Tổng quan về các phối tử hiện nay dùng làm thuốc giải độc kim loại nặng theo cơ ché tao phức

Có thể nói rằng hiện nay hoá học phức chất đang pháttriển rực rỡ và là nơỉ hội tụ những thành tựu của hoá lý, hóa phân tích, hoá học hữu Cỡ,hoá sinh, hoá dược...Ho á học phức chất có liê

BỘYTÉ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Dược HÀ NỘI

NGUYÊN THANH BỈNH

TỎNG QUAN VÈ CÁC PHỐI TỬ

HIỆN NAY DÙNG LÀM THUÓC GIẢI Độc KIM LOẠI NẶNG THEO cơ CHẺ TẠO PHỨC

(KHOÁ LUẬN TỔT NGHrỆP Dược sĩ ĐẠI HỌC 2004-2009)

Giáo viên hướng dẫn : PGS.TSKH LỀ THÀNH PHƯỚC

Ths HOÀNG THỊ TUYẾT NHUNG

Cảm ơn tất cả những người bạn của tôi đã nhiệt tỉnh ủng hộ, giúp đỡ, chia sẻnhững kinh nghiệm, kiến thức quý hảu giúp tôi hoàn thành công việc của mình.

Cảm ơn gia đình, người thân luôn bên cạnh tôi cổ vũ, ủng hộ tôi

Mặc dù đă cố gắng nỗ lực hoàn thành luận văn nhưng chắc chắn không tránhkhỏi nhĩmg thiếu xót, kính mong quý thầy cô tận tỉnh chỉ bảo

Một lần nữa Kìn gửi đến tất eả mọi người lời eầm ơn chân thành nhất!

Hả Nội, ngày 15 tháng 5 năm 2009

Sinh viên

MỤC LỤC

Trang LỜI CẢM ƠN

DANII MỤC NHŨNG KÝ HIỆU VIÉT TẮT

ĐẶT VÁN ĐÈ 1

PHẦN 1 i TỎNG QUAN VÈ LIÊN KẾT HOÁ HỌC TRONG PHỨC CHẤT VÀ ỨNG DỤNG TRONG Y - Dược 2

1.1 Liên kết hoá học trong phức chất 2

1.1.1 Thuyết liên kết hoátrỊ 2

1.1.2; Thuyết trường tinh thể 7

1 1 3 Thuyểt orbital phân lử 9

1.2 Úng dụng của phức chất trong Y - Dược : Phưoưg pháp chelat hỏa trị liệu - 12

PHẦN 2: CÁC PHỚI TỬ TẠO PHÚC DỪNG LÀM THUỐC GIẢI ĐỘC KIM LOẠI NẶNG * 13

2.1 Độc tính của kim loại nặng 13

2.2 Điều kiện lựa chọn phối tử dùng làm thuốc giải độc kim loại nặng 14

23 Các phổi tử tạo phức dùng làm thuốc giải độc kim loại nặng 15

2.3.1 Alpha lipoic acid 17

2.3.2 Aminephenỡxyelhanẽ- têfrââcẽtie âeid (BAPTA) 19

2.3.3 Deferasirox ị*,., ,, , 20

2.3.4 Deferoxamin 21

2.3-5 Deferỉprone 23

2.3.6 Diethylen triamỉn pentaacetic acid (DTPA) 24

2.3.7 Dimercaprol 26

2.3.11 Ethylen glycol tetraacctic acid (EGTA) 36

2.3.12 D- pẹnicillamin 37

2.3.13 Một số phổi tử khác 39

BÀN LUẬN 40

KÉT LUẬN 41 TÀI LIỆU THAM KHẢO

FDÀ (US) :

DANH MỤC CÁC KỶ HIỆU VIÉT TẮT

Food and Drug Administratỉon (United State)(Cục quàn lý Dược phẩm và Thực phẩm Mỹ)

ĐẮT VẮN ĐÊ

Tồng hợp và nghiên cứu các hợp chất phức tạp là một trong những hướng pháttriển của hoá học vô co hiện đại Có thể nói rằng hiện nay hoá học phức chất đang pháttriển rực rỡ và là nơỉ hội tụ những thành tựu của hoá lý, hóa phân tích, hoá học hữu Cỡ,hoá sinh, hoá dược Ho á học phức chất có liên quan mật thiết với hoá hữu cơ và là lĩnhvực mà các nhà hoá học hữu cơ cỏ thề tim thấy những ứng dụng thực tế cho các hợpchất mà họ tổng hợp hoặc tách biệt được Trong những năm gần đây, hoá học phứcchất đâ được phát triển mạnh mẽ Việc sử dụng phải tử hữu cơ đã cho hoá học phứcchất một không gian phát triển vô tận, bởi và nghệ thuật tổng hợp hữu cơ tinh vi có thểgiúp tạo ra hàng loạt phối tử thoả mãn yêu cầu đa dạng của sự tạo phức và phù hợp vớiviệc hiện thực hoá các ý tưởng sáng tạo độc đáo của các nhà hoá học phức chất

Để hiểu rõ hơn về phửc chất nói chung và các phối từ dùng làm thuốc theo cơehế tâỡ phứe nói riêng - hưởng phất triển đầy hứa hẹn trong điều trị eáe trường hợp giẩi

độc, chúng tôi tiến hành đề tài khoá luận " Tổng quan về các phối tử hiện nay dùng làm thuốc giải độc kim loại nặng theo cơ ché tao phức" với hai mục tiêu chính là :

/ Nêu được những nội dung cơ bản vể ỉỷ thuyết hình thành liên kết trong phức chất và giới thiệu về ứng dụng trong Y - Dược của phương pháp cheỉat hoả trị liệu.

