Giám sát phản ứng có hại của thuốc trên bệnh nhân ung thư phổi tại khoa chống đau bệnh viện k

Thực tế vẫn chưa có một nghiên cứu đầy đủ nào đánh giá về phản ứng có hại của hóa chất điều trị ung thư tại bệnh viện K, từ đó giúp cải thiện hiệu quả của các phác đồ hóa trị liệu.. Phân

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

NGUYỄN THU HÀ

THUỐC TRÊN BỆNH NHÂN UNG THƯ

PHỔI TẠI KHOA CHỐNG ĐAU

BỆNH VIỆN K LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC

HÀ NỘI 2015

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

NGUYỄN THU HÀ

THUỐC TRÊN BỆNH NHÂN UNG THƯ

PHỔI TẠI KHOA CHỐNG ĐAU

BỆNH VIỆN K

LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC

CHUYÊN NGÀNH: DƯỢC LÝ-DƯỢC LÂM SÀNG

MÃ SỐ: 60720405

Người hướng dẫn khoa học: GS.TS.Hoàng Thị Kim Huyền

TS.Đoàn Lực

HÀ NỘI 2015

L ỜI CẢM ƠN

Đầu tiên, tôi xin gửi lời cảm ơn chân thành tới GS.TS Hoàng Thị Kim

Huy ền – Người thầy luôn tận tâm hướng dẫn và dìu dắt tôi qua từng bước đi

quan trọng trong quá trình thực hiện luận văn

Tôi xin gửi lời cảm ơn sâu sắc tới TS Đoàn Lực – Trưởng khoa Chống

đau, Bệnh viện K Trung ương – Người thầy đã tận tình ủng hộ, hướng dẫn và

tạo điều kiện tốt nhất cho tôi trong suốt quá trình nghiên cứu

Tôi xin chân thành cảm ơn tập thể bác sĩ, điều dưỡng khoa Chống đau,

B ệnh viện K Trung ương đã tạo điều kiện thuận lợi cho tôi trong quá trình thực

hiện đề tài

Tôi xin cảm ơn sâu sắc tới Ban Giám hiệu, Phòng Đào tạo Sau đại học

và t ập thể các thầy cô giáo trường Đại học Dược Hà Nội, những người đã tận

tâm dạy dỗ, trang bị cho tôi các kiến thức và kỹ năng trong học tập, nghiên cứu

Cảm ơn các cán bộ Trung tâm DI & ADR Quốc gia đã tạo mọi điều kiện giúp

đỡ tôi thực hiện đề tài này

Cuối cùng, tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới gia đình, những người thân, bạn bè – những người đã luôn ở bên, quan tâm, tin tưởng, động viên tôi trong suốt quá trình học tập cũng như thực hiện luận văn này

Hà Nội, ngày 28 tháng 08 năm 2015

Học viên

Nguy ễn Thu Hà

M ỤC LỤC

DANH M ỤC CÁC BẢNG

DANH M ỤC CÁC HÌNH

DANH M ỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 3

1.1 Ung thư phổi ……… 3

1.1.1 D ịch tễ học ……… 3

1.1.2 Phân lo ại ung thư phổi ……… …….3

1.1.3 M ột số liệu pháp điều trị ung thư phổi ……… 5

1.2 M ột số thuốc điều trị ung thư phổi thường dùng ……….12

1.2.1 Nhóm các alkaloid và các ch ất có nguồn gốc tự nhiên ……… 12

1.2.2 Các ph ức hợp Platin hữu cơ 15

1.2.3 Các thu ốc thuộc nhóm kháng chuyển hóa 16

1.2.4 M ột số phác đồ đa trị liệu trong điều trị ung thư phổi 18

1.3 Ph ản ứng có hại của thuốc (ADR) 19

1.3.1 Định nghĩa phản ứng có hại của thuốc ……… 20

1.3.2 Phân lo ại phản ứng có hại của thuốc 20

1.3.3 Nguyên nhân gây ra ADR ……… 20

1.3.4 Phương pháp theo dõi phát hiện ADR ……… 21

1.3.5 Ph ản ứng có hại của thuốc điều trị ung thư phổi 23

1.3.6 M ột số công trình nghiên cứu về phản ứng có hại của thuốc điều trị ung thư ph ổi 25

CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 27

2.1 Đối tượng nghiên cứu 27

2.1.1 Tiêu chu ẩn lựa chọn 27

2.1.2 Tiêu chu ẩn loại trừ 27

2.1.3 Địa điểm nghiên cứu 27

2.1.4 Th ời gian nghiên cứu 27

2.2 Phương pháp nghiên cứu 27

2.2.1 Thi ết kế nghiên cứu 27

2.2.2 Phương tiện nghiên cứu 28

2.2.3 Cách ti ến hành nghiên cứu 28

2.2.4 Cách ch ọn mẫu nghiên cứu 28

2.3 N ội dung nghiên cứu 29

2.3.1 Mô t ả thực trạng phản ứng có hại của thuốc điều trị ung thư phổi tại Khoa Chống đau - Bệnh viện K 29

2.3.2 Đánh giá tình hình giám sát phản ứng có hại của thuốc trên bệnh nhân ung thư phổi theo quy trình giám sát ADR của Trung tâm DI & ADR Quốc gia 31

2.4 Tiêu chu ẩn đánh giá 31

2.4.1 Đánh giá phản ứng có hại của thuốc 31

2.4.2 Quy trình báo cáo ADR 32

2.4.3 Th ời gian trì hoãn gửi báo cáo ADR .32

2.4.4 Đặc điểm báo cáo ADR 32

2.4.5 Ch ất lượng báo cáo ADR 33

2.5 Phương pháp xử lý số liệu 33

CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 35

3.1. Một số đặc điểm của mẫu nghiên cứu 35

3.1.1 Đặc điểm bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu 35

3.1.2 Các p hác đồ hóa chất điều trị ung thư phổi 35

3.1.3 T ỉ lệ bệnh nhân đổi phác đồ và lí do đổi phác đồ .36

3.2 Mô t ả thực trạng phản ứng có hại của thuốc điều trị ung thư phổi tại Khoa Ch ống đau – Bệnh viện K 38

3.2.1 Thông tin v ề thuốc nghi ngờ gây ADR 38

3.2.2 Các bi ểu hiện ADR được ghi nhận nhiều nhất 40

3.2.3 Liên quan gi ữa các phác đồ hóa chất điều trị ung thư phổi và biến cố bất lợi AE……… 42

3.2.4 Th ời gian xuất hiện ADR trên bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu 44

3.2.5 M ức độ nghiêm trọng của ADR 45

3.2.6 Bi ện pháp xử trí phản ứng có hại của thuốc điều trị ung thư phổi 46

3.3 Đánh giá tình hình giám sát ADR trên bệnh nhân ung thư phổi theo quy trình c ủa Trung tâm DI & ADR Quốc gia……… 47

3.3.1 Tóm t ắt một số đặc điểm về báo cáo ADR thu được 47

3.3.2 So sánh quy trình báo cáo ADR trước và tại thời điểm nghiên cứu 47

3.3.3 Th ời gian trì hoãn gửi báo cáo ADR 49

3.3 4 Đánh giá chất lượng báo cáo 50

CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN……… 52

4.1 Một số đặc điểm của mẫu nghiên cứu 52

4.2 Mô tả thực trạng phản ứng có hại của thuốc điều trị ung thư phổi tại Khoa Chống đau - Bệnh viện K 54

4.3 Đánh giá tình hình giám sát phản ứng có hại của thuốc trên bệnh nhân ung thư phổi theo quy trình giám sát ADR của Trung tâm DI & ADR Quốc gia 59

KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ……… 63

PH Ụ LỤC 1 Mẫu phiếu thu thập thông tin bệnh nhân nghiên cứu

PH Ụ LỤC 2 Phân độ độc tính theo tiêu chuẩn của Viện Ung thư quốc gia Hoa Kỳ 2000 (NCI - CTC)

