Nghiên cứu albumin niệu vi thể ở bệnh nhân bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính do thuốc lá giai đoạn ổn định

ĐẶT VẤN ĐỀ Bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính (BPTNMT) đặc trưng bỡi sự tắc nghẽn luồng khí thở ra không hồi phục hoàn toàn. Sự cản trở thông khí này thường tiến triển từ từ và là hậu quả của sự tiếp xúc lâu ngày với các chất và khí độc hại. Quá trình viêm mất cân bằng của hệ thống Proteinase, anti- Proteinase, sự tấn công của các gốc oxy tự do, làm phá hủy cấu trúc đường thở cũng như nhu mô phổi dẫn đến suy giảm chức năng hô hấp. gây ra sự khó thở và các triệu chứng hô hấp khác, và ngày càng làm xấu đi tình trạng sức khỏe của bệnh nhân. Đây là nguyên nhân hàng đầu gây ra cả về tử suất cũng như bệnh suất ở các quốc gia đã và đang phát triển. Từ năm 1990 BPTNMT được thế giới xếp hạng là nguyên nhân thứ 12 gây ra tử vong và tàn phế nhưng có thể thành nguyên nhân thứ 3 vào năm 2020. Ở bệnh nhân BPTNMT, tỉ lệ sống sót trong thời gian 10 năm chỉ khoảng 50% chiếm hơn 1/3 số bệnh nhân tử vong do suy hô hấp[26]. Ở nước ta, tại hội thảo "Kiểm soát hen và BPTNMT" tổ chức tại TP.HCM ngày 11/3/2007, tiến sĩ Suzanne Hurd - Chủ tịch Hội đồng khoa học thuộc Tổ chức Phòng chống bệnh hen và BPTNMT toàn cầu cho biết, Việt Nam là nước có tỷ lệ mắc bệnh BPTNMT cao nhất châu Á - Thái Bình Dương với 6,7% dân số với trên 4 triệu người mắc hen; trong đó 3.000 người tử vong/năm[53]. Nghiên cứu của Nguyễn Thị Xuyên và cộng sự đã báo cáo năm 2010. Nghiên cứu thực hiện 25.000.000 người lớn từ 15 tuổi trở lên tại 70 điểm thuộc 48 tỉnh thành phố đại diện cho dân số Việt Nam từ tháng 09/2006 đến 06/2007, kết quả: Tỉ lệ mắc BPTNMT chung toàn quốc ở tất cả các lứa tuổi 2,2%, tỉ lệ mắc BPTNMT ở Nam là 3,4% và ở nữ là 1,1%. Tỉ lệ mắc BPTNMT ở lứa tuổi 40 là 4,2%, trong khi đó lứa tuổi dưới 40 là 0,4%. Ở nông thôn có tỉ lệ mắc BPTNMT cao hơn ở miền núi và thành thị. Miền Bắc có tỉ lệ BPTNMT cao nhất 5,7% so với Miền Trung là 4,6% và Miền Nam là 1,9%. Các yếu tố nguy cơ chủ yếu là do hút thuốc gây tỉ lệ mắc BPTNMT tăng lên gấp 4 lần[17]. Hiện nay một số nghiên cứu chứng minh rằng, ở những bệnh nhân BPTNMT do tình trạng thiếu oxy máu kéo dài, có thể do tác hại của thuốc lá hoăc do các chất trung gian phản ứng viêm gây tổn thương màng lọc cầu thận làm rò rỉ một lượng protein niệu hay còn gọi là albumin niệu vi thể có trong nước tiểu bệnh nhân BPTNMT. Đây cũng là dấu ấn sinh học quan trọng để phát hiện sớm và điều trị kịp thời những biến chứng tim mạch và hạn chế tử vong ở bệnh nhân BPTNMT. Cơ chế sinh bệnh chủ yếu là do ảnh hưởng của cấu trúc và chức năng vi huyết quản hệ thống. Theo các tác giả Casanova C, de Torres JP, Navarro J, Aguirre-Jaime A và cộng sự Bệnh viện Universitario La Candelaria Tây Ban Nha nghiên cứu 129 bệnh nhân BPTNMT ổn định và 51 người hút thuốc lá được đo phế dung kế bình thường và không mắc bệnh tim mạch cho kiểm tra nồng độ albumin niệu và nhận thấy nồng độ albumin niệu ở nhóm bệnh nhân BPTNMT cao hơn ở nhóm hút thuốc lá (Bệnh nhân BPTNMT chiếm 24%, hút thuốc lá chiếm 6%)và có liên quan đến sự thiếu Oxy trong máu ( PaO2) [35]. Một nghiên cứu khác Bulcun E , Ekici M , Ekici A ,Kisa U Trường Đại học Y khoa Kirikkale Thổ Nhĩ Kỳ nghiên cứu 66 bệnh nhân BPTNMT và 40 người hút thuốc đo phế dung kế bình thường cho kiểm tra albumin niệu vi thể cũng cho kết quả tỉ lệ albumin niệu vi thể ở bệnh nhân BPTNMT cao hơn hút thuốc lá và nhận thấy albumin niệu vi thể phụ thuộc vào tình trạng nặng lên BPTNMT và nồng độ PaO2 trong máu[31]. Tuy nhiên trong nước chưa có một nghiên cứu nào về vấn đề này. Vì vậy chúng tôi tiến hành đề tài: “Nghiên cứu albumin niệu vi thể ở bệnh nhân bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính do thuốc lá giai đoạn ổn định” Nhằm các mục tiêu: 1 .Khảo sát nồng độ albumin niệu vi thể ở bệnh nhân BPTNMT do thuốc lá giai đoạn ổn định bằng chỉ số albumin/creatinin niệu.Nong do albumin nieu the 2. Đánh giá mối tương quan giữa nồng độ albumin niệu vi thể với tuổi, số lượng thuốc lá được dùng, BMI, thời gian phát hiện bệnh, khó thở theo mMRC, HA tâm thu, HA tâm trương, FEV1, FVC, khí máu động mạch, lipid máu.

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

và tàn phế nhưng có thể thành nguyên nhân thứ 3 vào năm 2020 Ở bệnh nhân BPTNMT, tỉ lệ sống sót trong thời gian 10 năm chỉ khoảng 50% chiếm hơn 1/3 số bệnh nhân tử vong do suy hô hấp[26]

Ở nước ta, tại hội thảo "Kiểm soát hen và BPTNMT" tổ chức tại TP.HCM ngày 11/3/2007, tiến sĩ Suzanne Hurd - Chủ tịch Hội đồng khoa học thuộc Tổ chức Phòng chống bệnh hen và BPTNMT toàn cầu cho biết, Việt Nam là nước

có tỷ lệ mắc bệnh BPTNMT cao nhất châu Á - Thái Bình Dương với 6,7% dân

số với trên 4 triệu người mắc hen; trong đó 3.000 người tử vong/năm[53]

Nghiên cứu của Nguyễn Thị Xuyên và cộng sự đã báo cáo năm 2010 Nghiên cứu thực hiện 25.000.000 người lớn từ 15 tuổi trở lên tại 70 điểm thuộc

48 tỉnh thành phố đại diện cho dân số Việt Nam từ tháng 09/2006 đến 06/2007, kết quả: Tỉ lệ mắc BPTNMT chung toàn quốc ở tất cả các lứa tuổi 2,2%, tỉ lệ mắc BPTNMT ở Nam là 3,4% và ở nữ là 1,1% Tỉ lệ mắc BPTNMT ở lứa tuổi

40 là 4,2%, trong khi đó lứa tuổi dưới 40 là 0,4% Ở nông thôn có tỉ lệ mắc BPTNMT cao hơn ở miền núi và thành thị Miền Bắc có tỉ lệ BPTNMT cao nhất 5,7% so với Miền Trung là 4,6% và Miền Nam là 1,9% Các yếu tố nguy

cơ chủ yếu là do hút thuốc gây tỉ lệ mắc BPTNMT tăng lên gấp 4 lần[17] Hiện nay một số nghiên cứu chứng minh rằng, ở những bệnh nhân BPTNMT do tình trạng thiếu oxy máu kéo dài, có thể do tác hại của thuốc lá hoăc do các chất

trung gian phản ứng viêm gây tổn thương màng lọc cầu thận làm rò rỉ một lượng protein niệu hay còn gọi là albumin niệu vi thể có trong nước tiểu bệnh nhân BPTNMT Đây cũng là dấu ấn sinh học quan trọng để phát hiện sớm và điều trị kịp thời những biến chứng tim mạch và hạn chế tử vong ở bệnh nhân BPTNMT Cơ chế sinh bệnh chủ yếu là do ảnh hưởng của cấu trúc và chức năng vi huyết quản hệ thống.

Theo các tác giả Casanova C, de Torres JP, Navarro J, Aguirre-Jaime A và cộng sự Bệnh viện Universitario La Candelaria Tây Ban Nha nghiên cứu 129 bệnh nhân BPTNMT ổn định và 51 người hút thuốc lá được đo phế dung kế bình thường và không mắc bệnh tim mạch cho kiểm tra nồng độ albumin niệu

và nhận thấy nồng độ albumin niệu ở nhóm bệnh nhân BPTNMT cao hơn ở nhóm hút thuốc lá (Bệnh nhân BPTNMT chiếm 24%, hút thuốc lá chiếm 6%)và

có liên quan đến sự thiếu Oxy trong máu ( PaO2) [35]

Một nghiên cứu khác Bulcun E , Ekici M , Ekici A ,Kisa U Trường Đại học Y khoa Kirikkale Thổ Nhĩ Kỳ nghiên cứu 66 bệnh nhân BPTNMT và 40 người hút thuốc đo phế dung kế bình thường cho kiểm tra albumin niệu vi thể cũng cho kết quả tỉ lệ albumin niệu vi thể ở bệnh nhân BPTNMT cao hơn hút thuốc lá và nhận thấy albumin niệu vi thể phụ thuộc vào tình trạng nặng lên BPTNMT và nồng độ PaO2 trong máu[31]

Tuy nhiên trong nước chưa có một nghiên cứu nào về vấn đề này Vì vậy

chúng tôi tiến hành đề tài: “Nghiên cứu albumin niệu vi thể ở bệnh nhân bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính do thuốc lá giai đoạn ổn định”

Nhưng hiện nay theo chương trình khởi động toàn cầu về bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính năm 2013 (GOLD) thì bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính được định nghĩa là một bệnh biểu hiện bởi sự giới hạn lưu lượng không khí trong các đường

hô hấp, sự giới hạn này không hồi phục hoàn toàn Sự giới hạn lưu lượng khí thường xảy ra từ từ và phối hợp với một đáp ứng viêm bất thường của phổi đối với các hạt độc hay khí

Trong những năm gần đây hen phế quản nặng không phục hồi được đưa vào định nghĩa bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính [2],[51]