2, Trình bày được;

- Điều kiện đề một phới từ cỏ thể dùng làm thuéc giải độc kìm ỉoại nặng.

Cơ chế, tác dụng cùa các phoi từ tạo phức giải độc kim loại nặng.

PHẢN lĩ TÒNG QUAN VỀ LIÊN KÉT HOÁ HỌC

TRONG PHỨC CHẢT VÀ ỨNG DỤNG TRONG Y - Dược

1.1 Liên kết hná học trong phức chất

Để cỏ thể phân rõ ranh giới giữa phức chất và hợp chất đơn giản,K.B.Iaximirxkĩ đưa ra đình nghĩa.: "Phức chẩt là những hợp chất tạo được các nhómriêng biệt từ các nguyên tử, ỉon hoặc phân tử với những đặc trưng : a) có mặt sự phốitrí, b) không phân ly hoàn toàn trong dung dịch (hoặc trong chân không), c) có thànhphàn phức tạp (số phối tri và sổ hóa tộ không trùng nhau)7’

Những khái niệm về các thành phần trong phức chất, phân loại, đồng phân, danhpháp phức chất được trình bày tóm tắt ở Phụ lục 1

Để hiểu nguyên nhân hình thồnh và tính chẩt của các phức chất thì cần hiểu bànchất liên kểt trong chung Các nhà khoa học đã vận dụng các thành quả của khoa họcnghiên cửu về cẩu tạo nguyên tử và phân tư đế áp dụng giải thích liên kết trong phức.Dựa trền lỷ thuyết của cơ hoc lượng tử, hiền nay người ta đang áp dụng ba thuyết đểgiải thích Đó là thuyết Hên két hỏa trị, thuyết trường tinh thẻ (thuyết trường phổi tử)

và thuyết MO

1.1.1 Thuyết liên kết hoá trị <VB) [5], [7], [10]

Cơ sỏ của phương pháp : Liên kết hoá học trong phức chất bao gồm các hên kểthai electron theo kiểu Heitler- London giữa ion trung tâm và các phổi tử

Tronậ cầu nội nếu chỉ có một loại phối tử thì cảc liên kết đó bàng nhau về mặtnăng lượng Đe giải thích tính chất của các liên kết bằng nhau về năng lượng, người tađưa ra khái niệm LAI HOA giữa các orbỉtat của ion trung tâm, các orbital lai hoả luônđồng nhất về cấu hình và bằng nhau về năng lượng, cẩu hình không giait cùa phức chấtphu thuộc vào các dạng lai hóa

Dạng lai hoá cấu hình không gian lon trung tâm

sp2 tứ diện A1J+; Zn2+; Coz+; TiJ+; Fe2+ dsp2 Vuông phẳng Pt2+; Pd2‘; Cu2*'; Ni-"; Au2-

Ngoài ra còn có một sô dạng lai hoá ít gặp và ít đặc trưng hơn

Hình 1 : Định hướng cùa các orbital lai hoá trong :

A Phức bát diện (ví dụ [Co(NI I5)6]3+)

B Phức tử diện

c Phức vuông phẳng

D Phức đường thẳng

cấu trúc hình học của phức chất phụ thuộc vào dạng lai hoá của chúng, trongkhi đó dạng lai hoá lại phụ thuộc vào cấu trúc clectron của ion trung tâm và bản chấtcủa phối tử Người ta đã xây dụmg các hàm sóng lai hoá của các orbital ion trung tâm.

Để làm ví dụ chủng ta xét phức chất [TiCHĩCOé]3^ lon Tiu cỏ một điện tử trênmột orbital 3d Các orbital d còn lại và các orbital 4s, 4d còn trọng Các orbịtal muổnlai hoá được với nhau phải có điều kiện sau đây :

- Năng lượng của chúng phâĩ gần nhau

- Phảỉ gền nhau về cấu hình hình học vằ gần nhau về sự định hương của cấcorbital trong không gian

Trẽn cơ sở đó các orbital sau đây của ion Ti3*’ sẽ lâỉ hoá với nhau dể tạo ra 6 orbital lai

hoá : Đó ỉà các orbital 3dz; 3dx2_y2; 4s; 4px; 4py; 4pz Người ta nhận thấy rằng mỗiorbital lai hoá d2sp3 mang 1/3 tính chất của orbital d, 1/6 tính chất của orbitaỉ s và 1/2tính chất cùa orbital p Các hàm sóng đỏ là \Ị/Ị, 1/2, v/3, \/4, \|/5, \|/g Sáu orbital này đã

Các orbital 3dx2_y2; 3dy.2; 4s; 4px; 4py; 4pz sẽ lai hoổ với nhau để tạo ra 6 orbital lai

hoá có năng lượng bằng nhau Sáu phân tử nước sẽ đưa 6 đôi electron của mình vào 6

orbital lai hoá tạo ra liên kết phổi trì Iihư sau:

Như vậy quá trình tạo phức theo thuyểt liên kết hoá trị có thể tóm tãt như sau : Đêtạo ra liên két, ion trung tâm phải tạo ra các orbital lai hoá Tuý theo mỗi loại phức chấtkhác nhau mà ion trung tâm có các kiêu lai hóá khác nhau Khi đã có các orbital lai hoácủa ion trung Tâm cấc phối từ dua cấc dôi clcctrcm của minh vàn cấc orbital lai hoấ đó

