Nghiên cứu hiệu quả của lọc máu hấp phụ bằng cột than hoạt kết hợp với thẩm tách máu ngắt quãng trong điều trị ngộ độc cấp paraquat

Ở Việt Nam đã triển khai biện pháp LMHP bằng cột than hoạt kết hợp với thẩm tách máu ngắt quãng TTMNQ trong điều trị BN NĐC Pq từ năm 2005.. Để xác định hiệu quả của biện pháp này, chúng

VIỆN NGHIÊN CỨU KHOA HỌC Y DƯỢC LÂM SÀNG 108

-

VŨ ĐÌNH THẮNG

NGHIÊN CỨU HIỆU QUẢ CỦA LỌC MÁU HẤP PHỤ BẰNG CỘT THAN HOẠT KẾT HỢP VỚI THẨM TÁCH MÁU NGẮT QUÃNG TRONG ĐIỀU TRỊ NGỘ ĐỘC CẤP PARAQUAT

Chuyên ngành: GÂY MÊ HỒI SỨC

Mã số: 62.72.01.22

TÓM TẮT LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC

HÀ NỘI – 2016

CÔNG TRÌNH ĐƯỢC HOÀN THÀNH TẠI

VIỆN NGHIÊN CỨU KHOA HỌC Y DƯỢC LÂM SÀNG 108

Người hướng dẫn khoa học:

1 PGS.TS Trần Duy Anh

2 Ts Đỗ Quốc Huy

Phản biện 1: GS.TS Nguyễn Gia Bình

Phản biện 2: PGS.TS Bế Hồng Thu

Phản biện 3: TS Nguyễn Kim Sơn

Luận án sẽ được bảo vệ trước Hội đồng chấm luận án cấp Viện vào hồi: giờ ngày tháng năm 20

Có thể tìm hiểu luận án tại:

1 Thư viện Quốc gia

2 Thư viện Viện nghiên cứu khoa học Y Dược lâm sàng 108

ĐẶT VẤN ĐỀ

Paraquat (Pq) là nguyên nhân gây tử vong (TV) hàng đầu trong ngộ độc cấp (NĐC) các hóa chất bảo vệ thực vật Hàng năm, có khoảng 800 ca TV do NĐC Pq ở Hàn Quốc, khoảng 500 ca TV ở Sri Lanka và khoảng 1000 ca TV ở Nhật Bản Ở Việt Nam, tỷ lệ tử vong

do NĐC Pq cũng rất cao, theo nghiên cứu (NC) của Đặng Thị Xuân tại Trung tâm Chống độc Bệnh viện Bạch Mai thì tỷ lệ này là 72,5%, còn theo NC của Lê Hồng Hà tại Bệnh viện Chợ Rẫy thì tỷ lệ này lên tới 85%

Khi đã uống Pq thì ngay lập tức và bằng mọi cách phải hạn chế tối đa hấp phụ Pq vào máu (rửa dạ dày, uống than hoạt hoặc đất sét)

và gia tăng bài tiết Pq ra khỏi cơ thể (bài niệu cưỡng bức, lọc máu) mới có thể có hy vọng cứu sống bệnh nhân (BN) Theo nhiều NC, lọc máu hấp phụ (LMHP) là biện pháp hiệu quả nhất trong việc loại

bỏ Pq ra khỏi máu và từ đó có thể làm giảm tỷ lệ tử vong ở các BN NĐC Pq

Ở Việt Nam đã triển khai biện pháp LMHP bằng cột than hoạt kết hợp với thẩm tách máu ngắt quãng (TTMNQ) trong điều trị BN NĐC

Pq từ năm 2005 Để xác định hiệu quả của biện pháp này, chúng tôi

tiến hành thực hiện đề tài: “Nghiên cứu hiệu quả của lọc máu hấp

phụ bằng cột than hoạt kết hợp với thẩm tách máu ngắt quãng trong điều trị ngộ độc cấp paraquat” với ba mục tiêu:

1 Nghiên cứu một số đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng của bệnh nhân ngộ độc cấp paraquat

2 Đánh giá hiệu quả và một số tác dụng không mong muốn của lọc máu hấp phụ bằng cột than hoạt kết hợp với thẩm tách máu ngắt quãng trong điều trị ngộ độc cấp paraquat

3 Xác định một số yếu tố dự báo nguy cơ tử vong ở bệnh nhân ngộ độc cấp paraquat

NHỮNG ĐÓNG GÓP MỚI CỦA LUẬN ÁN

 Xác định được một số đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng của ngộ độc cấp paraquat, đặc biệt là xác định được một số yếu tố liên quan đến tử vong và ngưỡng dự báo nguy cơ tử vong của một số biến số

 Kết quả nghiên cứu đã khẳng định được hiệu quả của lọc máu hấp phụ bằng cột than hoạt kết hợp với thẩm tách máu ngắt quãng trong điều trị ngộ độc cấp paraquat làm giảm tỷ lệ tử vong đáng

kể và có tính an toàn cao Đây là cơ sở khoa học để áp dụng phương pháp lọc máu này trong điều trị ngộ độc cấp nói chung và ngộ độc paraquat nói riêng Những kinh nghiệm rút ra có thể áp dụng được cho các cơ sở y tế khác

 Luận án đã đưa ra một phương pháp điều trị mới là kết hợp giữa lọc máu hấp phụ bằng cột than hoạt với thẩm tách máu ngắt quãng, với qui trình kỹ thuật chặt chẽ và những lưu ý khi tiến hành kỹ thuật trong điều trị BN ngộ độc cấp paraquat, góp phần nâng cao hiệu quả điều trị

BỐ CỤC CỦA LUẬN ÁN

Luận án có 130 trang, bao gồm các phần: đặt vấn đề (2 trang), chương 1: Tổng quan (32 trang), chương 2: Đối tượng và phương pháp nghiên cứu (24 trang), chương 3: kết quả nghiên cứu (33 trang), chương 4: Bàn luận (32 trang), kết luận (2 trang), kiến nghị (1 trang) Luận án có 54 bảng, 19 biểu đồ, 15 hình và 1 sơ đồ Luận án sử dụng 124 tài liệu tham khảo, trong đó có 7 tài liệu tham khảo bằng

tiếng Việt, 117 tài liệu tham khảo bằng tiếng Anh Hai bài báo liên quan đến đề tài đã được công bố

CHƯƠNG I: TỔNG QUAN 1.1 Paraquat

Paraquat là chất diệt cỏ bipyridyl (paraquat, diquat, chlormequat, difenzoquat, morfamquat), thuộc nhóm hóa chất bảo vệ thực vật Khi vào cơ thể, Pq sẽ trải qua chu trình oxy hóa khử và tạo ra nhiều chất hoạt động chứa oxy và nitơ, giảm NADP gây ra phá hủy màng tế bào

và giết chết mô của cây xanh cũng như động vật

Sau khi uống, Pq được hấp thu vào máu nhanh chóng (đặc biệt uống lúc đói), nhưng hấp thu không hoàn toàn (< 30% liều uống) Nồng độ đỉnh trong huyết tương của Pq thường đạt được trong vòng

2 giờ sau khi uống, thời gian bán thải khoảng 5 giờ Thể tích phân phối của Pq rất lớn, từ 1,2 – 1,6 L/kg Nó phân phối nhanh chóng đến hầu hết các mô (phổi, thận, gan và cơ vân ) với nồng độ cao nhất trong thận và phổi Sau uống 5 – 7 giờ, nồng độ Pq trong tổ chức phổi đạt cao nhất khi chức năng thận bình thường Trong những ca ngộ độc nặng, nồng độ Pq đạt mức tối đa trong phổi là 15 giờ, vì vậy, các biện pháp tăng đào thải Pq trong máu (LMHP, TTMNQ…) phải tiến hành trong khoảng thời gian này và càng sớm càng tốt Pq là chất hòa tan trong nước, ít gắn với protein Con đường thải trừ Pq duy nhất trong cơ thể là qua thận, nếu chức năng thận bình thường, thì hơn 90% Pq sẽ được bài tiết qua nước tiểu trong vòng 12 – 24 giờ sau khi uống, nếu thận tổn thương, thời gian bán thải Pq sẽ kéo dài,

từ khoảng 6 – 12 giờ đến hơn 24 giờ (có thể dài đến 4 ngày), vì vậy, lọc máu ngoài cơ thể trong thời gian này sẽ giúp tăng đào thải Pq

