Có 2 đờng đa DN vào cơ thể trong điều trị MDĐH: - Đờng tiêm dới da gọi là SCIT Subcutaneous immunotherapy - Đờng dới lỡi gọi là SLIT Sublingual immunotherapySCIT đã đợc chứng minh hiệu q
Trang 1Nhóm tác giả: PGS.TS Nguyễn Trọng Tài,
BS Nguyễn Quốc Đạt, BS Trần Quỳnh Liên
Đặt vấn đề
Trên thế giới hiện có khoảng hơn 1 tỷ ngời mắc các bệnh về dị ứng,
tỷ lệ ở Mỹ: 20%, Pháp: 20 - 25%, Anh-Đức: 21-24% [58], [66], [107] ỞViệt Nam ớc tính khoảng 12 - 20% dân số bị viêm mũi dị ứng (VMDƯ),
tỷ lệ trong cộng đồng dân c ở Hà Nội khoảng 29,05%[1] Là bệnh donhiều nguyên nhân gây nên, trong đó có dị nguyên Trong bụi nhà cónhiều loại mạt khác nhau, nhng chỉ một số có khả năng gây bệnh, đó là:
D.pt, D.far, Pyroglyphidae maynei ở nớc ta hai loại D.pt và D.far đã
đ-ợc chứng minh là những dị nguyên gây HPQ,VMDƯ
Chiến lợc điều trị VMDƯ và HPQ phụ thuộc vào 4 nguyên lýcơ bản: tránh tiếp xúc với dị nguyên, điều trị thuốc, điều trị MDĐH
và tuyên truyền giáo dục cho bệnh nhân Trong đó, điều trị MDĐH làduy nhất làm thay đổi sự phát triển tự nhiên của bệnh dị ứng
Có 2 đờng đa DN vào cơ thể trong điều trị MDĐH:
- Đờng tiêm dới da gọi là SCIT (Subcutaneous immunotherapy)
- Đờng dới lỡi gọi là SLIT (Sublingual immunotherapy)SCIT đã đợc chứng minh hiệu quả nhng không thuận tiện cho
BN và đôi khi bị phản ứng phụ, sốc phản vệ , phơng pháp SLIT đápứng đợc những hạn chế đó Để đánh giá bớc đầu hiệu quả về Lâmsàng, Cận lâm sàng của SLIT ở BN VMDƯ do dị nguyên D.pt, so
sánh giữa 2 phơng pháp, chúng tôi tiến hành đề tài: “Nghiên cứu
điều trị giảm mẫn cảm đặc hiệu bằng đờng dới lỡi ở bệnh
nhân VMDƯ do dị nguyên D.pt" với các mục tiêu sau:
1. Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng của bệnh nhân VMDƯ do DN mạt bụi nh à D.pt.
2. Nghiên cứu sự thay đổi LS và cận LS sau điều trị MDĐH bằng đờng dới lỡi ở bệnh nhân VMDƯ do dị nguyên
D.pt.
