Thử nghiệm lâm sàng nhằm dự phòng nhiễm khuẩn trong thai trưởng thành có ối vỡ non

GI I THI U LU N ÁN

T V N

i v non (OVN) là tình tr ng v màng i tr c khi có chuy n

d OVN các thai k tr ng thành (tu i thai t 37 tu n) chi m t l 8% Th i gian t lúc v i đ n lúc chuy n d càng kéo dài s càng làm t ng nguy c nhi m khu n cho c m (nhi m khu n i, viêm n i

m c t cung) l n thai (nhi m khu n s sinh - NKSS)

Khuy n cáo c a H i S n ph khoa Hoa K - ACOG - n m

2007 đ ngh kh i phát chuy n d (KPCD) ngay dùng oxytocin đ i

v i các tr ng h p OVN thai tr ng thành nh m làm nguy c nhi m khu n Tuy nhiên, KPCD dùng oxytocin có nguy c th t b i cao h n khi áp d ng cho các s n ph có c t cung không thu n l i,

có th lên đ n 38% Do đó, đã và đang có các n l c tìm ki m các k thu t KPCD u vi t h n oxytocin trong các thai k tr ng thành có OVN

Cho đ n nay, ch a có nghiên c u nào đánh giá KPCD s d ng misoprostol ng m d i l i trong các tr ng h p i v Vì v y, c n thi t nên ti n hành nghiên c u nh m so sánh tr c ti p bi n pháp KPCD s d ng misoprostol ng m d i l i v i KPCD b ng oxytocin trong các tr ng h p OVN, so sánh m t bi n pháp nhi u

h a h n v i m t đi u tr chu n đã đ c thi t l p

Bên c nh vi c KPCD ngay sau nh p vi n, m t can thi p khác

là dùng kháng sinh d phòng sau khi i v c ng nh m ng n ng a nhi m khu n cho c m l n thai Chi n l c x trí lâm sàng OVN thai tr ng thành hi n nay là KPCD ngay sau nh p vi n N u áp

d ng KPCD s m, có th không c n phòng ng a nhi m khu n i, mà

ch c n s d ng kháng sinh d phòng khi i v h n 18 gi nh m

phòng ng a NKSS do Group B Streptococcus (GBS) C n nghiên

c u đánh giá l i ích c a kháng sinh d phòng nhi m khu n i Nghiên c u này đ c th c hi n v i m c tiêu:

1 So sánh bi n pháp KPCD dùng misoprostol ng m d i l i

v i KPCD dùng oxytocin, xét trên tiêu chí m sanh

2 So sánh phác đ s d ng kháng sinh d phòng sau i v 6

gi v i phác đ s d ng kháng sinh d phòng sau i v 18 gi , xét trên các tiêu chí nhi m khu n i

TÍNH C P THI T C A TÀI

Th c hành hi n nay t i các trung tâm s n khoa Vi t Nam đ i

v i các tr ng h p thai tr ng thành OVN là ch a th ng nh t KPCD khi dùng oxytocin còn cao đ a đ n t ng s m sanh Dù áp

d ng KPCD s m, kháng sinh d phòng v n đ c dùng sau i v 6

gi ho c 12 gi K t qu c a nghiên c u này s cung c p thông tin

đ ch n chi n l c KPCD nh m gi m m sanh; c ng nh chi n l c dùng kháng sinh d phòng đ gi m b t l m d ng không c n thi t

Ch ng 1

T NG QUAN TÀI LI U 1.1 X trí KPCD trong OVN thai tr ng thành

đ ng âm đ o v i oxytocin trong OVN thai tr ng thành nh sau:

- misoprostol đ ng u ng không khác bi t so v i oxytocin xét trên các tiêu chí sanh ngã âm đ o không đ t trong 24 gi (RR = 0,95, KTC 95%: t 0,56 đ n 1,64), h i ch ng t ng kích thích t cung (RR

= 1,00, KTC 95%: t 0,33 đ n 3,05), m sanh (RR = 0,92, KTC 95%: t 0,66 đ n 1,28)