1.1.2 Tình hình dịch tễ học BPTNMT

1.1.2.1 Trên thế giới

BPTNMT là nguyên nhân gây tử vong đứng hàng thứ 6 trên thế giới theo thống kê vào năm 1990 Hiện nay, BPTNMT là nguyên nhân tử vong đứng hàng thứ 4 Theo ước tính của tổ chức y tế thế giới thì đến năm 2020, BPTNMT

sẽ là nguyên nhân gây tử vong đứng hàng thứ 3 Sự gia tăng tử vong này chủ yếu ở các nước đang phát triển [24], [79], [88]

Theo một phân tích gộp (2009) các nghiên cứu từ năm 1990 đến 2004, tỉ

lệ mắc BPTNMT toàn cầu ước tính khoảng 7,6%, tùy thuộc vào tiêu chuẩn chẩn

đoán Dùng chức năng hô hấp chẩn đoán, tỉ lệ BPTNMT là 7,6% Phỏng vấn bệnh nhân thì tỉ lệ là 9,2% Bác sỹ chẩn đoán là 5,2% [78]

Hầu hết các nghiên cứu cho thấy tỉ lệ mắc BPTNMT tăng dần theo tuổi

và thói quen hút thuốc lá Tỉ lệ mắc ở nam giới độ tuổi 70-74 cao gấp 6 lần so với độ tuổi 55-59 Ở nữ giới, tỉ lệ mắc bệnh gia tăng từ sau 55 tuổi [5], [79]

Vì kĩ thuật đo hô hấp ký không được sử dụng rộng rãi trong một số nghiên cứu dịch tễ ở các quốc gia, có một số nghiên cứu chỉ dùng triệu chứng lâm sàng để chẩn đoán nên tỉ lệ mắc bệnh có sự không thống nhất ở một số nghiên cứu

Ước tính mức độ lưu hành BPTNMT ở Mĩ khoảng 13,5%, trong đó chủ yếu là BPTNMT giai đoạn nhẹ và trung bình - theo nghiên cứu NHANES III [24] Ở châu Âu tỉ lệ này thay đổi từ 2% tại Hà Lan đến hơn 10 % tại Áo và Đức Tại Anh quốc, tỉ lệ mắc BPTNMT khoảng 6,4%, trong đó 4% nam và 3%

nữ Tại Pháp, tỉ lệ này là khoảng 5%, Tây Ban Nha là 9,1% [79]

Theo nghiên cứu PLATINO, tại Nam Mĩ tỉ lệ BPTNMT ở đối tượng trên

40 tuổi dao động trong khoảng 7,8 - 20%

Một nghiên cứu ở Nhật Bản cho thấy tỉ lệ mắc BPTNMT là 3,6% (nam 4,5% và nữ 1,8%)

Theo Zhong và cộng sự (2007), điều tra ở các đối tượng trên 40 tuổi ở 7 tỉnh và thành phố ở Trung Quốc thì tỉ lệ mắc BPTNMT là 8,2% (nam 12,4% và

nữ 5,1%)

Yoo KH và cộng sự (2011) nghiên cứu dịch tễ tại Hàn Quốc cho thấy tỉ lệ BPTNMT ở lứa tuổi 19 trở lên là 8,8% và từ 40 tuổi trở lên là 13,4% [5]

1.1.2.2 Tại Việt Nam

Ở nước ta, tại hội thảo "Kiểm soát hen và BPTNMT" năm 2007, tổ chức Phòng chống bệnh hen và BPTNMT toàn cầu cho biết, Việt Nam là nước có tỷ lệ mắc bệnh BPTNMT cao nhất châu Á - Thái Bình Dương với 6,7% dân số với trên

4 triệu người mắc hen; trong đó 3.000 người tử vong/năm [82]

Báo cáo của Đinh Ngọc Sỹ và cộng sự trong Hội nghị Lao và Bệnh phổi

tháng 6 năm 2011 cho biết tỷ lệ BPTNMT chung cho cả hai giới trong cộng đồng dân cư Việt Nam từ 40 tuổi trở lên là 4,2%; trong đó nam là 7,1% và nữ là 1,9% Tỷ lệ mắc bệnh ở khu vực miền Bắc cao hơn ở miền Nam Tỷ lệ mắc BPTNMT trong dân cư thành phố Hà Nội là 2%, Hải Phòng là 5,65% Tại khoa

Hô hấp của Bệnh viện Bạch Mai, số bệnh nhân nội trú điều trị bệnh này chiếm 26% [13], [17]

Có một số công trình nghiên cứu trong phạm vi nhỏ

Theo Ngô Quí Châu, tỉ lệ mắc BPTNMT tại một số tỉnh, thành phố ở phía Bắc là 5,1% (nam là 6,7% và nữ là 3,3%) [5]

Phan Thu Phương và Ngô Quí Châu (2009), tỉ lệ mắc BPTNMT ở đối tượng trên 40 tuổi ở khu vực ngoại thành Hà Nội và Bắc Giang là 3,6% [5]

1.1.3 Nguyên nhân và các yếu tố nguy cơ của BPTNMT

1.1.3.1 Những yếu tố ký chủ

- Gene

Những hiểu biết sâu rộng về tầm quan trọng của yếu tố nguy cơ đối với BPTNMT đã thừa nhận rằng về cơ bản mọi nguy cơ dẫn đến BPTNMT là kết quả của sự tác động qua lại trong môi trường gene Sự thiếu hụt nghiêm trọng α1-antitrypsin, một yếu tố ức chế serine proteases lưu hành trong hệ tuần hoàn

là yếu tố nguy cơ di truyền đã được minh chứng Mặc dù cũng có nhiều nghiên cứu về di truyền gợi ý có sự đột biến nhiều loại gene khác trong sinh bệnh học BPTNMT, nhưng kết quả của các nghiên cứu đó còn nhiều mâu thuẫn và việc xác định gene bị biến đổi ngoài α1-antitrypsin có ảnh hưởng đến sự tiến triển của BPTNMT đã không được nhận biết rõ ràng [2], [78]

- Sự tăng đáp ứng phế quản

Ảnh hưởng đến bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính là không rõ Sự gia tăng đáp ứng phế quản có thể cũng phát triển sau khi tiếp xúc với khói thuốc lá hay với những chất kích thích ở môi trường

- Sự tăng trưởng phổi

Liên hệ với quá trình xảy ra trong mang thai, cân nặng lúc sinh và sự tiếp

xúc với môi trường trong thời kỳ thiếu niên làm chức năng hô hấp giảm tối đa

và tỷ lệ tử vong do BPTNMT cao hơn so với người không hút thuốc Hút thuốc

lá thụ động cũng có thể góp phần vào các triệu chứng hô hấp và BPTNMT bằng cách tăng gánh nặng toàn bộ phổi bởi các hạt và các loại khí hít vào Hút thuốc trong thời kỳ mang thai cũng có thể đặt ra một nguy cơ cho thai nhi, ảnh hưởng đến sự tăng trưởng và phát triển phổi trong tử cung

- Bụi và chất hóa học nghề nghiệp

Phơi nhiễm nghề nghiệp bao gồm các bụi hữu cơ, vô cơ, các tác nhân hóa học và khói Một tuyên bố được công bố bởi Hiệp hội Lồng ngực Hoa Kỳ kết luận rằng phơi nhiễm nghề nghiệp chiếm từ 10 đến 20% các trường hợp có triệu chứng hoặc suy giảm chức năng hô hấp phù hợp với BPTNMT

- Ô nhiễm môi trường trong và ngoài nhà

Có bằng chứng cho rằng sự ô nhiễm từ nhiên liệu sinh học nấu ăn và sưởi

ấm trong những nhà ở thông khí kém là một yếu tố nguy cơ quan trọng đối với BPTNMT Mức độ ô nhiễm không khí cao trong thành thị có hại nghiêm trọng đến tim mạch hoặc bệnh phổi, nhưng vai trò của ô nhiễm không khí ngoài trời trong nguyên nhân BPTNMT là không rõ ràng

- Nhiễm khuẩn

Một tiền sử nhiễm trùng hô hấp nghiêm trọng thời thơ ấu có liên quan với giảm chức năng phổi và các triệu chứng hô hấp gia tăng ở tuổi trưởng thành (53-55) Tuy nhiên, nhạy cảm với lây nhiễm virus có thể liên quan đến một yếu

tố khác, chẳng hạn như sinh con nhẹ cân, thì chính nó liên quan đến BPTNMT

1.1.4 Cơ chế bệnh sinh của BPTNMT

Các thay đổi bệnh lý đặc trưng của BPTNMT được tìm thấy ở các phế quản, tiểu phế quản, nhu mô phổi và mạch máu phổi Những thay đổi bệnh lý viêm mạn tính, với số lượng gia tăng của các loại tế bào viêm cụ thể ở những vị trí khác nhau của phổi và thay đổi cấu trúc do tổn thương lặp đi lặp lại và hồi phục Nói chung, viêm và những thay đổi cấu trúc trong các đường hô hấp gia tăng cùng với mức độ nghiêm trọng bệnh và vẫn tồn tại dù đã cai thuốc lá

Sự viêm nhiễm đường hô hấp ở bệnh nhân BPTNMT được hình thành từ

sự khuếch đại của các phản ứng viêm thông thường của cơ quan hô hấp với chất kích thích thường xuyên như khói thuốc lá Các cơ chế khuếch đại này chưa được hiểu rõ nhưng có thể được khẳng định có liên quan về mặt di truyền Một

số bệnh nhân mắc BPTNMT nhưng không hút thuốc lá và bản chất của phản ứng viêm ở những bệnh nhân này chưa được biết Viêm phổi là sự khuếch đại lớn hơn bởi các stress oxy hóa và sự ứ đọng các men protein trong phổi Đồng

thời, các cơ chế này dẫn đến những thay đổi bệnh lý đặc trưng trong BPTNMT

Có nhiều nghiên cứu đã xác định có mối liên quan giữa hút thuốc lá và hiện tượng viêm Khói thuốc lá kích hoạt đại thực bào và tế bào thượng bì sản xuất ra nhiều chất như LTB4, IL8, TNF-α có khả năng làm tổn thương các cấu trúc của phổi Đặc điểm viêm trong BPTNMT là sự gia tăng đáp ứng bảo vệ đối

với sự tiếp xúc do hít các hạt và khí độc hại Hiện tượng viêm do khói thuốc lá

có thể có tác động qua lại với các yếu tố kí chủ và các yếu tố từ môi trường gây

ra sự giảm chức năng hô hấp ở bệnh nhân BPTNMT

Mặt khác, hai quá trình quan trọng góp phần trong bệnh sinh của BPTNMT là sự mất quân bình của hệ men proteinase và antiproteinase và sự tác động của các stress oxy hóa có thể gây hẹp đường hô hấp và phá hủy chủ mô phổi [2], [3], [21]

Hình1.1: Cơ chế bệnh sinh của BPTNMT theo NHLBI và WHO (2006) [74]

(Nguồn: Workshop report, p.90 (2008).)

