Đánh giá tình hình sử dụng kháng sinh imipenemcilastatin tại bệnh viện việt nam thụy điển, uông bí

Nguyên do dẫn đến tình trạng này là việc sử dụng không hợp lý kháng sinh carbapenem làm kéo dài thời gian điều trị bệnh, giảm hiệu quả sử dụng thuốc, đồng thời gia tăng khả năng kháng kh

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

NGUYỄN THỊ HÀ DƯƠNG

ĐÁNH GIÁ TÌNH HÌNH SỬ DỤNG

KHÁNG SINH IMIPENEM/CILASTATIN TẠI BỆNH VIỆN VIỆT NAM – THỤY ĐIỂN,

UÔNG BÍ

LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC

HÀ NỘI 2015

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

NGUYỄN THỊ HÀ DƯƠNG

ĐÁNH GIÁ TÌNH HÌNH SỬ DỤNG

KHÁNG SINH IMIPENEM/CILASTATIN TẠI BỆNH VIỆN VIỆT NAM – THỤY ĐIỂN,

LỜI CẢM ƠN Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới những người thầy là TS Trần Viết Tiệp – Giám đốc Bệnh viện Việt Nam – Thụy Điển Uông Bí và TS Nguyễn Thành Hải – Giảng viên Bộ môn Dược lâm sàng, trường Đại học Dược Hà

Nội, đã tận tình hướng dẫn, chỉ bảo và động viên tôi trong suốt quá trình thực hiện và hoàn thành luận văn tốt nghiệp này

Tôi xin trân trọng cảm ơn BS Nguyễn Quang Lương – Trưởng phòng

Kế hoạch tổng hợp cùng toàn thể các bác sĩ, dược sĩ, cán bộ công nhân viên tại phòng Kế hoạch tổng hợp, bệnh viện Việt Nam – Thụy Điển Uông Bí giúp

đỡ và tạo điều kiện cho tôi nghiên cứu và hoàn thành luận văn

Tôi cũng xin chân thành cảm ơn sự giúp đỡ, sự hỗ trợ nhiệt tình của các thầy cô giáo bộ môn Dược lâm sàng – Trường Đại học Dược Hà Nội – là những người đã chia sẻ, giải đáp các vướng mắc của tôi trong quá trình làm luận văn

Và tôi cũng xin gửi lời cảm ơn chân thành tới các anh chị, các bạn trong nhóm tải báo, nhóm tải tài liệu khoa học đã giúp đỡ tôi rất nhiều trong việc tìm kiếm tài liệu tham khảo để hoàn thành luận văn này

Cuối cùng, tôi cũng xin bày tỏ lòng yêu thương, biết ơn tới gia đình, bạn

bè luôn động viên, giúp đỡ tôi trong quá trình học tập và hoàn thành luận văn Tôi xin chân thành cảm ơn!

Nguyễn Thị Hà Dương

MỤC LỤC

DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT

DANH MỤC BẢNG

DANH MỤC HÌNH

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

Chương 1 TỔNG QUAN 3

1.1 TỔNG QUAN VỀ KHÁNG SINH IMIPENEM 3

1.1.1 Lịch sử ra đời và cấu trúc hóa học 3

1.1.2 Cơ chế tác dụng 5

1.1.3 Phổ tác dụng 5

1.1.4 Dược động học 6

1.1.5 Dược lực học 8

1.1.6 Tác dụng không mong muốn 10

1.1.7 Tương tác thuốc 10

1.1.8 Liều dùng và cách dùng 11

1.1.9 Cơ chế kháng thuốc và tình hình đề kháng imipenem hiện nay 13

1.2 TỔNG QUAN VỀ ĐÁNH GIÁ SỬ DỤNG THUỐC 16

1.2.1 Đánh giá sử dụng thuốc (DUE) 16

1.2.2 Quy trình thực hiện DUE 17

1.2.3 Tình hình nghiên cứu, thực hiện DUE trên thế giới và trong nước 21

1.3 GIỚI THIỆU CHUNG VỀ BỆNH VIỆN VIỆT NAM – THỤY ĐIỂN UÔNG BÍ 23

1.3.1 Quy mô bệnh viện và công tác sử dụng thuốc tại bệnh viện 23

1.3.2 Các nghiên cứu về kháng sinh tại bệnh viện 24

Chương 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 26

2.1 MỤC TIÊU 1: KHẢO SÁT TÌNH HÌNH SỬ DỤNG KHÁNG SINH IMIPENEM/CILASTATIN TẠI BỆNH VIỆN VIỆT NAM – THỤY

ĐIỂN, UÔNG BÍ 26

2.1.1 Đối tượng nghiên cứu 26

2.1.2 Phương pháp nghiên cứu 26

2.2 MỤC TIÊU 2: ĐÁNH GIÁ TÍNH PHÙ HỢP CỦA SỬ DỤNG KHÁNG SINH IMIPENEM/CILASTATIN DỰA TRÊN BỘ TIÊU CHÍ CHUẨN XÂY DỰNG THEO QUY TRÌNH DUE 28

2.2.1 Xây dựng bộ tiêu chí đánh giá sử dụng imipenem/cilastatin theo quy trình DUE 28

2.2.2 Đánh giá tính phù hợp của sử dụng imipenem/cilastatin dựa trên bộ tiêu chí chuẩn đã xây dựng 37

2.3 PHƯƠNG PHÁP XỬ LÝ SỐ LIỆU 38

Chương 3 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 39

3.1 KHẢO SÁT TÌNH HÌNH SỬ DỤNG KHÁNG SINH IMIPENEM/CILASTATIN TẠI BỆNH VIỆN VIỆT NAM – THỤY ĐIỂN, UÔNG BÍ 39

3.1.1 Đặc điểm chung mẫu nghiên cứu 39

3.1.2 Khảo sát tình hình sử dụng kháng sinh imipenem/cilastatin 43

3.2 ĐÁNH GIÁ TÍNH PHÙ HỢP CỦA SỬ DỤNG KHÁNG SINH IMIPENEM/CILASTATIN DỰA TRÊN BỘ TIÊU CHÍ CHUẨN XÂY DỰNG THEO QUY TRÌNH DUE 50

3.2.1 Đánh giá về sự phù hợp chỉ định 50

3.2.2 Đánh giá về chống chỉ định 51

3.2.3 Đánh giá về chế độ liều 51

3.2.4 Đánh giá về cách dùng 52

3.2.5 Giám sát sử dụng kháng sinh imipenem 53

3.2.6 Đánh giá hiệu quả điều trị 53

Chương 4 BÀN LUẬN 54

4.1 TÌNH HÌNH SỬ DỤNG KHÁNG SINH IMIPENEM/CILASTATIN TẠI BỆNH VIỆN VIỆT NAM – THỤY ĐIỂN, UÔNG BÍ 54

4.1.1 Về đặc điểm của mẫu nghiên cứu 54

4.1.2 Về đặc điểm sử dụng thuốc 58

4.2 TÍNH PHÙ HỢP CỦA SỬ DỤNG KHÁNG SINH IMIPENEM/CILASTATIN DỰA TRÊN BỘ TIÊU CHÍ CHUẨN XÂY DỰNG THEO QUY TRÌNH DUE 59

4.2.1 Về chỉ định 60

4.2.2 Về chống chỉ định 61

4.2.3 Về liều dùng 61

4.2.4 Về cách dùng 62

4.2.5 Về giám sát sử dụng kháng sinh imipenem 63

4.2.6 Về hiệu quả điều trị 63

KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT 64

1 KẾT LUẬN 64

2 ĐỀ XUẤT 66 TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC 1 PHIẾU THU THẬP THÔNG TIN BỆNH NHÂN

PHỤ LỤC 2 HƯỚNG DẪN SỬ DỤNG IMIPENEM/CILASTATIN TRONG THỰC HÀNH LÂM SÀNGĐƯỢC HỘI ĐỒNG THUỐC VÀ ĐIỀU TRỊ PHÊ DUYỆT

PHỤ LỤC 3 ĐÁNH GIÁ CỦA BÁC SĨ LÂM SÀNG

PHỤ LỤC 4 HIỆU CHỈNH LIỀU VÀ KHOẢNG CÁCH ĐƯA LIỀU CỦA IMIPENEM/CILASTATIN

PHỤ LỤC 5 TỔNG HỢP VỀ ĐỘ ỔN ĐỊNH CỦA IMIPENEM/CILASTATIN PHỤ LỤC 6 DANH SÁCH BỆNH ÁN NGHIÊN CỨU

DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT

ADE : Adverse Drug Event / Biến cố có hại

ADR : Adverse Drug Reaction / Phản ứng bất lợi của thuốc AUC : Area Under the Curve / Diện tích dưới đường cong