- misoprostol đ ng âm đ o không khác bi t xét v sanh ngã

âm đ o không đ t trong 24 gi (RR = 0,89, KTC 95%: t 0,55 đ n 1,45), h i ch ng t ng kích thích t cung (RR = 1,19, KTC 95%: t 0,41 đ n 3,41), m sanh (RR = 0,95, KTC 95%: t 0,60 đ n 1,51)

ng ng m d i l i có sinh kh d ng l n nh t trên các đ i

t ng ch m d t thai k tam cá nguy t đ u Cho đ n nay đã có 7

th nghi m đ i ch ng ng u nhiên kh o sát hi u qu misoprostol

ng m d i l i đ KPCD cho các ch đ nh Ch có 3 nghiên c u thu

nh n các ca OVN chi m t 10% đ n 20% t ng s các đ i t ng

B ng 1.4 Tóm t t các nghiên c u dùng misoprostol ng m d i l i đ KPCD

Shetty

2002a

Shetty 2002b

≥37 tu n Bishop <5

≥37 tu n Bishop <7

≥37 tu n Bishop <7

≥37 tu n Bishop <8

>36 tu n Bishop <5

Li u 50 mcg 50 mcg 50 mcg 25 mcg 50 mcg 50 mcg 50 mcg Nhóm

1.2 Kháng sinh d phòng trong thai tr ng thành OVN

Vào n m 2002, t ng quan Cochrane v s d ng kháng sinh trong các tr ng h p OVN thai tr ng thành thu nh n đ c hai th nghi m lâm sàng, v i t ng c ng 838 s n ph K t qu :

- Kháng sinh d phòng làm gi m viêm n i m c t cung, RR là 0,09 (KTC 95% 0,01 đ n 0,73) Tuy nhiên, s ca viêm n i m c t cung trong nhóm ch ng khá th p (9/412, t l 2,2%)

- Kháng sinh d phòng có làm gi m nhi m khu n i nh ng không có ý ngh a th ng kê v i RR là 0,60 (KTC 95% 0,30 đ n 1,18) Không có khác bi t v các tiêu chí khác nh ph n ng b t l i c a thu c, th i gian n m vi n c a s n ph Không tìm th y khác bi t có ý ngh a th ng kê v các k t c c b nh t t s sinh

- S ca NKSS quá th p, nên các th nghi m không đ l c đ rút ra k t lu n v l i ích c a kháng sinh d phòng đ i v i tr s sinh

1.3 Phác đ kh i phát chuy n d trong i v non t i Vi t Nam

H ng d n qu c gia v các d ch v ch m sóc s c kh e sinh

s n do B Y t Vi t Nam ban hành n m 2009 không nêu c th bi n pháp KPCD; khuy n cáo dùng kháng sinh d phòng nh ng không nêu c th phác đ c ng nh lo i kháng sinh

Phác đ đi u tr c a B nh vi n Hùng V ng n m 2005 đ ngh KPCD ngay dùng 25-50 mcg misoprostol đ ng âm đ o, ho c oxytocin truy n t nh m ch; ch n kháng sinh d phòng là ampicillin

ho c co-amoxiclav, không mô t th i đi m dùng kháng sinh

Phác đ đi u tr s n ph khoa c a B nh vi n T D đ ngh KPCD ngay, dùng prostaglandin E1 ho c prostaglandin E2 đ làm chín mu i c t cung, khi ch s Bishop >6 s dùng ti p oxytocin truy n t nh m ch; h ng d n dùng kháng sinh sau i v 12 gi , ch a

th y mô t c th phác đ và lo i kháng sinh

- Nhóm m t: KPCD dùng oxytocin; và, kháng sinh sau i v

18 gi

- Nhóm hai: KPCD dùng oxytocin; và, kháng sinh sau i v 6

gi

- Nhóm ba: KPCD dùng misoprostol ng m d i l i; và, kháng sinh sau i v 18 gi

- Nhóm b n: KPCD dùng misoprostol ng m d i l i; và, kháng sinh sau i v 6 gi

2.2 i t ng

Các s n ph đ n sanh t i b nh vi n Hùng V ng

2.2.1 Tiêu chu n thu nh n

Thai k >37 tu n (xác đ nh theo siêu âm quí 1 ho c quí 2); đ n thai, ngôi đ u; s c kh e s n ph bình th ng; i v , không có d u

hi u nhi m khu n i; ch a có chuy n d

2.2.2 Tiêu chu n lo i tr

S n ph không ch p nh n tham gia th nghi m sau khi đã

đ c gi i thích t ng t n v m c đích nghiên c u; th i gian v i tính đ n lúc nh p vi n >18 gi ; đã có c g ng KPCD tr c đó; có

ch ng ch đ nh c a KPCD nh : v t m l y thai c ho c v t m bóc u

x t cung, nhau ti n đ o, thai to, đa i, khung ch u gi i h n, khung

ch u h p, ngôi b t th ng; bi u đ tim thai - c n gò (CTG - cardiotocography) có bi u hi n b t th ng; ói l n phân su đ c

b ng b m tiêm đi n v i li u b t đ u 2 mUI/phút (1.2 mL/gi ) Sau

m i 20 phút, t ng li u thêm 2 mUI/phút (1.2 mL/gi ) đ đ t 3 c n gò trong 10 phút Li u oxytocin t i đa là 16 mUI/phút