PHỤ LỤC 3 Định nghĩa ký hiệu T, N, M theo AJCC và UICC 2009

PH Ụ LỤC 4 Cách chấm điểm chất lượng một báo cáo ADR theo thang điểm vigiGrade

PHỤ LỤC 5 Quy trình thu thập báo cáo ADR của Trung tâm DI & ADR

Qu ốc gia

PH Ụ LỤC 6 Danh sách bệnh nhân trong nghiên cứu

B ảng 3.1: Phân bố bệnh nhân theo độ tuổi và giới tính 35

B ảng 3.2: Các phác đồ hóa chất điều trị ung thư phổi 36

B ảng 3.3: Tỉ lệ bệnh nhân đổi phác đồ 37

B ảng 3.4: Các thuốc được báo cáo nhiều nhất 39

B ảng 3.5: Các phác đồ được báo cáo nhiều nhất 40

Bảng 3.6: Tỉ lệ bệnh nhân gặp phải ADR theo phân loại tổ chức cơ

Bảng 3.7: Các biểu hiện ADR được ghi nhận nhiều nhất 42

Bảng 3.8: Liên quan giữa các phác đồ hóa chất điều trị ung thư và

Bảng 3.9: Thời gian xuất hiện ADR 44

B ảng 3.10: Mức độ nghiêm trọng của các ADR thường gặp 45

Bảng 3.11: Các biện pháp xử trí ADR của thuốc điều trị ung thư phổi 47

Bảng 3.12: So sánh một số thay đổi chính trong quy trình báo cáo

ADR của Khoa Chống đau Bệnh viện K

48

B ảng 3.13: Thời gian trì hoãn gửi báo cáo ADR (ngày) 49

B ảng 3.14: Tần suất báo cáo ADR theo thời gian báo cáo 50

B ảng 3.15: Lí do không báo cáo 51

DANH M ỤC CÁC HÌNH

Tên hình Trang

Hình 3.1: Lí do đổi phác đồ 38

DANH M ỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT

(Phản ứng có hại của thuốc)

(Biến cố bất lợi)

(Theo dõi biến cố thuần tập)

Toxicity Criteria (Phân độ độc tính theo tiêu chuẩn Viện Ung thư Hoa Kỳ)

(Tổ chức Y tế thế giới)

ĐẶT VẤN ĐỀ

Ung thư phổi (UTP) là bệnh lí ác tính thường gặp nhất và là nguyên nhân tử vong hàng đầu do ung thư ở nhiều nước trên thế giới Ở Việt Nam, ghi nhận ung thư giai đoạn 2010 tỷ lệ mắc mới ở nam giới cao nhất (20,36%),

nữ giới chiếm tỷ lệ cao thứ 3 (10,5%) trong đó giai đoạn III và IV chiếm 84,5% UTP được chia thành 2 nhóm chính là: ung thư phổi không phải tế bào

nhỏ (UTPKPTBN) và ung thư phổi tế bào nhỏ (UTPTBN), trong đó UTPKPTBN chiếm 80-85% Hai nhóm này có phương pháp điều trị và tiên

lượng khác nhau

Trong những năm 1950 và 1960, phẫu thuật và xạ trị là các phương pháp điều trị chính cho ung thư phổi giai đoạn sớm hoặc khu trú; chỉ duy nhất chăm sóc giảm nhẹ là lựa chọn cho trường hợp bệnh ở giai đoạn lan rộng Một số liệu pháp hóa trị mới được phát hiện trong những năm 1960 Đến những năm 1970 xuất hiện phác đồ hóa chất chứa platin Và vào những năm

1980, có thêm nhiều bằng chứng lâm sàng chứng minh hiệu quả của các phác

đồ có chứa platin khi kết hợp với các hóa chất khác và khi phối hợp với xạ trị

[16] Mặc dù làm tăng đáp ứng điều trị và kéo dài thời gian sống thêm cho bệnh nhân nhưng hóa trị liệu cũng có mặt trái của nó khi gây ra những phản ứng có hại có thể nguy hiểm đến tính mạng của người bệnh

Trên thực tế, các phản ứng có hại của thuốc xảy ra nhiều hơn so với báo cáo Với bệnh nhân phải trải qua nhiều đợt hóa trị liệu, việc được chỉ định một đợt truyền hóa chất hay không còn phụ thuộc vào việc bệnh nhân có dung nạp và vượt qua được đợt truyền hóa chất trước đó hay không Điều này cũng

có nghĩa rằng người bệnh có vượt qua được những phản ứng có hại của hóa chất ở những đợt điều trị trước đó hay không trước khi bước vào đợt điều trị tiếp theo Vì vậy phòng ngừa và xử trí phản ứng có hại của thuốc kịp thời sẽ góp phần bảo đảm sử dụng thuốc an toàn, hiệu quả và kinh tế

Tại Việt Nam, Bộ Y tế đã ban hành Thông tư số 23/2011/TT-BYT

“Hướng dẫn sử dụng thuốc trong các cơ sở y tế có giường bệnh” và Thông tư

số 21/2013/TT-BYT trong đó Điều 8 quy định về giám sát phản ứng có hại của thuốc và các sai sót trong điều trị [2]

Bệnh viện K Trung ương là bệnh viện đầu ngành chuyên khoa ung thư của cả nước với quy mô 1000 giường bệnh với khoảng 17000 bệnh nhân nội trú mỗi năm [3] Trong quá trình điều trị, việc xuất hiện phản ứng có hại của hóa chất chống ung thư khá phổ biến, gây ảnh hưởng đến kết quả điều trị và làm giảm chất lượng sống cho người bệnh Tuy nhiên các báo cáo liên quan đến nhóm thuốc này gửi về Trung tâm DI & ADR Quốc gia chỉ chiếm tỉ lệ rất nhỏ: 23 trong tổng số 482 báo cáo ở Hà Nội trong 6 tháng đầu năm 2014 [7] Thực tế vẫn chưa có một nghiên cứu đầy đủ nào đánh giá về phản ứng có hại của hóa chất điều trị ung thư tại bệnh viện K, từ đó giúp cải thiện hiệu quả của các phác đồ hóa trị liệu Xuất phát từ thực trạng trên, chúng tôi thực hiện đề

tài: “Giám sát phản ứng có hại của thuốc trên bệnh nhân ung thư phổi tại Khoa Chống đau - Bệnh viện K” với mục tiêu:

1 Mô tả thực trạng phản ứng có hại của thuốc điều trị ung thư phổi tại Khoa Chống đau- Bệnh viện K

2 Đánh giá tình hình giám sát phản ứng có hại của thuốc trên bệnh nhân ung thư phổi theo quy trình giám sát ADR của Trung tâm DI

& ADR Quốc gia

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 1.1 U ng thư phổi

Ung thư phổi là bệnh lý ác tính xuất phát tại phổi (ung thư phổi tiên phát) bắt nguồn từ nhóm tế bào tại phổi, các tế bào này tăng trưởng ngoài tầm kiểm soát, lấn át tế bào bình thường hoặc từ nơi khác di căn đến phổi (ung thư

phổi thứ phát) [1]

Ung thư phổi là bệnh ung thư hay gặp, tiên lượng còn nhiều hạn chế do

đa số bệnh nhân được chẩn đoán khi bệnh đã ở giai đoạn muộn

1.1.1 D ịch tễ học

Theo số liệu về tỉ lệ ung thư ở Hà Nội và Thành phố Hồ Chí Minh giai đoạn từ năm 1995 - 1996, và từ đó ước tính chung tỉ lệ mắc ung thư ở Việt Nam năm 2000, nam giới có khoảng 36.021 người chiếm tỷ lệ 91,5/100.000 dân và ở nữ giới có khoảng 32.786 người, chiếm tỉ lệ 81,5/100.000 dân Ung thư phổi đứng hàng đầu ở nam giới Ước tính cả nước hàng năm có khoảng 6.905 ca ung thư phổi mới mắc Trong số các trường hợp ung thư phổi nhập

viện, 62,5% không còn khả năng phẫu thuật

Ung thư phổi phần lớn thấy ở những người thuộc lứa tuổi 40 - 60 Nếu nghiên cứu tần số bệnh theo các lứa tuổi thì nhận thấy lứa tuổi càng cao càng

có tần số mắc bệnh cao [1], [4]

1.1.2 Phân lo ại ung thư phổi

a Phân lo ại theo giải phẫu bệnh:

Tùy thuộc vào hình dạng tế bào dưới kính hiển vi, ung thư phổi được chia làm hai loại chính: ung thư phổi tế bào nhỏ và ung thư phổi không phải

tế bào nhỏ Mỗi loại ung thư phát triển và lan theo những cách khác nhau, do

đó cũng được điều trị khác nhau

1- Ung thư tế bào nhỏ (small-cell carcinoma): chiếm tỉ lệ khoảng 20%

các loại ung thư phổi, tỉ lệ sống sau 5 năm chỉ có 5% Có liên quan nhiều nhất

tới hút thuốc lá, tính chất xâm lấn mạnh và là typ ung thư phế quản có tiên lượng xấu nhất

2- Ung thư tế bào không nhỏ (non small-cell carcinoma): thường gặp

hơn ung thư phổi tế bào nhỏ (khoảng 80%) và nó thường phát triển và lan

chậm hơn, được chia làm 3 loại và được đặt tên theo loại tế bào từ đó ung thư phát triển:

- Ung thư tế bào tuyến (adenocarcinoma)

- Ung thư tế bào vảy (squamous-cell carcinoma)

- Ung thư tế bào lớn (large-cell carcinoma)

b Phân lo ại mô bệnh học các khối u phổi năm 2001 của WHO

1- Ung thư biểu mô dạng biểu bì

2- Ung thư biểu mô tuyến

3- Ung thư tế bào lớn

4- Ung thư biểu mô tế bào nhỏ

5- Ung thư biểu mô tuyến - vẩy:

6- Ung thư biểu mô đa hình thái

7- U carcinoid

8- Ung thư biểu mô tuyến phế quản

9- Ung thư biểu mô không xếp loại

c Phân lo ại TNM của WHO về ung thư phổi 2009

Tháng 2 năm 2009, dựa trên cơ sở dữ liệu 81.015 bệnh nhân được chẩn đoán là ung thư phổi, Hội Nghiên cứu Ung thư phổi quốc tế (IASLC) đã đưa

ra bản phân loại lần thứ 7 với một số thay đổi trong hướng điều trị và tiên lượng bệnh, đặc biệt ở những giai đoạn sớm, có khả năng phẫu thuật

Hệ thống phân loại giai đoạn TNM được xây dựng trên 3 tiêu chí: T- u tiên phát (Primary Tumor), N- hạch vùng (Regional Lymph Nodes) và M- di căn xa (Distant Metastasis) (Phụ lục 3) [1], [4]

Bảng 1.1: Phân nhóm giai đoạn UTP theo ký hiệu TNM và dưới nhóm

IIIa IIIa

IIIb IIIb

TR2

TR 2a

TR 2b

Ib Iia

IIa IIb

IIIa IIIa

IIIb IIIb

IIIa IIIa IIIa

IIIa IIIa IIIa

IIIb IIIb IIIb

TR4

TR 4 R xâm lấn

TR 4 R nốt khác thùy, cùng bên

IIIa IIIa

IIIa IIIa

IIIb IIIb

IIIb IIIb

1.1.3 Một số liệu pháp điều trị ung thư phổi:

Tùy vào từng giai đoạn phát triển của bệnh mà bác sĩ xác định mục tiêu

của việc điều trị là chữa trị, kiềm chế bệnh để kéo dài sự sống hoặc kiểm soát triệu chứng và ngăn ngừa bệnh tật nhằm cải thiện chất lượng cuộc sống Cũng như đối với phần lớn các ung thư khác, có 3 phương pháp điều trị ung thư

phổi, đó là: phẫu thuật, tia xạ hoặc điều trị nội khoa bằng hóa trị liệu hoặc cho thuốc điều trị triệu chứng

Phân loại ung thư phổi tế bào nhỏ (UTPTBN) và không phải tế bào nhỏ (UTPKTBN) có ý nghĩa trong điều trị

a Phẫu thuật

Là phương pháp điều trị tốt nhất, được lựa chọn đầu tiên với UTP giai đoạn còn phẫu thuật được Song phương pháp này không phải áp dụng được cho tất cả các bệnh nhân Thường chỉ định phẫu thuật cho những bệnh nhân UTPKTBN chưa di căn từ giai đoạn I đến IIIA, khi mà thể trạng chung của người bệnh còn tốt, ít đau, chưa có giảm cân và ho ra máu, tổn thương khu trú UTPTBN lan tỏa nhanh và di căn sớm thường ít khi có chỉ định phẫu thuật Chỉ áp dụng với các giai đoạn O đến giai đoạn IIIa Từ giai đoạn IIIb

chống chỉ định mổ Có 3 loại hình phẫu thuật thường được áp dụng:

- Cắt thùy phổi: Áp dụng đối với ung thư ở thùy phổi mà nội soi xác định tổn thương phế quản ngoại vi Cắt thùy phổi kèm theo vét hạch vùng rốn thùy

- Cắt lá phổi: Thường kèm theo vét hạch rốn phổi và trung thất, áp

dụng đối với ung thư ở phế quản gốc và/hoặc ung thư đã xâm lấn cực phế

quản thùy trên Có thể cắt lá phổi kèm theo cắt một phần màng tim, thành

a X ạ trị

Điều trị xạ trị là sử dụng các sóng điện từ hoặc các hạt nguyên tử để tiêu diệt tế bào ung thư Xạ trị nhằm hạn chế sự phát triển của khối u, ức chế sự hoạt động của các tế bào lan tràn rải rác xung quanh khối u trước và sau phẫu thuật

Phương pháp này được áp dụng cho 35% bệnh nhân Mục đích là phá hủy khối u khi nó còn nhỏ (thường có đường kính 6 cm) và không có di căn Đối với những khối u lớn thì nó làm giảm sự phát triển của khối u Phương pháp điều trị này kéo dài đời sống của bệnh nhân nhưng ít khi chữa khỏi bệnh

Tùy theo mục đích sử dụng, có 2 phương pháp dùng tia xạ: Tia xạ triệt căn và tia xạ tạm thời

- Tia x ạ triệt căn

Phương pháp này được áp dụng từ giai đoạn O đến giai đoạn IIIa cho

những bệnh nhân còn mổ được nhưng lại từ chối mổ hoặc không thể mổ do tình trạng sức khỏe Thực hiện tia xạ bằng máy telecobalt năng lượng cao, máy betatron và những máy gia tốc với liều vào khối u, hạch trung thất và

hạch thượng đòn Liều trung bình từ 55 - 65Gy trong 6-7 tuần

Kết quả tổng quát của tia xạ với mục đích triệt căn thua xa phẫu thuật

cắt bỏ Song nó thường cải thiện được chất lượng và thời gian sống cho bệnh nhân,

- Tia x ạ tạm thời

Phương pháp này được áp dụng ở giai đoạn IIIb và giai đoạn IV, nhằm làm giảm hoặc hết những triệu chứng khó chịu gây nên bởi khối u đã tiến triển như ho không dứt, đau ngực, khó thở, nuốt khó hay hội chứng về động

mạch chủ trên Tia xạ tạm thời cũng giúp ích rất nhiều khi có di căn xương gây đau đớn và có thể phối hợp với phẫu thuật đối với những di căn vào xương dài

Điều trị tia xạ chỉ có tác dụng làm giảm bớt thể tích u và các triệu

chứng Các trường hợp thất bại khi điều trị tia xạ chủ yếu do thể bệnh ít đáp ứng tia hoặc do bệnh nhân bỏ cuộc Thời gian sống thêm phụ thuộc giai đoạn

bệnh Sống thêm 5 năm với giai đoạn I khoảng 50%, giai đoạn II khoảng

30%, giai đoạn IIIa khoảng 10 - 15%, giai đoạn IIIb dưới 5% và giai đoạn IV

chỉ 2% [1]

b Hóa tr ị liệu

Điều trị hóa chất là phương pháp sử dụng các thuốc ức chế phát triển, nhân lên của tế bào ung thư và thải loại chúng khỏi cơ thể, thông qua phản ứng hủy tế bào và độc với tế bào

Phương pháp này được sử dụng trước hết cho những bệnh nhân mà

khối u đã lan rộng hoặc tái phát Tuy nhiên phương pháp này lại rất nhạy cảm trong trường hợp ung thư giảm biệt hóa tế bào nhỏ và sớm lan tỏa vào cơ thể

- Điều trị tân bổ trợ: Nhằm mục đích làm giảm bớt khối u, giảm thực hiện các biện pháp điều trị tại chỗ dễ dàng hơn hoặc bảo tồn được cơ quan, bộ phận có khối u

