Phân tích tình hình sử dụng thuốc và đánh giá chất lượng cuộc sống bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ tại trung tâm y học hạt nhân và ung bướu bệnh viện bạch mai

Đã có rất nhiều nghiên cứu trên thế giới và ở Việt Nam về hiệu quả cũng nhƣ tác dụng không mong muốn của các phác đồ hóa chất trong điều trị UTP nhƣ một số thử ngiệm sau: Thử nghiệm EORT

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

NGUYỄN THỊ THANH MAI PHÂN TÍCH TÌNH HÌNH SỬ DỤNG THUỐC VÀ ĐÁNH GIÁ CHẤT LƯỢNG CUỘC SỐNG BỆNH NHÂN UNG THƯ PHỔI KHÔNG TẾ BÀO NHỎ TẠI TRUNG TÂM Y HỌC HẠT NHÂN VÀ UNG BƯỚU

LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC

HÀ NỘI 2015

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

NGUYỄN THỊ THANH MAI PHÂN TÍCH TÌNH HÌNH SỬ DỤNG THUỐC VÀ ĐÁNH GIÁ CHẤT LƯỢNG CUỘC SỐNG BỆNH NHÂN UNG THƯ PHỔI KHÔNG TẾ BÀO NHỎ TẠI TRUNG TÂM Y HỌC HẠT NHÂN VÀ UNG BƯỚU

LỜI CẢM ƠN

Với lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc, em xin gửi lời cảm ơn tới

TS Phạm Thị Thúy Vân – Phó trưởng b ộ môn Dược lâm sàng,

TS Phạm Cẩm Phương – phó giám đốc Trung tâm Y học hạt nhân và ung

bướu bệnh viện Bạch Mai

hai người thầy đã tận tình chỉ bảo, hướng dẫn và giúp đỡ em trong quá trình thực hiện

và hoàn thành luận văn

Em xin chân thành cảm ơn Ban Giám hiệu nhà trường, Phòng Đào tạo Sau đại học các thầy cô giáo Bộ môn Dược lâm sàng và các thầy cô giáo trường Đại học Dược

Hà Nội đã luôn nhiệt tình, động viên và khuyến khích em trong suốt khoảng thời gian học tập và thực hiện luận văn

Em cũng xin gửi lời cảm ơn đến các bác sĩ, y tá, điều dưỡng tại Trung tâm Y học

hạt nhân và ung bướu cùng Ban Giám đốc bệnh viện Bạch Mai đã giúp đỡ, tạo mọi

điều kiện thuận lợi cho em để hoàn thành bản luận văn

Cuối cùng em xin bày tỏ lòng biết ơn tới gia đình, các anh chị đồng nghiệp cùng các bạn bè, những người luôn bên cạnh quan tâm, động viên, giúp đỡ em trong suốt quá trình học tập và thực hiện luận văn

Hà nội, ngày 28 tháng 8 năm 2015

Học viên

Nguyễn Thị Thanh Mai

1.1 Tổng quan về bệnh ung thư phổi không tế bào nhỏ 3

1.1.1 Dịch tễ 3

1.1.2 Các yếu tố liên quan đến cơ chế bệnh sinh 3

1.1.3 Triệu chứng lâm sàng 5

1.1.4 Triệu chứng cận lâm sàng 6

1.1.5 Chẩn đoán 6

1.1.6 Các phương pháp điều trị UTP KTBN 9

1.2 Tổng quan về chất lượng cuộc sống và đánh giá ở bệnh nhân ung thư 16

1.2.1 Khái niệm chất lượng cuộc sống 16

1.2.2 Các bộ công c ụ lượng giá chất lượng cuộc sống bệnh nhân ung thư phổi 16

2.1 Đối tượng nghiên cứu 21

2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọ n 21

2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ 21

2.2 Phương pháp nghiên cứu 21

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu 21

2.2.2 Quy trình nghiên cứu 21

2.2.3 Nội dung nghiên cứu 22

2.2.4 Phương thức thu thập thông tin, số liệu 23

2.2.5 Một số công thức, quy ước áp dụng trong nghiên cứu: 23

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

Chương 1: TỔNG QUAN 3

Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 21

2.2.6 Thố ng kê và xử lý số liệu 26

3.1 Đặc điểm bệnh nhân nghiên cứu 27

3.2 Đặc điểm sử dụng thuốc 28

3.2.1 Các phương pháp điều trị đã dùng 28

3.2.2 Các phác đồ hóa chất và thuốc đã sử dụng để điều trị UTPKTBN 28

3.2.3 Liều dùng 29

3.2.4 Các thuốc phối hợp trong điều trị 31

3.2.5 Các ADE và cách xử trí 33

3.3 Đánh giá chất lượng cuộc sống bệnh nhân 35

3.3.1 Chất lượng cuộc sống bệnh nhân trước điều trị 35

3.3.2 Chất lượng cuộc sống bệnh nhân sau đi ều trị 38

3.3.3 Sự thay đổi chất lượng cuộc sống bệnh nhân trước và sau điều trị 41

4.1 Đặc điểm nhóm bệnh nhân nghiên cứu 47

4.2 Đặc điểm sử dụng thuốc 48

4.3 Chất lượng cuộc sống của bệnh nhân 53

4.3.1 Chức năng thể chất 53

4.3.2 Chức năng hoạt độ ng 54

4.3.3 Chức năng nhận thức 55

4.3.4 Chức năng cảm xúc 56

4.3.5 Chức năng xã hội 57

4.3.6 Sức khỏe toàn diện 58

Chương 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 27

Chương 4 BÀN LUẬN 47

4.3.7 Các triệu chứng, tác động tài chính và các vấn đề khác 58 4.3.8 Hạn chế của nghiên cứu 67

KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 68

EGFR Epidermal Growth Factor Receptor/ yếu tố tăng trưởng biểu bì

EORTC Uropean Organization for Research and Treatment of Cancer/ tổ chức

nghiên cứu và điều trị ung thư Châu Âu

GĐ Giai đoạn

HER Human Epidermal growth factor Receptor/ yếu tố tăng trưởng biểu bì

người KTBN Không tế bào nhỏ

MRI Magnetic Resonance Imaging/ cộng hưởng từ

NST Nhiễm sắc thể

PET/CT Positron Emission Tomography / Computed Tomography- Kỹ thuật ghi

hình bức xạ positron kết hợp chụp QoL Quality of Life / chất lượng sống

TB Trung bình

TM Tĩnh mạch

TKI Tyrosin kinase inhibitor/ ức chế enzyme tyrosin

UTBM Ung thư biểu mô

UTP Ung thư phổi

DANH MỤC B ẢNG

Bảng 1.1 Cấu trúc bộ câu hỏi EORTC QLQ-C30 Version 3.0 18

Bảng 1.2 Cấu trúc bộ câu hỏi EORTC QLQ-LC13 20

Bảng 2.1 Tính điểm trung bình của các câu hỏi ở các vấn đề 25

Bảng 3.1 Đặc điểm bệnh nhân nghiên cứu 27

Bảng 3.2 Các phương pháp đã điều trị 28

Bảng 3.3 Các phác đồ hóa chất và thuốc sử dụng 29

Bảng 3.4 Đặc điểm liều dùng của bệnh nhân trong nghiên cứu 30

Bảng 3.5 Đặc điểm hiệu chỉnh liều dùng 30

Bảng 3.6 Đặc điểm thời gian truyền của các hóa chất 31

Bảng 3.7 Các thuốc phối hợp trong điều trị 32

Bảng 3.8 Các phản ứng bất lợi trong điều trị 34

Bảng 3.9 Các biện pháp xử lý ADE 35

Bảng 3.10 Độ tin cậy của bộ câu hỏi EORTC QLQ – C30 và QLQ – LC13 ở 75 bệnh nhân mắc UTP KTBN 36

Bảng 3.11 Điểm chất lượng cuộc sống bệnh nhân trước điều trị theo bộ câu hỏi EORTC QLQ – C30 37

Bảng 3.12 Điểm chất lượng cuộc sống bệnh nhân trước điều trị theo bộ câu hỏi EORTC QLQ – LC13 38