để tạo ra các liên kết phối trí Liên kết phối trí càng bền nếu như sự xẹn phù của cácđám mây của orbital lai hoá và các đám mây orbital của phối tử càng lớn Nếu vùngxen phủ đó có đốỉ xứng qua trục liên kết thì sẽ tạo ra liên kết xích ma (ơ), nếu vùng xenphủ có đối xứng qua mặt phẳng chứa trục liên kết thì sẽ tạo ra liên kết py (jt)

Trên cợ sử cựa thuyết liên kết họá trị dựa vào cấu lạo người ta có thể xét đoán vềmột số tính chất cúa phức và khả năng phản ứng của chúng Những phức có lai hoángoài, có các orbital trổng bên trong sẽ có khả năng phản ứng cao Đối với các phức laihoá ngoài, do liên kết giữa ion trung tâm và phối tử yếu hon các phức có lai hoá trongnên các phối tử có thể tách khỏi phức dễ dàng hon vi vậy khả năng phản ứng cao hơn.Cẩu tạo cùa phức có lai hoá ngoài hay lai hoá trong phụ thuộc vào bản chất cùa ion tạophức và bản chất- của phối tử lon trung tâm có bán kính nhỏ, điện tích lớn sẽ gây rađiện trường lán có khả năng tương tác mạnh với các phối tử, phối tử có khả năng tạophức cao, phửc chẫt tạo thảnh sễ cỏ la ỉ hoấ trong vả sễ bển Dựa vầo kễt quả íbực

nghiệm về quang phổ, người ta sắp xếp một dãy các phối tử theo chiều tăng dẩn khảnăng tạo phửc và được gọi là dãy quang phả hoá học Dãy quang phổ hoá học như sau :

I *< Br < cr< F < OH < C204 ‘< H20< - NCS' < Py < NH3 < En < <N02* < CN\Trong đỏ : Py : Pyrydin, En : Etylendiamin

Dựa vào dãy quang phổ hoá học người ta có thể dự đoán được cấu tạo của các phứcchất và từ đó dự đoán một số tính chất của phức Ví dụ dựa vào vị trí của các phối tửtrong dãy quang phồ hoá học, người ta có thể dự đoán được đó là phức lai hoá tronghay ỉaỉ hoấ ngoầỉ, phửc trương mạnh hay yễu, cầu hmh eỉectron của phửc ra sao, cố thếxác định được momen tử của chúng theo công thức : p = 2) Pa

Trong đó n : số electron độc thần

Dựa vào công thức này để xác định momen từ của các phức Từ moinen từ có thểhiểu được cấu hỉnh cùa phức

Thuyết liên kết hoá trị còn cho biết trong phức, ngoài liên kết ơ cỏn có liên kết Ít.

Liễn kết n đượe tậỡ thành dỡ eấe ôfbitâl eủâ ian trung tẫm ehưa lai hoấ, ehưa tạo liễn

kết, chúng sẽ tạo ra các liên kết với các orbital của phối tử, Các liên kết Tí này là các

liên kết cho nhận, trong đó đỏi electron dùng chung do ion trung tâm cho, Chính nhờviệc cho electron này mà làm giảm điện tích âm của ion trung tâm (điện tích âm củaion trung tâm có được là do các phối tử cho ion trung tâm đôi electron trong các liênkết phoi trí) làm cho phức ton tại bền

Thuyết liên kết hoa trị bước đẩu đã giải thích được cấu hỉnh không gian của phứcdựa vào các dạng lai hoá, Dựa vào thuyết này bước đầu đã giải thích được từ tính và độbền của phức Tuy nhiên thuyết này chưa dự đoán dược ti mi tính chất từ của phức,chưa đánh giá định lượng độ bền cùa liên kết, chưa giải thích một cách đầy đủ cấu hìnhkhông gian của phức chất Đặc biệt thuyết này chưa giải thích được tính chất quanghọc của các phức, chưa trả lời được câu hỏi tại sao phần lớn các phức của các nguyên

tố chuyển tiếp lại có màu Đẽ trả lời các câu hỏi đó người ta phải xây dựng một thuyếtmơi đồ iầ thuyết trương tính thể

1.1.2 Thuyết trường tinh thể [5], [7], [10], [25]

CÓ thể nói tóm tắt thuyết này dựa trên các co sở :

- Phức chất tồn tại được là do sự tương tác tĩnh điện giữa ion trung tâm và cốc phối tử

- Cấu tạo electron của ion trung tâm được xem xét một cách chi tiết, tỉ mi còn phối tửthì không chú ý đển cấu trúc mà chỉ xem lả những điểm diện tích tạo nên trường tĩnhdiện bẽn ngoài đối với ion trung tâm, trường tĩnh điện này tác dụng trực tiếp vào cácorbital của ion trung tâm

- Cấc phếi tư xung qiiânh iôH trang tầm đượe sắp úp mệt cách mũ ổ[fih, eá đối xírngxác định tạo nên dạng hình học của phân từ phức

- Áp dụng các định luật cơ học lượng từ để mỏ tả cấu tạo của phức chất

Nội dung cơ bản của thuyết là : ngoài tương tác tĩnh điện đơn thuần (liên kết ion)giữa ion trung tâm và phối tủ còn có tương tác tĩnh điện của phối tử lên trạng thái nănglượng của các electron d trong ion trung tâm Ở dây chù yểu dề cập đến electron mây d.Nếu trong trường tĩnh diện của các phổi tử có một ion chất tạo phức rơi vào thỉ sẽxảy ra sự tách các phân mức năng lượng do các electron cùa chất tạo phức ở các mứcnăng lượng khác nhau có đối xứng khác nhau nên tương tác khác nhau với trường tĩnhđiện cứa các phối tử Vì vậy, khi có sự tương tác giữa lon trung tâm M vả phối tứ L thỉxảy ra sự phân tách các mức năng lượng của chất tạo phức