3. So sánh hiệu quả điều trị MDĐH đờng dới lỡi, đờng tiêm và mức độ sử dụng thuốc.
Đóng góp mới của đề tài: đề tài đã nghiên cứu điều trị MDĐH
đờng dới lỡi (SLIT) và so sánh với đờng tiêm (SCIT) ở bệnh nhânVMDƯ do dị nguyên mạt bụi nhà D.pt, với kết quả:
Trang 2Trớc điều trị các BN nghiên cứu có triệu chứng hắt hơi chiếm 95,83%, chảymũi 95,83%, ngạt mũi 92,5%, ngứa mũi 97,6% IgE toàn phần 679,96 ±339,65UI/ml, IgE đặc hiệu 34,33 26,11UI/ml, IgG toàn phần 1014,22 95,46mg± ±
%
Sau điều trị: Triệu chứng hắt hơi giảm 88,33%, tơng tự chảymũi giảm 96,67%, ngạt mũi giảm 88,33% ngứa mũi giảm 90% IgEtoàn phần còn 334,59 ± 193,11UI/ml, IgE đặc hiệu 8,45 ±4,03UI/ml, IgG toàn phần đợc tăng lên có ý nghĩa: 1856,32 ±226,35mg% Hiệu quả điều trị với SLIT tốt và khá: 83,33%, tơng tự điềutrị với SCIT: 85%
- Từ kết quả nghiên cứu cho phép triển khai áp dụng phơngpháp SLIT thay thế SCIT ở Việt Nam, cho hiệu quả tơng đơng, nhnggiải quyết đợc các hạn chế và tác dụng phụ của SCIT gây ra phơngpháp SLIT tiến hành đơn giản, dễ thực hiện, đảm bảo an toàn hơn, ítgây phản ứng phụ, ngời bệnh có thể điều trị ngoại trú theo hớng dẫncủa BS, có thể áp dụng cho mọi đối tợng, đặc biệt trẻ em
- Đây là PP điều trị đặc hiệu có thể thay đổi đợc căn nguyên củabệnh, SLIT đã chuyển hớng miễn dịch sang tế bào Treg sản xuất IL-10 vàTGF-beta, là đáp ứng chính của hệ miễn dịch theo con đờng niêm mạc,IL-10 ức chế một cách tích cực các clone tế bào T đặc hiệu dị nguyên, làmtăng tổng hợp IgG4 và giảm tăng sinh và hoạt hóa bạch cầu ái toan Đồngthời, TGF-beta tăng sản xuất IgAs ức chế các chất trung gian viêm dị ứng,cải thiện các triệu chứng lâm sàng, giảm sử dụng thuốc kèm theo, gópphần tăng chất lợng cuộc sống đối với BN VMDƯ do MBN D.pt
CHƯƠNG 1 TổNG QUAN TàI LIệU 1.1 Mạt bụi nhà với bệnh dị ứng đờng hô hấp
MBN là nguồn DN rất phổ biến trên thế giới Mẫn cảm dị ứngvới MBN chiếm 10-20% dân số Theo Dutau, MBN chiếm 60-70%nguyên nhân gây dị ứng đờng hô hấp và tỉ lệ mẫn cảm tăng lên theotuổi: 11,4% dới 2 tuổi; 25% từ 2 đến 6 tuổi; 59,1% trên 6 tuổi; 70%trên 16 tuổi Loại mạt thờng gặp là D.pt và D.far, bản chất dị nguyêncủa chúng là enzym proteaza
Mức độ mẫn cảm với MBN thờng cao, do đó các dịch chiết mạtthậm chí ở nồng độ thăm dò 10-7 có thể gây phản ứng tại chỗ lẫn phảnứng toàn thân Tuy nhiên, cần phải nhận thấy rằng bụi nhà khác nhau
có thể khác nhau về độ bão hòa mạt Khi phân tích gần 300 mẫu bụi
Trang 3từ các căn hộ bệnh nhân hen phế quản, mạt đợc phát hiện ở 30,6% sốmẫu bụi Mạt xâm nhập cơ thể bằng con đờng hít thở Ngời ta pháthiện chúng ở da, đôi khi ở trong nớc tiểu và những chỗ ẩm ớt Đối vớibụi nhà, mạt bụi nhà chiếm hơn 70% tính dị ứng nguyên Vì vậy ngời