Bảng 3.13 Điểm chất lượng cuộc sống bệnh nhân sau điều trị theo bộ câu hỏi EORTC QLQ – C30 39

Bảng 3.14 Điểm chất lượng cuộc sống bệnh nhân sau điều trị theo bộ câu hỏi EORTC QLQ – LC13 41

Bảng 3.15 So sánh chất lượng cuộc sống bệnh nhân trước và sau điều trị theo bộ câu hỏi EORTC QLQ – C30 42

Bảng 3.16 So sánh chất lượng cuộc sống bệnh nhân trước và sau điều trị theo bộ câu hỏi EORTC QLQ - LC13 45

DANH MỤC HÌNH

Hình 1.1 Con đường dẫn truyền tín hiệu tế bào và cơ chế tác động của thuốc ức chế

EGFR 14

Hình 2.1 Quy trình nghiên cứu 22

Hình 3.1 Trung bình thay đổi điểm của các chức năng 43

Hình 3.2 Trung bình thay đổi điểm của các triệu chứng và mục khác 44

Hình 3.3 Trung bình thay đổi điểm của các triệu chứng theo QLQ LC 13 46

ĐẶT VẤN ĐỀ

Ung thư phổi (UTP) là bệnh lý ác tính phổ biến, nguyên nhân gây tử vong hàng đầu trong các bệnh ung thư trên thế giới UTP đang trở thành mối lo ngại đe dọa sức khỏe, sự phát triển của toàn cầu Theo ghi nhận của Globocan năm 2012, ước tính có 1,8 triệu trường hợp mới mắc chiếm 12,9% trong tổng số bệnh nhân ung thu phổi, 58% trong số đó xảy ra ở các vùng kém phát triển và 1,59 triệu người chết chiếm 19,4% trong tổng số các bệnh ung thư Trong đó, ung thư phổi không tế bào nhỏ (UTP KTBN) là dạng thường gặp chiếm 80-85% UTP [29 ], [43]

Hiện nay, việc điều trị UTP KTBN đã có nhiều tiến bộ với sự đa dạng của các

kỹ thuật, các hóa chất điều trị cũng như các thuốc điều trị nhắm đích Trong đó hóa chất điều trị UTP KTBN đã có từ rất lâu và trong quá trình s ử dụng nó thể hiện nhiều tác dụng không mong muốn làm ảnh hưởng tới chất lượng cuộc sống của bệnh nhân Gần đây y học đã phát hiện nhiều đích phân tử bệnh học tiềm năng trong ung thư phổi thúc đẩy sự ra đời của những dược phẩm mới giúp ức chế hoạt động của chúng – nhóm điều trị đích Các nghiên cứu trên thế giới đã cho thấy những tác động tích cực của nhóm thuốc điều trị đích, ngoài hiệu quả điều trị, chúng còn được chứng minh là an toàn hơn nhóm hóa trị Đã có nhiều nghiên cứu về UTP KTBN nhưng hầu hết các nghiên cứu đều tập trung tới khía c ạnh hiệu quả điều trị, thời gian sống còn, tác dụng không mong muốn của các hóa chất, thuốc và các kỹ thuật điều trị Hiện nay, cùng với

sự phát triển của xã hội và nhu cầu của con người, chất lượng cuộc sống (CLCS) của bệnh nhân ung thư đã được quan tâm nhiều hơn và đã trở thành mục tiêu nghiên cứu của rất nhiều đề tài về ung thư nói chung trên thế giới Ở Việt Nam có rất ít nghiên cứu

về CLCS của bệnh nhân ung thư nói chung và UTP KTBN nói riêng Vì thế, chúng tôi tiến hành đề tài “Phân tích tình hình s ử dụng thuốc và đánh giá chất lượng cuộc sống bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ điều trị tại Trung tâm Y học hạt nhân và ung bướu bệnh viện Bạch Mai” với hai mục tiêu:

1 Phân tích tình hình sử dụng thuốc trên bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ điều trị tại Trung tâm Y học hạt nhân và ung bướu bệnh viện Bạch Mai

2 Đánh giá chất lượng cuộc sống của bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ điều trị tại Trung tâm Y học hạt nhân và ung bướu bệnh viện Bạch Mai

Chương 1: TỔNG QUAN 1.1 Tổng quan về bệnh ung thư phổi không tế bào nhỏ

1.1.1 Dịch tễ

Ung thư phổi là bệnh ung thư phổ biến nhất trên thế giới trong nhiều thập kỷ Theo ghi nhận của Globocan 2012, ước tính có 1,8 triệu trường hợp mới mắc (chiếm 12,9%), 58% trong số đó xảy ra ở các vùng kém phát triển Tỷ lệ mắc ở nam cao hơn

nữ (1,24 triệu nam giới, 583 nghìn nữ giới) tỷ lệ mắc UTP cũng khác nhau theo từng vùng ước tính tỷ lệ mắc cao nhất ở Trung và Đông Âu (53,5/100.000) sau đó là Đông

Á (50,4/100.000) và thấp nhất được ghi nhận ở Trung và Tây Phi (2,0/100.000 và 1,7/100.000) Ung thư phổi là nguyên nhân hàng đ ầu của tử vong do ung thư trên toàn thế giới, ước tính chiếm 19,4% trong tổng số các bệnh ung thư Ở Việt Nam, tỷ lệ mắc 24,4/100.000 dân, t ỷ lệ tử vong 21,8/100.000, đứng hàng thứ 2 sau ung thư gan tính chung cho cả 2 giới [4], [23], [51]

Ung thư phổi không tế bào nhỏ (UTPKTBN) cùng với ung thư phổi tế bào nhỏ

là hai nhóm giải phẫu bệnh lý chính c ủa UTP, trong đó UTP KTBN chiếm 80% các trường hợp Hai nhóm này có phương pháp điều trị và tiên lượng khác nhau.[3]

1.1.2 Các yếu tố liên quan đến cơ chế bệnh sinh

1.1.2.1 Các yếu tố môi trường

Có nhiều nguyên nhân gây UTP trong đó đại đa số ung thư phổi là do các chất sinh ung thư và các yếu tố tạo u vào cơ thể theo đường hô hấp

Hút thuốc lá, thuốc lào, xì gà là nguyên nhân hàng đầu gây UTP Có 90% UTP trên thế giới là người hút thuốc lá, kho ảng 87% UTP được nghĩ là do hút thuốc lá ho ặc phơi nhiễm khói thuốc lá thụ động Những người hút thuốc có nguy cơ mắc UTP cao gấp 20 -40 lần người không hút thuốc Hút thuốc lá làm tăng nguy cơ ung thư của các loại tế bào theo những tỷ lệ khác nhau, ung thư tế bào vảy và tế bào nhỏ tăng gấp 5-20 lần, dạng tuyến và tế bào lớn tăng gấp 2-5 lần [4],[43]

Bức xạ ion hóa: Bức xạ ion hóa có thể gây ung thư ở hầu hết các cơ quan trong

đó có UTP Nguồn bức xạ chính là từ bức xạ thiên nhiên, tia vũ trụ, trái đất, vật liệu

xây dựng, do chính con người tạo ra trong chẩn đoán y học Radon được sinh ra bởi sự phân rã của Radium 126 phát tia α là nguyên nhân thứ 2 gây ung thư phổi tại Mỹ kho ảng 3000-36000 ca UTP hàng năm [4],[43]

Ô nhiễm không khí: Các bụi amiante, khí đốt, dầu mỏ, động cơ diezen khi bị hít vào phổi làm tăng khả năng mắc UTP, đặc biệt là ung thư màng phổi

Các bệnh ở phế quản phổi: Chấn thương xơ sẹo phổi có thể phối hợp với ung thư Trên các sẹo nhồi máu cũ, đặc biệt các viêm phế quản mãn tính có dị sản dạng biểu bì đã có 1 số ghi nhận mối liên quan giữa ung thư phổi với xơ phổi kẽ lan tỏa, xơ cứng bì [4],[43]