BNF : British National Formulary

BNFC : British National Formulary for Children

Clcr : Clearence Creatinine / Độ thanh thải creatinin

CNS : Central Nervous System / Hệ thống thần kinh trung ương DHP : Dehydropeptidase

HĐT&ĐT : Hội đồng thuốc và điều trị

DUE : Drug Use Evaluation / Đánh giá sử dụng thuốc

FDA : Food and Drug Administration /

Cục quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ HDSD : Hướng Dẫn Sử Dụng

ICU : Intensive Care Unit / Khoa Điều trị tích cực

I.V : Intravenus/ Tiêm tĩnh mạch

MIC : Minimum Inhibitory Concentration /

Nồng độ ức chế tối thiểu MSD : Merck Sharp & Dohme

MUE : Medication Use Evaluation / Đánh giá liệu pháp điều trị NCVK : Nuôi cấy vi khuẩn

NMD-1 : New Delhi Metallo-beta-lactamase-1

OMP : Outer Membrane Protein / Protein ngoài màng

PAE : Post-Antibiotic Effect/ Tác dụng hậu kháng sinh

PBPs : Penicillin-binding proteins / Protein liên kết Penicillin

VAP : Ventilation Asscociated Pneumonia/ Viêm phổi do thở

máy VPMP : Viêm phổi mắc phải

WHO : World Health Organization / Tổ chức Y tế thế giới

DANH MỤC BẢNG

Bảng 1.1 Các thông số dược động học của imipenem 7

Bảng 1.2 Tác dụng invitro trên vi khuẩn của một số carbapenem 9

Bảng 1.3 Liều imipenem I.V cho người lớn có chức năng thận bình thường và trọng lượng cơ thể > 70 kg 12

Bảng 2.1 Các tiêu chí chung 29

Bảng 2.2 Bộ khung các tiêu chí sử dụng imipenem 29

Bảng 2.3 Cơ sở xây dựng bộ tiêu chí 30

Bảng 2.4 Các thông tin từ các tài liệu về chỉ định của imipenem 32

Bảng 2.5 Liều imipenem I.V cho người lớn có chức năng thận bình thường và trọng lượng cơ thể > 70 kg 33

Bảng 2.6 Bảng tiêu chí về cách dùng imipenem 34

Bảng 2.7 Các tác dụng không mong muốn của imipenem 34

Bảng 2.8 Các tương tác thuốc với imipenem 35

Bảng 3.1 Đặc điểm về giới, tuổi, thời gian điều trị 39

Bảng 3.2 Phân nhóm bệnh nhân theo các mức ClCr 40

Bảng 3.3 Số bệnh nhân làm xét nghiệm nuôi cấy vi khuẩn 41

Bảng 3.4 Vi khuẩn được phân lập trong mẫu nghiên cứu 42

Bảng 3.5 Thời gian có kết quả kháng sinh đồ 43

Bảng 3.6 Lý do lựa chọn imipenem/cilastatin 44

Bảng 3.7 Các chỉ định điều trị bằng imipenem/cilastatin 44

Bảng 3.8 Phác đồ điều trị 45

Bảng 3.9 Phối hợp kháng sinh trong phác đồ ban đầu 45

Bảng 3.10 Phối hợp kháng sinh trong phác đồ thay thế 46

Bảng 3.11 Liều imipenem/cilastatin và khoảng cách đưa liều trong ngày 46

Bảng 3.12 Thời gian truyền imipenem 48

Bảng 3.13 Dung môi pha thuốc 49

Bảng 3.14 Tình trạng bệnh nhân khi ra viện 49

Bảng 3.15 Đánh giá về sự phù hợp chỉ định điều trị 50

Bảng 3.16 Đánh giá về liều dùng của thuốc 51

Bảng 3.17 Đánh giá về cách dùng dung môi pha imipenem 52

Bảng 3.18 Đánh giá về thời gian truyền imipenem 53

Bảng 3.19 Hiệu quả điều trị 53

DANH MỤC HÌNH

Hình 1.1 Cấu trúc hóa học của acid olivanic, acid clavulanic, và thienamycin 3Hình 1.2 Cấu trúc hóa học của imipenem và cilastatin 4Hình 1.3 Sơ đồ tổ chức bệnh viện Việt Nam – Thụy Điển Uông Bí 23

ĐẶT VẤN ĐỀ

Trong hơn 60 năm, các loại thuốc kháng sinh đã được coi là thần dược để chữa bệnh nhiễm trùng Tuy nhiên, song hành với việc phát minh hàng loạt các kháng sinh với hoạt lực ngày càng cao là sự phát triển của các chủng vi khuẩn kháng kháng sinh, một quá trình tiến hóa tự nhiên của vi sinh vật, và được tăng tốc bởi sự lạm dụng các loại kháng sinh Từ cuối những năm 1980 đến năm 2011, không có một nhóm kháng sinh mới nào được phát minh và tình trạng đa kháng thuốc đã xuất hiện trên nhiều chủng vi khuẩn [43] Điều này có nghĩa là tốc độ phát minh kháng sinh mới đang chậm hơn so với sự phát triển đề kháng của vi sinh vật và nguy cơ không còn kháng sinh để điều trị nhiễm khuẩn trong tương lai

Các carbapenem là kháng sinh có hoạt phổ rộng nhất hiện nay, tác dụng trên cả các chủng vi khuẩn kháng các β-lactam khác Tại các cơ sở y tế, carbapenem đang là lựa chọn cuối cùng trong điều trị nhiễm khuẩn, là kháng sinh dự trữ và là lựa chọn ưu tiên hàng đầu trong điều trị theo kinh nghiệm tại khoa điều trị tích cực để chống lại các chủng vi khuẩn đa kháng Tuy nhiên cánh cửa này có nguy cơ bị khép lại vì đã xuất hiện các chủng vi khuẩn

K.pneumoniae tiết bla-KPC và E.coli tiết NDM-1 phá huỷ cấu trúc

carbapenem và di truyền gen đề kháng cho các thế hệ vi khuẩn sau [43] Nguyên do dẫn đến tình trạng này là việc sử dụng không hợp lý kháng sinh carbapenem làm kéo dài thời gian điều trị bệnh, giảm hiệu quả sử dụng thuốc, đồng thời gia tăng khả năng kháng kháng sinh của các chủng vi khuẩn, thậm chí tăng độc lực của vi khuẩn và còn tăng gánh nặng kinh tế cho bệnh nhân Bệnh viện Việt Nam – Thuỵ Điển Uông Bí là bệnh viện đa khoa khu vực hạng 1 trực thuộc Bộ Y tế Với quy mô là một bệnh viện tuyến cuối của khu vực, đặc điểm bệnh lý của các bệnh nhân được điều trị rất phức tạp, đặc biệt

là các trường hợp nhiễm khuẩn, bội nhiễm, do đó, bệnh viện có nhu cầu sử dụng kháng sinh lớn Kháng sinh imipenem đã được đưa vào sử dụng tại bệnh

viện từ năm 2012 Đây được coi là kháng sinh hoàn toàn mới và là kháng sinh

dự trữ tại bệnh viện vì chưa có nghiên cứu cụ thể nào để đánh giá, hướng dẫn

sử dụng kháng sinh này phù hợp với thực trạng các bệnh nhiễm khuẩn tại bệnh viện Chính vì vậy, Ban lãnh đạo Bệnh viện, Hội đồng thuốc và điều trị rất mong muốn thiết lập các hướng dẫn nhằm sử dụng imipenem phù hợp, nâng cao chất lượng sử dụng thuốc, hiệu quả điều trị, giảm sự kháng thuốc của vi khuẩn để bảo vệ giá trị sử dụng của imipenem tại bệnh viện Việt Nam – Thụy Điển Uông Bí

Từ thực tế và nhu cầu như trên, chúng tôi tiến hành nghiên cứu đề tài

“Đánh giá tình hình sử dụng kháng sinh imipenem/cilastatin tại bệnh viện Việt Nam – Thụy Điển Uông Bí” với hai mục tiêu sau:

- Khảo sát tình hình sử dụng kháng sinh imipenem/cilastatin tại bệnh

viện Việt Nam – Thụy Điển Uông Bí

- Đánh giá tính phù hợp của sử dụng kháng sinh imipenem/cilastatin dựa

trên bộ tiêu chí chuẩn xây dựng theo quy trình DUE

Kết quả nghiên cứu hy vọng góp phần nâng cao chất lượng điều trị cho bệnh nhân và bảo tồn giá trị sử dụng của kháng sinh impenem tại bệnh viện Việt Nam – Thụy Điển Uông Bí

Chương 1 TỔNG QUAN 1.1 TỔNG QUAN VỀ KHÁNG SINH IMIPENEM

1.1.1 Lịch sử ra đời và cấu trúc hóa học

Lịch sử ra đời

Cuối những năm 1960, do vi khuẩn chứa β-lactamase xuất hiện và đe dọa việc sử dụng các penicillin, nên việc tìm kiếm các chất ức chế β-lactamase đã bắt đầu một cách nghiêm túc Năm 1976, các chất ức chế β-lactamase đầu tiên