ta đặt vấn đề xem xét lại thuật ngữ “dị ứng với bụi nhà” Theo Pepys
và cộng sự, tần số phát hiện D.pt trong các mẫu bụi nhà chiếm hơn80%
Nhiều nhà nghiên cứu đã phát hiện thành phần khu hệ mạt nhà ở
và tỉ lệ dị ứng do MBN ở các khu vực khác nhau và nhận thấy D.pt làloài mạt có hoạt tính gây dị ứng cao phổ biến nhất, chiếm từ 70 –98% tổng số mạt phát hiện đợc Thành phần hệ MBN phụ thuộc nhiềuyếu tố khác nhau, chẳng hạn nh mùa, vị trí địa lý, đặc điểm khí hậu,
điều kiện xã hội và sinh hoạt
ở các nớc khác nhau, có 14 - 100% số bệnh nhân dị ứng cho thửnghiệm da dơng tính với DN mạt Dpt do đó ở các nớc trên thế giới,
đang tiến hành nghiên cứu vấn đề dị ứng với MBN
Sự mẫn cảm với DN mạt xảy ra chủ yếu bằng đờng mũi Khi giũ
đồ trải giờng, quét dọn phòng, các DN mạt lọt vào đờng hô hấp,những thành phần mạt khô bị hủy hoại bay lên và đợc hít vào cùngvới không khí Hoạt tính của DN mạt tỉ lệ thuận với thành phần mạttrong nó Khi giảm hoặc loại trừ đợc MBN khỏi môi trờng chungquanh bệnh nhân, tính phản ứng của phế quản giảm, mức KT đặc hiệuIgE giảm, IgG tăng, tình trạng của bệnh nhân đợc cải thiện
Phần lớn các báo cáo cho thấy mức độ DNBN gây mẫn cảm là 2
àg/g bụi mịn (tơng đơng số mạt >100 con/g) và mức độ gây xuất hiệntriệu chứng bệnh là 10 àg/g bụi mịn (tơng đơng >500 con/g)
1.2 Cơ chế miễn dịch bệnh lý của VMDƯ
Các triệu chứng của VMDƯ là do tình trạng viêm gây ra bởi các
đáp ứng miễn dịch qua trung gian IgE đối với DN đờng hô hấp Đápứng miễn dịch phức tạp bao gồm sự giải phóng các chất trung giangây viêm, hoạt hóa và tập hợp các tế bào viêm tới niêm mạc mũi
Sự tiếp xúc dị nguyên dẫn tới sự trình diện của dị nguyên này bởicác tế bào trình diện kháng nguyên tới các tế bào T-lymphocyte Các
tế bào T này, đôi khi đợc gọi là tế bào Th2, giải phóng cytokine, đặcbiệt là interleukin IL-4 và IL-13, chúng thúc đẩy quá trình tạo ra
Trang 4kháng thể IgE đặc hiệu cho dị nguyên này Quá trình chung này đợcgọi là hiện tợng mẫn cảm (sensitizing phenomenon) Khi bệnh nhân
bị mẫn cảm, nếu tiếp xúc lại với dị nguyên sẽ tạo ra phản ứng dị ứngvới IgE trên bề mặt tế bào mast để khởi phát một loạt các quá trình
mà kết quả là tạo ra các triệu chứng của viêm mũi dị ứng
1.3 Cơ chế tác động của SLIT
Các cơ chế tác động của SLIT tơng tự nhng có thể không giống vớinhững cơ chế tác động của SCIT Mặc dù cả hai cách đa dị nguyênvào cơ thể đều tạo ra tác dụng tơng tự lên quá trình viêm dị ứng ở cáccơ quan đích, nhng “mô” là nơi mà điều trị miễn dịch tơng tác với hệmiễn dịch lại khác nhau Ngời ta đã chứng tỏ một cách rõ ràng làniêm mạc miệng có sự tổ chức đặc trng các tế bào trình diện khángnguyên (APC) và tế bào có tua (DC) Do vậy sự biểu hiện các phân tửkết dính, nh ICAM-1, khả