NĐC Pq thường biểu hiện ở 4 cơ quan chính là phổi, gan, thận và đường tiêu hóa, kém thông thường hơn là tim, thượng thận, não

Người ta thường chia thành 3 mức độ ngộ độc: 1) Ngộ độc mức độ nhẹ: BN có thể không có triệu chứng hoặc chỉ có biểu hiện ở đường

tiêu hóa như đau rát và loét niêm mạc miệng, đau bụng vùng thượng

vị và tiêu chảy, sau đó sẽ phục hồi không có di chứng Ngộ độc nhẹ xảy ra khi BN uống  20 mg Pq cation/kg (uống  10 ml dung dịch

diclorid paraquat 20% ở người cân nặng 70 kg); 2) Ngộ độc mức độ trung bình (TB): uống từ 20 – 40 mg Pq cation/kg (uống 10 – 20 ml

dung dịch Pq 20% ở người cân nặng 70 kg) Các đặc điểm lâm sàng đặc trưng nhất ở những BN này giai đoạn sớm là tổn thương đường tiêu hóa và hoại tử ống thận cấp, giai đoạn muộn là xơ hoá phổi BN

thường TV trong 5 ngày đầu hoặc vài tuần sau uống Pq 3) Ngộ độc mức độ nặng: uống hơn 40 mg Pq cation/kg (uống > 20 ml dung

dịch 20% ở người cân nặng 70 kg) thường chết trong vòng 1 – 5 ngày sau khi uống do suy đa cơ quan, sốc hoặc do phá hủy mô đường tiêu hóa TV do thủng thực quản và viêm trung thất có thể xảy ra trong vòng 2 đến 3 ngày sau khi uống

Nguyên tắc điều trị: điều trị triệu chứng, loại bỏ Pq ở đường tiêu

hóa (than hoạt, đất sét), tăng đào thải Pq từ máu (lọc máu) và ngăn ngừa tổn thương tế bào (ức chế miễn dịch, chống oxy hóa)

1.2 Lọc máu hấp phụ bằng cột than hoạt tính

Trong điều trị NĐC, LMHP bằng cột than hoạt tính (Charcoal Hemoperfusion) là phương thức hấp phụ thường được sử dụng nhất

và nguyên lý của nó là lấy máu ra khỏi cơ thể sau đó cho tưới máu trực tiếp vào cột hấp phụ than hoạt tính đã được bọc vỏ

Có 2 phương thức thường được dùng trong LMHP bằng cột than

hoạt: 1) Lọc máu hấp phụ bằng cột than hoạt tính đơn thuần:

máu lấy ra khỏi cơ thể và cho đi qua quả

hấp phụ sau đó đưa trở lại cơ thể Phương

thức này chỉ có tác dụng loại bỏ chất độc,

không có tác dụng điều chỉnh nội môi, có

thể gây hạ đường huyết, hạ thân nhiệt,

giảm canxi máu do tác dụng hấp phụ; 2)

Lọc máu hấp phụ kết hợp với TTMNQ:

quả hấp phụ mắc nối tiếp trước quả lọc

TTMNQ (hình bên) Ưu điểm của phương thức này là quả TTMNQ giúp điều chỉnh những rối loạn nội môi (nước, điện giải, kiềm toan, nhiệt độ), lấy bỏ BUN và creatinin trong trường hợp BN có suy thận cấp kết hợp (thường xẩy ra trong các NĐC Pq), lấy bỏ NH3 khi BN

có suy gan do NĐC, tăng thải các chất độc có thể lọc bỏ được bằng TTMNQ

Biến chứng của LMHP

Giảm TC: đây là biến chứng quan trọng của LMHP, số lượng TC giảm trung bình khoảng 30%, TC sẽ về bình thường sau 24 – 48 giờ Giảm fibrinogen