đã được phát hiện Acid olivanic là sản phẩm tự nhiên được sản xuất bởi các

vi khuẩn Gram dương Streptomyces clavuligerus Acid olivanic có một

"khung carbapenem" (carbon ở vị trí 1, thế tại 2, 6 ethoxy, và sp2 lai 3) và hoạt động như một β-lactam phổ rộng Do sự bất ổn định và khả năng thâm nhập kém vào tế bào vi khuẩn, các acid olivanic đã không được tiếp tục nghiên cứu Ngay sau đó, hai chất ức chế β-lactamase đã được phát hiện: (i)

C-acid clavulanic từ S.clavuligerus, là chất ức chế β -lactamase đầu tiên trên lâm sàng, và (ii) thienamycin từ Streptomyces cattleya (Hình 1) [32]

Hình 1.1 Cấu trúc hóa học của acid olivanic, acid clavulanic, và

thienamycin

Thienamycin là "carbapenem" đầu tiên và đóng vai trò là hợp chất gốc cho tất cả các carbapenem Một loạt các carbapenem khác cũng đã được

nghiên cứu và phát triển [32] Năm 1985, imipenem (Primaxin™) là carbapenem đầu tiên được chấp thuận cho sử dụng lâm sàng tại Hoa Kỳ [23]

Vì imipenem bị chuyển hóa nhanh chóng trong cơ thể bởi các enzym dehydropeptidase nằm ở ống lượn gần nên phải được sử dụng cùng với cilastatin, một phân tử ức chế hoạt động của dehydropeptidase [8, 28]

Cấu trúc hóa học

Các carbapenem là kháng sinh β-lactam khác với penicillin trong việc có một nguyên tử cacbon thay thế lưu huỳnh ở vị trí 1 và một liên kết đôi giữa C2 và C3 trong cấu trúc vòng thiazolidin Hoạt phổ rộng của các carbapenem đến từ kháng nội tại gần như tất cả β-lactamase Tác dụng ổn định β-lactamase do các nhóm thế trans-α-1-hydroxyethyl ở vị trí 6 của khung carbapenem; trong khi các chuỗi bên của penicillin và cephalosporin có cấu hình cis [28]

Imipenem (monohydrat N-formimidoylthienamycin) là một dẫn xuất của

thienamycin, sản xuất bởi Streptomyces cattleya Tên hóa học của imipenem

là (5R, 6S)-3-[[2 (formimidoylamino) ethyl] oxo-1-azabicyclo [3.2.0] hept-2-ene-2-carboxylic monohydrat Tinh thể imipenem có màu trắng nhạt, trọng lượng phân tử 317,37; ít tan trong nước và methanol Công thức hóa học là C12H17N3O4S • H2O [16]

Thio]-6-[(R)-1-hydroxyethyl]-7-Hình 1.2 Cấu trúc hóa học của imipenem và cilastatin [32]

1.1.2 Cơ chế tác dụng

Là một phân nhóm của các β-lactam, các carbapenem có chung tác dụng thông qua cơ chế gắn với các protein liên kết penicillin (PBPs) PBPs là các protein liên kết penicillin xúc tác sự hình thành peptidoglycan trong thành tế bào của vi khuẩn Những hiểu biết hiện tại về quá trình này cho thấy khung polisacarit hình thành một chuỗi xoắn thuận phải với một chu kỳ mỗi ba lượt của xoắn Các carbapenem hoạt động như chất ức chế dựa trên các peptidase của PBP và có thể ức chế peptide liên kết chéo cũng như các phản ứng peptidase khác Một yếu tố quan trọng về hiệu quả của các carbapenem là khả năng liên kết với nhiều PBP khác nhau [32] Imipenem ưu tiên liên kết với PBP 2, tiếp theo là 1A và 1B, và có ái lực yếu nhất với PBP3 [23, 28] Ái lực

lớn nhất của imipenem đối với Escherichia coli là PBP 1A, 1B, 2, 4, 5 và 6; đối với Pseudomonas aeruginosa là 1A, 1B, 2, 4 và 5 Tác dụng diệt khuẩn có

liên quan đến liên kết với PBP 2 và PBP 1B [16] Cuối cùng, vách tế bào của

vi khuẩn suy yếu và các cụm tế bào vỡ do áp suất thẩm thấu [1, 32]

Đối với vi khuẩn Gram dương, quá trình này xảy ra ngay trên bề mặt tế bào và diễn ra dễ dàng Nhưng cấu trúc của thành tế bào vi khuẩn Gram âm ít petidoglycan và có lớp vỏ phospholipid bao phủ bên ngoài làm các penicillin khó thấm qua Carbapenem xâm nhập tế bào vi khuẩn Gram âm thông qua các protein ngoài màng (OMP), còn được gọi là porin; sau khi đi vào khoang chu chất, các carbapenem acyl hóa các PBP Do đó, các carbapenem có phổ tác dụng rộng hơn các kháng sinh khác trong nhóm β-lactam [23, 28]

1.1.3 Phổ tác dụng

Các carbapenem có phổ kháng khuẩn rộng nhất hiện nay, có tác dụng trên nhiều loại vi khuẩn Gram âm và dương, vi khuẩn ưa khí và kỵ khí, các vi khuẩn tiết ra β-lactamase, kể cả chủng kháng methicilin Imipenem có một mức độ ổn định cao trong sự hiện diện của β-lactamase, gồm cả các penicillinase và các cephalosporinase tạo ra bởi vi khuẩn Gram âm và Gram

dương Imipenem ức chế mạnh các β-lactamase của một số vi khuẩn Gram

âm nhất định vốn đã kháng với hầu hết kháng sinh nhóm β-lactam, ví dụ,

Pseudomonas aeruginosa, Serratia spp., và Enterobacter spp Imipenem có

tác dụng in vitro chống lại một loạt các vi khuẩn Gram dương và Gram âm

[23], bao gồm:

 Vi khuẩn Gram dương hiếu khí:

- Enterococcus faecalis (S faecalis) (Imipenem không có tác dụng in

vitro đối với Enterococcus faecium [S faecium] [16, 28])

- Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis (bao gồm các

chủng sản xuất penicillinase)

- Streptococcus pneumonia, Streptococcus agalactiae (Streptococci nhóm B), Streptococcus pyogenes

 Vi khuẩn Gram âm hiếu khí: Acinetobacter spp., Citrobacter spp.,

Enterobacter spp., Escherichia coli, Gardnerella vaginalis, Haemophilus influenza, Haemophilus parainfluenzae, Klebsiella spp., Morganella morganii, Proteus vulgaris, Providencia rettgeri, Pseudomonas aeruginosa (Imipenem không có tác dụng in vitro đối với Xanthomonas (Pseudomonas) maltophilia và một số chủng P cepacia), Serratia spp., bao gồm S marcescens

 Vi khuẩn Gram dương kỵ khí: Bifidobacterium spp., Clostridium spp.,

Eubacterium spp., Peptococcus spp., Peptostreptococcus spp., Propionibacterium spp

 Vi khuẩn Gram âm kỵ khí: Bacteroides spp., bao gồm B fragilis;

Với đường truyền tĩnh mạch thông thường, nồng độ đỉnh trong huyết tương (Cmax) của imipenem/cilastatin với liều 500mg hoặc 1000mg tương ứng

là 30-35 mg/l và 60-70 mg/l Nồng độ giảm xuống còn 0,5 mg/l (liều 500mg)

và 2 mg/l (liều 1000mg) từ 4 đến 6 giờ sau khi kết thúc thời gian truyền Tỷ lệ liên kết protein huyết tương của imipenem là khoảng 20%, và cilastatin là 40% [16, 23, 28]

Bảng 1.1 Các thông số dược động học của imipenem [28]

t 1/2

(h)

Vd (l/kg)

Liên kết protein (%)

Thải trừ qua thận còn hoạt tính (%)

Khoảng thời gian đưa liều

0.5 30-35 42.2

1 0.31 20

0.23-60-70 Kèm cilastatin

q6h q8h

1 60-70 186

1.1.4.2 Phân bố

Các carbapenem xâm nhập tốt vào hầu hết các mô và dịch trong cơ thể Các nghiên cứu đã chứng minh rằng imipenem thâm nhập tốt vào nhiều mô của cơ thể Từ 1-2 giờ sau truyền tĩnh mạch imipenem, nồng độ imipenem tại

mô sau một liều 500mg: 1,6 mg/l trong đờm; 2,2 mg/kg trong mô hạch; 5,3 mg/kg trong mô tuyến tiền liệt; 2,2-3,8 mg/kg trong cơ quan sinh dục nữ; 16-