năng kích thích miễn dịch và sự dung nạpmiễn dịch cũng khác biệt Ví dụ, các tế bào DC của mô lympho niêmmạc miệng nếu bị kích thích trong các điều kiện giống nhau sẽ sảnxuất IL-10, trong khi đó các tế bào DC ngoại biên, lá lách lại sản xuấtIL-12 Da, niêm mạc miệng, đờng hô hấp, ruột, máu ngoại biên cócác “phân loại” tế bào APC và DC (Anjuere 1999) khác biệt ởphenotyp và khả năng kích thích lympho bào T (Hasseus 2004).Ngoài ra, các tế bào Langerhans (LC) lại rất khác biệt trong niêmmạc miệng so với mô dới da, do vậy niêm mạc miệng và mô xungquanh hạch lymphô là một vi môi trờng định hớng miễn dịch
Sự tiếp xúc với niêm mạc miệng là bớc cơ bản trong các cơ chếtác động của SLIT Thực tế, khi nuốt DN ngay lập tức, liệu pháp điềutrị không tác dụng hoặc chỉ tác dụng với các liều DN rất cao Cácnghiên cứu phân bố sinh học thực hiện với các DN đánh dấu phóngxạ đã chứng tỏ rằng DN không hấp thu trực tiếp qua niêm mạc dới l-
ỡi, mà nó tồn tại hàng giờ trong miệng sau khi sử dụng (Bagnasco
1997, Bagnasco 2005) Điều này có thể chứng tỏ một cách có cơ sởrằng có sự thu giữ DN trong miệng và rằng tế bào có tua (dendriticcells) liên quan đến sự thu giữ này (Manetti 1993, Macatonia 1995)
Trang 5chơng 2
đối tợng và phơng pháp nghiên cứu
2.1 Địa điểm và thời gian nghiờn cứu
Địa điểm: Đại học Y Khoa Vinh
Thời gian nghiờn cứu là 2 năm 4 thỏng: từ 10/2006 - 02/2009
2.2 Đối tượng nghiờn cứu : 120 BN VMDƯ đợc chia làm 2 nhóm:
- Nhóm I: 60 bệnh nhân điều trị MDĐH bằng SLIT
- Nhóm II: 60 bệnh nhân điều trị MDĐH bằng SCIT
2.2.1 Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân
Những bệnh nhân đợc xác định VMDƯ do dị nguyên D.pt vớicác triệu chứng lâm sàng kinh điển và cận lâm sàng nh sau
a Về mặt lâm sàng:
- Triệu chứng cơ năng: ngứa mũi, hắt hơi, chảy nớc mũi, ngạt mũi
- Triệu chứng thực thể: niêm mạc mũi nhợt, cuốn dới phì đại
b Về mặt cận lâm sàng: gồm 6 xét nghiệm cơ bản sau:
- Test lẩy da (prick test): dơng tính với DN D.pt
- Test kích thích mũi: dơng tính với DN D.pt
- Phản ứng phân hủy tế bào mastocyte, Phản ứng tiêu bạch cầu
đặc hiệu, Định lợng IgE đặc hiệu và Định lợng IgG
Trong đó: test lẩy da và hàm lợng IgE đặc hiệu là 2 tiêu chuẩn quyết định
• Tuổi: 16 - 55 tuổi (tính theo năm dơng lịch)
• Giới: bao gồm cả nam và nữ, không phân biệt giới
• Thời gian mắc bệnh: từ 1 năm trở lên
2.2.2 Tiêu chuẩn loại trừ (chống chỉ định)
Những BN VMDƯ với DN D.pt, có các tiêu chuẩn ở trên nhngkèm theo một số bệnh dới đây thì bị loại khỏi nghiên cứu:
- Viêm mũi dị ứng với các loại dị nguyên khác không phải D.pt
- Đang bị bệnh lý nhiễm khuẩn cấp ở mũi xoang
- Đang điều trị trong vòng 2 tuần trớc đó bằng các thuốc khánghistamin, corticoid (tại chỗ, toàn thân)