Thông số tách mức năng lượng d trong các phức bát diện vả tứ diện được đặc trưngbàng dại lượng A, được tính từ thuyết cơ học lượng tử và từ thực nghiệm phồ hấp thucủa phức Ảnh hưởng của trường tĩnh điện càng mạnh thì A càng lớn

Do sự hấp thụ ảnh sáng liên quan đến electron d của ion trung tâm nên thuyếttrường tinh thể giải (hích được màu của phức chất Cháng hạn như, trong phức hydrat[M(H20)ủ]n (M là kim loại chu kỳ 4), nếu ion truna tâm không cỏ hoặc có 10 electron

d thì phữc không có màu và khi số electron d của trung tâm khác nhau thì phức có mảukhác nhau

Nâng lượng cùa Trong ion kim Trong phức Trong ion kim Trong phức

Hình 2 : Sơ đồ năng lượng của các orbital 3đ trong ion kim loại tự do và trong:

A Trường tinh thể bát diện

B Trường tinh thể tứ diện,

c Trường tinh thể vuôngphẳng

Số dectron d của ion trung tâm M,,+ lon kim loại Màu của phức hydrat

CO, NO và nhiều phức khác không được tạo thành từ các ion như [Pt(NH3)4], cacbonylkim loại Ni(CO)4í Cr(CG)tì

Như vậy, thuyết liên kểt hoá trị chù yếu áp dụng cho các phức có liên kết cộng hoátrị, còn thuyết trường tinh thể chủ yếu áp dụng cho các phức có liên kết ion Và nhượcđiểm của hai thuyết này sẽ được giải thích trong thuyết orbitai phân tử (MO)

1.1.3 Thuyết orbital phân tử (MO) [5] [7] [10], [25]

Cơ sờ của phương pháp : Khi tạo liên kết hoá học, các electron của hai nguyên tử bịthay đổi Trong đò các electron bên trong hầu như không thay đải (các electron này ganvới các electron trong lõi của nguyên từ tự do) còn các eiectron lớp bẽn ngoài trực tieptham gía liễn kêt được mỗ iẳ hẵng cấc orbỉtal phần tử hoằn ỉoần mơi, được phần bồ

trên khắp thể tích của phân tử (các orbital phân tử) Các electron tạo liên kết hoá học cóthể được tìm thấy trong tất cả các điểm của thể tích phân tử Tuy nhiên, trong một sốđiểm thỉ xác suất tìm thấy các electron này sẽ lớn hcm trong tất cả các điểm khác.

Những vấn đề mà thuyết orbital phân tử có thề gỉải quyết được :

Trong một hợp chết đã cho có các orbital phân từ nào

Sự phân bố mật độ electron (xác suất tìm thấy electron) ra sao trên các orbital này.Năng lượng của electron trên mỗi orbitah

Phương phấp tính hảm sống : Khi tính hảm sống cìiã ỏrbỉtãl phần !ử người tã sửdụng nguyên tắc tồ hợp tuyến tính từ các hàm sóng của các orbital nguyên tử cùa cácnguyên tó tham gia tạo liên kết hoá học

Đầu tiên, tính trước hàm sóng <p cùa các orbital phân íử cùa các phối tử L :

<p = C]\ị/] + C 2 v|/2 + Odị/3 + +CiVi+ + C n VỊ/ n

Ỡ đằy, n là số phoi tử, \ựịlà các hàm sóng nguyên tử của các electron có đỏng góp cơbản vào sự tạo ra liên kết hoá học với chất tạo phức Mn+ ? Cị là các hệ số có cách tính

đặc biệt Hàm sóng \ự cùa các orbital phân tử của phức ; \ụ = a \|/k + b cp

vpk là các hàm sóng của các orbital nguyên tử của các eỉcctron chất tạo phức có đónggóp cơ bản vảo sự tạo liên kểt hoá học, a và b là các hệ số có cách tính dặc biệt này

Như vậy, thuyết orbital phân tử xem xét cấu trúc electron chí tiết của tất cả các hợpphần trong phức chất Thuyết này giải thích được nhiều tính chất của phức chất như từtính, khả năng hấp thụ ánh sáng, dự đoán được bước sóng hấp thụ cực đại (Vnax) và cấutạo của phức Đây là thuyết cơ học lượng tử hoàn chỉnh nhất về phức chất Tuy nhiênviệc áp dụng phức này khá phức tạp, đò] hỏi công cụ tính toán đắt tiền, máy tính điện

tử lớn Trong những trường hợp đơn giản thì dùng thuyết liên kết hoá trị và thuyếttrường tinh llìề là thuận, tiện hơn Thuyết orbital phân tử là thuyct cơ học lượng tử tổngquát nhất, bao trùm tất cả các loại liên kết, nhưng thuyết này không đưa ra một giảthuyết nao về dạng liên kết Ngược lại trong quá trình tính toán sẽ tuỳ thuộc tửng loạiphứe Gụ ihể mầ ưu thế §ễ nghiêng về loại liên kết nàO;

Hỉnh 4 : Giản đồ năng lượng các orbital phân tử của :

