TSH: phương pháp này

đo mức độ ức chế sự gắn của TSH đã được đánh dấu bằng I125 vào các thụ thể trên màng tế bào tuyến giáp bởi huyết thanh bệnh nhân bị bệnh Basedow Sự dành chỗ của TSH phản ánh lượng globulin miễn dịch trong huyết thanh bệnh nhân đã gắn vào các thụ thể TSH trên màng tế bào tuyến giáp [54],[56],[62],[67],[80]

Vì có rất nhiều nghiên cứu khảo sát cùng một vấn đề nên tên gọi các IgG đặc hiệu tuyến giáp của bệnh nhân bị bệnh Basedow cũng thay đổi tùy theo kỹ thuật sử dụng và nhóm nghiên cứu: khi khảo sát tác dụng tăng sự sản xuất AMP vòng IgG này được đặt tên là TSAb (Thyroid Stimulating Antibodies) Khi khảo sát hiện tượng ức chế TSH gắn vào thụ thể đặc hiệu người ta dùng tên TBII (TSH Binding Inhibiting Immunoglobulins) Nhiều nhóm sử dụng tên gọi TSI (Thyroid Stimulating Immunoglobulins) để đặt tên cho IgG gắn với thụ thể của tuyến giáp dù dùng kỹ thuật đo AMP vòng hay ức chế sự gắn của TSH [32],[45],[71],[82],[91]

Để thống nhất tên gọi, Hiệp hội tuyến giáp của Hoa Kỳ đã đề nghị một thuật ngữ gọi chung cho cả hai loại kháng thể kích thích và ức chế thụ thể TSH là kháng thể kháng thụ thể TSH viết tắt là TRAb

Bảng 1.2 : Thuật ngữ các kháng thể kháng thụ thể TSH [83]

Từ viết tắt Kỹ thuật định lượng Chất kích thích tuyến

giáp tác dụng kéo dài LATS

Kích thích phóng thích iod phóng xạ từ tuyến giáp ở chuột

Kháng thể kích thích

Kích thích sự phóng thích adenylate cyclase / AMP vòng bởi các lát cắt mô tuyến giáp

Globulin miễn dịch ức

Ức chế sự gắn kết của TSH, được đánh dấu phóng xạ với thụ thể trên màng tế bào tuyến giáp