1.1.5 Giải phẫu bệnh học của BPTNMT

Bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính là kết quả của thay đổi bệnh lý các thành phần của phổi gồm đường dẫn khí lớn, đường dẫn khí nhỏ, nhu mô và mạch máu phổi Tại đường dẫn khí lớn (khí quản, phế quản có đường kính trong > 2mm) có

sự tăng sinh các tế bào ly, phì đại các tuyến tiết nhầy, loạn sản tế bào vẩy của lớp biểu mô và thâm nhiễm những tế bào viêm ở bề mặt biểu mô

Tại đường dẫn khí nhỏ (tiểu phế quản có đường kính trong < 2mm) có tình trạng viêm mạn dẫn đến những tổn thương thành phế quản và với sự gia tăng những sợi collagen, hình thành mô sẹo làm hẹp lòng phế quản và gây nên tắc nghẽn phế quản vĩnh viễn

Sự phá hủy nhu mô phổi ở bệnh nhân BPTNMT gây nên khí phế thủng trung tâm tiểu thùy điển hình Điều này làm giãn nở và phá hủy các tiểu phế quản hô hấp Một sự mất quân bình giữa proteinase và antiproteinase nội sinh từ những yếu tố di truyền hay tác động của những tế bào viêm và những chất trung gian được xem là cơ chế sinh bệnh chính gây nên khí phế thủng, những stress oxy hóa, những hậu quả viêm khác cũng có thể đóng góp vào sự hình thành khí phế thủng

Những biến đổi hệ thống mạch máu trong BPTNMT biểu hiện bởi sự dày lên của thành mạch máu, bắt đầu là sự dày lên của lớp nội mạc, sau đó là lớp cơ trơn và thâm nhiễm tế bào viêm vào thành mạch máu Khi BPTNMT tiến triển, các tổn thương cơ trơn nặng hơn và gia tăng tập trung proteoglycane và collagen làm dày thêm thành mạch máu dẫn đến tăng áp phổi [2]

1.1.6 Sinh lý bệnh học của BPTNMT

Mặc dù sinh lý bệnh học của BPTNMT chưa được hiểu rõ hoàn toàn nhưng những biến đổi về giải phẫu ở phổi sẽ dẫn đến những biến đổi sinh lý bệnh đặc trưng của BPTNMT bao gồm tăng tiết chất nhầy, giới hạn lưu lượng khí và sự căng phồng phổi, bất thường về trao đổi khí , tăng áp phổi và tâm phế mạn và cuối cùng là những hậu quả hệ thống [2], [7], [78], [83]

1.1.6.1 Sự tăng tiết chất nhầy và rối loạn chức năng hô hấp

Sự tăng tiết chất nhầy trong BPTNMT là do sự kích thích các tuyến tiết chất nhầy bị phì đại và số lượng những tế bào ly có chân gia tăng bởi những chất trung gian gây viêm như leukotrien, proteinase và neuropeptides Những biến đổi này thường xảy ra sớm trong BPTNMT dẫn đến ho và khạc đàm mạn tính.[2]

1.1.6.2 Sự giới hạn lưu lượng khí và sự căng phồng phổi

Sự giới hạn lưu lượng khí là sự biến đổi quan trọng trong BPTNMT Sự giới hạn này là do hiện tượng tái cấu trúc, xơ hóa và hẹp đường thở nhỏ gây nên

sự tắc nghẽn cố định đường thở và đưa đến hậu quả là gia tăng kháng lực đường thở Bên cạnh đó, sự phá hủy phế nang (khí phế thủng) ngăn cản khả năng duy trì sự mở của những đường khí nhỏ và làm mất tính đàn hồi của phổi, từ đó làm giảm áp lực trong lòng phế nang Sự phá huỷ thành ngoài của đường khí nhỏ, mất tính đàn hồi của phổi do khí phế thủng và sự xuất tiết chất nhầy đã đóng góp vào cơ chế gây tắc nghẽn đường khí ngoại vi

Sự giới hạn lưu lượng khí được biểu hiện bởi sự giảm FEV1 và tỉ FEV1/FVC trong đó tỉ FEV1/FVC giảm là dấu hiệu đầu tiên của sự giới hạn lưu lượng khí [2], [15]

1.1.6.3 Bất thường về sự trao đổi khí

Ở những bệnh nhân bị BPTNMT, sự tắc nghẽn đường khí ngoại vi, sự phá huỷ chủ mô phổi và những bất thường về mạch máu gây ra sự mất quân bình giữa thông khí / tưới máu dẫn đến tình trạng thiếu oxy máu và sau đó tăng khí cácbonic máu Lúc đầu tình trạng thiếu oxy máu chỉ xảy ra lúc gắng sức, nhưng khi bệnh tiến triển nặng thì tình trạng thiếu oxy máu xảy ra lúc nghỉ ngơi [2]

1.1.6.4 Tăng áp phổi và tâm phế mạn

Tăng áp phổi thường xảy ra khi bệnh nhân bị thiếu oxy nặng PaO2 < 60mmHg và tăng PaCO2 cũng thường xảy ra, sau đó là tâm phế mạn Những yếu tố gây nên tăng áp phổi là sự co mạch, sự tái cấu trúc những động mạch phổi làm thành mạch máu bị dày lên và giảm khẩu kính kết hợp với sự phá hủy

hệ thống mao mạch phổi do khí phế thủng dẫn đến gia tăng áp lực động mạch phổi Sự tăng áp phổi và sự giảm hệ thống mạch máu phổi do khí phế thủng có thể dẫn đến phì đại thất phải và suy tim phải [2]

1.1.6.5 Những hậu quả hệ thống

Ngoài những thay đổi về cấu trúc và chức năng tại phổi, BPTNMT còn gây

ra những hậu quả ngoài phổi như viêm hệ thống và rối loạn chức năng cơ Viêm

hệ thống bao gồm những stress oxy hoá, những cytokines bất thường lưu hành

và hoạt hóa của những tế bào viêm Rối loạn chức năng cơ bao gồm sự mất đàn hồi khối cơ và những bất thường năng lực sinh học Những hậu quả hệ thống này gây giảm khả năng gắng sức cũng như tình trạng sức khỏe và dự hậu của bệnh nhân bị BPTNMT [2], [82]

1.1.7 Thăm dò chức năng hô hấp

1.1.7.1 Đo sự giới hạn của phổi bằng phế dung kế

Để giúp xác định sớm những người bị BPTNMT, phải đo chức năng hô hấp ở những bệnh nhân có ho mạn tính và khạc đàm ngay cả khi họ chưa bị khó thở

Kết quả đo phế dung là tiêu chuẩn vàng để chẩn đoán BPTNMT và để theo dõi tiến triển của bệnh

+ Đo FEV1 và FVC

+ Sau khi dùng thuốc giãn phế quản mà FEV1 < 80% so với trị số lý thuyết phối hợp với FEV1/FVC < 70% chứng tỏ có một sự giới hạn lưu lượng khí, sự giới hạn này không hoàn toàn hồi phục

+ FEV1/FVC là tỉ số có độ nhạy cảm cao của sự giới hạn lưu lượng khí và FEV1/FVC < 70% được xem như là dấu hiệu sớm của sự giới hạn lưu lượng khí

ở bệnh nhân bị BPTNMT trong lúc FEV1 vẫn còn bình thường (>80% so với lý thuyết) [4],[12], [15]

1.1.7.2 Thăm dò chức năng khuếch tán

Khả năng khuếch tán khí (diffusion capacity, ký hiệu là D) là thể tích khí

đi qua màng hô hấp trong một phút, dưới tác dụng 1 đơn vị chênh lệch áp suất (kPa) Tốc độ khuếch tán khí giảm khi màng hô hấp bị dày lên (xơ, có dịch), hoặc khi giảm diện tích khuếch tán (cắt phổi, vách phế nang bị hủy)

Người ta có thể gián tiếp đánh giá khả năng khuếch tán của phổi thông qua việc đo phân áp O2 (PaO2) và phân áp CO2 (PaCO2) trong máu động mạch Máy phân tích khí trong máu dùng các điện cực để đo trực tiếp trong mẫu máu PaO2

và PaCO2 và nồng độ H+ (được biểu diễn bằng trị số pH) Các trị số khác có liên quan đến thăng bằng toan kiềm được tính toán từ PaCO2 và pH

+ Các giá trị bình thường của PaO2, PaCO2 , SaO2 và pH trong máu động mạch [9]:

Theo GOLD năm 2013 [51]

- Triệu chứng lâm sàng: bn có thể có một trong các dấu hiệu sau đây:

+ Trong tiền sử và/hoặc hiện tại có tiếp xúc với yếu tố nguy cơ như hút thuốc lá, thuốc lào, tiếp xúc với khói bụi và hóa chất, khói bếp và khói của nhiên liệu đốt

+ Ho khạc đàm: 03 tháng trong 01 năm, liên tục và liên tiếp trong 02 năm trở lên

+ Khó thở: tiến triển nặng dần theo thời gian và khó thở liên tục Bệnh nhân “phải gắng sức để thở”, “thở nặng”, “cảm giác thiếu không khí”, hoặc “thở hổn hển” Khó thở tăng lên khi gắng sức, nhiễm trùng đường hô hấp

+ Khám lâm sàng: rì rào phế nang giảm là dấu hiệu thường gặp nhất, các dấu hiệu khác có thể bao gồm lồng ngực hình thùng, gõ vang trống, ran rít, ran ngáy, ran ẩm, ran nổ Ở giai đoạn muộn có thể thấy các dấu hiệu của suy tim phải (gan to, tĩnh mạch cổ nổi, phù hai chân)

+ X quang phổi: thường ít có giá trị chẩn đoán Có thể thấy hình ảnh giãn

phế nang: trường phổi quá sáng, cơ hoành 2 bên hạ thấp, có thể thấy hình bậc thang, khoảng liên sườn giãn rộng, các bóng khí Thấy động mạch thùy dưới phổi phải có đường kính trên 16mm khi có tâm phế mạn Ngoài ra X quang phổi cho phép loại trừ các bệnh phổi khác mà trên lâm sàng cũng có dấu hiệu tắc nghẽn tương tự như BPTNMT: u phổi, giãn phế quản, lao phổi

+ Điện tâm đồ: ở giai đoạn muộn có thể thấy các dấu hiệu của tăng áp

động mạch phổi và suy tim phải: sóng P cao (>2,5mm), nhọn, đối xứng (P phế), trục phải (> 1100), dày thất phải (R/S ở V6 - V1)

1.1.8.2 Chẩn đoán mức độ nặng của bệnh

- Chẩn đoán mức độ thông khí tắc nghẽn [51]

Bảng 1.1 Mức độ nặng của tắc nghẽn theo chức năng hô hấp[51]

Mức độ thông khí tắc nghẽn

(Theo chức năng hô hấp) Giá trị FEV1 sau test giãn PQ

GOLD 1 (nhẹ) FEV1 ≥ 80% trị số lí thuyết

GOLD 2 (trung bình) 50% ≤ FEV1 < 80% trị số lí thuyết

GOLD 3 (nặng) 30% ≤ FEV1 < 50% trị số lí thuyết

GOLD 4 (rất nặng) FEV1 < 30% trị số lí thuyết

Phân độ trên dùng cho bệnh nhân đã được chẩn đoán BPTNMT khi tỷ Gaensler: FEV1/FVC < 0,7 sau khi thử thuốc

- Đánh giá khó thở theo mMRC [51]