Phác đ th nghi m

Misoprostol ng m d i l i đ c b t đ u v i li u 50 mcg (1/4 viên Cytotec 200mcg, Pfizer), đ c th c hi n l p l i sau 4 gi n u chuy n d tích c c ch a b t đ u

CTG đ c th c hi n trong 30 phút ngay sau khi b t đ u KPCD, và m i 4 gi trong giai đo n chuy n d ti m th i Sau khi vào chuy n d tích c c, tim thai và c n gò đ c ki m tra m i gi , CTG đ c th c hi n trong 30 phút m i 2 gi nh m phát hi n r i lo n

c n gò Tr c khi l p l i li u misoprostol, CTG đ c th c hi n trong

30 phút đ đánh giá Li u k ti p ch đ c cho khi ch a có đ 6 c n

gò đ u / 20 phút, ho c ch a vào chuy n d tích c c

Sau li u đ u misoprostol 18 gi , ho c sau khi b t đ u đ t c n

co t t v i oxytocin 18 gi , n u chuy n d tích c c không x y ra, thì xem nh KPCD th t b i và chu n b m sanh

Trong chuy n d , s n ph đ c ki m tra nhi t đ m i 4 gi và báo cáo nh ng tr ng h p có nghi ng nhi m khu n i nh s t, thay

đ i màu s c hay mùi n c i ho c nh ng d u hi u khác Các s n ph

đ c theo dõi chuy n d theo qui trình tiêu chu n Các quy t đ nh lâm sàng v theo dõi chuy n d và ph ng pháp sanh đ c xem xét

b i bác s đi u tr

Trong các th nghi m misoprostol li u 50 mcg ng m d i l i (B ng 1.4) h i ch ng t ng kích thích t cung có kèm thay đ i tim thai b t th ng vào kho ng 2% đ n 8% Do đó, cân nh c v i l i ích

có th có nh rút ng n chuy n d , gi m m sanh, chúng tôi ch n phác đ 50 mcg misoprostol ng m d i l i có đ an toàn ch p nh n

đ c, đ đánh giá toàn di n h n trong nghiên c u này

2.3.2 Phác đ s d ng kháng sinh

Phác đ tiêu chu n t i b nh vi n Hùng V ng

S d ng kháng sinh d phòng vào th i đi m i v quá 6 gi

Phác đ th nghi m

S d ng kháng sinh d phòng vào th i đi m i v quá 18 gi

N u trong quá trình theo dõi KPCD, có ch n đoán nhi m khu n i lâm sàng thì s d ng kháng sinh đi u tr ngay

C hai phác đ đ u dùng co-amoxiclav, tiêm t nh m ch 1 gam;

l p l i li u 1 gam t nh m ch m i 8 gi n u ch a sanh

Kháng sinh dùng d phòng trong OVN c n:

- có ph r ng, có tính di t khu n đ ng n ng a nhi m khu n

ng c dòng t âm đ o;

- ng n ng a lây truy n GBS t m sang con

Nghiên c u c a Nguy n Th V nh Thành n m 2009 trên thai

ph t i thành ph H Chí Minh cho th y GBS nh y c m cao nh t v i co-amoxiclav Do đó, co-amoxiclav đ c ch n làm kháng sinh d phòng trong nghiên c u này

2.4 K t c c

i v i m c tiêu so sánh hai bi n pháp KPCD ho c dùng misoprostol ng m d i l i, ho c dùng oxytocin,

- k t c c chính là m sanh;

- k t c c ph g m: sanh ngã âm đ o trong vòng 24 gi sau

i v i m c tiêu so sánh hai phác đ s d ng kháng sinh d phòng ho c sau i v 6 gi ho c sau i v 18 gi ,

- k t c c chính là nhi m khu n i;