(a) : Phức spin cao fCoF<ịỊỉ_

(b) : Phức spin thấp ỊCo(NH3)ẾỊ3h

ứng dụng của phức chất trong Y - Dược : Phưong pháp chelat hoá trị liệuM,

• Các kim loại sinh học : Fe, Cu, Zn, Co, Mn, Se, Cr, Mo trong cơ thể đều tồn

tại dưới dạng phức mà chủ yếu là phức chelat để thực hiện vai trò của chúng đổi vớiquá trinh sống Ví dụ, Fe trong hồng cầu dể vận chuyền oxy, trong các cytocrom đểvận chuyển electron, trong cơ để dự trữ nội bào đều nằm dưới dạng phức chelaỉ số phốitrí 6 Cu trong hem, trong ceruloplasmin, trong liên kết với histidỉn cũng là những phức

chelat bền Vịtamịn Bi? là một phức chelat điền hình của Có' có trường tịnh thể mạnh,

spin thấp Zn trong hảng trăm metalloenzyni là những phức chelat cầu trúc tinh vi thựchiện chức năng xúc tác sinh học vv Tách khỏi phức cheỉat, các kim loại trở nên có dộctính và nguy hiểm Quá trình tiêu hoá thức ăn, tự giải độc của cơ thể, nhiều quá trìnhdiều trị các loại bệnh tật là những quá trình chelat hóa xảy ra tự nhiên hoặc được conngười vận dung

• Chelat hoá trị liệu là một phương pháp điều trị bằng cách sủ dụng các phốỉ tửtạo phức có dung lượng phoi trí lớn Nó là một nhánh ứng dụng của hoá học phức Chattrong Y- Dược Chclat hoá trị liệu với nhiều cơ chế phong phú, hiện đang chửng tỏ cáclợi ích vả giảu tiềm năng (Phu lục 2)

PHÀN 2 í CÁC PHỐI TỬ TẠO PHỨC DÙNG LÀM

THUỐC GIẢI DỘC KIM LOẠI NẶNG

2.1 Độc tính của kim loại nặng [1], [3], [5Ị, [6], [8], [21]

Kim ỉoại nặng là khái niệm để chi các kim loại có nguyên từ lượng cao khốilượng riêng đ >5g/cm3 vả thường có độc tính dối với sự sổng Độc tính cua kim loại

nặng lã đo chủng có khá năng kểt hợp với các nhỏm hoạt động có trong cấu trúc của

nhiều enzym thiết yếu trong cơ thể Kim loại nặng có thể phản úng với các phối tửchứa o, s, N như các nhỏm — OH, —COOH, >c=0, — SHf —S—S—, —NH2 vả >NH.Sau

khi kết họp với các nhóm này, kim loại nặng ức chế và làm mất hoạt tính sinh học cùacác enzym dẫn tới hàng loại các rối loạn chuyển hoá trong cơ thể

Kim loại độc như Pb Hg, Cd, As hoặc các kim loại vi lượng cần thiết nhựng ởtrạng thải quá tài sình học như Fe, Cu đã xúc tác cho phản ứng tạo gốc tự do rất độc hạicho cơ thể

Khi dã nhiễm vào m ĩhể, kim ỉoại nặng eó thể lích tụ lại trong eấe mô Đồngthời với quá ừình đỏ cơ thể cũng có quá trình đào thải chúng Nhưng tốc độ tích tụ kimloại nặng thường nhanh hơn tốc độ đào thải rất nhiều Thởi gian để đào thải được mộtnửa lượng kim loại nặng khỏi cơ thổ được xác định bầng chu kỳ bản thài sinh học, tức

là qua thời gian đó nồng độ kim loại nặng chỉ còn một nửa so với trước đó, ví dụ vớithuỷ ngân chu kỳ này vào khoảng 80 ngày, với cadmi là khoảng hơn 10 nãm Điều nàycho thấy cadmi tồn tại rất lâu trong cơ thể nếu bị nhiễm phải

Cađmi do có số trí lả 4, dễ dàng tạo ra các tương tác với protein vả chuyển vàogan, thận Tuy nhiêu, cadmi lại ít đi vào hệ thần kinh vỉ nguyên tố này khó tạo thànhcác hgrp chất hữu cơ ái lipid, là những chất dễ di vào hệ thần kinh Trong khi đó, thuỷngân và chi lại dễ đi vào hệ thần kinh do tạo thành các hợp chất alkyl ái lipìd Các kimloại nặng như cadmi, chì có thể tập trung trong xương, úc chế enzym chuyền hoá scid5- amin.0- levulic vả gãy bệnh thiểu máu.

sắt cũng như đồng, vừa thiết yểu lại vừa nguy hiểm khi chúng quá tải Quá tảisắt xẳy ra khỉ trong cơ thề xuất hiện một tượng sắt thửã tự đõ khỏiig ĩrõhg tiên kết phứcbền vững vói protein hoặc không gẳn với heme Quá tải sắt gặp trong các trường hợp:uống nhiều "viên sất" (chứa muối sắt) hoặc dinh dưỡng quá thừa sắt trong khi cơ thể đã

đủ, dẫn đến transferrin không còn khả năng dung nạp/ bệnh di truyền hay do biến đổigen, gây ra hấp thu sất dư thừa vào hồng cầu và quá nhiều qua đường ruột/ hậu quả dodiều trị các bệnh khác, như điều trị ung thư bằng hoả trị liệu, hoặc truyền máu nhiồulần