Chế độ ăn: Chế độ ăn nhiều rau xanh và hoa quả có chứa caroten, vitamin C, vitamin E, Selen có vai trò quan trọng trong phản ứng chống lại những chất nội sinh, ngo ại sinh, những chất sinh bởi khói thuốc và môi trường [4],[43]

1.1.2.2 Yếu tố di truyền

UTP phát triển qua một quá trình gồm nhiều bước từ tế bào biểu mô phế quản bình thường dẫn đến loạn sản ung thư biểu mô tại chỗ, cuối cùng thành ung thư xâm nhập Ở mức độ tế bào và phân tử cho thấy các tế bào ung thư có nhiều sự thay đổi cả

về số lượng và cấu trúc nhiễm sắc thể (NST) không hồi phục là những chỉ điểm quan trọng của sự xuất hiện UTP, trong đó mất alen ở nhánh ngắn NST số 3 gặp nhiều nhất chiếm khoảng 70% UTPKTBN Cùng với bất thường NST là các bất thường về gen Trong UTP các bất thường về gen thường gặp là: khuếch đ ại, hoạt hóa gen ung thư (khuếch đại gen MYC, hoạt hóa gen RAS) và các đột biến dẫn đến bất hoạt và mất gen kháng u Các bất thường này gây kích thích UTP phát triển và trốn thoát sự kiểm soát chết tế bào theo chương trình Các đột biến được nghiên c ứu nhiều nhất gồm:

Gen P53 liên quan đến sửa chữa DNA, họ gen Ras (K-ras, Hras, Nras) là các gen tiền ung thư quan trọng trong phát triển ung thư phổi Trong UTP biểu mô tuyến đột biến gen K-ras chiếm khoảng 90% các đột biến của họ gen Ras [4],[18], [47], [43], [53]

Thụ thể yếu tố phát triển biểu bì (Epidermal Growth Factor Receptor: EGFR),

nó là một loại của nhóm protein dẫn truyền tín hiệu xuyên màng tế bào gồm 4 loại: HER1, HER2 (ErbB2), HER3 (ErbB3), HER4 (ErbB4) Khi các receptor này kết hợp với các yếu tố tăng trưởng peptid sẽ gây hoạt hóa các dấu hiệu truyền tin trong tế bào làm kích thích tế bào ung thư phát triển Khoảng 10% người châu Âu và 30% người châu Á có đột biến EGFR Đột biến EGFR thường gặp trong UTBM tuyến, UTBM tiểu phế quản phế nang, nữ giới, không hút thuốc Nhờ sự hiểu biết về những biến đổi sinh học phân tử trong mô ung thư như: đột biến gen p53, myc, các họ gen ras, EGFR , có biểu hiện tăng quá mức các yếu tố phát triển biểu mô, các yếu tố tăng sinh mạch máu Điều này mở ra một phương pháp mới điều trị UTP: liệu pháp nhắm trúng đích [4],[18], [47], [43], [53]

1.1.3 Triệu chứng lâm sàng

Phổi là cơ quan ở sâu, nên khi có u phổi các triệu chứng thường muộn và không đặc hiệu Ở giai đoạn sớm các triệu chứng của bệnh thường nghèo nàn, âm thầm, bệnh thường được phát hiện tình cờ Các triệu chứng và hội chứng thường gặp

là:

Triệu chứng phế quản: Ho là dấu hiệu thường gặp nhất, khó thở: thường tăng dần, có

thể do tắc phế quản hoặc tràn dịch màng phổi

Hội chứng nhiễm trùng phế quản phổi cấp: Viêm phổi hoặc áp xe phổi có thể xuất

hiện sau chỗ hẹp phế quản do khối u

Các triệu chứng dấu hiệu liên quan với sự lan toả tại chỗ và vùng của khối u:

- Hội chứng chèn ép tĩnh mạch chủ trên: Nhức đầu, khó ngủ, tím mặt hoặc tím cổ,

ngực Phù cổ, mặt;, tĩnh mạch cổ nổi to

- Chèn ép thực quản: Khó nuốt hoặc nuốt đau

- Chèn ép thần kinh gây đau và các rối loạn tại vị trí bị chèn ép

- Chèn ép ống ngực: Gây tràn dưỡng chấp màng phổi

- Tổn thương tim: Tràn dịch màng tim, rối loạn nhịp

- Xâm lấn vào màng phổi, thành ngực: Đau, hội chứng tràn dịch màng phổi, hạch

thượng đòn

- Dấu hiệu toàn thân: Gày, sốt nhẹ, mệt mỏi

- Các hội chứng c ận ung thư: Ngón tay dùi trống, các hội chứng nội tiết: hội chứng Schwartz-Barter, hội chứng Cushing, tăng canxi máu, vú to ở nam giới, hội chứng cận ung thư thần kinh tự miễn (hội chứng Lambert-Eaton) có bệnh cảnh giả nhược cơ, hội chứng cận ung thư huyết học: Tăng bạch cầu trung tính, ái toan, tiểu cầu, huyết khối tĩnh mạch lan rộng và tái phát, hội chứng sốt: Sốt cao liên tục do khối u bài tiết yếu tố

hoại tử u (TNF) [6], [10]

1.1.4 Triệu chứng cận lâm sàng

- Chụp X quang phổi thẳng và nghiêng

- Chụp cắt lớp vi tính (CLVT): để đánh giá u nguyên hạch và di căn xa

- Chụp cộng hưởng từ (Magnetic Resonance Imaging: MRI): có thể định vị được tổn thương, có thể sử dụng chụp cộng hưởng từ mô phỏng để lập kế hoạch xạ phẫu

- Xạ hình xương: Giúp cho việc chẩn đoán giai đoạn bệnh được chính xác và điều trị chống hủy xương, giảm đau cho bệnh nhân

- Kỹ thuật ghi hình bức xạ positron kết hợp chụp CLVT (Positron Emission Tomography / Computed Tomography: PET/CT ): Chẩn đoán giai đoạn bệnh, mô phỏ ng lập kế hoạch xạ trị, đánh giá hiệu quả điều trị, phát hiện tái phát, di căn sau điều trị

- Nội soi phế quản

- Sinh thiết xuyên thành ngực dưới hướng dẫn của chụp cắt lớp vi tính

- Các xét nghiệm khác: Chất chỉ điểm khối u: CEA, NSE, Cyfra 21-1 Xét nghiệm đánh giá bilan: Công thức máu, sinh hoá máu (chức năng gan, thận), siêu âm ổ bụng [6], [10]

1.1.5 Chẩn đoán

1.1.5.1 Chẩn đoán xác định:

1.1.5.2 Chẩn đoán giai đoạn:

Theo phân loại TNM lần thứ 7 của AJCC (American Joint Committee on Cancer năm 2009 và UICC (Union International Contre le Cancer) công nh ận bắt đầu vào tháng 1 năm 2010 [4], [6], [10]

T:U nguyên phát

Tx: Không xác định được u nguyên phát, hoặc có tế bào UT trong dịch tiết

hay dịch rửa phế quản nhưng không nhìn thấy u trên hình ảnh ho ặc nội soi phế quản

T0: Không có dấu hiệu của u nguyên phát

Tis: Ung thư tại chỗ

T1: U có đường kính lớn nhất ≤ 3 cm, u được bao quanh bằng phổi hoặc lá

tạng màng phổi, không có dấu hiệu u xâm lấn tới phế quản xa và tiểu phế quản thuỳ khi thăm khám bằng nội soi

T1a: U có đường kính lớn nhất ≤ 2 cm

T1b: U có đường kính lớn nhất >2 cm nhưng ≤ 3 cm

T2: U> 3 cm nhưng ≤ 7 cm hoặc u có bất kỳ một trong số các dấu hiệu sau:

Xâm lấn phế quản gốc, cách xa carina ≥ 2 cm, xâm lấn lá tạng màng phổi phối hợp với xẹp phổi hoặc viêm phổi tắc nghẽn do u xâm lấn tới vùng rốn phổi nhưng không bao gồm toàn bộ phổi