79 mg/kg trong vỏ thận và 14-102 mg/kg trong tủy thận Nồng độ mô vượt quá MIC đối với hầu hết các vi khuẩn hiếu khí Nồng độ dịch não tủy của imipenem 1-8 giờ sau một liều 1000mg là 0,6-0,9 mg/L ở người tình nguyện khỏe mạnh và 1,1-2,3 mg/l ở bệnh nhân bị viêm màng não Imipenem thâm nhập vào mô phổi (mô phổi bất kỳ) 1 giờ sau khi truyền tĩnh mạch 1000mg là 5-9 mg/l [28]

1.1.4.3 Chuyển hóa và thải trừ

Imipenem bị chuyển hóa nhanh chóng bởi DHP-1 nên phải được sử dụng cùng với cilastatin để đạt được thời gian bán thải thích hợp và ngăn chặn khả năng độc tính trên thận Cả imipenem và cilastatin có cùng thời gian bán thải khoảng 1 giờ [28] Trong sự hiện diện của cilastatin, 60-70% imipenem được bài tiết dưới dạng còn hoạt tính qua nước tiểu trong 10h Không có sự tích lũy của imipenem/cilastatin trong huyết tương hoặc nước tiểu được quan sát với phác đồ dùng thường xuyên, như khoảng thời gian đưa liều là mỗi 6 giờ ở bệnh nhân có chức năng thận bình thường [16]

Do thải trừ qua thận là chính nên cần thay đổi liều và khoảng thời gian đưa liều của imipenem đối với các mức độ khác nhau của suy thận Ở những bệnh nhân suy thận giai đoạn cuối (ClCr ≤10 ml/phút), thời gian bán thải của imipenem tăng lên đến 4 giờ Mặc dù imipenem và cilastatin đã được loại bỏ một cách hiệu quả bằng cách chạy thận nhân tạo, nhưng chỉ có một tỷ lệ nhỏ các imipenem đã được gỡ bỏ bởi lọc máu phúc mạc (3-5%) [28]

1.1.5 Dược lực học

Tương tự với các kháng sinh β-lactam khác, tham số dược lý quan trọng nhất để dự đoán vi khuẩn và hiệu quả lâm sàng là thời gian mà nồng độ thuốc trong huyết tương được duy trì trên giá trị MIC (T> MIC)

Đối với phần lớn β-lactam, giá trị T > MIC nên lớn hơn 50% khoảng thời gian đưa liều Đối với các carbapenem, một T > MIC khoảng 20% là cần thiết cho tác dụng kìm khuẩn, trong khi T> MIC khoảng 40% đạt được tác dụng diệt khuẩn [23, 28] Không giống như các β-lactam khác, các carbapenem được báo cáo cho tác dụng hậu kháng sinh (PAE) chống lại cả vi khuẩn Gram dương và vi khuẩn Gram âm PAE của imipenem kéo dài trong khoảng

từ 2 đến 4 tiếng tương ứng cho E coli và P.aeruginosa, với nồng độ

imipenem gấp bốn lần MIC [28]

Bảng 1.2 Tác dụng invitro trên vi khuẩn của một số carbapenem [28]

MIC50 MIC90 MIC50 MIC90 MIC50 MIC90

1.1.6 Tác dụng không mong muốn

Các tác dụng phụ thường gặp báo cáo với imipenem/cilastatin bao gồm kích thích tại chỗ tiêm, tiêu chảy, phát ban, buồn nôn, nôn và ngứa Những tác dụng phụ được coi là nhẹ đến trung bình và dẫn đến ngưng điều trị ở 1,8% bệnh nhân điều trị với imipenem/cilastatin Giống như β-lactam khác, imipenem /cilastatin làm tăng thoáng qua men gan như ALT, phosphatase kiềm và lactate dehydrogenase Ngoài ra, imipenem/cilastatin đã được báo cáo gây ra sự gia tăng creatinin và ure huyết (<1%) Thay đổi huyết học thường gặp nhất đối với imipenem/cilastatin là tăng tiểu cầu và bạch cầu ái toan (<2%) [28]

Điều cần chú ý đối với imipenem/cilastatin là sự xuất hiện của các cơn động kinh Giai đoạn thử nghiệm III và giám sát sau khi đưa ra thị trường đã ghi nhận tỷ lệ co giật imipenem gây ra là 1,5-2% Yếu tố nguy cơ gây co giật bao gồm chức năng thận bị suy giảm, rối loạn hoặc nhiễm trùng thần kinh trung ương, đột quỵ hoặc tiền sử động kinh, cũng như liều cao imipenem/cilastatin (1g mỗi 6 giờ) [28] Các carbapenem, bao gồm imipenem, có thể làm giảm nồng độ acid valproic huyết tương dưới mức điều trị, dẫn đến mất kiểm soát cơn động kinh Nồng độ acid valproic huyết tương nên được theo dõi thường xuyên sau khi bắt đầu điều trị bằng carbapenem Điều trị thay thế kháng sinh hoặc thuốc chống co giật khác nên được xem xét nếu nồng độ acid valproic huyết tương giảm xuống dưới khoảng điều trị hoặc một cơn động kinh xảy ra [16]

1.1.7 Tương tác thuốc

Điều trị probenecid cùng với imipenem/cilastatin gây ra sự sụt giảm 30% imipenem thanh thải qua thận Dược động học cilastatin bị ảnh hưởng khi điều trị đồng thời với probenecid, ức chế bài tiết cilastatin ở ống thận làm tăng AUC và tăng thời gian bán thải từ 0,8-1,7 giờ Triệu chứng co giật đã

được báo cáo ở bệnh nhân điều trị bằng imipenem/cilastatin và ganciclovir cũng như vaganciclovir [28]

Các báo cáo cho thấy dùng đồng thời các carbapenem, bao gồm imipenem, với acid valproic hoặc muối divalproex có thể làm giảm nồng độ acid valproic huyết tương dưới mức điều trị, dẫn đến tăng nguy cơ co giật Mặc dù chưa biết cơ chế của tương tác này, dữ liệu từ các nghiên cứu trong ống nghiệm và trên động vật cho rằng các carbapenem có thể ức chế quá trình thủy phân chất chuyển hóa glucuronid của acid valproic (VPA-g) trở thành acid valproic, do đó làm giảm nồng độ acid valproic trong huyết thanh [16] Tác dụng hạ huyết áp thoáng qua đã được ghi nhận khi sử dụng đồng thời imipenem với haloperidol Một số bệnh nhân suy chức năng thận đã gặp tác dụng phụ thần kinh trung ương (bao gồm co giật và run) trong khi dùng imipenem/cilastatin cùng ciclosporin Imipenem/cilastatin có thể ảnh hưởng đến nồng độ của ciclosporin Sử dụng imipenem cùng aminophyllin hoặc theophyllin cũng có thể gây cơn co giật nhưng chưa rõ nguyên nhân [31]

Liều dùng cho bệnh nhân có chức năng thận bình thường và trọng lượng

cơ thể > 70 kg được trích dẫn trong Bảng 1.3

Khuyến cáo tổng liều tối đa hàng ngày của imipenem không vượt quá 50 mg/kg/ngày hoặc 4,0 g/ngày, tùy theo mức nào thấp hơn Không có bằng chứng cho thấy liều cao hơn cung cấp hiệu quả tốt hơn

Bảng 1.3 Liều imipenem I.V cho người lớn có chức năng thận bình

thường và trọng lượng cơ thể > 70 kg Mức độ nhiễm khuẩn Nhiễm khuẩn

với vi khuẩn nhạy cảm

Nhiễm khuẩn do vi khuẩn

ít nhạy cảm hơn (chủ yếu 1

Bệnh nhân có ClCr ≤ 70 mL/ph/1,73 m2 và cân nặng thấp hơn 70 kg cần

liều lượng imipenem như được chỉ ra trong Phụ lục 4 [16, 33]

ClCr có thể được tính toán từ nồng độ creatinin huyết thanh theo công thức Crokroft & Gault:

Những bệnh nhân có ClCr 6-20 ml/ph/1,73m2 nên được điều trị bằng imipenem với liều 125 mg hoặc 250 mg mỗi 12 giờ cho hầu hết các tác nhân gây bệnh Có thể có tăng nguy cơ co giật khi dùng liều 500 mg mỗi 12 giờ cho những bệnh nhân này

 Trẻ em

Đối với bệnh nhân nhi trên 3 tháng tuổi, liều khuyến cáo cho các bệnh nhiễm trùng không viêm màng não là 15-25 mg/kg mỗi sáu giờ Dựa trên các nghiên cứu ở người lớn, liều tối đa hàng ngày để điều trị các bệnh nhiễm trùng với các vi khuẩn nhạy cảm là 2,0 g mỗi ngày, và các bệnh nhiễm trùng

với các vi khuẩn nhạy cảm vừa phải (chủ yếu là một số chủng P aeruginosa)

là 4,0 g/ngày Liều cao hơn (lên đến 90 mg/kg/ngày ở trẻ lớn) đã được sử dụng ở bệnh nhi bị xơ nang với chức năng thận bình thường