- k t c c ph g m: viêm n i m c t cung, s t h u s n, NKSS

s m, tr nh p Khoa S sinh

2.5 Phân b ng u nhiên

- Phân b ng u nhiên theo block có kích th c 4, 8, và 12

- Che d u phân b : trình t phân b đ c t o b ng ph n m m,

đ t trong các phong bì dày đánh s liên t c

2.6 Phân tích s li u

S li u đ c phân tích theo nguyên lý ch đ nh đi u tr (intention-to-treat), g m t t c các đ i t ng đã đ c phân b ng u nhiên và có s li u k t c c

- ánh giá m c đ thành công c a quá trình phân b ng u nhiên b ng th ng kê mô t

- So sánh s khác bi t v k t c c chính và k t c c ph gi a 2

bi n pháp KPCD (d a trên c l ng KTC 95%)

- Phân tích phân nhóm đ i v i s n ph con so, và các tr ng

h p có CTC không thu n l i (ch s Bishop <5) xét v các k t c c chính c a KPCD

- i v i phác đ kháng sinh d phòng, c l ng đ khác

bi t v t l nhi m khu n i cùng KTC 95%

Ch ng 3

K T QU NGHIÊN C U 3.1 Quá trình thu nh n đ i t ng nghiên c u

Trong giai đo n 1 t tháng 05/2008 đ n tháng 6/2009, đ i

t ng nghiên c u đ c thu nh n đ so sánh hai bi n pháp KPCD Trong giai đo n 2 t tháng 8/2009 đ n tháng 11/2011, các thai ph

đ c thu nh n và phân ng u nhiên vào b n nhóm đ so sánh hi u

qu c a hai lo i can thi p

i m Bishop <5 (%) 452 (74,7) 494 (81,9)

Ph ng pháp ch n đoán v i

Nitrazine test (%) 115 (19,0) 115 (19,1)Quan sát tr c ti p (%) 490 (81,0) 488 (80,9)

S li u đ c trình bày là s ca (t l %) ho c s trung bình ± đ l ch chu n

* : trung v (t phân v ); t/g = th i gian.

B ng 3.3 Ch đ nh m sanh c a 2 nhóm KPCD

(n= 605)

Misoprostol (n= 603)

đ nh m sanh (B ng 3.3) cho th y m sanh vì KPCD th t b i trong

nhóm oxytocin chi m 5,1% (31/605), cao h n nhóm misoprostol 2,6%, và khác bi t này có ý ngh a th ng kê (KTC 95%: 0,5% đ n 4,8%; p = 0,016)

3.2.3 So sánh k t c c ph c a hai bi n pháp KPCD

Th i gian KPCD – sanh c a nhóm misoprostol rút ng n đ c

15 phút so v i nhóm oxytocin, nh ng không có ý ngh a th ng kê (KTC 95%: -15 phút đ n 45 phút, ki m đ nh Wilcoxon, p = 0,31)

(B ng 3.5) Nhóm KPCD b ng misoprostol có 91 ca (15,1%) có các

hình thái r i lo n c n gò, trong khi t l này nhóm oxytocin ch chi m 2,8% (17/605) S khác bi t 12,3% này có ý ngh a th ng kê (KTC 95%: 9,1% đ n 15,4%; p <0,001) T l b ng huy t sau sanh

c a nhóm oxytocin và nhóm misoprostol l n l t là 2,5% và 3,2%

B ng 3.5 Các k t c c ph c a KPCD

(n= 605)

Misoprostol(n= 603)

khác bi t (KTC 95%)Sanh ngã A trong

24gi (%)

492 (81,3)

483 (80,1)

1,2 (-3,2; 5,7)

R i lo n c n gò t

cung (%) #

17 (2,8)

88 (14,6)

-11,8 (-8,7; -14,9)

Th i gian KPCD –

sanh*

390 (245, 590)

360 (220, 590)

15 (-15; 45)

i phân su

(%)

38 (6,3)

41 (6,8)

-0,5 (-3,3; 2,3)Apgar 5 phút <7

(%)

4 (0,7)

1 (0,2)

0,5 (-0,2; 1,2)

S li u đ c trình bày là s ca (t l %)