- Điều trị bổ trợ: Nhằm mục đích tiêu điệt các ổ vi di căn, làm giảm nguy cơ tái phát, tăng thời gian sống cho bệnh nhân

- Điều trị tại chỗ tại vùng nhằm tăng nồng độ thuốc tại khối u trong khi làm giảm thiểu được tác dụng độc với toàn thân của thuốc

Theo dõi sau điều trị hóa chất

- Theo dõi định kỳ sau điều trị 3 tháng/ lần trong 2 năm đầu, 6 tháng/ lần sau 3 năm tiếp theo và hàng năm cho những năm sau đó Theo định kỳ bao gồm

+ Khám lâm sàng

+ Chụp X- quang phổi

+ Chụp cắt lớp phổi

+ Xét nghiệm các chất chỉ điểm u: SCC, CEA, CA19.9

+ Làm các xét nghiệm khác khi nghi ngở các tổn thương tái phát, di căn + Hỗ trợ người bệnh ngừng hút thuốc lá

- V ới ung thư phổi không phải tế bào nhỏ

Trung bình hiệu quả đạt được chỉ khoảng 20 – 25% Thời gian sống thêm trung bình so với những bệnh nhân chỉ được điều trị bằng triệu chứng

thấp, chỉ khoảng vài tuần đến vài tháng

amethoterine, doxorubicin, cisplatin, bleomycin, vincristin, vindesin, flouracin

Hiện nay có 2 loại thuốc tác dụng tại đích là Iressa (gefitinib) và Tarceva (erlotinib) đã được FDA chấp nhận dùng để điều trị UTPKTBN sau khi đã dùng ít nhất một loại thuốc khác

Bội nhiễm thường thấy đi kèm với tiến triển của ung thư phổi, do vậy

cần phải điều trị bằng thuốc khàng sinh phù hợp Cũng như vậy đối với các

loại thuốc dạng atropin để làm giảm tiết xuất đờm dãi và ứ tắc phế quản Đôi khi nếu thấy khó thở nghiêm trọng thì cho tiêm corticoid để tác động lên

những biểu hiện phù nể ở trong lồng ngực và các cơ quan khác

- V ới những ung thư biểu mô giảm biệt hóa tế bào nhỏ

Hiện nay, điều trị bằng hóa chất là cách điều trị cơ bản đối với mọi loại ung thư giảm biệt hóa tế bào nhỏ Phương pháp này có thể kéo dài thời gian

sống thêm tới 20 – 24 tháng và đôi khi còn hơn thế nữa

Những thuốc thường được sử dụng là: doxorubicin, vincristin, etoposide, cyclophosphamide, belustin, amethopterin, procarbazin

Thường thì hiệu quả của việc điều trị bằng hóa chất rất đáng kể Nó

biểu hiện ngay trong liều đầu tiên hoặc liều thứ hai Trong trường hợp không

có đáp ứng thì nên thay đổi công thức ngay

vậy tăng hiệu quả điều trị lên rất nhiều

- Ph ẫu thuật và hóa trị

Điều trị hóa chất sau mổ được sử dụng nhiều trong ung thư phế quản –

phổi Hóa chất thường được sử dụng là cyclophosphamid dùng theo những phác đồ điều trị khác nhau Tuy nhiên phương pháp này vẫn có những lập

luận trái chiều và cần được nghiên cứu thêm

- X ạ trị và hóa trị

Sự phối hợp tia xạ và hóa chất nhiều khi đưa lại kết quả tốt hơn là điều

trị đơn độc một phương pháp Tia xạ trực tiếp vào khối u nguyên phát sẽ làm

giảm thể tích của khối u lớn, vì vậy tạo điều kiện thuận lợi cho hóa chất tiêu

diệt tế bào ung thư còn lại

Ngược lại một số loại hóa chất sẽ làm tăng sức chịu đựng của tế bào lành đôi với tia xạ như cyclophosphamid, cytosin… do vậy có thể nâng liều

xạ lên cao để điều trị triệt để khối ung thư Bên cạnh đó hóa chất sẽ tiêu diệt

tất cả các tế bào ung thư đã di căn xa mà tia không tới được [1], [4], [5]

d M ột số phương pháp trị liệu khác

- Điều trị triệu chứng

Ho: cho Terpin codein 4 – 6 viên/ngày

Ho máu: ho máu nhẹ thường không phải xử trí Ho máu nặng

>200mL/24 giờ thường cần tiến hành các phương pháp trị liệu như: soi phế

quản can thiệp, chụp và nút động mạch phế quản, phẫu thuật Trường hợp điều trị nội khoa dùng morphin 10mg x 1 ống tiêm dưới da, kháng sinh phòng nhiễm trùng

Đau ngực: cho các loại giảm đau, theo phác đồ bậc thang:

+ Bậc 1: Các thuốc giảm đau không có morphin

 Nhóm paracetamol (Efferalgan) 0,5g-1g x4 lần/ngày

 Salicylic, aspirin (Aspegic) 0,25-1g x4 lần/ngày

 Feldene 20mg: 1viên/lần x2-3 ngày.(Tiêm bắp 1ống/lần x1-2 ngày) + Bậc 2: Các thuốc dạng morphin nhẹ kết hợp với các thuốc khác:

 Efferalgan codein: uống 4-6 giờ/lần

 Dextropropoxyphen: uống 4-6 giờ/lần

+ Bậc 3: Morphin được chỉ định khi các thuốc khác không có tác dụng, dùng đường uống, tiêm dưới da hoặc tĩnh mạch Thêm thuốc nhuận tràng như lactulose hoặc peristatin đề phòng táo bón

Liều 10mg-120mg/ngày, tăng dần tùy theo đáp ứng của bệnh nhân

Khó thở:

+ Oxy qua ống thông mũi 1-3 L/phút

+Corticoid: depersolone 30mg x 2-3 ống/ngày hoặc methylprednisolon 40mg x 2-3 ống/ngày qua đường tĩnh mạch khi u lớn, chèn ép khí phế quản

lớn, tĩnh mạch chủ trên (kết hợp thuốc chống đông)

+ Thuốc giãn phế quản nếu có co thắt phế quản lan tỏa

- Điều trị hỗ trợ

Chỉ áp dụng cho khoảng 1/3 bệnh nhân ung thư phổi giai đoạn muộn không điều trị được bằng các phương pháp kể trên, bao gồm chăm sóc bệnh nhân, điều trị triệu chứng và làm giảm đau Ở hầu hết các bệnh nhân ung thư,

kết quả điều trị tốt nhất khi ung thư được phát hiện sớm và điều trị kịp thời

Cần có một chế độ ăn thích hợp, nghỉ ngơi, chăm sóc về y tế và giải trí đôi khi giúp ích cho bệnh nhân

- Mi ễn dịch trị liệu

Được chỉ định khi đã loại bỏ được hầu hết các tế bào ung thư Mục đích

là tăng cường số lượng, chất lượng của các tế bào miễn dịch chống lại tế bào ung thư Có thể dùng LH1, levamisol, BCG nhằm kích thích chức năng thực bào [1]

- Điều trị hướng đích:

Là sử dụng những chất ức chế tyrosine kinase của thụ thể của yếu tố tăng trưởng biểu bì EGFR (epidermal growth factor receptor) như chất thay thế cho hoá trị liệu ở một số bệnh nhân chọn lọc và các kháng thể đơn dòng như bevacizumab phối hợp với hoá trị liệu Nên cá thể hoá việc điều trị dựa trên các đặc điểm mô học và phân tử học của khối u Nên đánh giá khối u về mặt mô học để tìm sự hiện diện đột biến của EGFR khiến nó trở nên nhạy cảm với các chất ức chế tyrosine kinase EGFR

Erlotinib và gefitinib là những phân tử nhỏ ức chế EGFR tyrosine kinase Điều trị đơn độc bước đầu bằng các tác nhân này có vẻ như hiệu quả hơn so với hoá trị liệu ở những bệnh nhân có đột biến EGFR [1]

1.2 Một số thuốc điều trị ung thư phổi thường dùng

1.2.1 Nhóm các alkaloid và các chất có nguồn gốc tự nhiên

a Các Alkaloid

Gồm các hóa chất thuộc nhóm taxane: paclitaxel và docetaxel Đây là nhóm hoạt chất được sử dụng phổ biến nhất trong các phác đồ hóa chất điều trị ung thư phổi hiện nay Một số đặc điểm của nhóm hoạt chất này như sau [4], [16], [21]:

- Độc tính: suy tủy, viêm thần kinh ngoại vi, rụng tóc, rối loạn tiêu hóa, ban

da, đau cơ, khớp

- Thận trọng: phản ứng quá mẫn cảm/ dị ứng nặng Nguy cơ suy tủy ở bệnh nhân suy gan vừa và nặng Cần thường xuyên kiểm tra công thức máu, theo dõi các chức năng sinh tồn Không tiêm động mạch

- Tương tác thuốc: paclitaxel phải được dùng trước cisplatin trong liệu pháp phối hợp Thận trọng sử dụng đồng thời các chất ức chế cytochrome P450C8

& CYP3A4 Dùng đồng thời với các chất chống ung thư khác làm tăng nguy

cơ suy tủy

 Docetaxel:

- Cơ chế tác dụng: thuốc gắn đặc hiệu với tiểu đơn vị β của tubulin của vi cấu trúc hình ống, ức chế sự tháo rời vi cấu trúc hình ống thành dạng monomer, là quá trình cần thiết để cung cấp năng lượng cho tế bào

- Chỉ định: ung thư phổi không phải tế bào nhỏ di căn hoặc tiến triển, ung thư

vú, ung thư tụy, ung thư buồng trứng

- Liều dùng: 75mg/m2/ lần x 3 tuần /lần

- Độc tính: viêm dây thần kinh ngoại vi, độc với tủy xương, rối loạn tuần hoàn, buồn nôn, nôn, viêm gan…

- Thận trọng: không dùng thuốc khi bilirubin lớn hơn ngưỡng trên của người bình thường (NTCNBT) và /hoặc SGOT và SGPT > 3,5 lần NTCNBT, phosphatase kiềm > 6 lần NTCNBT

- Tương tác thuốc: tương tác với thuốc bị chuyển hóa bởi cytochrom 3A4

P450-b Các chất có nguồn gốc tự nhiên

 Etoposide

- Cơ chế tác dụng: làm gãy chuỗi ADN do tương tác với ADN

topoisomerase-II hoặc tạo thành các gốc tự do

- Chỉ định: ung thư phổi tế bào nhỏ, ung thư tinh hoàn, lympho Hodgkin và không Hodgkin, bạch cầu tủy cấp, u nguyên bào nuôi

+ Liều uống gấp đôi liều tiêm truyền

- Độc tính: suy tủy, buồn nôn, nôn, rối loạn tiêu hóa, sốt, hạ huyết áp khi truyền nhanh, rụng tóc, nổi mẩn

- Thận trọng: người cao tuổi, trẻ em, người suy gan, ức chế tủy, thoát mạch

- Tương tác thuốc: thuốc ức chế thần kinh trung ương, thuốc kháng histamine, rượu, cyclosporine [4], [16], [21]

- Liều dùng: truyền tĩnh mạch 1,5mg/mP

2

P trên 30 phút, một trong 5 ngày đầu tiên trong chu kỳ 21 ngày

- Độc tính: suy tủy, sốt, hội chứng giả cúm, buồn nôn, nôn

- Thận trọng: tiền sử bệnh phổi mô kẽ, xơ phổi, ung thư phổi, phơi nhiễm của lồng ngực với phóng xạ và/ hoặc các yếu tố kích thích dòng tế bào Khi lái xe/ vận hành máy

- Tương tác thuốc: thuốc gây độc tế bào khác [4], [16], [21]

 Vinorelbine

- Cơ chế tác dụng: gắn đặc hiệu vào tubulin ngăn cản tạo vi cấu trúc hình ống,

là thành phần quan trọng của thoi gián phân và ức chế sự tách đôi nhiễm sắc

thể Ức chế đặc hiệu pha M của chu kỳ tế bào

- Chỉ định: ung thư phổi không phải tế bào nhỏ, ung thư vú đã di căn

- Tương tác thuốc: vaccine, phenytoin, itraconazol [4], [16], [21]

1.2.2 Các p hức hợp Platin hữu cơ

 Cisplatin

- Cơ chế tác dụng: tạo thành liên kết chéo ở trong cùng một sợi hoặc giữa hai sợi của phân tử ADN, làm thay đổi cấu trúc của ADN, từ đó ức chế sự tổng

hợp của ADN

- Chỉ định: ung thư phổi tế bào nhỏ, ung thư buồng trứng, tinh hoàn,

carcinoma đầu cổ, u lympho không Hodgkin

- Độc tính: suy tủy, rối loạn tiêu hóa, độc với thần kinh, thị giác

- Thận trọng: thuốc dễ gây thương tổn chức năng thận, thương tổn thính giác, suy tủy xương, mất nước và dị ứng với hợp chất có platin Cần chú ý đặc biệt khi dùng phối hợp cisplatin với các thuốc gây độc nhiều trên thận hoặc với các thuốc hóa trị liệu chống ung thư khác dễ bị tích lũy khi có thương tổn thận

- Tương tác thuốc: các thuốc độc với thận và với tai như các kháng sinh aminoglycosid hoặc các thuốc lợi niệu tác dụng trên quai Henle làm tăng tác

dụng độc trên thận và trên tai của cisplatin Cisplatin tương tác với phenytoin [4], [16], [21]

1.2.3 Các thuốc thuộc nhóm kháng chuyển hóa

 Gemcitabine

- Cơ chế tác dụng: ức chế ADN – polymerase, phosphoryl hóa thành dạng diphosphat và triphosphat, ức chế tổng hợp ADN Thuốc có tác dụng trên pha

S của chu kỳ tế bào

- Chỉ định: ung thư phổi không phải tế bào nhỏ, ung thư vú, carcinoma tụy,

ung thư buồng trứng

- Liều dùng: tiêm tĩnh mạch 1g/mP

2

P

/lần/tuần, 3-4 tuần liên tục, chu kỳ 4 tuần

- Độc tính: ức chế tủy xương, rối loạn tiêu hóa

- Thận trọng: nên theo dõi sát bệnh nhân dùng gemcitabine Cần có các

phương tiện xét nghiệm cận lâm sàng để theo dõi tình trạng bệnh nhân Có thể

cần phải điều trị các bệnh nhân có biểu hiện tác dụng độc của thuốc Ảnh

hưởng khả năng lái xe và điều khiển máy móc Gemcitabine đã được báo cáo

là gây chứng ngủ gà, từ nhẹ đến trung bình Khi bệnh nhân ở tình trạng ngủ

gà không nên lái xe, điều khiển máy móc

- Tương tác thuốc: thuốc chống đông uống (warfarin), vaccine sốt vàng,

vaccine sống giảm hiệu lực, phenytoin, cyclosporine, tacrolimus

 Pemetrexed

- Cơ chế tác dụng: kháng chuyển hóa pyrimidin Ức chế thymildylate

synthetase, giảm khả năng tổng hợp ADN và protein làm cho tế bào không

nhân lên được

- Chỉ định: ung thư phổi không phải tế bào nhỏ tiến triển hoặc di căn

Kết hợp với cisplatin trong ung thư biểu mô màng phổi ác tính

- Liều dùng: 500mg/m2/24h, truyền tĩnh mạch trong 10 phút, trong 21 ngày

- Độc tính: rối loạn tiêu hóa, tổn thương thận, kích ứng da

- Thận trọng: ClCr < 45mL/phút, trẻ em & thiếu niên < 18t.: không khuyến

cáo Bệnh nhân bị mất nước, tăng HA, đái tháo đường, có yếu tố nguy cơ tim

mạch từ trước; có dịch ở khoang thứ ba có ý nghĩa lâm sàng; nam giới trưởng

thành (có thể gây tổn hại về di truyền); điều trị tia xạ; suy thận nhẹ-vừa; có

thai; lái xe/vận hành máy móc

- Tương tác thuốc: thận trọng phối hợp: aminoglycosid, thuốc lợi tiểu quai,

hợp chất platin, cyclosporin; probenecid, penicillin; NSAID (liều cao),

aspirin; thuốc uống chống đông Không khuyến cáo: Vaccin sống giảm độc

tính [4], [16], [21]