T2a U có đường kính lớn nhất > 3 cm nhưng ≤ 5 cm

T2b U có đường kính lớn nhất > 5 cm nhưng ≤ 7 cm

T3 Khối u > 7 cm ho ặc xâm lấn trực tiếp vào một trong số bất cứ thành

phần sau: Thành ngực, cơ hoành, thần kinh hoành, màng phổi trung thất, lá thành màng ngoài tim; hoặc khối u nằm ở phế quản gốc cách carina < 2cm nhưng không xâm lấn carina; hoặc khối u phối hợp với xẹp phổi, hay viêm phổi tắc nghẽn toàn bộ phổi

T4 Khối u với mọi kích thước nhưng xâm lấn vào một trong những thành

phần sau: Trung thất, tim, mạch máu lớn, khí quản, thần kinh thanh quản quặt ngược, thực quản, thân đốt sống, carina

N3 Di căn hạch trung thất đối bên, hạch rốn phổi đối bên, hạch cơ bậc

thang cùng hoặc đối bên, hoặc hạch thượng đòn

M : Di căn xa

Mx Không đánh giá được di căn xa

M0 Không có di căn xa

M1 Di căn xa

M1a Các nhân di căn nằm ở thuỳ đối bên, khối u cùng với các nhân màng

phổi hoặc tràn dịch màng phổi (màng tim) ác tính

1.1.5.3 Chẩn đoán tế bào học

Là phương pháp đơn giản, có giá trị định hướng chẩn đoán, không cho phép phân loại mô bệnh học

1.1.5.4 Chẩn đoán mô bệnh học [4], [6], [10]

- Ung thư biểu mô tế bào vẩy

- Ung thư biểu mô tuyến (tuyến nhú, tuyến nang, phế quản phế nang)

- Ung thư biểu mô tuyến vảy

- Ung thư biểu mô tuyến với các phân típ hỗn hợp

- Ung thư biểu mô tế bào lớn và các biến thể

1.1.6 Các phương pháp đi ều trị UTP KTBN

Tùy theo giai đoạn bệnh, thể mô bệnh học mà phương pháp điều trị sẽ khác nhau Điều trị có thể đơn thuần hoặc phối hợp nhiều phương pháp

1.1.6.2 Xạ trị

Xạ trị là phương pháp sử dụng các bức xạ ion hóa có năng lượng cao Đó là các sóng điện từ (tia X, tia ɣ ) hoặc các hạt nguyên tử (electron, notron ) để tiêu diệt tế bào ung thư Xạ trị nhằm hạn chế sự phát triển của khối u và ức chế sự hoạt động của các tế bào lan tràn rải rác xung quanh khối u trước và sau phẫu thuật Tia xạ được chỉ định trong các trường hợp:

- Xạ trị tiền phẫu: Cho giai đoạn IIIB, nhằm thu nhỏ khối u tạo điều kiện cho phẫu thuật

- Xạ trị hậu phẫu: Cho giai đoạn II, IIIA và các trường hợp cắt bỏ không hoàn toàn nhằm diệt nốt tế bào ung thư còn sót sau phẫu thuật

- Xạ trị đơn thuần triệt căn: Cho giai đoạn I, II, IIIA có chống chỉ định hoặc bệnh nhân từ chối phẫu thuật, hóa chất

- Xạ trị triệu chứng: Giảm đau, xạ trị toàn não, xạ trị chống chèn ép [3], [6], [36]

1.1.6.3 Hóa trị

Điều trị hóa chất là phương pháp sử dụng các thuốc ức chế sự phát triển, nhân lên của tế bào ung thư và thải loại chúng ra khỏi cơ thể, thông qua phản ứng hủy tế bào

và độc với tế bào [46] Hóa chất thường được chỉ định: Giai đoạn IV, IIIB, IIIA; trường

hợp chố ng chỉ định hoặc bệnh nhân từ chối phẫu thuật, tia xạ [5], [6], [17, 54]

Có nhiều loại hóa chất được sử dụng trong điều trị ung thư phổi, gồm các nhóm sau:

- Cisplatin và các muối của platin: cisplatin, carboplatin

- Alkaloid của cây dừa cạn: vinblastin, vindesin, vinorelbin

- Kháng sinh chống ung thư: mitocycin C

- Epipodophyllotoxin: etoposid, teneposid

- Thuốc chống chuyển hóa: gemcitabin

- Taxan: paclitaxel, docetaxel

- Camptothecin: irinotecan, topotecan

- Các thuốc khác: lomustin, fluorouracil, doxorubicin [33]

- Cisplatin 75 mg/m2, TM ngày 1 Chu kỳ 21 ngày

Hoặc docetaxel 100 mg/m2, TM, ngày 1 Chu kỳ 21 ngày

 Các nghiên cứu về hiệu quả và tác dụng không mong muốn của hóa trị

Hóa trị đã trở thành biện pháp kinh điển để điều trị bệnh ung thƣ nói chung và UTP nói riêng Đã có rất nhiều nghiên cứu trên thế giới và ở Việt Nam về hiệu quả cũng nhƣ tác dụng không mong muốn của các phác đồ hóa chất trong điều trị UTP nhƣ một số thử ngiệm sau:

Thử nghiệm EORTC 08975 là một thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên, pha III của nhóm nghiên cứu và điều trị ung thƣ châu Âu đánh giá hiệu quả điều trị và cho thấy những tác dụng không mong muốn của hóa trị trên ba nhóm bệnh nhân UTP KTBN giai đoạn IIIb, IV sử dụng ba phác đồ: cisplatin – paclitaxel, cisplatin – gemcitabin, paclitaxel – gemcitabin với 480 bệnh nhân thực hiện trong khoảng thời gian từ năm

1998 đến năm 2000 [62] Nghiên cứu của Schiller J H, D và cộng sự so sánh hiệu quả

và độc tính của các phác đồ cisplatin – paclitaxel, cisplatin – gemcitabin, cisplatin – docetaxel, carboplatin – paclitaxel trên bệnh nhân UTPKTBN giai đoạn tiến triển, đã

có 1207 bệnh nhân tham gia vào nghiên cứu này trong kho ảng thời gian từ năm 1996 đến 1999 [58] Nghiên cứu của Junya Zhu, MS, MA và cộng sự so sánh hiệu quả của

ba phác đồ đôi có chứa platinum trên bệnh nhân cao tuổi bị UTP KTBN, đây là nghiên cứu thuần tập trên đối tượng bệnh nhân tuổi ≥ 65 giai đoạn IIIb, IV từ năm 2000 đến

2007 trên 772 bệnh nhân [67]

Tại Việt Nam cũng có nhiều nghiên cứu về các hóa chất điều trị UTP Gần đây, có nhiều tác giả tập trung nghiên cứu về phác đồ paclitaxel phối hợp cùng carboplatin Một trong số đó có thể kể tới nghiên cứu của giả Lê Thu Hà : “Đánh giá hiệu quả phác đồ paclitaxel-carboplatin trong điều trị Ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn IIIB-IV tại bệnh viện Ung bướu Hà nội từ 2006-2009” [8] và tác giả Nguyễn Thị Lựu đánh giá hiệu quả phác đồ paclitaxel-carboplatin trong điều trị ung thư phổi biểu mô tuyến giai đoạn IV chưa di căn não [12]

Nhìn chung, các nghiên cứu đều cho thấy các hóa chất có hiệu quả trong việc điều trị khối u phổi, hóa chất giúp kéo dài thời gian sống còn toàn bộ cũng như thời gian sống không tiến tiển bệnh Ngoài lợi ích mà hóa trị mang lại nó còn được chứng minh có những tác dụng không mong muốn nặng nề trên huyết học, trên tiêu hóa, thần kinh và các cơ quan khác