Bảng 1.2 Bảng điểm đánh giá khó thở mMRC[39], [51]

Khó thở khi đi vội trên đường bằng hay đi lên dốc nhẹ 1

Đi bộ chậm hơn người cùng tuổi vì khó thở hoặc phải dừng lại để

thở khi đi cùng tốc độ của người cùng tuổi trên đường bằng

2

Phải dừng lại để thở khi đi bộ khoảng 100 m hay vài phút trên

đường bằng

3

Khó thở nhiều đến nỗi không thể ra khỏi nhà, khi thay quần áo 4

• mMRC: 0-1: ít triệu chứng: bệnh nhân thuộc nhóm A hoặc C

• mMRC: 2-4: nhiều triệu chứng: bệnh nhân thuộc nhóm B hoặc D

1.2.1.1 Tế bào Lympho T-CD8+

Có sự khác nhau có ý nghĩa về số lượng tế bào lympho T-CD8+ trong

đường dẫn khí ngoại biên và trung tâm ở người hút thuốc lá có hay không có BPTNMT Những phương pháp hóa mô miễn dịch đã được sử dụng để xác định

bạch cầu đa nhân trung tính, đại thực bào và T- CD4+ và CD8+ tẩm nhuận tại vách đường dẫn khí Những người hút thuốc lá bị BPTNMT có một sự gia tăng khối lượng cơ trơn gợi ý có sự tái cấu trúc đường dẫn khí và sự gia tăng số lượng tế bào lympho T-CD8+ tương quan với mức độ giới hạn lưu lượng khí Mối liên quan giữa sự tẩm nhuận T- CD8+ và tổn thương cấu trúc và chức năng động mạch gợi ý khả năng rằng T- lymphocyte CD8+ đóng một vai trò sớm trong bệnh sinh các bất thường mạch máu phổi xảy ra trong các giai đoạn sớm của BPTNMT [3], [78]

1.2.1.2 Bạch cầu đa nhân trung tính đường thở

Bạch cầu đa nhân trung tính cũng gia tăng số lượng và liên quan với độ nặng của BPTNMT Người ta đã xác định rằng hiện tượng viêm xảy ra nhiều hơn ở bệnh nhân viêm phế quản mạn và dịch rửa phế quản-phế bào ở những bệnh nhân này chứa bạch cầu đa nhân trung tính (35,8%) cao hơn ở người hút thuốc lá không có triệu chứng (20,7%) hay người không hút thuốc lá (10,3%)

Tỷ lệ bạch cầu đa nhân trung tính trong dịch rửa phế quản-phế bào tương quan chặt chẽ với tiền sử hút thuốc lá tính theo gói - năm.[3]

1.2.1.3 Dưỡng bào

Cũng gia tăng trong thành của đường khí và những chất trung gian của dưỡng bào cũng hiện diện trong chất dịch rửa phế quản-phế bào của bệnh nhân

BPTNMT.[3]

1.2.1.4 Bạch cầu ưa acid

Cũng hiện diện trong thành của đường khí BPTNMT và cũng được tìm thấy trong dịch rửa phế quản-phế bào và trong đàm [3],[82]

1.2.2 Bản chất hiện tượng viêm trong BPTNMT

Vai trò của viêm trong cơ chế sinh bệnh của BPTNMT được quan tâm hàng đầu với sự khởi đầu sớm của khí phế thủng ở những người thiếu chất kháng protease alpha-1-antitrypsin Điều đó gợi ý giả thuyết protease-antiprotease góp phần vào nguyên nhân của khí phế thủng đối với gia tăng quá mức protease dẫn xuất từ neutrophil gây nên do thuốc lá Nhiều công trình

nghiên cứu xác định mối liên quan giữa hút thuốc lá và hiện tượng tái cấu trúc chủ mô và đường dẫn khí [3]

Trong BPTNMT có một sự mất quân bình rõ ràng chất oxy hóa và chất chống oxy hóa, trong đó chủ yếu là các chất oxy hóa Những chỉ điểm của stress oxy hóa được tìm thấy trong hơi thở và nước tiểu của những người hút thuốc lá

và bệnh nhân BPTNMT Hydrogen peroxide (H2O2) và nitric oxide (NO) là những tiêu chuẩn đánh giá trực tiếp của những chất oxy hóa được thải ra bởi hút thuốc lá và được phóng thích bởi những bạch cầu viêm và tế bào thượng bì

H2O2 gia tăng trong hơi thở của những bệnh nhân BPTNMT trong giai đoạn ổn định và đợt bộc phát cấp của BPTNMT được cho là có nguồn gốc một phần từ

sự gia tăng phóng thích superoxide anion (O2 –) từ đại thực bào phế nang

Những stress oxy hóa ngoài việc gây tổn thương trực tiếp phổi còn góp phần vào sự mất quân bình proteinase - antiproteinase bởi sự bất hoạt antiproteinase (như α1 antitrypsine và SLPI) và bởi sự hoạt hóa proteinase (như MMPs) Những chất oxy hóa cũng thúc đẩy phản ứng viêm, ví dụ như bởi sự hoạt hóa yếu tố sao chép NF-kB, IL8 và TNF Cuối cùng những stress oxy hóa

có thể góp phần làm hẹp đường hô hấp H2O2 gây co thắt cơ trơn phế quản trong phòng thí nghiệm và isoprostane F2III là một chất gây co thắt phế quản mạnh

ở người [3],[70]

1.2.3 Viêm tiếp diễn sau khi ngưng hút thuốc lá

Vì các đại thực bào và bạch cầu đa nhân trung tính là những tế bào quan trọng nhất gia tăng trong đường dẫn khí và phế bào ở BPTNMT, vai trò của lymphocyte trong viêm cũng được chú ý đến Có mối liên quan rõ ràng giữa bề dày toàn bộ thành đường dẫn khí và độ nặng của sự tắc nghẽn lưu lượng khí Cũng như có một sự phối hợp giữa độ nặng của sự tắc nghẽn và bề dầy của biểu

mô, lá thành, cơ trơn và nội mạc Có chứng cứ là có sự đáp ứng miễn dịch thích nghi được biểu hiện bởi sự hiện diện của tế bào T và B chứa trong những nang lympho trong 25% đến 35% đường dẫn khí ở bệnh nhân BPTNMT nặng [3]

1.2.4 Bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính và viêm hệ thống

Trong BPTNMT, đặc biệt giai đoạn nặng và trong đợt bộc phát cấp, các tác giả thấy có bằng chứng của viêm hệ thống với sự gia tăng các cytokines, chemokines và các protein pha cấp trong máu cũng như sự bất thường của các tế bào máu [27], [48] Hút thuốc lá bản thân nó cũng đã gây viêm hệ thống (ví dụ rối loạn chức năng nội mạc, tăng các cytokines viêm …) [37], [90] nhưng trong BPTNMT, mức độ viêm hệ thống mạnh và nhiều hơn

Các thành phần của phản ứng viêm hệ thống làm gia tăng và xấu đi tình trạng của các bệnh đồng mắc trên BPTNMT [14] Các nghiên cứu đã ghi nhận sự gia tăng của CRP, fibrinogen và bạch cầu liên quan với sự gia tăng gấp 2 - 4 lần nguy cơ bệnh lí tim mạch, ung thư phổi và viêm phổi [41], [69], [94] Bệnh nhân với viêm hệ thống kéo dài sẽ tăng nguy cơ tử vong và tăng tần suất các đợt bộc phát cấp Viêm hệ thống dường như liên quan với sự giảm chức năng phổi [93]

Đáp ứng viêm hệ thống trong BPTNMT đặc điểm: huy động và hoạt hóa các tế bào viêm, sản xuất các protein pha cấp và gia tăng các chất trung gian gây viêm trong máu

Hình 1.2 Đáp ứng viêm toàn thân và tại chỗ trong bệnh BPTNMT [90]

(Nguồn: Respiration,75, pp 224-238 (2008))

1.2.5 Đáp ứng pha cấp (Acute-phase response)

Đáp ứng pha cấp là phần quan trọng và sớm của đáp ứng miễn dịch bẩm sinh CRP là chỉ dấu chính của đáp ứng pha cấp và liên quan đến sự gia tăng nguy cơ bệnh lí tim mạch như nhồi máu cơ tim cấp, cơn đau thắt ngực không ổn định và các biến cố tim mạch khác [19], [33], [84] CRP góp phần trong việc huy động bạch cầu vào trong thành mạch, bắt giữ LDLc đậm đặc nhỏ bởi đại thực bào và mất ổn định mảng xơ vữa [85], [88]

CRP là một protein pha cấp gia tăng trong huyết thanh của bệnh nhân BPTNMT, đặc biệt trong đợt bộc phát cấp có nhiễm khuẩn [20], [65] Trong BPTNMT giai đoạn ổn định, nồng độ CRP huyết tương liên quan với tử vong

do mọi nguyên nhân cũng như tử vong tim mạch và nhập viện ở bệnh nhân [42] Tuy nhiên, mặc dù CRP liên quan với FEV1, nhưng người ta không tìm thấy sự diễn tiến suy giảm FEV1 liên quan với CRP trong các nghiên cứu dọc Nồng độ CRP máu cũng thấy gia tăng trong đợt bộc phát cấp của BPTNMT, không kể

Bạch cầu và tiểu cầu

Thuốc lá

Cytokines

nguyên nhân gây ra đợt cấp là do vi khuẩn, virus hay không CRP huyết tương sản xuất tại gan dưới đáp ứng của IL-6, vì vậy CRP là một chỉ dấu sinh học của viêm hệ thống

Các tác giả đã xem xét các chỉ dấu sinh học trên đợt bộc phát cấp BPTNMT và thấy rằng nồng độ CRP huyết tương có lẽ là hữu ích trong việc xác định đợt bộc phát cấp nhưng không tiên lượng được độ trầm trọng của đợt bộc phát [90] Ngoài ra, còn có sự tương quan giữa viêm đường hô hấp thấp và đáp ứng viêm hệ thống trong BPTNMT thông qua CRP máu Theo Joppa và cộng sự, nồng độ CRP máu cao hơn ở bệnh nhân BPTNMT có tăng áp phổi và nồng độ này độc lập trong việc ước đoán sự phát triển của tăng áp phổi [60] Có thể xem đáp ứng viêm toàn thân đóng vai trò nguyên nhân trong bệnh sinh của tăng áp lực động mạch phổi ở bệnh nhân BPTNMT [38]

Pinto-Plata và cộng sự đã chứng minh nồng độ CRP huyết thanh gia tăng trên bệnh nhân BPTNMT không có bệnh lí tim mạch và độc lập với việc hút thuốc lá, sự gia tăng CRP này sẽ giảm xuống khi điều trị corticosteroides khí dung Sự tác động của liệu pháp corticosteroids kháng viêm tại chỗ lên nồng độ CRP máu đã được thông báo Ngưng điều trị corticosteroids khí dung sẽ làm gia tăng có ý nghĩa nồng độ CRP trên bệnh nhân BPTNMT Bởi vì CRP là một chỉ dấu sinh học của đáp ứng viêm hệ thống và liên quan với độ trầm trọng của các biến chứng tim mạch nên nhiều nghiên cứu đã xem đáp ứng viêm hệ thống trong BPTNMT đóng vai trò quan trọng trong mối liên hệ giữa BPTNMT và bệnh lí tim mạch [27], [77]