Bất tương hợp sinh học: có thể có bất tương hợp sinh học giữa chất hấp phụ và máu gây ra phá hủy HC, giảm TC, lắng đọng các lớp protein lên chất hấp phụ làm giảm khả năng hấp phụ

Biến chứng khác: hạ HA, hạ canxi, hạ đường huyết, giảm BC thoáng qua, giảm thân nhiệt

Vai trò của LMHP than hoạt trong điều trị NĐC Pq:

Năm 2012, Hsu và Cs đã tiến hành một NC hồi cứu trên 207 BN

bị NĐC Pq nặng, và nhận thấy ở nhóm BN được tiến hành LMHP than hoạt tính sớm (lọc máu trong vòng 4 – 5 giờ sau uống) sẽ làm giảm nguy cơ TV có ý nghĩa thống kê so với nhóm LMHP than hoạt muộn (sau 5 giờ) Nguy cơ TV giảm lần lượt với LMHP trước 4 giờ

và 5 giờ là 62% và 41%

CHƯƠNG II: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1 Đối tượng nghiên cứu

Gồm 74 BN NĐC Pq được LMHP kết hợp với TTMNQ tại Khoa Hồi sức Tích cực – Chống độc BVND 115 từ 04/2011 đến 03/2013

2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn BN vào nhóm nghiên cứu

Khi BN có đủ hai tiêu chuẩn: 1) có bằng chứng uống Pq; và 2) xét nghiệm thấy có Pq trong máu và/hoặc nước tiểu

2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ khỏi nhóm nghiên cứu

Bệnh nhân < 15 tuổi; ngộ độc Pq không phải bằng đường uống;

BN không được LMHP kết hợp với TTMNQ; thời gian từ khi uống đến khi bắt đầu tiến hành lọc máu > 24 giờ; BN hoặc người thân không đồng ý tham gia nghiên cứu

2.2 Phương pháp nghiên cứu

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu: nghiên cứu tiến cứu, can thiệp, tự chứng

Bệnh nhân được theo dõi dọc từ lúc vào Khoa cho đến khi BN xuất viện Sau khi xuất viện, BN tiếp tục được theo dõi bằng tái khám và gọi điện hỏi tình trạng trong 60 ngày kể từ khi uống dung dịch Pq

Tất cả các BN đều được điều trị theo 1 phác đồ qui ước phù hợp với các hướng dẫn điều trị mới nhất và phù hợp với mục tiêu NC

NC so sánh 2 tỷ lệ tử vong của nhóm có can thiệp và không can thiệp Công thức tính cỡ mẫu cho so sánh 2 tỷ lệ tử vong là:

n = số đối tượng tối thiểu cần NC của 1 nhóm; Zα/2 = 1,96 (tra bảng tính sẵn với độ tin cậy 95%); p1 = tỷ lệ tử vong của nhóm không can thiệp Theo NC của Lê Hồng Hà trên các BN NĐC Pq không lọc máu tại Bệnh viện Chợ Rẫy, cho thấy tỷ lệ tử vong là 85%, vì vậy, chúng tôi giả thiết p1 = 0,85; p2 = tỷ lệ tử vong của nhóm can thiệp Theo NC của Bế Hồng Thu trên các BN NĐC Pq có LMHP tại Trung tâm Chống độc Bệnh viện Bạch Mai, cho thấy tỷ lệ

tử vong là 55,3%, vì vậy, chúng tôi giả thiết là p2 = 0,55; p = (p1 + p2)/2;  = p1 – p2; Zβ = 2,57 (NC này chúng tôi chọn β = 0,1) Thay các giá trị vào công thức ta có:

n = (1,96 x 0,65 + 1,28 x 0,62)2/0,32 = 49

Như vậy đối tượng NC của chúng tôi tối thiểu phải là 49 BN Trong 2 năm (04/2011 – 03/2013), chúng tôi đã chọn được 74 BN thỏa mãn tiêu chuẩn chọn và không có tiêu chuẩn loại trừ và khi đưa

ra kết quả theo các mục tiêu nghiên cứu, chúng tôi phân BN thành 2 nhóm theo kết quả cuối cùng là nhóm sống và nhóm TV