Sắt và đồng dự thừa rất nguy hại vì chung xúc tác vận chuyển electrạn trong hệphản ứng Penton sinh ra các dạng oxỵ hoạt động và gốc tự do - những phần tử vật chất

có tính oxy hoá mãnh liệt nên huỷ hoại tể bào và làm hư hỏng các phân tử sinh học

Quá tải sắt dẫn đến nhiều bệnh tật: xơ gan (vì cùng với lách, gan là nơi dự trữmột lượng lớn sắt), nguy cơ ung thư gan cao/ dái dường (vì tế bào (ì của tuyến tuỵ bịphá huỷ)/ suy giảm chức năng tím/ tình trạng viêm mãn tính (thường gặp như viêmkhớp dạng thấp)/ Parkinson/ hemochromatosis tự phát (bệnh nhiễm sắt gây biến đồigen)/ suy nhược cơ thể/ lão hoá sớm

Tóm lại, cơ che nhiễm độc các kim ỉoạĩ nặng rất đa dạng và phức tạp, hiện nayvẫn đang được tiếp tục nghiên cứu cả về bệnh học vả thuốc điều trị

2.2 Điều kiện lựa chọn phối tử dùng làm thuốc giải độc kim loại nặng [5], [6]

Phối tử dùng làm thuổc giải độc kim loại nặng đều có tính chất chung là có khảnâng tạo phửc bến vững vơi kỉm ĩoạỉ nặng, ngẳn khống cho cẩc kim loại này kết hợpvới các phối tử sinh học trong cơ thể dồng thời giải phóng enzym hoặc phân tử sinhhọc đã kết hợp với kìm loại độc bằng cạnh tranh tạo phức

Thuốc là phải tử tạo phúc với kim loại độc phải thoả mãn các điều kiện :

1/ Thuốc phải có licn kểt bcn vững với kim loại độc dể có thể bắt giữ và đào thảicác kim loại độc đang tuần hoàn hoặc nàm trong các tổ chức trong cơ thể Ngược lại,

thuốc không hoặc chì tạo liên kết phức yểu với các kim loại sinh học cần thiết cho cơthể.

2/ Thuốc phải hoà tan tốt trong môi trường sinh học của cơ thê (thân nước, thân mờ)

để có thể thâm nhập đến những nơi kim loại độc đang liên kết hoặc tàng trữ

3/ Phức (Thuốc — kim loại độc) phải dễ dàng đào thái qua đường thận hoặc đườngmật

4/ Phức (Thuốc - kim loại độc) phải bền vững (hoặc rẩt ít điện ly) ở pH sinh lý 7,4) vầ ở pH nưức íiểli (~ 4) đề trẽn đường đầô thẩi ldỉiì loại dộc không bị phân lythành dạng ion cố hại cho máu hoặc ống thận

(6,9-51 Thuốc và phức (Thuốc - kim loại độc) không được tham gia vào chuyển hoá,

không hoặc rất ít biến đổi dưới tác dụng của các enzym trong cơ thể

6/ Bản thân thuốc và phức (Thuốc - kim loại độc) phải không có độc tính hoặc độc

tính rẩt thấp đối với cơ thể Ngược lại, nhờ đào thải tốt kim loại độc ra khỏỉ cơ thể,phức phải góp phẩn hồi phục nhanh cảc chức năng sinh học cùa cơ thể trở về binhthường

Trên thực tế khó có thể tím được thuốc nào dáp ímg hoàn hào cả 6 diều kiện trên.

Tuy nhiên, tuỳ theo tính chất từng thuốc người ta sẽ lựa chọn phương thức sử dụng đểđạt được hiệu quả cạo nhất

2.3 Các phổi tử tạo phức dùng làm thuốc giải độc kim loại năng

Một số phối từ khác nhau có ái lực khác nhau với các kim loại được tổng quan ờbảng 3

Các tảc nhân chelat phô biển bao gồm (12) :

* Alpha lipoic acid (ALA)

* Aminophenoxyethane- tetraacetic acìd hay 1-2 Bis (o- aminophcnoxy)ethane-N,

N, N, N — tctraacetic acid (BAPTA)

* Deferasirox

* Beieroxamin

2,3,1 Lipoic acid [14], [19]

CSH1402S2Tên hoá học : Alpha lipoic acid

• Lịch sử.

ALA được khám phá vào năm 1937 khi các nhà khoa học nhận tháy vi khuẩn có thểtăng trưởng trong môi trường nuôi cấy cỏ sự hiện diện cùa một chất dinh dường Tuynhiên, ALA chỉ được chú ý trong hai thập niên gần đây Cac nhà nghiên cứu nhận thẩymột lượng rất nhỏ ALA được tạo thánh ở động vật, thực vật và người ALA rất cẩnthiết cho sự tăng trưởng và những chức nẫng bình thường của cơ thể Nãm 1989, ALAđược "phong danh hiệu" iầ một chất chồng oxy hoấ Hãi năm sãĩt, TS Lẽstẽr Pãckẽrkhám phá ra ALA không chi là một phần cùa "đường dây" chảng oxy hoá mà nó còn

có khà năng chống oxy hoá mạnh hon các chất khác Nhưng nghiên cửu ở phạm VIrộng đã gọi ý ràng ALA có thể là chất chống lẫo hoá kỳ diệu

Ca nghiên cứu lâm sàng sử dụng ATA lần đầu tiên ở Mỹ đẫ được bTedrick

C Bartter, Bưrton M.Berkson, vả các đồng sự ở Viện sức khoè Quốc gia thực hiện năm

1970 Họ đã tiẽm tĩnh mạch ALA cho 79 người bị bệnh |an cấp tính ờ các trung tâm y

tế Mỹ và 75 người đã khôi phục được đầy đủ chức năng gan Các bác sĩ Bartter vàBerkson được FDA cử là những người nghiên cứu chính về dược phẩm này và bác sĩBerksoii đã tiệp tục thảnh còng khi sử dụng nó dể chữa bệnh gan mạn tính.