Đối với bệnh nhân nhi nhỏ hơn 3 tháng tuổi (cân nặng ≥ 1,500 kg), chế độ liều lượng sau khuyến khích cho các bệnh nhiễm trùng không bị CNS:

- < 1 tuần tuổi: 25 mg/kg mỗi 12 giờ

- 1 – 4 tuần tuổi: 25 mg/kg mỗi 8 giờ

- 4 tuần – 3 tháng tuổi: 25 mg/kg mỗi 6 giờ

Imipenem không được khuyến cáo ở những bệnh nhi bị nhiễm trùng hoặc rối loạn CNS vì nguy cơ co giật Imipenem không được khuyến cáo ở những bệnh nhi < 30 kg có chức năng thận suy giảm vì không có sẵn số liệu [16]

1.1.9 Cơ chế kháng thuốc và tình hình đề kháng imipenem hiện nay

Cơ chế đề kháng với carbapenem bao gồm sản xuất các β-lactamase, thay đổi tính thấm kháng sinh, các đột biến làm thay đổi biểu hiện và chức năng của porin và PBPs Sự kết hợp của các cơ chế này có thể gây ra kháng

carbapenem mức độ cao ở một số loài vi khuẩn nhất định, như K.pneumoniae,

P.aeruginosa và A baumannii Cơ chế đề kháng carbapenem trong cầu khuẩn

Gram dương và trực khuẩn Gram âm có sự khác biệt Đối với cầu khuẩn Gram dương, đề kháng carbapenem thường là kết quả của sự thay thế trong

chuỗi acid amin của PBP làm thay đổi đích tác dụng của carbapenem Trong khi đó tất cả các cơ chế trên đều có thể xuất hiện trong các trực khuẩn Gram

âm đề kháng carbapenem [32]

Carbapenemase là β-lactamase cụ thể với khả năng thủy phân carbapenem Sản xuất β -lactamase dường như là nguyên nhân phổ biến nhất của đề kháng carbapenem Một số lượng ngày càng tăng của carbapenemase loại A (ví dụ, enzym KPC và GES), metallo-β-lactamase lớp B (ví dụ, VIM, IMP, và NDM β-lactamase), và carbapenemase lớp D (ví dụ, OXA-23, 24/40,

48, 51, 55, 58, và 143) gần đây đã xuất hiện Ngoài ra, sản xuất quá mức β lactamase lớp C, chẳng hạn như CMY-10 và PDC β–lactamase, có thể dẫn đến đề kháng carbapenem, đặc biệt là khi kết hợp với cơ chế đề kháng khác (ví dụ, mất porin)

-Protein ngoài màng (OMP - Outer Membrane -Proteins) được nhóm lại thành bốn họ lớn: porin không đặc hiệu, porin chất nền chuyên biệt, kênh porin, và bơm porin Thay thế, hoặc giảm biểu hiện, hoặc mất bơm porin đều dẫn đến giảm sự thâm nhập của carbapenem vào periplasm, đặc điểm này tồn

tại ở P.aeruginosa, K.pneumoniae, E.aerogenes, E.coli, Serratia marcescens,

Proteus mirabilis, C.freundii, A.baumannii, E.cloacae, Proteus rettgeri, Shigella dysenteriae, và Salmonella enterica Ở đây chúng ta mô tả ngắn gọn

kháng carbapenem có sẵn trên lâm sàng do thay đổi trong OprD của

P.aeruginosa Vai trò sinh lý của OprD là vận chuyển các acid amin cơ bản

OprD là porin chính được sử dụng cho khuếch tán carbapenem vào

P.aeruginosa và được xác định vì mất porin này dẫn đến sự đề kháng

imipenem của P.aeruginosa Sự mất mát này đã được quy cho các đột biến và

quy định tiêu cực của phiên mã gen OprD

Bơm tống thuốc là một phức hợp protein ba bên, được báo cáo chủ yếu ở

các chủng vi khuẩn kháng thuốc P.aeruginosa, E.aerogenes, và A baumannii

Hệ thống bơm tống thuốc này được phân thành nhiều siêu họ: SMR (Small

Multidrug Resistance), RND (Resistance Nodulation Division), MFS (Major Facilitator Superfamily), ABC (ATP-Binding Cassette) và MATE (Multidrug And Toxic compound Extrusion) Bơm tống kháng sinh carbapenem trong

P.aeruginosa và A.baumannii thuộc về siêu họ RND và nằm trên khu vực các

protein kết nối tế bào chất với mặt ngoài màng tế bào [26, 32] Đối với

E.aerogenes thì bơm này thuộc kiểu hình MDR (Multi Drug Resistance) [20]

Cấu tạo của bơm tống gồm ba thành phần chính: một bơm tế bào chất màng, một liên kết màng ngoại vi, và một kênh periplasmic ngoài màng hoặc bơm Porin [32]

Đột biến PBP và giảm phiên mã PBP cũng dẫn đến kiểu hình kháng

carbapenem Biểu hiện của PBP trong P.aeruginosa, A.baumannii,

P.mirabilis, và Rhodococcus equi bị giảm, dẫn đến tăng khả năng kháng

carbapenem Ngoài ra, thay thế amino acid trong PBP và thu được một PBP

mới có thể gây kháng carbapenem xuất hiện trong H.influenzae, B.fragilis,

S.aureus, E.faecium, P.mirabilis, E.coli, Listeria monocytogenes, S.pneumoniae, và P.aeruginosa [32]

Nhiều vi khuẩn Gram âm (ví dụ, Pseudomonas spp., Acinetobacter spp.,

và Stenotrophomonas spp.), cũng như các Enterobacteriaceae (ví dụ,

Klebsiella spp., E.coli, và Enterobacter spp.) và vi khuẩn Gram dương (ví dụ, Staphylococcus spp., Streptococcus spp., Enterococcus spp., và Nocardia

spp.), đang hoặc đang trở nên đề kháng với các carbapenem được sử dụng

trong lâm sàng Từ năm 1989 đến năm 2006, tỷ lệ các chủng P aeruginosa

kháng imipenem được phân lập đã gia tăng từ 13% đến 20% theo nghiên cứu của Ebbing Lautenbach và cộng sự [24] Một nghiên cứu trên toàn thế giới

của 5127 chủng Acientobacter spp thu thập từ năm 2005 đến năm 2009, tại

140 bệnh viện ở 32 quốc gia thuộc Bắc Mỹ, châu Âu, châu Mỹ Latin và khu vực châu Á-Thái Bình Dương, cho thấy tỷ lệ không nhạy cảm với imipenem

và meropenem lần lượt là 45,9 và 48,2%, tương ứng Tuy nhiên, các tỷ lệ

Acientobacter spp không nhạy cảm với imipenem và meropenem đã tăng từ

27,8% và 37,5% vào năm 2005 đến 62,4% và 64,4% vào năm 2009 [29] Tại Việt Nam, một báo cáo của nhóm nghiên cứu GARP cho thấy tỷ lệ kháng

imipenem của các chủng vi khuẩn P.aeruginosa và A.baumannii tại 6 bệnh

viện năm 2008 lần lượt là 25% và 47,1% [13] Thực trạng đáng buồn này đang đặt ra một mối đe dọa sức khỏe cộng đồng Vì vậy, việc cấp bách đặt ra

là phải xây dựng các hướng dẫn sử dụng kháng sinh imipenem phù hợp với đặc điểm của mỗi bệnh viện nhằm đảm bảo công tác điều trị bệnh cho người dân một cách hiệu quả, an toàn và lợi ích cao

1.2 TỔNG QUAN VỀ ĐÁNH GIÁ SỬ DỤNG THUỐC

1.2.1 Đánh giá sử dụng thuốc (DUE)

Đánh giá sử dụng thuốc (DUE - Drug Use Evaluation) là đánh giá sử dụng thuốc thường xuyên, có hệ thống dựa trên các tiêu chí giúp đảm bảo sử dụng thuốc phù hợp (ở mức từng cá thể bệnh nhân) Nếu việc điều trị được coi là không phù hợp, cần thiết phải can thiệp với những nhà cung cấp dược phẩm hoặc bác sĩ điều trị hoặc bệnh nhân để tối ưu hóa điều trị bằng thuốc Đánh giá sử dụng thuốc là đánh giá quá trình thực tế trong kê đơn, cấp phát hoặc dùng thuốc trên bệnh nhân cụ thể (chỉ định, liều lượng, tương tác thuốc, v v )