1.1.6.4 Điều trị đích

Trong kho ảng hai thập niên gần đây, bằng các kỹ thuật nghiên cứu tế bào ở mức phân tử, người ta đã xác định nhiều yếu tố phân tử có liên quan với quá trình phát sinh

và phát triển ung thư [45] Điều trị đích là một trong những tiến bộ mới nhất hiện nay

trong điều trị ung thư Các thuốc điều trị đích tác dụng chọn lọc lên tế bào ung thư ở mức phân tử, sinh hóa, di truyền mà không ảnh hưởng lên chức năng của tế bào bình thường [20] Trong quá khứ, chỉ có một vài loại ung thư có thể được điều trị bằng liệu pháp điều trị trúng đích, nhưng hiện nay các loại thuốc này được sử dụng để điều trị nhiều loại ung thư khác nhau và phương pháp điều trị nhắm đích trở thành một trọng tâm chính c ủa nghiên cứu ung thư ngày nay

Phương pháp điều trị nhắm đích tập trung vào các đích tác dụng là các phân tử nhỏ của tế bào ung thư Trong UTP KTBN các thụ thể EGFR, RAS, BRAF, MAP K, c-MET là những mục tiêu chính đang được phát triển lâm sàng trong đó các thuốc ức chế EGFR và VGFR đã được FDA chấp thuận [18], [43]

 Đích phân tử EGFR và các thuốc trong điều trị UTP KTBN

Yếu tố tăng trưởng biểu bì - EGF (Epidermal growth factor) là một trong những yếu tố tăng trưởng được biết đến sớm nhất Stanley Cohen và cộng sự tìm thấy yếu tố này lần đầu tiên vào năm 1962 Thụ thể của yếu tố tăng trưởng biểu bì – gọi là EGFR (epidermal growth factor receptor) do một gen nằm trong tế bào quy định, đó là một tiền-gen sinh ung thư Sự đột biến, thay đổi trong khi hoán đổi gen, hoặc sự khuyếch đại của gen này sẽ làm thay đổi thụ thể và có thể gây gia tăng nguy cơ ung thư ở súc vật thí nghiệm và ở người [45, 56]

Thụ thể EGFR nằm trên bề mặt tế bào, là một glycoprotein xuyên màng, phần nằm bên trong màng tế bào của thụ thể này gắn với một tyrosin kinaze Tyrosin kinase

là men xúc tác quá trình phosphoryl hóa Trong tế bào ung thư, sự phosphoryl hóa kích thích một loạt các con đường dẫn truyền tín hiệu, từ đó ảnh hưởng lên sự tăng sinh, tân tạo mạch máu và ngăn cản quá trình tế bào chết theo chương trình Tyrosin kinaze này được hoạt hóa khi các phân tử tín hiệu EGF đến gắn với thụ thể EGFR [34],[55], [64]

Hình 1.1 Con đường dẫn truyền tín hiệu tế bào và cơ chế tác động c ủa thuốc ức

chế EGFR

Trên cơ sở hiểu biết về các con đường dẫn truyền tín hiệu này và vai trò của thụ thể EGFR trong ung thư, người ta đã phát triển nhiều lo ại thuốc theo hướng ức chế một hoặc nhiều con đường dẫn truyền tín hiệu trong tế bào với hy vọ ng có thể ngăn chặn quá trình phát triển của ung thư Hai nhóm thuốc nhằm vào các thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu bì (EGFR) đã được nghiên cứu và phát triển [34] [55]

Kháng thể đơn dòng (mAb): Có vai trò chặn vùng liên kết với thụ thể EGFR ở

phía ngoài tế bào làm cho các phân tử tín hiệu EGF không thể gắn với thụ thể do đó không thể kích ho ạt tyrosin kinase dẫn đến ức chế quá trình phosphoryl hóa trong nội bào dẫn tới ức chế toàn bộ truyền tin trong nội bào Hiện nay, bevacizumab được phê duyệt để điều trị UTP KTBN khi kết hợp với một trong các phác đồ hóa trị chứa Platinum ở các giai đoạn khác nhau của UTP KTBN và chỉ được dùng theo đường truyền tĩnh mạch chậm [60], [53], [55]

Thuốc ức chế EGFR tyrosin kinase: Các chất ứng chế EGFR tyrosin kinase

cạnh tranh với ATP (chất cần thiết cho quá trình phosphoryl hóa) do đó ngăn cản quá trình phosphoryl hóa diễn ra dẫn tới các tín hiệu phía sau ở phía tế bào chất của các thụ

thể không được hình thành Bằng cách ngăn chặn các tầng tín hiệu trong các tế bào này, sự tăng trưởng, phát triển khối u và di căn được giảm bớt Hiện nay, một số thuốc

ức chế tyrosin kinase đã được phê duyệt để điều trị UTPKTBN bao gồm: gefitinib, erlotinib và afatinib cho bệnh nhân có đột biến EGFR [18], [47], [51], [53] Các thuốc

ức chế EGFR tyrosin kinase được dùng theo đường uống với một liều cố định, thường xuyên mỗi ngày [41]

 Tác dụng không mong muốn của các thuốc tác dụng lên thụ thể EGFR:

Các tác dụng không mong muốn của các thuốc ức chế EGFR liên quan đến cơ

chế tác dụng của chúng thường gặp nhất là các phản ứng nổi ban đỏ trên da, các bệnh liên quan đến da liễu Vì đặc điểm các tế bào da luôn không ngừng sinh sản nhanh chóng, biệt hóa để thay thế các lớp tế bào mất đi hằng ngày Đặc điểm này liên quan đến các yếu tố tăng trưởng biểu bì EGF Do đó các thuốc ức chế các thụ thể của EGF thường gây ảnh hưởng trên da tùy mức độ nặng nhẹ khác nhau [51], [53]

 Các nghiên cứu về hiệu quả thuốc tác dụng tại đích

Nghiên c ứu về thuốc tác dụng tại đích điều trị ung thư nói chung và ung thư phổi nói riêng là xu hướng mới và đang được quan tâm của y học Trên thế giới, đã có các thử nghiệm lâm sàng và một số nghiên cứu về hiệu quả, an toàn của các thuốc điều trị đích Các nghiên cứu đã cho thấy nhóm thuốc điều trị đích không thua kém hóa trị

về hiệu quả và thể hiện nhiều ưu điểm hơn nhóm hóa trị như cách sử dụng đơn giản, không gây ra những tác dụng không mong muốn nghiêm trọng trên huyết học và các cơ quan khác [52], [61], [63], [66],

Nhiều quốc gia khác nhau trên thế giới đã nghiên c ứu về nhóm thuốc này: Thử nghiệm BR.21 là thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên, mù đôi có đối chứng trên bệnh nhân UTPKTBN ở Canada sử dụng erlotinib hoặc placebo để điều trị bước 2,3 [22] Ở châu

Á cũng có nhiều nghiên cứu về nhóm thuốc này như thử nghiệm SATUN đánh giá hiệu quả an toàn của erlotinib trên bệnh UTP KTBN ở châu Á; thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên, pha III ( V-15-32) trên bệnh nhân UTPKTBN ở Nhật Bản được điều trị với gefitinib hoặc docetaxel, nghiên cứu này đánh giá hiệu quả điều trị, độc tính và chất

lượng cuộc sống bệnh nhân tại các thời điểm trước điều trị và sau mỗi bốn tuần điều trị cho tới 12 tuần [59] Các nghiên cứu khác được thực hiện ở Trung Quốc là: nghiên cứu của Xin-Lin Mu đánh giá hiệu quả, an toàn của gefitinib đối với bệnh nhân UTP KTBN [44]; thử nghiệm OPTIMAL - thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên, pha III trên bệnh nhân UTPKTBN giai đoạn IIIb và IV có đột biến EGFR dùng erlotinib so với hóa trị phác đồ gemcitabin / caboplatin để điều trị bước 1, nghiên cứu đánh giá hiệu quả, an toàn và chất lượng cuộc sống bệnh nhân tại các thời điểm trước điều trị và sau mỗi sáu tuần điều trị [25]