Một protein pha cấp khác là fibrinogen cũng thấy gia tăng trong BPTNMT, đặc biệt là trong đợt bộc phát cấp Người ta thấy sự liên quan của việc gia tăng fibrinogen với sự suy giảm FEV1 [80], [86], [89] và gia tăng nguy cơ nhập viện của bệnh nhân BPTNMT [48] Wedzicha và cộng sự thấy rằng trong đợt bộc phát cấp của BPTNMT, nồng độ fibrinogen huyết tương góp phần vào sự bất thường nội môi và rối loạn đông máu đưa đến các biến cố tim mạch Fowbeer và cộng sự thấy có sự gia tăng D - dimer máu ở bệnh nhân BPTNMT [90]

Amyloid huyết thanh (SAA) là một protein pha cấp khác được phóng thích bởi các cytokines tiền viêm từ gan, nhưng không giống CRP, SAA còn được phóng thích từ các mô viêm Các tác giả thấy có sự gia tăng SAA trong đợt bộc phát cấp BPTNMT và nồng độ SAA liên quan với mức độ trầm trọng của đợt cấp SAA gắn với vi khuẩn gram âm và là một phần của cơ chế miễn dịch bẩm sinh chống lại vi khuẩn, nhưng SAA cũng có tác dụng tiền viêm bao gồm hoạt hóa tế bào nội mạc, bạch cầu trung tính, bạch cầu đơn nhân và tế bào Th17 để phóng thích các chất trung gian tiền viêm và ức chế tác dụng của lipoxin kháng viêm SAA hoạt hóa thụ thể Toll-like 2 dẫn đến hoạt hóa NF-kB [2], [5]

Protein surfactant (SP - D) là một glycoprotein được tiết chủ yếu bởi type

II pneumocyte và tế bào club (club cells hay Clara cells) và đóng vai trò trong miễn dịch bẩm sinh chống lại vi sinh vật SP-D huyết thanh tăng ở người hút thuốc lá và bệnh nhân BPTNMT nhưng tương quan yếu với mức độ nặng của bệnh SP-D gia tăng hơi thoáng qua trong đợt bộc phát cấp BPTNMT SP-D huyết thanh cũng thấy tăng trong các bệnh phổi khác như hen phế quản, xơ phổi

và viêm phổi vì vậy không đặc hiệu Trong khi SP-D tăng trong huyết thanh bệnh nhân BPTNMT thì nồng độ của SP-D lại giảm trong dịch rửa phế quản, điều này có thể là do SP-D chuyển từ phổi vào hệ tuần hoàn [5]

1.2.5 Đáp ứng tủy xương

Một tác động nữa của đáp ứng viêm toàn thân là kích thích hệ thống tạo máu đặc biệt là tủy xương dẫn đến phóng thích bạch cầu và tiểu cầu vào máu Đáp ứng bạch cầu trong BPTNMT là yếu tố tiên lượng tử vong toàn bộ, độc lập với hút thuốc lá [89] Hút thuốc lá mạn tính cũng làm gia tăng bạch cầu máu, bao gồm bạch cầu non trung tính với nồng độ cao của men myeloperoxidase và α1-antitrypsin, đây là một chất ức chế tự nhiên của serin protease chịu trách nhiệm cho việc tổn thương thành phế nang Hút thuốc lá kích thích tủy xương phóng thích bạch cầu trung tính non và các bạch cầu trung tính này thường thích tập trung ở mao mạch phổi hơn Gần đây, người ta còn phát hiện rằng các tế bào

đơn nhân được phóng thích từ tủy xương của bệnh nhân BPTNMT sớm và nhanh hơn cả trung tính Sự phóng thích tế bào đơn nhân ở tủy xương thúc đẩy quá trình viêm ở phổi Tế bào đơn nhân là tiền thân cho các đại thực bào phế nang được tập trung ở phổi để đáp ứng với khói thuốc lá Các đại thực bào này

có thể được hoạt hóa trực tiếp bởi khói thuốc lá để phóng thích MCP-1, là một chemokine gây ra quá trình viêm mạn trong mô phổi của bệnh nhân BPTNMT [75], [90]

Số lượng bạch cầu máu là một yếu tố tiên lượng tử vong toàn bộ độc lập với hút thuốc lá Sự bất thường của bạch cầu máu có lẽ có tác dụng lên các cơ quan khác hơn là lên phổi và vì vậy góp phần vào các bệnh đồng mắc

Trong khi số lượng bạch cầu trung tính máu không phải luôn luôn tăng trong BPTNMT giai đoạn ổn định [89], có sự tương quan nghịch giữa số lượng bạch cầu trung tính và FEV1 Bạch cầu trung tính từ bệnh nhân BPTNMT còn thấy tăng sản sinh các gốc tự do (ROS) để đáp ứng với các tác nhân kích thích Mặc dù không thấy sự khác nhau trong quá trình chết theo chương trình của các bạch cầu trung tính máu ở bệnh nhân BPTNMT và người hút thuốc lá, có một sự suy giảm L-selectin và gia tăng trình diện CD 11b ở bệnh nhân BPTNMT [75]

Tế bào T máu gia tăng số lượng của CD4+CD28null và CD8+CD28null và các tế bào T này chứa và phóng thích perforins và granzyme B Tế bào γδT-cell gia tăng ở người hút thuốc lá bình thường nhưng không tăng trong BPTNMT [27], [87]

Sự giảm sút trong chức năng thực bào và độc tế bào của tế bào giết tự nhiên (NK) máu được thấy ở bệnh nhân BPTNMT Có một sự suy giảm số lượng invariant NK T-cell máu

1.2.6 Chất trung gian gây viêm

Bệnh nhân BPTNMT có sự gia tăng hơn bình thường nồng độ các chỉ dấu sinh học tiền viêm Sự gia tăng nồng độ TNF- α và thụ thể của chúng (TNFR-55

và TNFR-75) liên quan với sự hoạt hóa bạch cầu và sụt cân ở bệnh nhân

BPTNMT Có sự gia tăng nồng độ IL-6 và IL-8 trong đợt bộc phát cấp [78] Người ta cũng thấy có sự gia tăng IL-6 và IL-1β ở người hút thuốc lá mạn tính không bị BPTNMT Các cytokines này có lẽ chịu trách nhiệm cho đáp ứng tủy xương ở bệnh nhân BPTNMT IL-8, yếu tố tăng trưởng sinh máu G-CSF và IL-

6 có tác dụng kích thích tủy xương và có thể là chất trung gian ứng cử cho đáp ứng tủy xương liên quan với BPTNMT IL-6 là chất trung gian quan trọng của đáp ứng pha cấp và các tác giả cũng nhận thấy cytokine này kích thích mạnh tủy xương phóng thích bạch cầu và tiểu cầu và còn là một cytokine tiền viêm quan trọng chịu trách nhiệm cho việc phóng thích cả tế bào trung tính và tế bào đơn nhân từ tủy xương bởi quá trình viêm ở phổi IL-6 gia tăng liên tục trong máu ở bệnh nhân BPTNMT, đặc biệt trong đợt bộc phát cấp và chịu trách nhiệm cho

sự gia tăng protein pha cấp như CRP và SAA [20], [68] Ở chuột, truyền IL-6 sẽ dẫn đến suy tim và yếu cơ xương Tăng IL-6 máu liên quan với một số bệnh đồng mắc như bệnh tim thiếu máu, đái tháo đường và loãng xương [14], [47], [62]

Tác dụng chính của IL-8 là kích thích phóng thích tế bào trung tính từ tủy xương và chemokine này phóng thích tế bào trung tính non vào máu Các tế bào tủy này đóng vai trò quan trọng trong việc điều hòa phản ứng viêm ở phổi và mạch máu Các tế bào trung tính phóng thích từ tủy xương bởi IL-6 và G-CSF tập trung ở các mạch máu nhỏ và gây ra quá trình viêm tại những nơi xa hơn vị trí viêm tại phổi [27]

Granulocyte macrophage colony - stimulating factor (GM-CSF) là một tác nhân tăng trưởng sinh máu, có tác dụng kích thích các tế bào hạt và đơn nhân biệt hóa và phóng thích từ tủy xương, hoạt hóa bạch cầu máu và kéo dài đời sống của chúng trong tuần hoàn GM-CSF cũng được xác định gần đây có tác dụng làm gia tăng tổn thương mô bởi bạch cầu hạt

IL-1β là một cytokin đáp ứng cấp đưa đến sản xuất cytokine bởi nhiều

tế bào, kích thích sinh máu, hoạt hóa tế bào nội mạc và đưa đến đáp ứng pha cấp

TNF-α dường như liên quan, ít nhất là một phần, với hạ oxy máu Tăng TNF- α hệ thống được xem như là một cơ chế của suy mòn và yếu cơ xương ở bệnh nhân BPTNMT [48] Dùng TNF-α kéo dài ở súc vật dẫn đến suy mòn, thiếu máu, giảm bạch cầu và thâm nhiễm bạch cầu trung tính vào các cơ quan như tim, gan và lách

TNF-α và IL-1β cùng với IL-6 chịu trách nhiệm cho hoạt hóa đáp ứng pha cấp Đáp ứng này sinh ra CRP, fibrinogen và các tác nhân đông máu khác liên quan với các biến cố tim mạch do tắc mạch [48], [62],[77]

CXCL8 và các chemokines CXC khác đóng một vai trò quan trọng trong việc huy động bạch cầu trung tính và bạch cầu đơn nhân CXCL8 máu cũng gia tăng ở bệnh nhân BPTNMT và liên quan yếu cơ

Tóm lại, các cytokines viêm hệ thống trên bệnh nhân BPTNMT có khả năng phát động một đáp ứng viêm hệ thống đặc điểm bởi sự gia tăng bạch cầu, tiểu cầu máu cũng như các protein tiền đông máu và tiền viêm Chúng cũng có khả năng hoạt hóa bạch cầu và nội mạc của giường mao mạch để thúc đẩy sự xâm nhập và kết dính giữa bạch cầu và nội mạc mạch máu

1.2.7 Mối liên hệ giữa phổi và phản ứng viêm hệ thống

Quá trình viêm ở phổi đưa đến viêm hệ thống Người ta cho rằng quá trình viêm ở phổi có thể đưa đến viêm hệ thống SP-D được sản xuất chủ yếu tại phổi

từ tế bào pneumocyte type 2 và tế bào club nhưng lại gia tăng trong huyết thanh bệnh nhân BPTNMT, mặc dù sự gia tăng này cũng thấy ở một số bệnh viêm phổi khác Khi hít phải các hạt bụi nhỏ (đường kính < 10 m) ở trong không khí