Ngoài ra, ALA còn có khả nãng tăng cường miễn dịch, cũng nhu khả năng ngănngừa ung thư bàng cách dập tắt các gốc tự do có khả năng khởi phát ung thư ALA khikết hợp với các chất chống oxy hoá khác có thể phát huy tối đa khả năng kháng ungthư Đối với các trường hợp đang diều trị ung thư, thí nghiệm trên động vật cho thấyALA có thể trung hoà tác động gây độc của chất phóng xạ và nghiên cứu ờ ngườichứng tò ALA cỏ tác dụng làm nhẹ bớt tác động có hại cùa hoá trị liệu Trong một ấnphẩm nãm 2006, Berkson vả đồng tác giả đ2 mô tả sự sống kéo dải cùa một bệnh nhânung thư tuyển tuy đi căn bằng cách sừ dụng ALA, naltrexone liều thấp (LDN) và uốngcác thuốc chống oxy hoá

* 7VÍC dụng phụ

ALA có rất ít tác dụng phụ Liều chi định hàng ngày từ 50 mg đến 100 mg, liềucao hơn có thể gây ra buồn nôn, rối loạn dạ dày, và thậm chí quá Eiều có thể dẫn đángiảm lượng dường trong máu,

• Tác dụng phụ

Có các bảo cáo cho rằng BAPTA có thể gây ra nhiều tác dụng phụ sinh học hơn

EGTA (tác nhãn chelat được nêu ở mục 2.3.11 bên dưới, có cấu trúc tương tự BAPTAnhưng có sự khác nhau giữa nhỏm am in béo của EGTA và amin thơm của BAPTA).Một nghiên cứu chỉ ra rằng BAPTA cỏ thể gây ra sự khử polyme của sợi actin Nghiêncứu khác cho rằng BAPTA làm cản trở sự sao chép, nhưng người la chưa rõ liệu điềunày phụ thuộc vào sự chelat với Ca hay phụ thuộc trực tiếp vào tác dụng của BAPTAtên cơ quan sao chép

cũng tạo phức chelat nhôm với ái lực mạnh nhưng kém sẩt Deíerasirox có ái ỉực yéuhơn với kẽm và đồng Deĩerasirox tăng loại thải sất trong phân (qua mật) và gỉảm nồng

độ sắt trong mô nhất là trọng ganr Đựợc chỉ định điều trị quá tải mạn tính chất sắt Mộttrong những nguyên nhân quá tải sắt là bệnh beta- thalassemia cần truyền máu đo nhiềulần để thay thế hemo 'lưbin cấu trức sai lệch hoặc bệnh thiếu máu mạn tính Hai phân

tử Deíerasirox có khả năng ỉịên kêt với một ion sắt, sau đó được thải trừ qua phân

Deíẹrasirox vừa có khả năng di chuyển sát ra khỏi té bào cũng nhir loại bỏ sắt trongmáu

thể nhiễm độc hoặc quá tải sắt (Fe2\ Fe34 tự do hoặc trong phức chất nhưng chưa đủ 6

liên két sẽ có độc tính rất lớn vì xúc tác cho phản ứng Fenton tạo gốc tự do)

Tính chất quan trọng của deferoxamin là có ái lực rất cao với ion sat (III) với

Ka = lữ3-1, trong khi dó nó có ái lực thấp với caỉci (Ka = ỉ o2) do đó nó là thuốc giải dộc

sắt rất tốt, ít gây hạ calci huyết Nó tạo với hV4 phức chất tan trong nước, rất bển vững

do đó ngăn sắt không Tác dụng với các phối từ trong cơ thể và làm bất hoạt các enzym.

Detcroxamin kết họp vợi sắt tự do trong máu và tăng thải trừ nó qua nước tiểu Bằngviệe lôậĩ bổ sắt thừa, deíepoxamin Lầm giám gự huỷ hoại eấe eơ quan và mô kháe nhaunhtr gan Nghiên cứu gần đây chí ra rằng nó cũng có tác dụng chữa bệnh tổn thuơngthần kinh (giảm đến mức tối thiểu thần kinh bị chấn thương)

Deferoxamin được chi định trong trường hợp ngộ độc sắt khi trong huyết tương

có sất tự do Với bệnh nhân nhiễm độc nặng cổ biểu hiện nôn nhiều, hạ huyết áp hôn

mẽ phải sử dụng deferoxamin trước khi có kết quà xét nghiệm

Deíeroxamin được dùng để diều trị nhiễm độc sắt cấp tính, đặc biệt là ờ trẻ nhỏ.Tác nhân này cũng cần thiết khi điều trị bệnh hemochromatosis, bệnh tích luỹ sắt do ditruyền hoặc <ỉo tự phát Bệnh hcmochromatosỉs tự phát thông thường ở bệnh nhân măccác loại bệnh thiểu máu mận tính (như hội chứng thaỉassemia và myelodysplastic) Ởnhững điều kiện mạn tính thì thông thuờng tiêm dưới da trong khoảng thời gian 8-12 h

hàng ngày Deferoxamin có thể làm nưóc tiểu màu dò hơi hồng, một hiện tượng đượcđặt tên lả "nước tiểu màu rượu vang hồng"