2.2.3 Phương tiện nghiên cứu

Máy thận nhân tạo Nipro Bộ kít lọc thận nhân tạo thông thường Quả lọc than hoạt tính Adsorba 300C của Gambro

Các xét nghiệm (XN) cận lâm sàng thông thường làm tại Bệnh viện Nhân dân 115 Định lượng Pq máu và nước tiểu bằng phương pháp sắc ký lỏng tại Trung tâm Dịch vụ Phân tích Thí nghiệm Xét nghiệm định tính Pq máu và nước tiểu ở khoa Sinh hóa Bệnh viện

Chợ Rẫy

2.2.4 Qui trình nghiên cứu

2.2.4.1 Trước khi tiến hành LMHP + TTMNQ

Khai thác tiền sử, bệnh sử, số lượng uống, thời gian uống

Khám lâm sàng: lấy dấu hiệu sinh tồn (mạch, HA, SpO2, nhiệt độ, Glasgow), khám các cơ quan tim, phổi, gan, thận

Làm các xét nghiệm cận lâm sàng: công thức máu, INR, aPTT ratio, glucose, BUN, creatinin, AST, ALT, bilirubin TP, natri, kali, lactat máu động mạch, điện tim, XQ tim phổi thẳng Làm xét nghiệm tìm Pq trong máu và nước tiểu, định tính và định lượng

Tiến hành điều trị thuốc thường qui theo phác đồ

2.2.4.2 LMHP than hoạt kết hợp với TTMNQ

Giải thích và cho BN ký cam kết đồng ý LMHP + TTMNQ Đặt catheter lọc máu Lắp hệ thống lọc thận nhân tạo vào máy và lắp nối tiếp quả LMHP vào trước quả lọc thận Lấp đầy và đuổi khí hệ thống

Tiến hành LMHP + TTMNQ cho BN trong thời gian 8 giờ, chống

đông bằng Lovenox (mỗi 4 giờ tiêm tĩnh mạch 1 ống 60 mg)

Sau khi LMHP + TTMNQ ghi nhận các đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng như trước khi lọc máu Xét nghiệm nồng độ Pq

2.2.4.3 Theo dõi và điều trị hàng ngày cho tới khi ra viện

Tiếp tục làm TTMNQ đơn thuần theo qui trình trên Ghi nhận các đặc điểm lâm sàng vào buổi sáng và buổi chiều Xét nghiệm cận lâm sàng 1 lần vào 5 giờ sáng và sẽ xét nghiệm lại nếu có bất thường Xét nghiệm Pq máu và nước tiểu hàng ngày cho đến khi âm tính

Ghi các biến chứng của lọc máu và các biện pháp xử trí

2.3 Xử lý số liệu

 Biểu diễn số liệu: lập bảng, biểu đồ

 Xử lý số liệu bằng phương pháp thống kê y học

 Dữ liệu được phân tích bằng phần mềm SPSS 19.0 for Windows

CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU

Nhóm NC gồm 74 BN, được chia thành 2 nhóm: nhóm sống (35

BN, 47,3%), nhóm TV (39 BN, 52,7%)

3.1 Đặc điểm chung nhóm BN nghiên cứu

3.1.1 Đặc điểm về giới và tuổi:

 Nam là 42 BN (56,8%), nữ là 32 BN (43,2%) Không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê với p > 0,05

 Tuổi TB: 27,9 ± 9,8 tuổi (15 - 57 tuổi) Nhóm TV cao hơn nhóm sống (p < 0,05) Nhóm tuổi 15 – 35 tuổi chiếm 81,1%

XN Pq (-)

3.1.3 Thời gian kể từ khi uống đến khi được LMHP + TTMNQ

Trung bình là 10,8 ± 3,3 giờ (3,5 – 20 giờ) Thời gian bắt đầu lọc máu kể từ khi uống Pq ở nhóm sống ngắn hơn nhóm TV (p < 0,01)