- Mắc các bệnh toàn thân nh: các bệnh lây cấp, lao phổi, bệnh ganthận, đang mang thai, đái tháo đờng, cao huyết áp, mắc bệnh tự miễn
Trang 62.3 Phương phỏp nghiờn cứu
2.3.1 Thiết kế nghiên cứu
Nghiên cứu DTH can thiệp thử nghiệm lâm sàng
p1=85% (Tỷ lệ tốt + khá của đờng tiêm dới da)
p2=65% (Tỷ lệ tốt + khá của đờng dới lỡi - dự kiến)
2.3.3 Chọn mẫu
120 BN đủ tiêu chuẩn chọn vào nghiên cứu đợc chia thành 2nhóm một với kỹ thuật ngẫu nhiên đơn, cú:
- nhóm I (sử dụng đờng dới lỡi – SLIT)
- nhóm II (sử dụng đờng tiêm dới da – SCIT)
2.3.4 Biến số, chỉ số nghiên cứu, phương phỏp và cụng cụ thu thậpthụng tin: Cỏc nhúm biến số nghiờn cứu là Đặc điểm chung của bệnh nhõn.Tiền sử dị ứng Đặc điểm lõm sàng Đặc điểm cận lõm sàng Điều trị
và cỏc chỉ số theo dừi Phương phỏp thu thập thụng tin là phỏng vấn,khỏm, xột nghiệm, chẩn đoỏn, điều trị và cụng cụ thu thập thụng tin
là Bệnh ỏn nghiờn cứu
2.4 Phõn tớch số liệu
- Chọn cỏc số liệu hợp lệ trước khi nhập liệu
- Số liệu được phõn tớch bằng phần mềm SPSS với cỏc testthống kờ toỏn thường dựng trong y tế
2.5 Khớa cạnh đạo đức trong nghiờn cứu
Trang 7- Cú sự tham gia tự nguyện của bệnh nhõn và sự đồng ý của
cỏc cơ sở nghiờn cứu
- Sau khi cú kết quả nghiờn cứu, sẽ phản hồi cho cơ sở nghiờncứu và cho bệnh nhõn
- Giữ bớ mật cho người cung cấp thụng tin Cỏc kết quả nghiờncứu liờn quan được tụn trọng, khụng bị tiết lộ
- Nghiờn cứu chỉ nhằm mục đớch bảo vệ và nõng cao sức khỏebệnh nhõn, ngoài ra khụng cú mục đớch nào khỏc
CHƯƠNG 3
KếT QUả NGHIÊN CứU
3.1 Đặc điểm lõm sàng và cận lõm sàng của BN VMDƯ do D.pt (n=120)
Các triệu chứng cơ năng: hắt hơi, chảy nớc mũi trong đều có tỉ lệ95,83%, ngạt mũi 92,5%, ngứa mũi chiếm tỉ lệ cao nhất với 97,5% vềtriệu chứng thực thể có 66,66% thay đổi tình trạng niêm mạc mũi,
Trang 882,5% qu¸ ph¸t cuèn mòi díi.
Trang 9B¶ng 3.7: §Æc ®iÓm cËn l©m sµng qua c¸c test chÈn ®o¸n (n=120)
Trang 10Bảng 3.8: Nồng độ các kháng thể dị ứng (n=120)
Mức độ IgE toàn phần
(UI/ml)
IgE đặc hiệu(UI/ml) IgG (mg%)
3.2 Sự thay đổi lõm sàng và cận lõm sàng sau điều trị MDĐH
bằng đờng dới lỡi ở bệnh nhân VMDƯ do dị nguyên D.pt.
Số ợng Tỷ lệ % Số lợng Tỷ lệ %
Trang 11Bảng 3.11 Triệu chứng chảy mũi
Đờng
dùng Mức độ
Trớc điều trị Sau điều trị P trớc,
sau điềutrị
Số ợng
l-Tỷ lệ
%
Số ợng Tỷ lệ %
Số ợng
l-Tỷ lệ
%
Số ợng
P (đờng dới lỡi, đờng tiêm) > 0,05
Nhận xét: Sau ĐT các mức độ của triệu chứng ngạt mũi đều cải
thiện Trớc điều trị ở nhóm dùng đờng dới lỡi không có triệu chứngngạt mũi là 6,66%, sau điều trị tăng lên 25%, nặng 10%, sau chỉ còn
Trang 121,66% Tơng tự ở nhóm điều trị bằng đờng tiêm tỉ lệ tơng ứng không
bị là 8,33%, tăng 26,66%, nặng 6,66%, sau điều trị 0% Sự khác biệt