Đánh giá liệu pháp điều trị (MUE - Medical Use Evaluation) cũng tương

tự như DUE nhưng mở rộng hơn cho vaccin và các chế phẩm sinh học, nhấn mạnh việc cải thiện kết quả điều trị của bệnh nhân và chất lượng cuộc sống của cá nhân; do đó, phụ thuộc nhiều vào cách tiếp cận đa nguyên tắc liên quan đến tất cả các nhân viên y tế có liên quan với điều trị bằng thuốc Phương pháp MUE đánh giá các kết quả lâm sàng (giảm nhiễm trùng, giảm nồng độ lipid, v v ) [37, 45]

Mục tiêu của DUE hoặc MUE là để thúc đẩy điều trị thuốc tối ưu và đảm bảo rằng điều trị bằng thuốc đáp ứng tiêu chuẩn hiện hành về chăm sóc Mục tiêu khác:

- Xây dựng hướng dẫn (tiêu chí) cho việc sử dụng thuốc hợp lý

- Đánh giá hiệu quả điều trị bằng thuốc

- Nâng cao ý thức trách nhiệm trong quá trình sử dụng thuốc

- Kiểm soát chi phí thuốc

- Phòng ngừa các vấn đề tiêu cực liên quan đến thuốc, ví dụ như các phản ứng có hại của thuốc, điều trị bằng thuốc thất bại, liều lượng không chính xác và việc sử dụng thuốc không theo khuyến cáo

- Phát hiện ra các lĩnh vực mà các nhà cung cấp dịch vụ y tế càn tăng cường cung cấp thông tin và biện pháp giáo dục

Hệ thống DUE có thể được thiết lập một cách nhanh chóng khi các vấn đề chính đã được xác định (từ dữ liệu tổng hợp, các chỉ số cơ sở khám chữa bệnh, nghiên cứu định tính, các nghiên cứu DUE khác, hoặc thậm chí đề nghị

từ các thành viên Hội đồng Thuốc và Điều trị (HĐT&ĐT)) [45]

1.2.2 Quy trình thực hiện DUE

1.2.2.1 Thiết lập trách nhiệm

Trách nhiệm của Hội đồng thuốc và điều trị (HĐT&ĐT) là thiết lập quy trình để thực hiện một chương trình DUE; điều này bao gồm bổ nhiệm một thành viên có trách nhiệm của HĐT&ĐT hoặc một tiểu ban để theo dõi và giám sát quá trình DUE trong bệnh viện hoặc phòng khám Lý tưởng nhất là HĐT&ĐT nên thiết lập kế hoạch hàng năm, phác thảo các loại thuốc hoặc tình trạng bệnh lý sẽ là một phần của quy trình DUE

1.2.2.2 Phát triển phạm vi hoạt động và xác định các mục tiêu

HĐT&ĐT nên quyết định về các mục tiêu của DUE và phạm vi của các hoạt động cần thiết Phạm vi có thể rất rộng hoặc có thể tập trung vào một

khía cạnh của điều trị bằng thuốc và sẽ phụ thuộc vào loại vấn đề xác định, ví dụ:

- Lạm dụng một loại thuốc đắt tiền hơn khi có sẵn thuốc tương đương rẻ hơn

- Sử dụng không đúng (chỉ định, liều lượng, quản lý) của một loại thuốc đặc biệt, như trong báo cáo thuốc, báo cáo ADR

- Lựa chọn không phù hợp của thuốc kháng sinh, theo báo cáo nhạy cảm kháng sinh

- Quy trình cấp phát thuốc kém, căn cứ vào kiến nghị hoặc các phản hồi

từ người bệnh

Do số lượng các loại thuốc có sẵn tại một bệnh viện hoặc phòng khám là rất lớn, HĐT&ĐT phải tập trung vào những loại thuốc có vấn đề nhiều nhất Các khu vực ưu tiên cao bao gồm:

- Thuốc có lượng sử dụng lớn

- Thuốc đắt tiền

- Thuốc có chỉ số điều trị hẹp

- Thuốc có tỷ lệ ADR cao

- Thuốc thuộc nhóm điều trị cực kỳ quan trọng, ví dụ như tim mạch, trường hợp khẩn cấp, chất độc, thuốc tiêm tĩnh mạch, điều trị hoá chất

và thuốc giảm đau có chất gây mê

- Thuốc kháng sinh, dự phòng và điều trị

- Thuốc trải qua đánh giá để bổ sung vào danh mục thuốc

- Thuốc dùng cho những chỉ định không có nhãn

- Thuốc dùng cho bệnh nhân có nguy cơ cao

- Thuốc sử dụng cho các bệnh thường gặp và thường điều trị thất bại

1.2.2.3 Xây dựng tiêu chí đánh giá thuốc

Việc thiết lập các tiêu chí DUE là rất quan trọng và đây là trách nhiệm của HĐT&ĐT Tiêu chí DUE bao gồm cả định nghĩa về việc sử dụng thuốc đúng

đối với các thành phần cấu thành các mảng khác nhau Tiêu chuẩn cho việc sử dụng bất kỳ loại thuốc nào nên được thiết lập dựa trên các phác đồ chuẩn của bệnh viện (giả định rằng các phác đồ đã được xây dựng một cách chính xác) Trong trường hợp bệnh viện không có hướng dẫn điều trị chuẩn, tiêu chuẩn có thể dựa trên các khuyến nghị từ các tài liệu khác có sẵn tại địa phương sử dụng thuốc, các nguồn tài liệu khác có liên quan, và / hoặc được chuyên gia quốc tế và địa phương công nhận Đáng tin cậy và được chấp nhận nhất là các tiêu chí DUE được xây dựng từ các thông tin y học dựa trên bằng chứng từ các nguồn dữ liệu có uy tín và đã được thảo luận với thầy thuốc

Việc xem xét nhiều tiêu chí làm cho quy trình DUE trở nên phức tạp và có thể gây ảnh hưởng xấu đến kết quả đánh giá Vì vậy số lượng tiêu chí thiết lập cho mỗi thuốc thường là từ 3 đến 5 Một khi các tiêu chí được thiết lập thì các ngưỡng và tiêu chuẩn được áp cho từng tiêu chí nhằm xác định mong muốn

và mục đích tuân thủ các tiêu chí này Lý tưởng nhất là 100% các trường hợp tuân thủ các tiêu chí nhưng trên thực tế là điều này không thể có và các HĐT&ĐT nên quyết định một ngưỡng tuân thủ là 90-95%, dưới mức này thì cần có các biện pháp khắc phục [45]

Dữ liệu phải được thu thập từ một mẫu ngẫu nhiên phù hợp của bệnh án hoặc đơn thuốc từ cơ sở y tế, thường là lựa chọn của nhân viên nhà thuốc, các

y tá hoặc hồ sơ bệnh nhân Nên đánh giá việc điều trị với ít nhất 30 bệnh nhân, hoặc 100 bệnh nhân với điều kiện lâm sàng thường gặp, nên được xem xét lại đối với mỗi cơ sở y tế hoặc bệnh viện Các cơ sở lớn hơn và đông bác

sĩ hơn, cần số lượng hồ sơ lớn hơn để xem xét và phân tích Hình thức thu thập dữ liệu dựa trên các tiêu chí có thể được cấu thành từ các câu hỏi đơn giản "có / không" hoặc các câu hỏi mở Nguồn dữ liệu bao gồm các bệnh án,

hồ sơ phân phát thuốc, hồ sơ quản lý thuốc, báo cáo phòng thí nghiệm, báo cáo ADR, báo cáo sai sót trong điều trị, báo cáo nhạy cảm kháng sinh và ghi chép của nhân viên, khiếu nại của bệnh nhân [45]

1.2.2.5 Phân tích dữ liệu

Dữ liệu được trình bày trong một hình thức tương ứng với các tiêu chuẩn được lựa chọn cho DUE Tỷ lệ phần trăm các trường hợp đáp ứng các ngưỡng cho mỗi tiêu chí phải được tính toán và tổng hợp để trình bày với HĐT&ĐT Một báo cáo của tất cả các chương trình DUE đang được tiến hành phải được chuẩn bị trên cơ sở hàng quý

1.2.2.6 Phản hồi cho người kê đơn và thực hiện kế hoạch

Sau khi thông tin được trình bày (ví dụ về việc sử dụng thuốc không phù hợp hoặc kết quả điều trị không tốt), HĐT&ĐT nên nhận xét về sự khác biệt giữa kết quả thực tế và mong muốn Nói cách khác, làm thế nào để kết quả thực tế thay đổi tới mức điểm chuẩn hoặc ngưỡng mong muốn HĐT&ĐT sau