3.2 Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng

Bảng 3.6 Tổn thương tại chỗ đường tiêu hóa

TG loét miệng (ngày) 1,5 ± 0,7 2 ± 0,8 1,3 ± 0,5 < 0,001

Đau bụng (n, %) 25 (33,8) 10 (28,6) 15 (38,5) > 0,05 Tiêu lỏng (n, %) 7 (9,5) 1 (2,9) 6 (15,4) > 0,05 XHTH (n, %) 9 (12,2) 1 (11,1)* 8 (89,9)* < 0,05

TG: thời gian XHTH: xuất huyết tiêu hóa * Tỷ lệ % theo hàng ngang

 Nhóm TV 100% có loét miệng, nhóm sống là 54,3% Thời gian xuất hiện loét miệng nhóm TV ngắn hơn nhóm sống (p < 0,001)

Tụt HA trước TKCH (n, %) 19 (25,7) 0 19 (48,7) < 0,01

Mạch cao nhất (l/phút) 103,5 ± 12,4 98,1 ± 6,9 108 ± 14 < 0,001

Mạch < 60 l/phút (n, %) 10 (13,5%) 2 (5,7%) 8 (20,5%) > 0,05 Mạch > 120 l/phút (n, %) 10 (13,5%) 1 (2,9%) 9 (23,1%) < 0,05

TKCH (n, %) 39 (52,7) 0 (0) 39 (100) < 0,05

Ngày uống đến TKCH (ngày) 4,3 ± 4,6 4,3 ± 4,6

TTT phổi trên XQ (n, %) 9 (12,2) 1 (11,1)* 8 (88,9)* < 0,05

TKCH: thông khí cơ học TT: tổn thương * tỷ lệ % tính theo hàng ngang

3 BN suy hô hấp của nhóm sống chỉ giảm oxy, sau đó hồi phục hoàn toàn

 Tất cả BN suy hô hấp phải thông khí cơ học đều TV và tất cả BN nhóm TV đều phải thông khí cơ học

 Có 12,2 % số BN có tổn thương phổi trên XQ, trong đó 88,9%

TV

Bảng 3.28 Tổn thương thận Chung

Bảng 3.29 Tổn thương gan Chung

TG: thời gian TT: tổn thương

 Tỷ lệ tổn thương gan ở nhóm TV cao hơn nhóm sống (p < 0,01)

 Hồi phục tổn thương gan ở nhóm sống là 100%, nhóm TV là 8,6%

Bảng 3.30 Đặc điểm suy đa tạng theo Knaus sửa đổi

Trong 24 – 48 giờ đầu sau khi uống Pq, những BN nhóm TV đã

có biểu hiện nặng hơn nhóm sống có ý nghĩa thống kê với p < 0,05

Bảng 3.32 Xét nghiệm Pq máu và nước tiểu lúc nhập viện

NT: nước tiểu * tỷ lệ % tính theo hàng ngang

Tỷ lệ Pq máu (+), nồng độ Pq máu và nước tiểu lúc nhập viện và

tỷ lệ BN có nồng độ Pq nước tiểu > 100 mg/L của nhóm TV cao hơn nhiều so với nhóm sống (p < 0,05)

3.3 Hiệu quả của LMHP kết hợp với TTMNQ

25 (mg/L)

0 (mg/L) 0

Biểu đồ 3.12 Nồng độ Pq máu trước và sau LMHP + TTMNQ

Sau LMHP + TTMNQ xét nghiệm Pq máu đều âm tính

Nồng độ Pq trong nước tiểu giảm rất nhanh và nhiều trong cả 3 nhóm (nhóm chung, nhóm sống, nhóm TV) sau LMHP + TTMNQ

Bảng 3.39 LMHP + TTMNQ trước và sau 12 giờ

Lọc máu trước 12 giờ Lọc máu sau 12 giờ p

Biểu đồ 3.13 Diễn tiến của Pq nước tiểu sau lọc máu

LM: lọc máu (lần đầu là LMHP + TTMNQ, các lần sau là TTMNQ) NT: nước