ô nhiễm sẽ đưa đến hoạt hóa đại thực bào phế nang sản xuất cytokines bao gồm IL-1β, IL-6 và GM-CSF Các cytokines này đi vào máu kích thích đáp ứng tủy xương làm gia tăng bạch cầu và tiểu cầu Các hạt có kích thước rất nhỏ (nanoparticles) có khả năng vào thẳng hệ tuần hoàn và gây đáp ứng viêm Các cytokines TNF-α, IL-1β, IL-6, GM-CSF và CXCL gia tăng trong đàm, dịch rửa phế quản và trong máu của bệnh nhân BPTNMT giải thích cho đáp ứng viêm này Tuy nhiên, không có mối liên quan tốt giữa nồng độ trong đàm và huyết

thanh Điều này có thể giải thích do sự chuyển hóa của cytokines trong máu và

sự gắn của nó lên các thụ thể Hơn nữa, nồng độ ở trong đàm phản ánh phản ứng viêm tại đường dẫn khí, trong khi các chất trung gian gây viêm tràn vào máu là từ ngoại vi của phổi Một tác động khác nữa là các cytokines phóng thích từ phổi vào trong máu sẽ hoạt hóa các tế bào máu sản xuất nhiều hơn nữa các cytokines như chính nó và các cytokines khác nữa

Nhiều thử nghiệm trên động vật và trên invitro đã mô tả quá trình viêm ở phổi có thể đưa đến đáp ứng viêm hệ thống Thử nghiệm trên thỏ, Mukae và cộng sự cũng như Terashim và cộng sự đều thấy viêm ở phổi gây ra bởi các hạt khí độc sẽ kích thích tủy xương, thúc đẩy tình trạng tăng bạch cầu và tiểu cầu Đáp ứng tủy xương liên quan với số lượng các hạt bụi bị thực bào bởi các đại thực bào phế nang tại phổi Tương tự, khi kích thích bởi khói thuốc lá, các đại thực bào phế nang sản xuất ra các tác nhân như TNF-α, IL-6 và IL-8 cũng như các yếu tố tăng trưởng tạo máu như GM-CSF và G-CSF Các tác nhân này kích thích tăng sinh và phóng thích bạch cầu đa nhân và đơn nhân từ tủy xương Khói thuốc lá cũng kích thích phóng thích IL-1β, IL-8, G-CSF và MCP-1 từ tế bào biểu mô phế quản thông qua nhiều con đường oxy hóa [72] Ngoài ra, nuôi cấy tế bào biểu mô của đường hô hấp nhỏ ở người hút thuốc lá

và bị BPTNMT thấy phóng thích nhiều TGF-β1 hơn người không hút thuốc

lá [5], [90]

Tóm lại: các dữ kiện thử nghiệm thấy rằng các đại thực bào phế nang và các tế bào biểu mô phế quản đóng vai trò quan trọng trong việc xử lí các hạt bụi độc và khí độc hít vào Nhiều chất trung gian chúng sinh ra tham gia vào đáp ứng viêm trong bệnh BPTNMT và các chất trung gian này đi vào tuần hoàn góp phần vào đáp ứng viêm hệ thống

Một số thử nghiệm mô tả mối liên hệ quan trọng giữa phản ứng viêm hệ thống do các hạt khí bụi ô nhiễm ở phổi và sự tiến triển của xơ vữa Mức độ của quá trình xơ vữa tỉ lệ thuận với nồng độ của các đại thực bào phế nang có chứa hạt bụi độc Ngoài ra, với quá trình viêm đường hô hấp, các tế bào nội mạc

được hoạt hóa với sự gia tăng ICAM-1 (intracellular adhesion molecule-1) và VCAM-1 (vascular cell adhesion molecule-1) trên tế bào nội mạc làm tăng xơ vữa Các thụ thể này đóng vai trò quan trọng trong việc huy động bạch cầu như bạch cầu đơn nhân và bạch cầu lympho vào mảng xơ vữa [27], [75], [88]

Các thực nghiệm đã chứng minh phản ứng viêm ở đường thở do khí độc

và khói thuốc lá sẽ đưa đến một đáp ứng viêm hệ thống, thông qua hoạt hóa các đại thực bào phế nang và các tế bào biểu mô phế quản, ảnh hưởng đến các bệnh

lý ngoài phổi đặc biệt là tim mạch

1.3 ALBUMIN NIỆU VI THỂ

Mỗi ngày một người lớn bình thường bài tiết từ 150 đến 200mg đạm trong nước tiểu Tuy nhiên chỉ có 10-20mg của lượng đạm này là albumin Nếu lượng albumin bài tiết trong nước tiểu ≥ 30 mg/24h thì là bất thường: trong khoảng 30-299mg/24h thì gọi là albumin niệu vi thể và trên 300mg/24h trở lên thì gọi

là albumin niệu lâm sàng hay bệnh thận rõ [52]

1.3.1.Định nghĩa các bất thường bài tiết albumin trong nước tiểu (theo Hiệp Hội Đại tháo đường Hoa Kỳ 2005) [52]

Bảng 1.3 Bảng đánh giá albumin niệu( theo Hiệp Hội Đại tháo đường Hoa Kỳ

2005) [52]

Lấy mẫu nước tiểu ngẫu nhiên albumin/creatinin (µg/mg)

Lấy nước tiểu 24 giờ (mg/24 giờ)

Lấy nước tiểu qua đêm hoặc trong 4 giờ (mg/phút) Bình thường < 30 < 30 < 20

Phương pháp chuẩn để chẩn đoán các bất thường bài tiết albumin trong nước tiểu là xét nghiệm định lượng albumin Theo Hiệp hội Đái tháo đường (ĐTĐ) Hoa Kỳ, có 3 phương pháp tìm albumin niệu vi thể là:

- Đo tỉ số albumin/creatinin niệu với mẫu nước tiểu lấy ngẫu nhiên

- Đo lượng albumin trong nước tiểu 24 giờ (phải lưu nước tiểu 24 giờ);

- Đo lượng albumin bài tiết trong 1 phút (lấy nước tiểu 4 giờ hoặc nước tiểu qua đêm)

Trong 3 phương pháp này phương pháp đo tỉ số giữa nồng độ albumin trong nước tiểu với nồng độ creatinin trong nước tiểu trong 1 mẫu nước tiểu lấy ngẫu nhiên thường được dùng nhiều nhất vì tương đối đơn giản hơn 2 phương pháp còn lại Khi chức năng thận của bệnh nhân ở trạng thái ổn định tỉ lệ albumin/creatinin nước tiểu có tương quan rất chặt với lượng albumin niệu 24 giờ vì lượng creatinin bài tiết trong nước tiểu mỗi ngày không thay đổi Bài tiết albumin niệu có thể dao động từng ngày, do đó Hiệp hội ĐTĐ Hoa Kỳ khuyến cáo chỉ chẩn đoán albumin niệu vi thể hoặc albumin niệu lâm sàng khi có ít nhất

2 trong 3 mẫu nước tiểu được lấy trong khoảng thời gian 3-6 tháng cho kết quả bất thường [52], [73]

1.3.2.Mối liên hệ giữa Albumin niệu vi thể và một số yếu tố nguy cơ:

1.3.2.1.Rối loạn chức năng và cấu trúc vi mạch:

Các phương pháp đánh giá cấu trúc và chức năng vi mạch bao gồm đo khẩu kính mạch máu võng mạc (retinal vascular caliber), dòng chảy máu cơ tim (myocardial blood flow) và đo albumin niệu vi thể Hẹp tiểu động mạch võng mạc là tổn thương thường thấy trong đáp ứng với tăng huyết áp và giãn tiểu tĩnh mạch võng mạc là đáp ứng từ thuốc lá, viêm và đái tháo đường Cả hai sự thay đổi này đều là yếu tố tiên lượng độc lập của các biến cố tim mạch Albumin niệu vi thể sẽ đánh giá được rối loạn chức năng nội mạc và đánh giá tổn thương

vi mạch hệ thống Đây cũng là yếu tố đánh giá, tiên đoán biến cố tim mạch [41],[55]

Các tác giả cũng nhận thấy albumin niệu vi thể gia tăng trong BPTNMT, đặc biệt là trong đợt cấp Casanova và cộng sự thấy albumin niệu vi thể tăng cao

ở bệnh nhân BPTNMT so với nhóm chứng không phụ thuộc vào việc hút thuốc

lá Albumin niệu vi thể đặc biệt còn liên quan chặt chẽ với độ bão hòa oxy máu

ở bệnh nhân BPTNMT [35] Tác giả Jankowich M thấy giảm FEV1 và FVC liên quan với gia tăng albumin niệu theo số liệu của nghiên cứu NHANES III [58] Jin-Ha Yoon (2014) nghiên cứu được thực hiện với dân số nghiên cứu khá lớn (n = 6020) và được chia thành 2 nhóm MAU (+) và MAU (-) Tác giả thấy tỉ lệ đối tượng bị tắc nghẽn hô hấp ở nhóm MAU (+) cao hơn nhóm MAU (-), (27,3% so với 22,5%; p = 0,002) ở nam và (8,8% so với 6,0%; p = 0,033) ở nữ [95] Có khá nhiều nghiên cứu trong thời gian gần đây cho thấy

có sự gia tăng của MAU theo mức độ tắc nghẽn thông khí trên bệnh nhân BPTNMT như Emel Bulcun (2013) [31], Michelle John (2013) [59], Felipe Villar Alvarez (2011) [22] …

Các nghiên cứu bệnh chứng này cho thấy bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính

có sự liên quan đến việc rối loạn chức năng nội mạc hệ thống cũng như tổn thương hệ thống vi mạch toàn thân độc lập với hút thuốc lá

1.3.2.2.Tăng huyết áp:

Huyết áp toàn thân tương quan chặt chẽ với áp lực nội cầu thận và albumin niệu vi thể Tăng huyết áp vừa là một yếu tố nguy cơ tim mạch vừa là yếu tố tạo thuận lợi cho sự xuất hiện albumin niệu vi thể Tuy nhiên trong hầu hết các nghiên cứu, albumin niệu vi thể vẫn có ý nghĩa dự báo độc lập các tai biến tim mạch sau khi đưa mức huyết áp về ổn định.[56],[84]

sự thất thoát albumin tại các mao mạch cầu thận Nghiên cứu của Stuveling &

CS trên 8592 người tham gia nghiên cứu PREVEND cho thấy ở những đối tượng có huyết áp trung bình > 90 mm Hg tỉ lệ albumin niệu vi thể tương quan

có ý nghĩa với mức CRP (p < 0,0001) Theo các tác giả này, sự thoát albumin ở cầu thận là hậu quả của sự tương tác giữa tăng huyết áp với phản ứng viêm Phản ứng viêm vừa đóng vai trò trung tâm trong cơ chế bệnh sinh của BPTNMT[27],[83],[90]

1.3.2.4.Hội chứng chuyển hóa:

Nhiều nghiên cứu dịch tễ cho thấy albumin niệu vi thể thường đi kèm với hiện tượng đề kháng insulin, HDL thấp, triglyceride cao và béo bụng là những thành phần chính của hộ chứng chuyển hóa Một nghiên cứu của Vũ thị giáp và cộng sự “ Một số rối loạn chuyển hóa đồng mắc với bệnh nhân BPTNMT”, nghiên cứu trên 164 bệnh nhân BPTNMT kết quả thu được 49,6% số bệnh nhân được làm xét nghiệm mỡ máu có tăng cholesterol, có 37% số bệnh nhân có tăng triglicerid, có 38,1 bệnh nhân có tăng LDL-C và có 17,5% bệnh nhân có giảm HDL-C.[10]