đó sẽ quyết định kế hoạch hàng động tiếp theo là cần thiết hay không và có nên tiếp tục hay đình chỉ hoặc mở rộng quy mô của quy trình DUE Các khuyến nghị nên bao gồm các bước cụ thể để cải thiện vấn đề sử dụng thuốc

Ví dụ, nếu một loại thuốc cụ thể được quy định một liều quá cao, các khuyến nghị cần phải xác định chi tiết về cách dùng thuốc này và có thể được cải thiện hay không [45]

1.2.2.7 Giám sát

Trong mọi quy trình DUE, theo dõi giám sát là cần thiết để đảm bảo giải quyết vấn đề một cách hợp lý Đã có sự can thiệp đạt được mục tiêu hay chưa? Nếu can thiệp không được đánh giá, hoặc các vấn đề sử dụng thuốc không được giải quyết, thì DUE có được sử dụng tiếp không Là một phần của kế hoạch giám sát, các HĐT&ĐT phải đánh giá sự cần thiết phải tiếp tục, sửa đổi hoặc ngừng DUE Vì vậy, hoạt động DUE cần được đánh giá thường xuyên (ít nhất hàng năm) và những tiêu chí không có một tác động đáng kể đến chất lượng sử dụng thuốc nên được thiết kế lại để cung cấp những cải tiến

có thể đo lường được [7]

1.2.3 Tình hình nghiên cứu, thực hiện DUE trên thế giới và trong nước

Thực tế trên thế giới, hoạt động DUE phổ biến tại nhiều quốc gia; đặc biệt

là ở các nước phát triển, việc đánh giá sử dụng thuốc là công việc thường quy tại các bệnh viện Các thuốc được đánh giá cũng tùy thuộc vào nhu cầu dùng thuốc và đặc điểm khu vực của từng viện; thường là các kháng sinh mới, kháng sinh dự phòng, các thuốc có nhu cầu lớn, kinh phí điều trị cao, nhiều tác dụng không mong muốn hoặc độc tính

Tại Thái Lan đã có nghiên cứu đánh giá sử dụng imipenem trong bệnh viện Surin năm 2000 [42], nghiên cứu trên 82 ca bệnh Kết quả nghiên cứu cho thấy sau khi áp dụng mô hình sử dụng imipenem, tỷ lệ giảm sốt và nâng cao hiệu quả lâm sàng là 62,20% và không có báo cáo quá mẫn với imipenem Một nghiên cứu tương tự của Suree Saengtong [39] tại bệnh viện Maharat Nakhon Ratchasima cũng cho thấy hiệu quả của việc áp dụng chương trình DUE đối với imipenem/cilastatin Sau khi thực hiện chương trình DUE, sử dụng imipenem/cilastatin được tăng lên trong điều trị xuống thang (55,0% đến 73,3%) Số lượng trung bình sử dụng imipenem/cilastatin trong mỗi liệu trình điều trị giảm đáng kể (36,46 lọ xuống 14,18 lọ, P <0,05) ở những bệnh nhân trẻ em và giảm từ 35,63 lọ xuống 25,91 lọ ở bệnh nhân người lớn Tỷ lệ

sử dụng thích hợp đã được tăng từ 20% trong giai đoạn trước can thiệp lên 48,2% trong giai đoạn sau can thiệp Kết quả là, chi phí trung bình của sử dụng imipenem/cilastatin cho mỗi bệnh nhân đã giảm từ 19,546.86 baht để 15,869.54 baht

Đối với nước ta, DUE không hẳn là một khái niệm mới nhưng vẫn chưa được tiến hành rộng rãi trên các bệnh viện Việt Nam Từ năm 2011, Th.s Đồng Thị Xuân Phương [5] đã sử dụng quy trình MUE để đánh giá sử dụng kháng sinh nhóm Cephalosporin thế hệ 3+4 tại bệnh viện Hữu nghị Mới đây nhất là nghiên cứu của Ths Nguyễn Thị Lệ Minh [11] năm 2013 về đánh giá tình hình sử dụng kháng sinh carbapenem tại một số khoa bệnh viện Bạch Mai cho kết quả khả quan Theo như kết quả nghiên cứu cho thấy, tỷ lệ đạt hiệu quả điều trị (khỏi, đỡ, giảm) tăng từ 65% lên đến 76.5% sau can thiệp Cùng năm 2013, nghiên cứu đánh giá sử dụng imipenem của Th.s Đinh Đức Thành [4] tại bệnh viện đa khoa tỉnh Phú Thọ cho thấy trước khi áp dụng bộ tiêu chuẩn theo quy trình DUE thì số phác đồ có chỉ định phù hợp chỉ đạt 69.6%

Việc thực hiện DUE làm tăng sử dụng thuốc hợp lý cũng như giảm thiệt hại kinh tế cho bệnh nhân và cho bệnh viện Như báo cáo của Cục Quản lý Khám Chữa bệnh năm 2009, chi phí cho kháng sinh chiếm trên 30% tổng chi phí của bệnh viện cho thuốc và hoá chất Một phần lớn kinh phí được chi cho cephalosporins thế hệ 3 (ceftriaxon cefoperazon), quinolon (levofloxacin) và

carbapenem (imipenem) Theo báo cáo “Sử dụng kháng sinh và kháng kháng

sinh ở Việt Nam” của GARP năm 2010 thì mức độ kháng imipenem của P.aeruginosa và A.baumannii ở 6 bệnh viện năm 2008 tương ứng là 25% và

47,1% [13] Vì vậy, các bệnh viện cần thiết phải triển khai các công tác nghiên cứu đánh giá sử dụng thuốc và liên tục cập nhật hướng dẫn điều trị bệnh nhằm nâng cao hiệu quả sử dụng thuốc, an toàn và phù hợp lợi ích kinh

tế của bệnh nhân nói riêng và các cơ sở khám chữa bệnh nói chung

1.3 GIỚI THIỆU CHUNG VỀ BỆNH VIỆN VIỆT NAM – THỤY ĐIỂN UÔNG BÍ

1.3.1 Quy mô bệnh viện và công tác sử dụng thuốc tại bệnh viện

Hình 1.3 Sơ đồ tổ chức bệnh viện Việt Nam – Thụy Điển Uông Bí

Bệnh viện Việt Nam – Thuỵ Điển, Uông Bí, Quảng Ninh là bệnh viện đa khoa khu vực hạng 1 trực thuộc Bộ Y tế, có chức năng nhiệm vụ, khám chữa bệnh và chăm sóc sức khoẻ cho nhân dân vùng Đông Bắc Việt Nam Bệnh viện có 2 trung tâm, 6 phòng chức năng, 22 khoa lâm sàng, 8 khoa cận lâm sàng, với biên chế 870 nhân viên, 950 giường bệnh

Hàng năm bệnh viện tiếp nhận khám bệnh cho 220.000 đến 230.000 lượt người, điều trị nội trú 42.000 đến 44.000 bệnh nhân, phẫu thuật 11.500 ca (1500 ca áp dụng kỹ thuật công nghệ cao), cấp cứu 15.000 ca bệnh nặng hiểm nghèo

Một số kỹ thuật công nghệ cao đã được triển khai phục vụ bệnh nhân: Phẫu thuật nội soi ổ bụng, phẫu thuật nội soi trong sản khoa, phẫu thuật nội soi tiết niệu, phẫu thuật nội soi xoang trong điều trị tai mũi họng, nội soi tán

Bộ Y tế tếtêtế

Hội đồng tư vấn -Hội đồng khoa học -HĐT & ĐT

Các khoa lâm sàng (22 khoa)

Các trung tâm trực thuộc (2 TT)

sỏi đường mật trong gan, phẫu thuật lấy máu tụ nội sọ do xuất huyết não trong bệnh tai biến mạch máu não, lọc máu ngoài cơ thể, phẫu thuật giải ép cột sống, phẫu thuật khớp giả nhân tạo v v

Số loại thuốc sử dụng trong năm 2014 là 767 loại, trong đó có 368 loại thuốc sản xuât trong nước (47,9%) Tổng tiên thuốc năm 2014 của bệnh viện

là 45 tỷ đồng, trong đó tiền thuốc kháng sinh chiếm khoảng 15,7%

Bệnh viện Việt Nam – Thụy Điển Uông Bí được sự hỗ trợ đào tạo y tế của các chuyên gia Thụy Điển theo các quy trình đánh giá chuẩn tại nước Bắc Âu Với mục đích nâng cao hiệu quả cũng như tính an toàn khi sử dụng thuốc, Hội đồng thuốc và điều trị của Bệnh viện Việt Nam – Thụy Điển Uông Bí đã xây dựng Phác đồ điều trị các bệnh thường gặp sử dụng riêng cho Bệnh viện Hướng dẫn này được xây dựng lần đầu vào năm 2010, được cập nhật 2 năm/lần