1.2.4 Một số phác đồ đa trị liệu trong điều trị ung thư phổi

- Ung thư phổi không phải tế bào nhỏ

• Phác đồ CAP: chu kỳ 28 ngày

Cyclophosphamide 40mg/mP

2

P

truyền tĩnh mạch ngày 1 Doxorubicin 40mg/mP

2

P

truyền tĩnh mạch ngày 1 Cisplatin 60mg/mP

2

P

truyền tĩnh mạch ngày 1, 8

• Phác đồ Etoposide + Carboplatin: Chu kỳ 21 ngày

Etoposide 80mg/mP

2

P

truyền tĩnh mạch ngày 1, 3 Carboplatin 300mg/mP

2

P

truyền tĩnh mạch ngày 1

- Ung thư phổi tế bào nhỏ

• Phác đồ Carboplatin – Irinotecan: Chu kỳ 28 ngày

Irinotecan 60mg/mP

2

P

truyền tĩnh mạch ngày 1, 8, 15 Carboplatin 300mg/mP

2

P

truyền tĩnh mạch ngày 1 Vincristin 1,4mg/mP

đồ PE đặc biệt khi bệnh ở giai đoạn khu trú hợp với tia xạ nồng ngực [4], [17], [18]

1.3 Ph ản ứng có hại của thuốc (ADR)

1.3.1 Định nghĩa phản ứng có hại của thuốc

Theo định nghĩa của Tổ chức y tế thế giới (WHO) năm 1972 “phản ứng

có hại của thuốc (Adverse Drug Reaction – ADR) là một phản ứng độc hại, không được định trước, xảy ra ở liều thường dùng cho người để phòng bệnh, chẩn đoán hoặc điều trị bệnh hoặc làm thay đổi chức năng sinh lý”

Hiệp hội Dược sĩ Hoa Kỳ (American Society of Health System Pharmacists - ASHP) lại định nghĩa ADR là bất kỳ một đáp ứng không mong

muốn, không định trước hoặc một đáp ứng quá mức đối với một thuốc cần

phải (1) ngừng thuốc (điều trị hoặc chẩn đoán); (2) thay đổi thuốc điều trị; (3) thay đổi liều (ngoại trừ những điều chỉnh nhỏ); (4) nhập viện; (5) kéo dài thời gian nằm viện; (6) gây khó khăn đáng kể cho quá trình chẩn đoán; (8) tiên lượng xấu hoặc (9) gây ra các thương tật tạm thời hoặc vĩnh viễn, hoặc gây tử vong

1.3.2 Phân loại phản ứng có hại của thuốc

Theo Rawlins và Thompson, ADR được chia làm 2 nhóm cơ bản là type

A (ADR liên quan đến liều) và type B (không liên quan đến liều)

Sau đó, 2 nhóm phản ứng nữa được bổ sung vào bao gồm: phản ứng liên quan đến liều và thời gian (ADR type C), và các phản ứng muộn (ADR type D) Một số tác giả đề xuất chia nhóm C ra thành 2 nhóm: ADR type C liên quan đến thời gian (continuous) và ADR type E liên quan đến các phản ứng sau khi ngừng thuốc (end of use) Gần đây, nhóm thứ 6 được đề xuất thêm vào gồm: những thất bại không mong muốn trong điều trị [24], [25]

1.3.3 Nguyên nhân gây ra ADR

Các ADR dù ở dạng nào cũng liên quan đến 3 nhóm nguyên nhân cơ bản:

Nhóm nguyên nhân liên quan đến bào chế: nhóm nguyên nhân này

thường gặp ở cả hai type, trong đó các nguyên nhân gây ra ADR type A phải

kể đến là hàm lượng thuốc và tốc độ giải phóng hoạt chất; trong khi đó các nguyên nhân về bào chế gây ra ADR type B lại phải kể đến sự phân hủy các thành phần dược chất, tác dụng của các tá dược có trong thành phần dược phẩm, tác dụng của các sản phẩm phụ trong quá trình tổng hợp hóa học dược chất

Nhóm nguyên nhân dược động học: nhóm nguyên nhân này thường xảy

ra ở type A, trong đó nguyên nhân liên quan đến ADR ở type A là tất cả các yếu tố dẫn đến thay đổi về khả năng hấp thu, phân bố, chuyển hóa, thải trừ thuốc gây tăng nồng độ thuốc có trong huyết tương hoặc mô đích Các yếu tố

đó thường là tính chất dược học và hóa lý của thuốc, thức ăn ở trong đường tiêu hóa, nhu động của đường tiêu hóa, bệnh lý của đường tiêu hóa đi kèm, khả năng chuyển hóa thuốc ở gan, khả năng gắn thuốc vào protein huyết tương…trong khi đó yếu tố gây ra ADR type B lại là khả năng chuyển hóa thuốc sinh ra các chất độc cho cơ thể

Nhóm nguyên nhân dược lực học: với type A thường là sự tăng tính

nhạy cảm của cơ quan đích với thuốc, còn với type B thường là phản ứng dị ứng hoặc liên quan đến thiếu hụt di truyền [24]

1.3.4 Phương pháp theo dõi phát hiện ADR

a Phương pháp giám sát thụ động (Passive surveillance)

Giám sát thụ động là không có biện pháp can thiệp chủ động để theo dõi các ADR mà từ sự tự nguyện của các nhân viên y tế và những người khác báo cáo về vấn đề an toàn của thuốc Vì vậy, việc báo cáo phụ thuộc vào động lực, tinh thần trách nhiệm của những người báo cáo Đây là một hình thức phổ

biến trong hoạt động Cảnh giác Dược [24]

Báo cáo tự nguyện (Spontaneous reporting) là hình thức phổ biến nhất của giám sát thụ động, được định nghĩa là hệ thống thu thập các báo cáo đơn

lẻ về phản ứng có hại của thuốc và các vấn đề liên quan đến sử dụng thuốc, được các cán bộ y tế, các công ty sản xuất, kinh doanh dược phẩm báo cáo một cách tự nguyện về cơ quan có thẩm quyền quản lý về các phản ứng có hại của thuốc [24]

b Phương pháp giám sát tích cực (Active surveillance)

Giám sát tích cực là sử dụng các biện pháp can thiệp chủ động để theo dõi các ADR Bệnh nhân được theo dõi một cách chủ động và tất cả các biến cố

có hại do thuốc xảy ra ngay sau khi bắt đầu điều trị đều được báo cáo Việc thu thập các báo cáo được thực hiện một cách thường xuyên, định kì từ những bệnh viện, trung tâm y tế, phòng khám ngoại trú và các cơ sở trọng điểm Các biến cố có hại được phát hiện bằng cách hỏi trực tiếp bệnh nhân hoặc theo dõi

hồ sơ bệnh án [22]

- Theo dõi biến cố thuần tập (Cohort Event Monitoring- CEM): Theo dõi biến cố thuần tập là một nghiên cứu thuần tập tiến cứu theo dõi các ADR liên quan đến một hoặc nhiều thuốc Quy trình cơ bản của CEM bao gồm: thiết lập một nhóm thuần tập các bệnh nhân phơi nhiễm với mỗi loại thuốc hoặc phác

đồ điều trị, sau đó ghi lại tất cả các biến cố có hại xảy ra trên nhóm bệnh nhân thuần tập trong một khoảng thời gian xác định Tất cả các biến cố có hại xảy

ra trong quá trình sử dụng thuốc sẽ được thu thập, bất kể biến cố đó có liên quan tới thuốc hay không [22]

- Giám sát trọng điểm: được định nghĩa là “việc thu nhận và phân tích dữ liệu bằng cách lựa chọn các cơ sở theo khu vực địa lý, đặc điểm về y tế và khả năng báo cáo các dữ liệu chất lượng cao” [25] Bệnh nhân trong giám sát trọng điểm được thu thập từ các cơ sở điều trị trọng điểm được lựa chọn đại diện cho cả nước [24], [25]

- Hồ sơ đăng kí: là phương pháp theo dõi bệnh nhân có những đặc tính tương tự nhau Đặc tính này có thể là một bệnh (hồ sơ đăng kí bệnh), hoặc một phơi nhiễm cụ thể (hồ sơ đăng kí thuốc) Hồ sơ đăng kí đặc biệt hữu ích cho các nghiên cứu về những tác động dài hạn của thuốc, bệnh hiếm hoặc phơi nhiễm hiếm [24]