1.3.2.5.Rối loạn chức năng nội mô:

Rối loạn chức năng nội mô là khởi điểm của quá trình sinh xơ vữa động mạch Một số tác giả cho rằng albumin niệu là một chỉ điểm của rối loạn chức năng nội mô vì có sự liên quan với sự tăng nồng độ các chất đã được công nhận của rối loạn chức năng nội mô như yếu tố Von willebrand, thrombomodulin và yếu tố VII hoạt hóa angiotensin II đóng vai trò quan trọng trong bệnh sinh của phản ứng viêm và rối loạn chức năng nội mô, điều đó giải thích vì sao ức chế trục renin-angiotensin làm giảm nguy cơ tai biến mạch [3]

1.3.2.6 Tăng hoạt tính TGF-β:

Theo Russco và CS, bình thường có một lượng nhỏ albumin được lọc ở cầu thận Tại tế bào ống thận lượng albumin này được tái hấp thu Phần lớn được đưa trở về tuần hòan hệ thống, một phần nhỏ hơn được phân hủy ở lysosome tạo thành những mảnh vụn albumin Các mảnh vụn albumin được

thải trở về ống thận và bài tiết ra trong nước tiểu Các mảnh vụn albumin này không phát hiện được bằng các phương pháp xét nghiệm thông thường Khi có tăng đường huyết và tăng huyết áp, nồng độ TGF-β tăng lên TGF-β ức chế hoạt tính lysosome làm giảm sự phân hủy albumin, hậu quả là albumin được bài tiết nguyên vẹn trong nước tiểu Đây là một giả thuyết khá mới về mối liên hệ giữa tăng huyết áp và tăng đường huyết là những yếu tố nguy cơ tim mạch với albumin niệu .[3],[83]

1.4 ALBUMIN NIỆU VI THỂ TRÊN BPTNMT

Các phương pháp đánh giá cấu trúc và chức năng vi mạch bao gồm đo khẩu kính mạch máu võng mạc (retinal vascular caliber), dòng chảy máu cơ tim (myocardial blood flow) và đo albumin niệu vi thể Hẹp tiểu động mạch võng mạc là tổn thương thường thấy trong đáp ứng với tăng huyết áp và giãn tiểu tĩnh mạch võng mạc là đáp ứng từ thuốc lá, viêm và đái tháo đường Cả hai sự thay đổi này đều là yếu tố tiên lượng độc lập của các biến cố tim mạch Albumin niệu vi thể sẽ đánh giá được rối loạn chức năng nội mạc và đánh giá tổn thương

vi mạch hệ thống Đây cũng là yếu tố đánh giá, tiên đoán biến cố tim mạch [40], [55]

Trong số 3397 đối tượng được đo mạch máu võng mạc trong nghiên cứu MESA Lung Study (Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis) thấy rằng khẩu kính tiểu tĩnh mạch võng mạc có sự tương quan nghịch với FEV1 và tỉ FEV1/FVC độc lập với hút thuốc lá, các chỉ dấu sinh học viêm, đái tháo đường, và một số yếu tố nguy cơ tim mạch khác [29] Sự giãn tĩnh mạch trên bệnh nhân BPTNMT xảy ra do stress oxy hóa, rối loạn chức năng nội mạc, sự bất thường nồng độ NO và các chất trung gian gây viêm tác động lên sự điều hòa tự động mạch máu dẫn đến giãn tĩnh mạch [28] Nghiên cứu MESA cho thấy có sự liên quan giữa khẩu kính mạch máu võng mạc với FMD động mạch cánh tay, là một phương pháp để đánh giá rối loạn chức năng nội mạc Cũng từ nghiên cứu MESA cho thấy có sự giảm tưới máu tim ở bệnh nhân có rối loạn thông khí tắc

nghẽn Các tác giả còn thấy sự giảm bắt thallium-201 ở cơ tim trên bệnh nhân BPTNMT do rối loạn chức năng tế bào

Các tác giả cũng nhận thấy albumin niệu vi thể gia tăng trong BPTNMT, đặc biệt là trong đợt cấp Casanova và cộng sự thấy albumin niệu vi thể tăng cao

ở bệnh nhân BPTNMT so với nhóm chứng không phụ thuộc vào việc hút thuốc

lá Albumin niệu vi thể đặc biệt còn liên quan chặt chẽ với độ bão hòa oxy máu

ở bệnh nhân BPTNMT [35] Tác giả Jankowich M thấy giảm FEV1 và FVC liên quan với gia tăng albumin niệu theo số liệu của nghiên cứu NHANES III [58] Jin-Ha Yoon (2014) nghiên cứu được thực hiện với dân số nghiên cứu khá lớn (n = 6020) và được chia thành 2 nhóm MAU (+) và MAU (-) Tác giả thấy tỉ lệ đối tượng bị tắc nghẽn hô hấp ở nhóm MAU (+) cao hơn nhóm MAU (-), (27,3% so với 22,5%; p = 0,002) ở nam và (8,8% so với 6,0%; p = 0,033) ở nữ [95] Có khá nhiều nghiên cứu trong thời gian gần đây cho thấy

có sự gia tăng của MAU theo mức độ tắc nghẽn thông khí trên bệnh nhân BPTNMT như Emel Bulcun (2013) [31], Michelle John (2013) [59], Felipe Villar Alvarez (2011) [22] …

Các nghiên cứu bệnh chứng này cho thấy bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính

có sự liên quan đến việc rối loạn chức năng nội mạc hệ thống cũng như tổn thương hệ thống vi mạch toàn thân độc lập với hút thuốc lá

Cứng động mạch do rối loạn ba cấu trúc chính của thành động mạch đó là: cơ chất mgoại bào, cơ trơn mạch máu và nội mạc Nội mạc đóng vai trò trong sự giãn mạch, phóng thích các chất trung gian như NO, prostacyclin và tác nhân tăng khử cực nội mạc, gây giãn cơ trơn mạch máu Chúng cũng phóng thích yếu tố hoạt hóa plasminogen mô (t-PA), chất trung gian li giải fibrin nội sinh và điều hòa phản ứng viêm tại chỗ, phóng thích cytokines Chức năng nội mạc được đánh giá thông qua sự giãn mạch qua trung gian dòng chảy (FMD) ở bệnh nhân BPTNMT Một số công trình nghiên cứu cho thấy sự bất thường của FMD động mạch cánh tay ở bệnh nhân BPTNMT [37], [54] Có sự hiện diện của tăng PWV ở bệnh nhân BPTNMT so với chứng [67] Các tác giả cho rằng

việc hít khí bụi ô nhiễm hay thuốc lá gây ra bất thường chức năng nội mạc dưới tác dụng của các gốc tự do

Nguyên nhân chính của giảm oxy máu ở bệnh nhân BPTNMT là bất thường thông khí / tưới máu (V/Q) do giới hạn thông khí và khí phế thũng phá hủy giường mao mạch phổi Giảm oxy phế nang là tác nhân quan trọng đưa đến tăng áp phổi ở bệnh nhân BPTNMT Giảm oxy máu cũng đưa đến rối loạn chức năng nội mạc mạch máu, đặc trưng bởi sự mất cân bằng sinh lí giữa giãn mạch

và co mạch Trên bệnh nhân BPTNMT nặng, sự bất thường của giãn mạch phổi phụ thuộc nội mạc cũng đã được quan sát Áp lực động mạch phổi liên quan với nồng độ IL-6 [38],[61] Các nghiên cứu dịch tễ học cho thấy albumin niệu vi thể

có liên quan chặt chẽ rối loạn chức năng nội mạc hệ thống và bệnh lí tim mạch [84] Sự rối loạn chức năng nội mạc mạch máu cầu thận sẽ đưa đến albumin niệu vi thể dương tính [68] Giảm oxy ở thận có thể là một nguyên nhân khác của albumin niệu vi thể Điều này có thể giải thích sự gia tăng tần suất albumin niệu vi thể dương tính ở những người sống ở vùng cao ngay cả khi họ có mức lọc cầu thận bình thường [92]

Hạ oxy máu làm gia tăng các phân tử kết dính tế bào vào tế bào nội mạc CRP cũng gia tăng đáp ứng với hạ oxy máu Hạ oxy máu dẫn đến stress huyết động (như tăng tần số tim và chỉ số tim), giảm dòng máu qua thận và hoạt hóa

hệ renin-angiotensin, dẫn đến co mạch ngoại biên và stress oxy hóa

Sơ đồ 1.1 Cơ chế gây MAU trên bệnh nhân BPTNMT [71]

(Nguồn: Am J Respir Crit Care Med, 183, pp 1311-1315(2009))

Lối sống ít vận động là yếu tố nguy cơ độc lập của nhiều bệnh mạn tính

bao gồm bệnh mạch vành, béo phì, đột quỵ và đái tháo đường thể 2 Tình trạng

này liên quan với viêm hệ thống mức độ thấp cũng xảy ra trên bệnh nhân

BPTNMT và góp phần làm gia tăng nguy cơ tim mạch ở bệnh nhân BPTNMT

BPTNMT liên quan với sự gia tăng tần suất mắc đái tháo đường và hội

chứng chuyển hóa, đây là yếu tố nguy cơ của bệnh lí tổn thương mạch máu

nhỏ Trong nghiên cứu Framingham Heart Study, thấy tỉ lệ đái tháo đường gia

tăng ở bệnh nhân có FEV1 giảm Đái tháo đường thể 2 và rối loạn dung nạp

glucose là biến chứng của việc dùng corticosteroides đường toàn thân Vì vậy,

các bệnh nhân BPTNMT nặng hoặc có nhiều đợt bộc phát cấp dễ bị đái tháo

đường do liệu pháp corticosteroids Ngoài ra, việc tăng mạn tính các chất trung

CRP IL-6

Hoạt hóa giao cảm

RỐI LOẠN CHỨC NĂNG NỘI MẠC

MAU

Thuốc lá

Mô mỡ

gian gây viêm trong BPTNMT như IL-6, TNF-α, CRP liên quan đến việc phát triển đái tháo đường và đề kháng insulin Tỉ lệ tăng huyết áp và đái tháo đường

ở bệnh nhân BPTNMT tăng cao hơn ở nhóm chứng không BPTNMT, đặc biệt

là bệnh nhân giới hạn thông khí trung bình và nặng Đây cũng là một trong những nguyên nhân gây MAU ở bệnh nhân BPTNMT Tần suất bị suy thận mạn cũng gia tăng ở bệnh nhân BPTNMT [56]

1.5 TÌNH HÌNH NGHIÊN CỨU TRÊN THẾ GIỚI VÀ TRONG NƯỚC

1.5.1 Các nghiên cứu trên thế giới

Ciro Casanova và cộng sự (2010) nghiên cứu 129 bệnh nhân BPTNMT giai đoạn ổn định và 51 đối tượng hút thuốc lá không bị BPTNMT Kết quả MAU (+) 24% ở bệnh nhân BPTNMT so với 6% ở nhóm chứng hút thuốc lá Ở nhóm BPTNMT, có sự tương quan nghịch giữa PaO2 và MAU (r = - 0,4, p < 0,001) [35]