1.3.2 Các nghiên cứu về kháng sinh tại bệnh viện

Những năm gần đây đã có một số nghiên cứu về sử dụng kháng sinh được thực hiện ở bệnh viện Việt Nam – Thụy Điển Uông Bí, bao gồm:

- “Khảo sát tình hình sử dụng kháng sinh tại khoa ngoại chấn thương

bệnh viện Việt Nam – Thụy Điển, Uông Bí” Đề tài này được thực hiện bởi

Dược sĩ Nguyễn Thị Hạnh năm 2007

- “Báo cáo sử dụng kháng sinh và kháng kháng sinh tại 15 bệnh viện

Việt Nam năm 2008 – 2009” Đây là một đề tài phối hợp giữa Bộ Y tế - Việt

Nam và Dự án Hợp tác toàn cầu về kháng kháng sinh GARP – Việt Nam và Đơn vị nghiên cứu lâm sàng Đại học Oxford Bệnh viện Việt Nam – Thụy Điên Uông Bí là một trong 15 bệnh viện tham gia vào nghiên cứu

- “Khảo sát tình hình sử dụng kháng sinh tại Bệnh viện Việt Nam - Thụy

Điển, Uông Bí” Đề tài này được thực hiện bởi Dược sĩ Ly Leab năm 2014

- “Đánh giá việc sử dụng kháng sinh tại bệnh viện Việt Nam – Thụy

Điển, Uông Bí” Đề tài này được thực hiện bởi Thạc sĩ Trần Thị Ánh năm

2014, là nghiên cứu về kháng sinh mới nhất cho một cái nhìn toàn thể về tình

hình sử dụng kháng sinh tại bệnh viện

Có thể thấy, có rất ít nghiên cứu về việc sử dụng kháng sinh đã công bố tại Bệnh viện Việt Nam – Thụy Điển, Uông Bí Đặc biệt đối với kháng sinh imipenem được xếp vào nhóm kháng sinh dự trữ đã được đưa vào sử dụng tại bệnh viện từ năm 2012, nhưng hiện nay chưa có nghiên cứu cụ thể nào để đánh giá hiệu quả sử dụng imipenem trong bệnh viện Đề tài nghiên cứu này

sẽ góp một phần trong công tác xây dựng phác đồ điều trị trong hướng dẫn điều trị năm 2016

Chương 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.1 MỤC TIÊU 1: KHẢO SÁT TÌNH HÌNH SỬ DỤNG KHÁNG SINH IMIPENEM/CILASTATIN TẠI BỆNH VIỆN VIỆT NAM – THỤY ĐIỂN, UÔNG BÍ

2.1.1 Đối tượng nghiên cứu

Bệnh án của tất cả các bệnh nhân được điều trị tại bệnh viện Việt Nam – Thụy Điển, Uông Bí trong khoảng thời gian từ 01/01/2013 đến 31/12/2014 tính theo thời điểm bệnh nhân ra viện và thỏa mãn các tiêu chuẩn sau:

 Tiêu chuẩn lựa chọn:

Bệnh nhân được chỉ định sử dụng imipenem/cilastatin

 Tiêu chuẩn loại trừ:

- Bệnh nhân tử vong;

- Bệnh nhân sử dụng imipenem/cilastatin dưới 3 ngày

2.1.2 Phương pháp nghiên cứu

2.1.2.1 Thiết kế nghiên cứu

Nghiên cứu được đánh giá theo phương pháp hồi cứu mô tả

2.1.2.2 Thu thập dữ liệu

Bệnh viện Việt Nam – Thụy Điển, Uông Bí từ khi thành lập năm 1981 đến năm 1992, các bệnh án được cấp theo mã bệnh Từ năm 1992 đến nay, các bệnh án được lưu trữ theo số thứ tự Bệnh án được lưu trữ trong kho lưu trữ theo số hồ sơ bệnh án – tương ứng với số đăng ký khám bệnh và số lưu trữ – theo thứ tự từ bé đến lớn Mỗi bệnh nhân có một mã hồ sơ duy nhất và được quản lý trên phần mềm quản lý hồ sơ tại phòng Kế hoạch tổng hợp của bệnh viện Mỗi số hồ sơ gồm có 8 chữ số, hai chữ số đầu tiên thể hiện năm lập hồ

sơ, 6 chữ số sau là số thứ tự hồ sơ trong năm đó

Ví dụ: Số bệnh án là 14647837

Trong đó : 14 thể hiện năm 2014

647837 là số thứ tự bệnh án

Trong kho lưu trữ, các bệnh án được sắp xếp trong một cặp hồ sơ, khoảng

20 bệnh án trong một cặp Các cặp hồ sơ bệnh án được đặt trên các giá, mỗi giá có nhiều ngăn Bệnh án được xếp trên các ngăn theo thứ tự số hồ sơ từ bé đến lớn, từ trái qua phải trong mỗi ngăn, từ trên xuống dưới

Tiến hành lọc các bệnh án có sử dụng kháng sinh imipenem trong thời gian từ 01/01/2013-31/12/2014 tính theo thời điểm bệnh nhân ra viện bằng phần mềm quản lý hồ sơ tại phòng Kế hoạch tổng hợp và lấy bệnh án theo mã bệnh án đã lọc trong kho lưu trữ Trong quá trình thu thập thông tin, loại bỏ các bệnh án không phù hợp tiêu chuẩn lựa chọn và tiêu chuẩn loại trừ và thu thập thông tin các bệnh án thỏa mãn tiêu chuẩn theo một mẫu phiếu thống

- Kết quả nuôi cấy vi khuẩn

- Phân bố các vi khuẩn gây bệnh phân lập được

 Các tiêu chí mô tả việc sử dụng kháng sinh tại bệnh viện:

- Liều dùng

- Cách dùng

- Hiệu quả điều trị chung khi xuất viện

2.2 MỤC TIÊU 2: ĐÁNH GIÁ TÍNH PHÙ HỢP CỦA SỬ DỤNG KHÁNG SINH IMIPENEM/CILASTATIN DỰA TRÊN BỘ TIÊU CHÍ CHUẨN XÂY DỰNG THEO QUY TRÌNH DUE

2.2.1 Xây dựng bộ tiêu chí đánh giá sử dụng imipenem/cilastatin theo quy trình DUE

 Thiết kế nghiên cứu

Xây dựng bộ tiêu chí đánh giá sử dụng imipenem/cilastatin theo quy trình DUE của WHO phù hợp với tình hình thực tế tại bệnh viện Việt Nam – Thụy Điển, Uông Bí

 Các nội dung nghiên cứu

- Xây dựng bộ khung tiêu chí chung

- Xây dựng nội dung chi tiết cho từng tiêu chí

- Đánh giá tính đồng thuận nội dung bộ tiêu chí với các bác sĩ lâm sàng

- Xin ý kiến Hội đồng thuốc và điều trị về nội dung bộ tiêu chí

2.2.1.1 Xây dựng bộ khung các tiêu chí chung

Dựa theo hai tài liệu chính : Hướng dẫn của Tổ chức Y tế thế giới cho Hội

đồng thuốc và điều trị (Drug and theraputics committees : apractical guide,

WHO, 2013) [45]và Medication usage evaluation: a screening criteria manual

(Insight theraputic, 2009) [25], chúng tôi xây dựng bộ khung các tiêu chí

chung như sau :

Bảng 2.1 Các tiêu chí chung

1 Chỉ định, chống chỉ định

2 Liều dùng ban đầu, liều duy trì, liều tối đa, khoảng liều, chỉnh liều

3 Báo cáo sai sót trong sử dụng thuốc

Dựa theo thực tế của bệnh viện và nghiên cứu hồi cứu, chúng tôi xác định

bộ khung tiêu chí chung cho mẫu nghiên cứu như bảng sau :

Bảng 2.2 Bộ khung các tiêu chí sử dụng imipenem STT Tiêu chí chung

1 Chỉ định

2 Chống chỉ định

3 Liều dùng, cách dùng

4 Giám sát tác dụng không mong muốn, tương tác và tương kỵ

5 Hiệu quả điều trị

2.2.1.2 Xây dựng nội dung chi tiết cho từng tiêu chí

Sau khi thiết lập bộ khung các tiêu chí sử dụng imipenem/cilastatin, chúng tôi tiến hành xây dựng nội dung chi tiết cho từng tiêu chí dựa theo các hướng dẫn sử dụng kháng sinh của Việt Nam và thế giới Hiện nay có rất nhiều tài liệu hướng dẫn sử dụng kháng sinh imipenem, tuy nhiên, các tài liệu này lại thiếu sự thống nhất về thông tin Do đó, chúng tôi căn cứ trên tài liệu chính là

tờ hướng dẫn sử dụng của thuốc phát minh Tienam – của hãng dược phẩm MSD – đã được Cục quản lý Dược Việt Nam phê duyệt, sau đó đối chiếu với