1.3.5 Phản ứng có hại của thuốc điều trị ung thư phổi

Hóa chất điều trị ung thư nói chung đều là những chất gây độc tế bào

Vì vậy bên cạnh hiệu quả điều trị mong đợi là ức chế sự tăng trưởng của tế bào ung thư, hóa trị ung thư đều gây ra những phản ứng có hại với cơ thể Các

tế bào, tổ chức của cơ thể có tốc độ tăng trưởng nhanh như niêm mạc ống tiêu hóa, hệ tạo huyết, tế bào lớp đáy biểu mô, tế bào sinh dục…thường có biểu hiện độc tính hóa trị rõ nét nhất

a Phân độ độc tính hóa trị ung thư phổi

Độc tính của hóa trị ung thư phổi được phân độ theo mức độ nặng từ I đến

IV hoặc theo hệ cơ quan Có thể phân loại độc tính hóa trị theo thời điểm xảy

ra như sau:

 Phản ứng tức thời: sốc phản vệ rất hiếm xảy ra Một vài thuốc như paclitaxel có thể gây phản ứng sốc phản vệ cần phải điều trị dự phòng trước

 Phản ứng sớm: xảy ra trong vòng vài ngày sau hóa trị như: nôn, mệt mỏi, sốt, phản ứng giả cúm…

 Phản ứng trễ: trong vòng vài ngày đến vài tháng sau hóa trị

- Giảm sinh tủy: giảm bạch cầu, thiếu máu, thiếu tiểu cầu

- Rối loạn tiêu hóa: chán ăn, tiêu chảy, táo bón

- Hệ da lông: rụng tóc, thay đổi màu sắc móng…

- Hệ thần kinh: dị cảm đầu chi, giảm thính lực…

- Hệ sinh dục: rối loạn kinh nguyệt, vô kinh, vô sinh…

đa cho phép để không gặp phải các độc tính muộn không hồi phục được [5]

b Biện pháp xử trí phản ứng có hại của thuốc điều trị ung thư phổi

Một số thuốc được sử dụng để xử trí các ADR do hóa trị liệu ung thư phổi là:

- Metoclopramide và dimenhydrinate cho buồn nôn và nôn mửa

- Filgrastim, truyền máu, vitamin B12, sắt và ceftazidime cho suy tủy

- Rửa miệng nystatin và giảm các vết lở mồm long móng; fluconazole trong viêm niêm mạc

- Loperamide hydrochloride và dicotahedral smectite tiêu chảy

- Saline và Ringer's Lactate khi mất cân bằng điện giải

- Prednisolone và dexamethasone cho những biến đổi ở da

- Nhôm hydroxid, magnesium hydroxid, oxethazaine, ranitidine và omeprazole khi tăng tiết acid dịch vị, loét và rối loạn tiêu hóa

- Acetaminophen, acid mefenamic và diclofenac natri để giảm đau

- Furosemide để giảm phù nề

- Alprazolam làm giảm lo lắng

- Cyproheptadine và multivitamins trong chán ăn [9]

1.3.6 Một số công trình nghiên cứu về phản ứng có hại của thuốc điều trị ung thư phổi

a Trên thế giới

Yerramilli và cộng sự thực hiện nghiên cứu mô tả tiến cứu không can thiệp đánh giá phản ứng có hại của hóa chất chống ung thư trên 130 bệnh nhân điều trị tại một trung tâm ung bướu trong 6 tháng Bệnh nhân được phỏng vấn để thu thập thông tin về phản ứng có hại của thuốc Các thông tin khác như nhân khẩu học, chẩn đoán, điều trị, các thuốc sử dụng để xử trí ADR được thu thập

từ hồ sơ bệnh án của bệnh nhân Kết quả cho thấy buồn nôn (48,5%), nôn (31,5%), ăn giảm ngon miệng (39,2%), rụng tóc (37,7%), thiếu máu (35,4%)

và đổi màu móng (30%) là những ADR ghi nhận được nhiều nhất Cơ quan bị ảnh hưởng nhiều nhất là đường tiêu hóa (38%), tiếp theo là da (15%), cơ xương (14%), hệ tạo máu (10%) và hệ thần kinh (10%) Hóa chất có nguy cơ gây nôn cao nhất là cisplatin Thuốc dự phòng nôn do cisplatin thường dùng

là ondansetron 16mg và dexamethasone đơn độc hoặc phối hợp Cyclophosphamide, carboplatin, doxorubicin, epirubicin, oxaliplatin,

cytarabine và ifosfamide là những thuốc có nguy cơ gây nôn trung bình được

dự phòng bởi ondansetron 8 & 16mg, dexamethasone 4mg, 8mg, 16mg, 20mg; palonosetron 0,25mg và aprepitant 125mg [26]

Fakhsheena Anjum và cộng sự nghiên cứu đánh giá ADR của hóa trị ung thư trên 83 bệnh nhân nữ trong 6 tháng Kết quả cho thấy trong nhóm có độ tuổi 40-49 tuổi, có 30,12% số ADR ghi nhận được Ở nhóm 50-59 tuổi và 30-39% kết quả theo thứ tự là 26,50% và 25,30% Các ADR phổ biến nhất ghi nhận được là hạ bạch cầu, thiếu máu không tái tạo chiếm 77,10%; rụng tóc

chiếm 61,44%; buồn nôn và nôn chiếm 46,98%; mệt mỏi, chán ăn chiếm 31,32%; đau miệng 25,30%; sốt hoặc ớn lạnh chiếm 24,09% và tiêu chảy 14,45 % [9]

b Trong nước

Cho tới thời điểm hiện tại, số lượng các nghiên cứu chính thức về phản ứng có hại của hóa chất điều trị ung thư phổi tại các cơ sở khám chữa bệnh tại Việt Nam còn khá hạn chế Thực tế, các tác dụng không mong muốn của hóa chất chống ung thư thường được báo cáo xen kẽ trong các nghiên cứu về phương pháp điều trị thuộc chuyên ngành ung bướu, hoặc trong nghiên cứu đánh giá tình hình sử dụng thuốc tại khoa phòng thuộc ngành dược khoa hoặc được ghi chép trong hồ sơ bệnh án của bệnh nhân Tuy vậy, việc theo dõi và ghi chép về ADR trong hồ sơ bệnh án không phải lúc nào cũng đầy đủ và kịp thời

Có thể kể đến nghiên cứu của tác giả Trần Nhân Thắng đánh giá tình hình gặp ADR trên một số cơ quan tổ chức cơ thể thông qua hoạt động giám sát ADR tích cực tại Trung tâm y học hạt nhân và ung bướu bệnh viện Bạch Mai Kết quả cho thấy tỉ lệ bệnh nhân gặp ADR qua giám sát tích cực (nghiên cứu tiến cứu) cao hơn kết quả thu được qua ghi nhận trên bệnh án (nghiên cứu hồi cứu) có ý nghĩa thống kê (p<0,05) ở tất cả các chỉ tiêu nghiên cứu: rối loạn tổng quát cơ thể, rối loạn hệ tiêu hóa, rối loạn thần kinh trung ương, hệ hô hấp, tim mạch, tâm thần, công thức máu, da, tóc, móng Trong cả hai nghiên cứu, tỉ lệ gặp ADR trên hệ tiêu hóa là cao nhất (19,2 và 78,51%), tiếp theo là rối loạn tổng quát cơ thể (10,9 và 74,3%) và rối loạn da, tóc, móng (2,0 và 74,5%) [6]

CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1 Đối tượng nghiên cứu

Đối tượng nghiên cứu là những bệnh nhân ung thư phổi điều trị nội trú

tại Khoa Chống đau- Bệnh viện K

2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn

- Bệnh nhân có xác chẩn ung thư phổi giai đoạn muộn

- Bệnh nhân không mắc bệnh ung thư thứ 2

- Bệnh nhân không mắc bệnh mãn tính trầm trọng ảnh hưởng đến thời gian sống thêm

- Bệnh nhân có hồ sơ theo dõi đầy đủ

2.1.2 Tiêu chu ẩn loại trừ

- Bệnh nhân không tuân thủ điều trị

- Bệnh nhân đang được điều trị thì chuyển sang điều trị ở bệnh viện khác

2.1.3 Địa điểm nghiên cứu

Khoa Chống đau Bệnh viện K

2.1.4 Th ời gian nghiên cứu

Từ tháng 8/2014 đến tháng 8/2015

2.2 Phương pháp nghiên cứu

2.2.1 Thi ết kế nghiên cứu

Nghiên cứu tiến cứu mô tả không can thiệp, có theo dõi dọc bệnh nhân theo thời gian thông qua ghi nhận thông tin từ bệnh án vào mẫu phiếu thu

thập thông tin bệnh nhân (Phụ lục 1)