Nghiên cứu khác Bulcun E , Ekici M , Ekici A ,Kisa U (2013) Trường Đại học Y khoa Kirikkale Thổ Nhĩ Kỳ , nghiên cứu Albumin niệu vi thể trong bệnh nhân Bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính[31]

Các tác giả Christian Ukena, F Mahfoud, M.Kindermann, S Graber, I Kindermann , M.Schmieder , R Schmieder, P.Bramlage , M Volpe (2010 ) Nghiên cứu Hút thuốc có liên quan đến một tỉ lệ cao của albumin niệu vi thể ở những bệnh nhân có nguy cơ huyết áp[40]

Jean- Michel Halimi và Albert Mimran Nghiên cứu Ảnh hưởng thận của thuốc lá: Cơ chế và nhưng quan điểm[46]

Komurcuoglu A và cộng sự (2003) nghiên cứu 25 bệnh nhân nhập viện trong đợt cấp đến khi xuất viện thấy rằng MAU (+) 56% ở đợt cấp, 28% lúc ra viện và 1% ở nhóm chứng Có sự khác nhau giữa các nhóm Ở nhóm BPTNMT,

tỉ số albumin/creatinin niệu là 3,9 ± 3,8 ở lúc nhập viện (đợt cấp) và 1,7 ± 1,9 lúc ra viện, nhóm chứng là 0,5 ± 0,5 mg/mmol, có sự khác nhau có ý nghĩa Trong nhóm BPTNMT mới nhập viện, có sự tương quan nghịch giữa MAU với PaO2 và SaO2 (r = - 0,433 và r = - 0,596, p < 0,05) [63]

Michelle John (2013) - nghiên cứu trên 52 bệnh nhân BPTNMT và 34 chứng

có hút thuốc lá Kết quả thấy tỉ lệ MAU(+) ở nhóm bệnh nhân BPTNMT là 13% so với 3% ở nhóm chứng có hút thuốc lá Có sự gia tăng MAU ở nhóm BPTNMT hơn

so với nhóm chứng, (0,8 mg/mmol so với 0,46 mg/mmol; p < 0,05) [59]

Emel Bulcun (2013) - Nghiên cứu thực hiện trên 66 bệnh nhân BPTNMT

và 40 bệnh nhân hút thuốc lá nhưng có chức năng hô hấp bình thường MAU ở nhóm BPTNMT cao hơn hẳn nhóm chứng không BPTNMT; 48,9 ± 89,2 so với 16,9 ± 30,1; p = 0,01 Có sự tương quan nghịch có ý nghĩa giữa MAU với FEV1 (r = - 0,22; p = 0,03) và FVC (r = - 0,24; p = 0,002) ở nhóm BPTNMT [31]

Felipe Villar Alvarez (2011) - Nghiên cứu thực hiện trên 33 bệnh nhân BPTNMT và 17 chứng khỏe mạnh Kết quả cho thấy có sự gia tăng nồng độ MAU ở nhóm BPTNMT hơn so với nhóm chứng [22]

Bianca Harris (2012) - Nghiên cứu trên 3397 đối tượng không có bệnh lý tim mạch lâm sàng, từ 45 - 84 tuổi trong nghiên cứu MESA (the Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis) thấy có sự tương quan nghịch giữa MAU với FEV1 (p

= 0,002) [54]

Hiện nay trong nước chưa có nghiên cứu nào liên quan đến đề tài về lĩnh vực này

Chương 2

ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1 ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU

Đối tượng nghiên cứu là những bệnh nhân được chẩn đoán BPTNMT giai đoạn ổn định do thuốc lá và có kết quả xét nghiệm nước tiểu tỉ lệ

albumin/creatinin trong giới hạn ( 30 µg/mg – 299 µg/mg) , hiện đang quản lý

và điều trị tại Bệnh viện Lao và Bệnh phổi Bình Định từ ngày 01/06/2013 đến 30/06/2015

2.1.1 Tiêu chuẩn chọn bệnh nhân BPTNM:

Dựa theo tiêu chuẩn chẩn đoán và phân độ BPTNMT theo hô hấp ký của

GOLD (2013) [2],[51]

2.1.1.1 Lâm sàng:

* Triệu chứng cơ năng

- Ho mạn tính: ho cách khoảng hay hằng ngày, thường bệnh nhân ho cả ngày ít khi ho về đêm Ho khạc đàm 3 tháng trong một năm, liên tục và liên tiếp trong 2 năm trở lên

- Khạc đàm mạn tính: bất kỳ tình trạng khạc đàm mạn tính nào cũng nghĩ đến khả năng BPTNMT, nhất là khi bệnh nhân có tiếp xúc với các yếu tố nguy

- Tím, các khoảng gian sườn nằm ngang, lồng ngực biến dạng hình thùng

- Dấu hiệu Hoover: đáy của lồng ngực co hẹp lại khi hít vào do vòm hoành

co lại

- Tần số thở lúc nghỉ > 20 lần/phút, nhịp thở nông

- Gõ vang

- Nghe phổi âm phế bào giảm, có ran rít, ngáy

Ở giai đoạn muộn có thể thấy các dấu hiệu của suy tim phải (gan to, tĩnh mạch cổ nổi, phù hai chân)

2.1.1.2 Cận lâm sàng:

- Đo chức năng hô hấp:

Đây là tiêu chuẩn vàng để chẩn đoán xác định và đánh giá mức độ nặng BPTNMT Biểu hiện rối loạn thông khí tắc nghẽn không hồi phục hoàn toàn sau nghiệm pháp giãn phế quản( test hồi phục phế quản)

*Test hồi phục phế quản sau khi dùng thuốc giãn phế quản khí dung

- Đo phế dung

+ FEV1 phải đo trước khi sử dụng thuốc giãn phế quản

+ Thuốc giãn phế quản phải được sử dụng dưới dạng khí dung qua một bầu hít hay khí dung máy

+ Liều lượng thuốc giãn phế quản phải được chọn lựa cao

+ Liều lượng thích hợp là 40g chủ vận 2, 80g kháng cholinergic hay phối hợp cả 2 loại FEV1 phải được đo lại 3 - 45 phút sau khi cho thuốc giãn phế quản

- Kết quả

Một sự tăng FEV1 > 200ml và trên 12% so với FEV1 trước khi sử dụng

thuốc giãn phế quản được xem như là có giá tri [2]

Bảng 2.1 Mức độ nặng của tắc nghẽn thông khí theo chức năng hô hấp [51]

Mức độ thông khí tắc nghẽn

GOLD 1 (nhẹ) FEV1 ≥ 80% trị số lí thuyết

GOLD 2 (trung bình) 50% ≤ FEV1 < 80% trị số lí thuyết

GOLD 3 (nặng) 30% ≤ FEV1 < 50% trị số lí thuyết

GOLD 4 (rất nặng) FEV1 < 30% trị số lí thuyết

+ Tiêu chuẩn chẩn đoán giai đoạn ổn định [43]

Dùng thuốc khí dung giãn phế quản ít hơn 1 lần/4 giờ

Triệu chứng lâm sàng và khí máu động mạch ổn định trong vòng ít nhất là 12-24 giờ

Bệnh nhân có thể ăn, ngủ và có thể đi lại được một cách thuận tiện Bệnh nhân hiểu đầy đủ về liệu pháp điều trị duy trì tại nhà

2.1.3 Tiêu chuẩn loại trừ

- Các bệnh phổi: Giãn phế quản, hen phế quản còn hồi phục, lao phổi,

viêm toàn bộ tiểu phế quản lan tỏa

- Bệnh nhân đái tháo đường, suy tim, các bệnh lý về thận

- Ngoài ra cũng loại trừ những bệnh nhân gù vẹo cột sống, liệt nữa người,

- Các bệnh nhân không đồng ý tham gia vào nghiên cứu

2.2 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu

- Mô tả cắt ngang

2.2.2 Cỡ mẫu nghiên cứu

- Chọn mẫu thuận tiện 94 bệnh nhân

2.3 CÁC BƯỚC TIẾN HÀNH

2.3.1 Khám lâm sàng

Thực hiện khám lâm sàng, ghi kết quả khám từng người bệnh vào mẫu Protocol có sẵn

Hỏi tiền sử hút thuốc lá:

Theo Trung tâm phòng chống và kiểm soát dịch bệnh của Hoa Kỳ (CDC)

- Số năm hút thuốc lá: Tổng số năm hút thuốc

- Tính chỉ số gói - năm = Số gói hút trong ngày x số năm hút thuốc lá Hỏi tiền sử bệnh lý

- Ho khạc đàm kéo dài: là tình trạng ho khạc đàm ít nhất 3 tháng trong một năm trong hai năm liên tiếp

- BPTNMT: thời gian phát hiện bệnh BPTNMT tính bằng năm

- Khám toàn thân:

Ghi nhận các triệu chứng: tím, sốt, ho, khó thở, ran rít ở phổi

2.3.2 Đo chiều cao

- Đo chiều cao bệnh nhân: Bằng thước đo chiều cao gắn liền với cân (cân

sức khỏe TZ-120)

- Bệnh nhân đo chiều cao trong tư thế đứng thẳng thoải mái, mắt nhìn về phía trước, hai gót chân đứng sát mặt sau của cân, bàn chân đặt hoàn toàn trên mặt cân và chụm lại hình chữ V, đảm bảo bốn điểm trên cơ thể chạm vào thước

đo chiều cao là vùng chẩm, xương vai, mông và gót chân Bệnh nhân đi chân trần, không đội nón, không cầm bất cứ vật gì, mặt quần áo mỏng Người đo kéo êke sẵn trên thước đo lên quá đầu, hạ xuống đến chạm đỉnh đầu

- Kết quả được tính bằng mét (m) và sai số không quá 0.5cm

2.3.3 Đo cân nặng

- Đo bằng dụng cụ cân sức khỏe TZ-120 được đặt trên mặt phẳng ổn định, hiệu chỉnh trước khi sử dụng Bệnh nhân đứng nhẹ nhàng trên bàn cân Khi kim báo trọng lượng đã hoàn toàn đứng yên mới đọc kết quả

- Kết quả được tính bằng Kg và sai số không quá 100g

2.3.4 Chỉ số khối cơ thể (BMI):

Chỉ số được tính theo công thức:

Chỉ số khối cơ thể = Trọng lượng (kg) / Chiều cao2 (m2)

Bảng 2.2 Tiêu chuẩn đánh giá béo phì theo khuyến cáo của TCYTTG áp dụng

cho người châu Á trưởng thành (2002) [6], [81]

Cởi bỏ quần áo chật, cánh tay để tựa trên bàn ở mức ngang tim, thả lỏng tay và không nói chuyện trong khi đo

Đo ít nhất hai lần cách nhau 1-2 phút, nếu hai lần đo này quá khác biệt thì tiếp tục đo thêm vài lần nữa