Ngoài điểu trị nhiễm độc sắt, deíeroxamin cọ thể được dùng để điều trị nhiễm độcnhôm (sự dư thừa nhôm trong cơ thề) inậc dù PDA chưa chấp thuận cách sử dụng này.Một nghiên cứu vảo tháng 1/2008 cho thay rang deĩeroxamin có thể có tác dụngchừa gãy xương

• Tác dụng phụ

- Ảnh hướng đến da : đau nơi liêm khi tiêm bắp hoặc tiêm dưới da, ngoải ra còn

xuất hiện ngứa, ban đỏ nổi mề day, §img phồng;

- Ảnh hưởng đến tim mạch : làm tim đập nhanh hoặc gây rối loạn nhịp tỉm, hạ

huyết áp và shock

- Ảnh hưởng đến hệ tiêu hoá : gây rối loạn tiêu hoá, ỉa chảy

- Ành hưởng đến tai và mắt: thuốc có thể gây đục thuỷ tinh thể, ảnh hưởng xấu đến

võng mạc, làm biến dạng võng mạc, mất khâ năng nhận biết bằng thị giác hay làm

giảm thị lực, đặc biệt là ở những bệnh nhân điều trị đài ngày bằng Deíeroxamin

- Ảnh hường đến thận : Bệnh nhân có thể bi suy giảm chức năng thận nghiêm trọng

hếu sử dụng DeíẽĩOXâsam với liều e-âỡ ( 180 mg/k;g/ngày} ngoài m mộí §ố bệnh nhẫn

dùng liều bình thường cũng có thể bị suy giảm chức năng lọc của thận

- Ảnh hướng đến phổi: cỏ thể gãy ra thớ gẩp, suy giảm chức năng phổi và có khi

gây lan toả viêm phổi kẽ

- Chậm lán : thuốc có thề gây chậm lớn ờ trẻ em, đặc biệt Là trẻ em dưới 3 tuồi

- Một só tác dụng phụ khác : đau cơ, co rút các cơ và sốt vô niệu

trong nước và được bài tiết nhanh qua nước tiểu, do vậy giảm lượng sắt thừa đọng gây

bộnỉi trong cảc cơ quan và mỗ

Đây !à loại thải sắt qua đường uống, hấp thụ mạnh ở ruột Tuy nhiên hiệu quả kém

hom deíeroxamìn vì 3 phân tử mới mang gắn được vóỉ một nguyên từ sắt Nó có hiệu

quả trong các trường hợp lắng đọng sẳt ở tim Với những bệnh nhân thalassemie thể

nặng, thời gian điều trị trung bình 4-6 tiăni thì thuốc tảc dụng kém hơn

Một số nghiên cứu cho thấy khi phối hgrp deieroxamin và deferipron thì hiệu quả

thải sắt Sâ8 \mi:

• Tác dụng phụ

Nhẹ và thoáng qua

- Chán ăn, buồn nôn, nôn, khó chịu ờ đường Licu hoá và ânh hường đén vị giác

Các phản ửng phụ mất đi khi tiếp tục điều trị

Bệnh khớp ờ đầu gối, mất cá chân, cổ chân, khuỷu tay, hông vả thắt lưng, một

vài khớp nhỏ ở tay và ngón chân Một sổ bệnh nhân thấy sưng có tràn dịch các khớp.

Nếu xảy ra đau các khớp có thể ngưng sử đụng thuốc trong một thời gian ngắn hoặc

giảm liều Đau khớp thường hểt và có thể dùng lại thuốc với liều thẩp hơn Có thể cho

dùng dồng thời với các thuốc kháng viêm không steroid (NSAID) như ibuprofen hoặc

diclofenac để giảm đau

Hiếm khi: tăng bạch cầu hạt và giảm bạch cầu trung tính, giảm kẽm

• Tác dụng

DTPA thường được dùng ờ dạng muối Ca hay muối Zn Cả hai dạng đều két hợpchặt chẽ với các chất phóng xạ plutonỉum, amerỉcium, curium Sau khi hỉnh thảnh cácphức hợp cheiaí, ton kim ioạỉ nặng dề dẩng bị thải theo đương niệu Khỉ cơ thể nhiễmchất phóng xạ, vào ngày đầu tièn Ca-DTPA có tác dụng gấp hơn 10 lần so với Zn-DTPA Sau 24h thi Ca-DTPA và Zn-DTPA đạt hiệu quà cân bàng khi đào thải các chấtphóng xạ này

Tuy nhiên, DTPA không thể đảo ngược hậu quả khi chất phóng xạ đà vảo sâu vảlảu trong cơ thể Thuốc có tác dụng tổt nhất khi cơ thế mới bị nhiễm chất phóng xạ hayehất đỘG: Cảe ehất này eầng đưựe đua [thanh ra khỏi m thể thì sự ảnh hưởng đến §ứekhoè càng bới nghiêm trọng Sau 24h pluton americium và curium sẽ khó chelat hơn,Tuy nhiên DTPA cũng vẫn có tác dụng loại bỏ chất phóng xạ ra khỏi cơ thể sau khi bịnhiễm độc vài ngày thậm chí là vài tuần

• Tác dụng phụ

Những người uống Ca — DTPA liều lặp lại trong thời gian ngấn có thể bị buồn nôn,nôn, cảm, sốt, ngứa