Ở Việt Nam chưa thấy có nghiên cứu về thuốc điều trị đích cho bệnh nhân UTP KTBN

1.2 Tổng quan về chất lượng cuộc sống và đánh giá ở bệnh nhân ung thư

1.2.1 Khái niệm chất lượng cuộc sống

Chất lượng cuộc sống (CLCS) là một thuật ngữ được sử dụng để đánh giá chung về mức độ tốt đẹp của cuộc sống đối với các cá nhân và trên phạm vi toàn xã hội, bao gồm các lượng giá về mức độ sảng khoái, sự hài lòng hoàn toàn về thể chất, tâm thần và xã hội

Chất lượng cuộc sống là một khái niệm được sử dụng rộng rãi liên quan đến nhiều khía cạnh khác nhau c ủa đời sống Tổ chức Y tế thế giới đã định nghĩa “Chất lượng cuộc sống là nhận thức mà cá nhân có được trong đời sống của mình, trong bối cảnh văn hoá, và hệ thống giá trị mà cá nhân sống trong mối tương tác với những mục tiêu, những mong muốn, những chuẩn mực, và những mối quan tâm Đó là một khái niệm rộng phụ thuộc vào hệ thống phức hợp của trạng thái sức khoẻ thể chất, tâm lý hay mức độ độc lập, những mối quan hệ xã hội và môi trường sống của mỗi cá nhân ” [24]

1.2.2 Các bộ công c ụ lượng giá chất lượng cuộc sống bệnh nhân ung thư phổi

Do tính phức tạp của bệnh UTP và đ ặc điểm khác nhau của các nhóm người bệnh trong các nghiên cứu nên không thể có được một bộ công cụ nào vừa có tính bao

quả điều trị trên bệnh nhân trong mọi giai đoạn của quá trình chăm sóc y tế Tuy nhiên, các nhà nghiên cứu trong lĩnh vực này đã cố gắng xây dựng được một số bộ câu hỏi

“cốt lõi” để lượng giá kết quả của UTP [42] Trên thế giới, có một số bộ câu hỏi được xây dựng để đánh giá chất lượng cuộc sống của bệnh nhân ung thư như: World Health Organization Quality of Life – Brief Version (WHOQOL-BREF) gồm 26 câu để khảo sát các mức độ về từng lĩnh vực trong lượng giá chất lượng cuộc sống, bao hàm 4 lĩnh vực (sức khỏe thể chất, tâm lý, mối quan hệ xã hội, yếu tố môi trường) [31], [65]; Cancer Rehabilitation Evaluation System – Short Form (CARES-SF) gồm 59 câu, nhằm lượng giá các vấn đề liên quan đến bệnh ung thư, bao hàm 6 trường (thể chất, tâm lý, tương tác y tế, bề ngoài, tình dục và sự hài lòng chung) và được phân chia thành thang điểm gồm 5 mức, từ 0 (không có gì) đến 4 (rất nhiều) [32], [57]; bộ câu hỏi hay được sử dụng trong các nghiên cứu là European Organization for Research and Treatment of Cancer QOL Cancer Specific Version (EORTC QLQ-C30) Sau đây chúng tôi xin trình bày chi tiết về hai bộ công c ụ được sử dụng trong nghiên cứu

Bộ câu hỏi European Organization for Research and Treatment of Cancer QOL Cancer Specific Version (EORTC QLQ-C30)[16]

Đây là bộ câu hỏi “cốt lõi” do nhóm nghiên cứu về Chất lượng Cuộc sống của

Tổ chức nghiên cứu và điều trị ung thư châu Âu nghiên cứu và phát triển Bộ câu hỏi cốt lõi thế hệ đầu tiên là các EORTC QLQ-C36, được phát triển vào năm 1987 Sau đó, các phiên bản mới hơn được phát triển dựa vào phiên bản này cho tới nay đã qua bốn lần chỉnh sửa phiên bản mới nhất được cập nhật năm 2000 là EORTC QLQ-C30 Version 3 Bộ câu hỏi này kết hợp các vấn đề khác nhau liên quan đến các bệnh ung thư khác nhau và do đó nó trở thành bộ câu hỏi cốt lõi để đánh giá chất lượng cuộc sống của bệnh nhân ung thư nói chung Các EORTC QLQ-C30 là một bảng câu hỏi 30 mục bao gồm các lĩnh vực đa mục (gồm một số câu hỏi trong một mục) và các đơn mục phản ánh đa chiều về chất lượng của cuộc sống Nó kết hợp năm khía cạnh chức năng (thể chất, hoạt động, nhận thức, tình cảm, xã hội), ba thang triệu chứng (mệt mỏi, đau đớn, buồn nôn, nôn), và một thang sức khỏe toàn diện Các mặt riêng còn lại đánh

giá triệu chứng khác, thường thấy của bệnh nhân ung thư (khó thở, mất cảm giác ngon miệng, rối loạn giấc ngủ, táo bón, tiêu chảy), cũng như các nhận thức ảnh hưởng tài chính của bệnh và điều trị Các câu hỏi được phân chia thành thang điểm gồm 4 mức,

từ 1 (không có) đến 4 (rất nhiều) Sau đó, tất cả các điểm số của các câu hỏi được quy đổi sang một thang điểm 0-100 Các điểm số được mã hóa lại có ý nghĩa như sau:

- Các vấn đề chức năng và sức khỏe toàn diện: Điểm số cao hơn đại diện cho mức độ tốt hơn của chức năng và sức khỏe toàn diện

- Các vấn đề triệu chứng: Điểm số cao hơn tương ứng với các triệu chứng nặng hơn.[39], [40], [16], [69]

Bảng 1.1 Cấu trúc bộ câu hỏi EORTC QLQ-C30 Version 3.0

Tình trạng sức khỏe Sức khỏe toàn diện 2 29, 30

Chức năng

Chức năng thể chất Chức năng ho ạt động Chức năng nhận thức Chức năng cảm xúc Chức năng xã hội

Đau Khó thở Rối loạn giấc ngủ Mất cảm giác ngon miệng

Táo bón Tiêu chảy

Bộ câu hỏi EORTC QLQ-C30 có sẵn cho các ngôn ngữ Đan Mạch, Hà Lan, Pháp, Đức, Ý, Nhật Bản, Na Uy và Thụy Điển Hiện nay, bộ câu hỏi này đã được dịch

ra rất nhiều ngôn ngữ khác nhau và đã được chứng minh độ tin cậy của phương pháp

Trên thế giới có rất nhiều nghiên cứu đã sử dụng bộ câu hỏi này để đánh giá chất lượng cuộc sống của bệnh nhân ung thư nói chung Ở Việt Nam, tác giả Bùi Ngọc Dũng đã sử dụng bộ công cụ này để đánh giá chất lượng cuộc sống bệnh nhân Lơ –xơ – mi tại viện Huyết học và truyền máu trung ương (năm 2008), tác giả Nguyễn Thái Bảo sử dụng phối hợp bộ câu hỏi này để đánh giá chất lượng cuộc sống bệnh nhân ung thư vú được điều trị tại khoa ung bướu bệnh viện trung ương Huế (năm 2010), tại viện K trung ương (năm 2012) các tác giả Trần Bảo Ngọc, Bùi Diệu, Nguyễn Tuyết Mai đã sử dụng phối hợp EORTC QLQ-C30 và QLQ H & N35 để đánh giá chất lượng cuộc sống bệnh

nhân ung thư đầu mặt cổ [2], [7], [11], [39]

Bộ câu hỏi European Organi zation for Research and Treatment of Lung Cancer (EORTC QLQ-LC13) [21]

Bộ câu hỏi này cũng do nhóm nghiên cứu về chất lượng Cuộc sống của Tổ chức nghiên cứu và điều trị ung thư châu Âu nghiên cứu và phát triển Nó gồm 13 câu hỏi bổ sung cho bộ câu hỏi EORTC QLQ- C30 để khảo sát CLCS của bệnh nhân ung thư phổi Bộ câu hỏi này được thiết kế để sử dụng ở những bệnh nhân được điều trị bằng hóa trị và / ho ặc xạ trị [28] Cấu trúc bảng câu hỏi ung thư phổi bao gồm hai lĩ nh vực

cả đa mục và đơn mục Lĩnh vực triệu chứng liên quan đến ung thư phổi (ho, ho ra máu, khó thở và đau) và các tác dụng phụ thông thường của hóa trị và xạ trị (rụng tóc, đau thần kinh, viêm miệng, khó nuốt) và được phân chia thành thang điểm 4 mức từ 1 (không có) đến 4 (rất nhiều) trừ mục thuốc giảm đau câu trả lời là không hoặc có Sau