có ý nghĩa (P<0,05) So sánh hiệu quả điều trị 2 nhóm dùng đờng dớilỡi, đờng tiêm không có sự khác biệt (p>0,05)
Bảng 3.15 Triệu chứng ngứa mũi
Nhận xét: KQ sau điều trị cho thấy các mức độ triệu chứng ngứa mũi
đều giảm có ý nghĩa thống kê (p<0,05) So sánh hiệu quả 2 phơngpháp SLIT và SCIT cũng không có sự khác biệt (p>0,05)
Bảng 3.17 Triệu chứng giảm ngửi
Nhận xét: Sau ĐT số BN có triệu chứng giảm ngửi ít cả ở 2 nhóm
dùng SLIT và SCIT, sự khác biệt không có ý nghĩa thống kê (P>0,05)
Trang 13ợng % %
trịDới lỡi
Bảng 3.20 Tình trạng quá phát cuốn mũi dới
Đờng
dùng Mức độ
Trớc điều trị Sau điều trị P trớc,
sau điềutrị
Số ợng
Nhận xét: KQ Sau điều trị bằng 2 đờng cho thấy tình trạng quá
phát cuốn mũi dới không có sự thay đổi Đờng dới lỡi số ngời không
bị quá phát cuốn mũi dới, trớc ĐT là 11 (18,33%), sau ĐT cũng 11(18,33%) Bị quá phát nặng 31 (51,56%), sau ĐT tăng lên 33 (55%)
Trang 14Đờng tiêm cũng vậy, không bị trớc ĐT có 10 (16,66%) không bị, sau
ĐT cũng có 10 (16,66%), nặng 32 (53,33%), sau ĐT tăng lên 35(58,33%) Sự khác biệt không có ý nghĩa thống kê (P>0,05) Hiệu quả
Trớc điều trị Sau điều trị Trớc điều trị Sau điều trị
p (đờng dới lỡi, đờng tiêm) > 0,05
Nhận xét: Sau điều trị test lẩy da đều giảm về mức độ phản ứng
rõ rệt ở cả 2 nhóm dùng đờng dới lỡi và đờng tiêm Nhóm dới lỡi sau
điều trị còn 60% âm tính, tỷ lệ này ở nhóm dùng đờng tiêm là63,33% có sự khác biệt trớc, sau điều trị (P<0,05) Test dơng tính 4+không còn bệnh nhân nào ở cả 2 nhóm (0%) Không có sự khác biệt vềkết quả điều trị ở 2 nhóm (p>0,05)
Bảng 3.24 Kết quả test kích thích mũi
Mức độ
Đờng dới lỡi (n=60) Đờng tiêm (n=60) P (trớc,
sau điềutrị)
Trớc điều trị Sau điều trị Trớc điều trị Sau điều trị
p (đờng dới lỡi, đờng tiêm) > 0,05
Nhận xét: Sau điều trị test kích thích mũi giảm rõ rệt có ý
nghĩa thống kê so với trớc điều trị (p<0,05) Ví dụ nhóm đờng dới lỡitrớc điều trị không có bệnh nhân nào âm tính, sau dđều trị tỉ lệ âm
Trang 15tính là 58,33%, tơng tự ở nhóm dùng đờng tiêm là 65% So sánh hiệuquả điều trị giữa 2 đờng dới lỡi, đờng tiêm qua test lẩy da cũng tơng
Trớc điều trị Sau điều trị Trớc điều trị Sau điều trị
p (đờng dới lỡi, đờng tiêm) > 0,05
Nhận xét: Sau ĐT, mức độ dơng tính của phản ứng mastocyte
giảm có ý nghĩa thống kê ở cả 2 nhóm (p<0,05) Đờng dới lỡi, trớc
điều trị không có phản ứng âm tính, sau điều trị tỉ lệ âm tính đã lêntới 55%, tỉ lệ tơng tự ở nhóm đờng tiêm là 61,66%
Kết quả điều trị nhóm đờng dới lỡi và đờng tiêm cũng tơng
đ-ơng nhau thông qua phản ứng phân huỷ mastocyte (p>0,05)
Bảng 3.26 Kết quả phản ứng tiêu bạch cầu đặc hiệu
Mức độ
Đờng dới lỡi (n=60) Đờng tiêm (n=60) P (trớc,
sau điềutrị)
Trớc điều trị Sau điều trị Trớc điều trị Sau điều trị