* : trung v (t phân v ); th i gian KPCD – sanh đ c tính theo phút

# : r i lo n c n gò t cung không kèm thay đ i nh p tim thai

Không ghi nh n các k t c c b t l i tr m tr ng cho m nh v t cung, ch m sóc tích c c Không có tr ng h p t vong nào c a m

và con

3.2.4 Phân tích phân nhóm

Phân tích phân nhóm đ c xác đ nh tr c t trong đ c ng,

th c hi n cho các s n ph con so và nhóm có c t cung không thu n

l i lúc KPCD (ch s Bishop <5) (B ng 3.7)

i v i phân nhóm ch s Bishop <5, có 452 s n ph đ c KPCD v i oxytocin và 494 v i misoprostol KPCD v i misoprostol rút ng n th i gian t lúc KPCD đ n sanh đ c 35 phút (KTC 95%: 0 phút đ n 70 phút, p = 0,055)

Ch a th y s khác bi t có ý ngh a đ i v i k t c c m sanh, sanh trong 24 gi

B ng 3.7 K t c c c a KPCD theo phân tích phân nhóm

K t c c Oxytocin Misoprostol khác bi t

(KTC 95%)

Nhóm con so n= (435) n= (434)

M sanh 94 (21,6) 85 (19,6) 2,0 (-3,3; 7,4)Sanh trong 24gi 338 (77,7) 335 (77,2) 0,5 (-5,0; 6,1)T/g KPCD–sanh* 435 (285, 645) 390 (255, 655) 25 (-15; 65)

Nhóm Bishop <5 n= (452) n= (494)

M sanh 91 (20,1) 94 (19,0) 1,1 (-3,9; 6,2)Sanh trong 24gi 357 (78,9) 390 (78,9) 0,0 (-5,1; 5,2)T/g KPCD–sanh* 440 (275, 640) 373 (235, 610) 35 (0; 70)

T l nhi m khu n i trong nhóm kháng sinh sau i v 6 gi và

18 gi l n l t là 0,9% (4/452) và 0,7% (3/453) Hi u s t l nhi m khu n i là 0,2% v i KTC 95% t -0,9% đ n 1,4%

KS sau 6 gi t t h n KS sau 18 gi t t h n

-2 -1 0 +1 +2

Hi u s nguy c c a nhi m khu n i

(KS sau 6 gi - KS sau 18 gi )

B ng 3.8 Các đ c đi m n n c a 2 nhóm kháng sinh d phòng

(n= 452)

KS sau 18 g (n= 453)

T/g v i-KPCD (phút)* 395 (290, 533) 390 (290, 550)T/g nh p vi n-KPCD

(phút)*

125 (80, 220) 135 (90, 235)

T/g KPCD-sanh (phút)* 435 (260, 700) 435 (265, 705) T/g v i-sanh (phút)* 858 (643, 1248) 900 (635, 1230)

i m Bishop <5 (%) 363 (80,3) 371 (81,9)KPCD dùng

oxytocin (%) 226 (50,0) 227 (50,1) misoprostol (%) 226 (50,0) 226 (49,9) Khám âm đ o b ng tay (l n) 6,1±2,6 6,1±2,5

Cách sanh

M sanh (%) 80 (17,7) 79 (17,4)

Sanh ngã âm đ o (%) 372 (82,3) 374 (82,6) Cân n ng bé (gam) 3039±355 3064±352

S li u đ c trình bày là s ca (t l %) ho c s trung bình ± đ l ch chu n

* : trung v (t phân v ); t/g = th i gian

3.3.3 So sánh k t c c ph c a hai phác đ KS d phòng

Viêm n i m c t cung r t ít, và không có ca nào trong nhóm

kháng sinh sau i v 18 gi (B ng 3.9) T l NKSS trong nhóm

kháng sinh sau i v 18 gi là 2,0% so v i 1,1% c a nhóm kháng sinh sau i v 6 gi , và s khác bi t này không có ý ngh a th ng kê Trong toàn b 14 tr b NKSS, ch có 1 ca đ c ch n đoán nhi m khu n xác đ nh (viêm ph i) và thu c nhóm kháng sinh sau 18 gi

B ng 3.9 Các k t c c liên quan đ n nhi m khu n

K t c c KS sau 6 g

(n= 452)

KS sau 18 g (n= 453)

Hi u s nguy

c (KTC 95%)Nhi m khu n i 4 (0,9) 3 (0,7) 0,2 (-0,9; 1,4)

S t h u s n 5 (1,1) 2 (0,5) 0,6 (-0,4; 1,8) Viêm n i m c t cung 1 (0,2) 0 (0,0) 0,2 (-0,2; 0,7) Nhi m khu n s sinh 5 (1,1) 9 (2,0) -0,9 (-2,5; 0,7)