đó, tất cả các điểm số của các mục được quy đổi chuyển sang một thang điểm từ 0-100, với điểm số cao hơn đại diện cho tăng mức độ triệu chứng [39], [21], [69]

Bảng 1.2 Cấu trúc bộ câu hỏi EORTC QLQ-LC13

Triệu chứng

Ho Khó thở Đau

Rụng tóc Đau thần kinh Đau miệng và khó nuốt

Ở Việt Nam, hai bộ câu hỏi EORTC QLQ-C30 và EORTC QLQ-LC13 đã được các tác giả Nguyễn Thị Thanh Phương sử dụng trong nghiên cứu “Đánh giá chất lượng cuộc sống bệnh nhân ung thư giai đoạn IV trước và sau điều trị tại khoa chống đau bệnh viện Ung bướu Hà Nội năm 2013” [13]

Hầu hết các nghiên cứu đều đánh giá độ tin cậy của bộ câu hỏi này và cho thấy

nó đủ tin cậy và phù hợp cho nghiên cứu chất lượng cuộc sống ở bệnh nhân UTP

Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1 Đối tượng nghiên cứu

Bệnh nhân UTP KTBN t ại Trung tâm Y học hạt nhân và ung bướu bệnh viện Bạch Mai thời gian từ tháng 10 năm 2014 đến tháng 3 năm 2015

2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn

- Bệnh nhân được chẩn đoán là UTP KTBN giai đoạn III B, IV được chỉ định hóa trị hoặc sử dụng thuốc điều trị đích và lần đầu điều trị với một trong hai nhóm thuốc này

- Đọc hiểu và nghe hiểu tiếng Việt đủ để trả lời được bộ câu hỏi phỏng vấn

2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ

- Bệnh nhân không đồng ý tham gia vào nghiên cứu

- Bệnh nhân tử vong hoặc không tham gia điều trị đầy đủ theo chỉ định (không điều trị đầy đủ 3 chu kỳ hóa chất hoặc 2 tháng với thuốc điều trị đích)

- Bệnh nhân đang tham gia thử nghiệm lâm sàng khác

2.2 Phương pháp nghiên cứu

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu

- Nghiên cứu được tiến hành theo phương pháp thuần tập tiến cứu

2.2.2 Quy trình nghiên cứu

Quy trình nghiên cứu được thực hiện theo các bước sau:

- Lấy bệnh nhân vào mẫu nghiên cứu

- Thu thập thông tin ban đ ầu về bệnh nhân theo mẫu số 3

- Đánh giá chất lượng cuộc sống trước điều trị

- Theo dõi bệnh nhân trong các l ần nhập viện truyền hóa chất ho ặc tái khám (đối với bệnh nhân điều trị đích): thu thập thông tin về thuốc hoặc hóa chất sử dụng điều trị UTP KTBN, thuốc dùng bổ trợ, các chỉ số xét nghiệm để xác định các ADE trên cận lâm sàng và lâm sàng dựa trên các thông tin từ bệnh án c ủa bệnh nhân

- Đánh giá chất lượng cuộc sống sau một thời gian điều trị tại các thời điểm: Sau

3 chu kỳ đối với bệnh nhân điều trị hóa chất và sau 2 tháng đối với bệnh nhân điều trị

đích Chất lượng cuộc sống của bệnh nhân được đánh giá theo hai bộ câu hỏi QLQ C30

và QLQ LC13 Tại mỗi thời điểm đánh giá bệnh nhân được phát hai bộ câu hỏi QLQ C30 và QLQ LC13 để tự điền trước mặt nghiên cứu viên sau đó hai bộ câu hỏi này được thu lại để phân tích xử lý kết quả

- Quy trình nghiên cứu thực hiện theo sơ đồ sau

Hình 2.1 Quy trình nghiên cứu 2.2.3 Nội dung nghiên cứu

2.2.3.1 Phân tích sử dụng thuốc điều trị bệnh UTP KTBN

Đặc điểm của bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu

- Đặc điểm về độ tuổi và giới tính

- Giai đoạn bệnh theo phân loại TNM lần thứ 7 của AJCC

- Tiền sử hút thuốc lá, thuốc lào và các yếu tố nguy cơ khác

Đặc điểm sử dụng thuốc

Các phương pháp đã điều trị: Tần suất và tỷ lệ % các phương pháp điều trị trước đó

75 BN đủ tiêu chuẩn lựa chọn / loại trừ

49 BN hóa trị 26 BN điều trị đích

Đánh giá Qo L sau 3 chu

kỳ, đặc điể m dùng thuốc

Đặc điểm BN Đánh giá Qo L

Đánh giá Qo L sau 2 tháng, đặc điểm dùng thuốc

Đặc điểm dùng thuốc ADE trong điều trị

Đặc điểm dùng thuôc ADE trong điều trị

Các phác đồ hóa chất và thuốc sử dụng điều trị UTP KTBN: Tần suất sử dụng các

phác đồ hóa chất và thuốc điều trị UTP KTBN theo giai đoạn bệnh

Liều dùng: tần suất bệnh nhân được hiệu chỉnh liều và không hiệu chỉnh liều theo

khuyến cáo

Cách dùng: Đặc điểm về đường dùng c ủa các thuốc và hóa chất, dung môi pha hóa

chất, thời gian truyền và thể tích truyền

Các thuốc phối hợp trong điều trị

Các tác dụng không mong muốn gặp phải và cách xử trí: tỷ lệ các ADE ở hai nhóm và

cách xử trí

2.2.3.2 Chất lượng cuộc sống bệnh nhân nghiên cứu

- Chất lượng cuộc sống được đánh giá bằng 2 bộ câu hỏi EORTC QLQ – C30 và EORTC QLQ – LC13, hai bộ câu hỏi này được đánh giá lại độ tin cậy thông qua hệ số crohnback alpha

- Sự khác biệt chất lượng cuộc sống ở mỗi nhóm bệnh nhân hóa trị và điều trị đích trước và sau điều trị

- Tỷ lệ đáp ứng về chất lượng cuộc sống (cải thiện, ổn định và xấu đi các chức năng và triệu chứng) theo hai bộ câu hỏi EORTC QLQ – C30 và EORTC QLQ – LC13

2.2.4 Phương thức thu thập thông tin, số liệu

- Các thông tin về hành chính, tiền sử đặc điểm sử dụng thuốc và các chỉ số liên quan tới ADE được thu thập dựa trên bệnh án của bệnh nhân theo mẫu thu thập thông tin

nghiên cứu (phụ lục 3)

- Thông tin về chất lượng cuộc sống được thu thập qua phiếu câu hỏi gồm 2 bộ câu hỏi EORTC QLQ – C30 (phụ lục 1) và EORTC QLQ – LC13 (phụ lục 2)

2.2.5 Một số công thức, quy ước áp dụng trong nghiên cứu:

2.2.5.1 Một số quy ước, công thức áp dụng trong phân tích sử dụng thuốc

- Chức năng thận được đánh giá để hiệu chỉnh liều theo hệ số thanh thải creatinin (Clcr), được tính theo công thức Cockroft & Gault

Clcrnữ = 0,85 x Clcr nam Trong đó Clcr:Hệ số thanh thải creatinin (ml / phút)

Creatinin:Nồng độ creatinin trong máu (mg/dl), (µmol/l)

- ADE trên c ận lâm sàng được phân loại mức độ độc tính theo WHO (phụ lục 5)

2.2.5.2 Một số quy ước, công thức áp dụng trong đánh giá chất lượng cuộc sống

- Cách tính hệ số crohnback alpha: đánh giá mức độ thống nhất giữa các câu hỏi trong cùng một vấn đề và được tính bằng công thức:

Trong đó: N: Số câu hỏi trong một vấn đề

p: Hệ số tương quan trung bình giữa các câu hỏi

Thang đo đủ tin cậy phù hợp với mẫu nghiên cứu khi hệ số crohnback alpha ≥ 0,65

- Cách tính điểm chất lượng cuộc sống trong bộ câu hỏi EORTC QLQ – C30

Cách tính thang điểm này theo hướng dẫn của nhóm nghiên cứu về chất lượng cuộc sống của tổ chức nghiên cứu và điều trị ung thư Châu Âu (nhóm tác gi ả của bộ

câu hỏi EORTC QLQ – C30) [28]

- Điểm thô: Trung bình điểm các câu hỏi trong cùng vấn đề

Điểm thô: Raw Score (RS) = (I1 + I2 + …+ In)/n

Trong đó: I1: điểm số câu hỏi 1

I2: điểm số câu hỏi 2

In: điểm số câu hỏi n

(giả sử ở đây câu hỏi 1, 2 và n cùng trong 1 vấn đề)

- Điểm chuẩn hóa: điểm thô được tính trên tỷ lệ 100 (theo công thức)

Điểm lĩnh vực chức năng:

Điểm lĩnh vực triệu chứng, tài chính :

Điểm lĩnh vực sức khỏe toàn diện:

Bảng 2.1 Tính điểm trung bình của các câu hỏi ở các vấn đề

các câu hỏi sau

Rối loạn giấc ngủ 1 11

Mất cảm giác ngon miệng 1 13

Tác động tài chính 1 28

- Cách tính điểm chất lượng cuộc sống trong bộ câu hỏi EORTC QLQ – LC13

Cách tính điểm cho bộ câu hỏi EORTC QLQ – LC13 về nguyên tắc giống như

bộ câu hỏi EORTC QLQ – C30 cho lĩnh vực triệu chứng Tuy nhiên, bộ câu hỏi EORTC QLQ – LC13 chủ yếu các vấn đề là đơn mục trừ vấn đề khó thở là đa mục (3 câu hỏi) do đó việc tính điểm chuẩn hóa ở mỗi mục đơn tương t ự như cách tính điểm cho bảng câu hỏi EORTC QLQ – C30 ở lĩnh vực triệu chứng

- Quy định về đáp ứng về chất lượng cuộc sống như sau (tham khảo từ tài liệu số [49]): Với Δ = điểm sau điều trị – điểm trước điều trị

+ Các chức năng và sức khỏe toàn diện: Cải thiện nếu Δ ≥ 10, ổn định nếu: -10 < Δ

< 10, xấu đi nếu: Δ ≤ -10

+ Các triệu chứng và tài chính: Cải thiện nếu Δ ≤ -10, Ổn định nếu: -10 < Δ < 10, xấu đi nếu Δ ≥ 10

Với các biến định lượng

Phân phối chuẩn: sử dụng kiểm định Paired-Samples t test khi so sánh giá trị trước và

sau điều trị của cùng một nhóm, kiểm định Student-T được sử dụng để so sánh các giá trị giữa hai nhóm độc lập

Phân phối không chuẩn: sử dụng kiểm định Wilcoxon test khi so sánh giá trị trước và

sau điều trị của cùng một nhóm, kiểm định Mann- Whitney để so sánh các giá trị giữa hai nhóm độc lập

Sự khác biệt giữa hai hoặc nhiều tỷ lệ, hai hoặc nhiều giá trị trung bình được coi

là có ý nghĩa thống kê khi p<0,05

Chương 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 3.1 Đặc điểm bệnh nhân nghiên cứu

Bảng 3.1 Đặc điểm bệnh nhân nghiên cứu

Nhóm bệnh nhân nghiên cứu có tuổi từ 30 tới 78 tuổi, chủ yếu nằm trong độ tuổi từ 51 tới 70 (chiếm 69,3%) Tuổi trung bình là 58,2 ± 11,8 Trong đó, nam giới chiếm tỷ lệ cao (76,0%) Tỷ lệ nam/ nữ là 3,2

Nhóm bệnh nhân nghiên c ứu phần lớn ở giai đoạn IV (chiếm 68,0%) và mắc ung thư biểu mô tuyến là chủ yếu (chiếm 86,7%),

Nhóm bệnh nhân hóa trị có hút thuốc chiếm tỷ lệ cao hơn nhóm bệnh nhân điều trị thuốc nhắm đích, sự khác biệt này có ý nghĩa thống kê ; bệnh nhân gia đình có người

bị ung thư chiếm 12%

Các đặc điểm về tuổi, giới tính, giai đoạn bệnh, mô bệnh học và yếu tố gia đình

có người mắc ung thư không khác nhau ở hai nhóm bệnh nhân hóa trị và sử dụng thuốc tác dụng tại đích (p > 0,05)

3.2 Đặc điểm sử dụng thuốc

3.2.1 Các phương pháp đi ều trị đã dùng

Bảng 3.2 Các phương pháp đã đi ều trị

3.2.2 Các phác đồ hóa chất và thuốc đã sử dụng để điều trị UTP KTBN

Kết quả về các phác đồ được sử dụng được trình bày trong bảng 3.3 theo tần

suất (tỷ lệ %) thuốc hoặc phác đồ được sử dụng

Thuốc tác dụng nhắm đích được sử dụng cho nhóm bệnh nhân này gồm erlotinib và gefitinib, hai thuốc này được sử dụng với tần suất tương tự nhau Trong nhóm hóa trị, phác đồ paclitaxel – carboplatin được sử dụng nhiều (chiếm 44,9%) sau

đó là phác đồ paclitaxel – cisplatin Các phác đồ hóa chất đều có sự phối hợp của một dẫn chất platium và một chất khác

3.2.3 Liều dùng

3.2.3.1 Đặc điểm liều dùng

Chúng tôi xem xét liều dùng của các thuốc được sử dụng đơn lẻ hoặc phối hợp trong các phác đồ với n là tần suất sử dụng liều và tỷ lệ % mỗi liều dùng của một thuốc trên tổng số các liều dùng của thuốc đó

Bảng 3.4 Đặc điểm liều dùng của bệnh nhân trong nghiên cứu

Erlotinib (N= 14) 150 mg/ lần/ ngày 14 100,0 Gefitinib (N= 12) 250 mg/ lần/ ngày 12 100,0 Paclitacel (N= 114) 175 mg/m

2

(phối hợp trong các phác đồ) 101 88,6

135 mg/m2 (phối hợp trong các phác đồ) 13 11,4 Carboplatin (N= 66) 300 mg/m2 (phối hợp trong các phác đồ) 66 84,8 Cisplatin (N= 81)

Tất cả các bệnh nhân hóa trị trong nghiên cứu của chúng tôi đều đã đƣợc tính liều theo diện tích bề mặt cơ thể ở mỗi đợt điều trị do đó chúng tôi chỉ xem xét sự lựa chọn liều theo độc tính và chức năng thận của bệnh nhân Bảng 3.5 thể hiện tần suất và

tỷ lệ % đợt hóa trị đƣợc hiệu chỉnh và tổng số đợt cần phải hiệu chỉnh liều theo mỗi

tiêu chí và tỷ lệ % độc tính cần hiệu chỉnh liều theo mỗi cách trên tổng số đợt hóa trị

Bảng 3.5 Đặc điểm hiệu chỉnh liều dùng

(N = 147) Độc tính

huyết học

Có đƣợc hiệu chỉnh 30 93,8

32 (21,8)

Không đƣợc hiệu chỉnh 2 6,2 Cần đƣợc hiệu chỉnh 32 100,0

Hầu hết các bệnh nhân đều đƣợc hiệu chỉnh liều theo độc tính trên huyết học

Có 6,1% bệnh nhân trong nghiên cứu của chúng tôi cần phải hiểu chỉnh liều theo chức năng thận tuy nhiên các bệnh nhân này không đƣợc hiệu chỉnh liều

Bảng 3.6 Đặc điểm thời gian truyền của các hóa chất

Thời gian Carboplatin Cisplatin Paclitaxel Docetaxel Gemcitabin