Phương pháp chọn mẫu: chọn mẫu toàn bộ với quần thể định danh là

những bệnh nhân điều trị ung thư phổi bằng hóa chất tại Khoa Chống đau

Bệnh viện K

2.2.2 Phương tiện nghiên cứu

- Sổ ghi chép ADR tại Khoa Chống đau Bệnh viện K từ tháng 8/2013 đến tháng 8/2014;

- Báo cáo ADR theo mẫu của Trung tâm DI & ADR Quốc gia từ tháng 8/2014 đến tháng 8/2015

2.2.3 Cách ti ến hành nghiên cứu

- Dựa trên những dữ liệu từ phỏng vấn và thu thập được trong các bệnh

án ung thư phổi đạt tiêu chuẩn trong thời gian nghiên cứu để phân tích, đánh giá phản ứng có hại của thuốc trong thực hành điều trị

- Mỗi bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu đều được lập phiếu thông tin theo mẫu (Phụ lục 1)

2.2.4 Cách ch ọn mẫu nghiên cứu

Xác định cỡ mẫu: n 200

Cỡ mẫu lớn giúp tăng khả năng xác định những biến cố có hại ít phổ

biến Theo khảo sát sơ bộ của chúng tôi tại Khoa Chống đau- Bệnh viện K, trung bình mỗi tháng có thêm khoảng 40 - 50 bệnh nhân ung thư phổi được điều trị tại khoa Các nghiên cứu gần đây về ADR trên bệnh nhân ung thư thường đánh giá trong khoảng 80 – 130 bệnh nhân với thời gian nghiên cứu 6 tháng hoặc khoảng 200 – 300 bệnh nhân với thời gian nghiên cứu 12 tháng [9], [12], [26] Cỡ mẫu n 200 với thời gian theo dõi 12 tháng đã có thể đáp ứng mục tiêu đề tài Cỡ mẫu lớn 500-600 bệnh nhân vượt ra ngoài phạm vi

của đề tài nghiên cứu Như vậy với cỡ mẫu n 200, dự kiến thời gian lấy

mẫu trong 6 tháng

Phương pháp chọn mẫu: bằng kỹ thuật chọn mẫu không xác suất

2.3 N ội dung nghiên cứu

2.3.1 Mô t ả thực trạng phản ứng có hại của thuốc điều trị ung thư phổi tại Khoa Chống đau - Bệnh viện K

1) Vài nét v ề mẫu nghiên cứu

 Đặc điểm của bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu:

- Hành chính: Tên, tuổi, địa chỉ, điện thoại

- Các chỉ số sinh hóa khi nhập viện

- Các phương pháp điều trị trước đó (nếu có) như: phẫu thuật, tia xạ, các phác đồ hóa chất

- Chẩn đoán giai đoạn bệnh: tái phát, di căn

- Thông tin liên lạc với bệnh nhân thông qua thư, điện thoại hay khám lại

 Các phác đồ hóa chất điều trị ung thư phổi gặp trong mẫu nghiên cứu

- Các thuốc điều trị ung thư phổi

- Các phác đồ điều trị tuyến đầu (1P

 Thông tin về thuốc nghi ngờ gây ADR

Thuốc nghi ngờ gây ADR được mã hóa theo hệ thống phân loại ATC

- Các thuốc nghi ngờ gây ADR được báo cáo nhiều nhất

- Các phác đồ hóa chất gây ADR được báo cáo nhiều nhất

 Các biểu hiện ADR được ghi nhận nhiều nhất

- Phân loại tổ chức cơ thể bị ảnh hưởng và tỉ lệ bệnh nhân gặp ADR ghi nhận với từng tổ chức cơ thể bị ảnh hưởng

- Biểu hiện ADR được ghi nhận nhiều nhất

 Liên quan giữa các phác đồ hóa chất điều trị ung thư phổi và biến cố bất lợi AE

• Khảo sát các biến cố bất lợi (Adverse event-AE) và thời điểm ghi nhận

AE Giám sát các phác đồ hóa chất dựa vào:

- Biểu hiện lâm sàng: buồn nôn, nôn, phát ban, ngứa…

- Kết quả xét nghiệm: xét nghiệm huyết học (số lượng hồng cầu, bạch cầu, tiểu cầu, hemoglobin), hóa sinh máu (SGOT, SGPT, creatinine, glucose)

• Thời điểm mà bệnh nhân được ghi nhận thông tin lâm sàng và xét nghiệm là:

- Thời điểm trước nghiên cứu

- Trong các lần tái khám định kỳ (sau mỗi chu kỳ hóa trị liệu)

- Các thời điểm bệnh nhân được khám hoặc xét nghiệm khi xuất hiện

biến cố bất lợi (thời điểm xuất hiện AE, thay đổi phác đồ…)

• Thẩm định AE và đánh giá mức độ nghiêm trọng của AE

Biến cố bất lợi (AE) lâm sàng và xét nghiệm được quy kết là phản ứng có hại của thuốc (ADR) thông qua đánh giá quan hệ nhân quả giữa việc sử dụng thuốc nghi ngờ và AE thực hiện độc lập bởi dược sỹ và bác sỹ chuyên khoa ung bướu Trong thang đánh giá của WHO có 6 mức quy kết: “chắc chắn”,

“có khả năng”, “có thể”, “không chắc chắn”, “có điều kiện hoặc chưa phân loại”, “không có mối liên quan/không thể phân loại”

Nếu các AE có mức quy kết “chắc chắn”, “có khả năng”, “có thể” thì được coi là ADR Các AE ở mức quy kết còn lại không được coi là ADR (không có mối quan hệ nhân quả giữa thuốc sử dụng và AE đã xảy ra)

Trong nghiên cứu này, tác giả cùng bác sỹ điều trị tiến hành thẩm định và đánh giá mức độ nghiêm trọng của AE

 Thời gian xuất hiện ADR trên bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu

Thời gian xuất hiện ADR được xác định là khoảng thời gian từ lần dùng thuốc cuối cùng đến khi xuất hiện triệu chứng đầu tiên

 Mức độ nghiêm trọng của ADR

Mức độ nghiêm trọng của ADR được đánh giá dựa trên bảng phân độ độc tính theo tiêu chuẩn của Viện Ung thư quốc gia Hoa Kỳ 2000 (NCI - CTC) (Phụ lục 2)

 Biện pháp xử trí phản ứng có hại của thuốc điều trị ung thư phổi

- Khảo sát các nhóm thuốc thường dùng trong xử trí ADR và tỉ lệ kiểm soát thành công ADR

2.3.2 Đánh giá tình hình giám sát phản ứng có hại của thuốc trên bệnh nhân ung thư phổi theo quy trình giám sát ADR của Trung tâm DI & ADR Quốc gia

Tiến hành giám sát tích cực phản ứng có hại của thuốc trên bệnh nhân ung thư phổi và thu thập báo cáo ADR theo quy trình thu thập báo cáo ADR của

Trung tâm DI & ADR Quốc gia (Phụ lục 5)

1) Tóm tắt một số đặc điểm về báo cáo ADR thu được

2) So sánh quy trình báo cáo phản ứng có hại của thuốc trước và tại thời điểm nghiên cứu

3) Thời gian trì hoãn gửi báo cáo ADR

4) Đánh giá chất lượng báo cáo ADR

2.4 Tiêu chuẩn đánh giá

2.4.1 Đánh giá phản ứng có hại của thuốc

Phân độ độc tính dựa theo tiêu chuẩn của Viện Ung thư quốc gia Hoa

Kỳ 2000 (NCI – CTC) với 4 độ, từ 1 đến 4 (Phụ lục 2) Các ADR xảy ra ở độ

3 hoặc 4 được phân loại là ADR nghiêm trọng