Đánh giá tình hình sử dụng thuốc điều trị đái tháo đường typ 2 tại bệnh viện đa khoa đức giang

ĐẶT VẤN ĐỀĐái tháo đường là một trong những bệnh rối loạn chuyển hoá phổ biếnnhất, gây tăng glucose máu mạn tính do thiếu hụt insulin tuyệt đối hoặc tươngđối của tuyến tụy.. Cho đếnnay v

TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

^— o —^

• • •

Chuyên ngành: Dược lý □ Dược lâm

sàng

Mã số: 60 73 05

Người hướng dẫn khoa học:

1ũ PGS.TS Hoàng Kim Huyền

2— Th.S Phan Quỳnh Lan

Hà Nội □ 2008

Ì1

[f

§ể hoàn thành luận oăn này, tu khung thể nào

cU, c— quan cUng tác, bạn bè ®ng nghiệp, gia đình đã giúp đì trong suèt quá trinh học tập, công tác oà làm luận văn

Víi tất cả lằng kính trọng, tr—íc hết, tui xin đ-ọc

đến cóc thầy c& ir—êng §ại học D-tpc Hà Nụ, nhàng ng—êi đã truyền thụ cho tôi có đ-$c kiến thức c— bẩn §ạc biệt tu xin đ—Ọũ giễi lê cảm —n sâu sắc tíi cu PQễ. TS

Hoàng Kìm Huyền, ThS Phan Quỳnh Lan, những ng

—êi đ& trực tếp h-íng dẫn tui làm luận oăn này.

Tu còng xin chân thành cẩm —n đến gia đình, anh

tại Bênh viện đa khoa § 0 c Qiang, các anh chị líp Gao học 10 cùng toàn thểbạn bè,

nhàng ng—êi đã có những đóng góp ý kiến, ủng hậ đặng viên trong Suất quá trinh học tập oà làm luận oăn.

Tu xin chân thành cẩm —n cóc bóc Sĩ cùng anh ch

HàNụ, nà 2 hón 12 nem2008

MỤC LỤC

CÁC CHỮ VIẾT TẮT i

DANH MỤC CÁC BẢNG ii

DANH MỤC CÁC HÌNH iv

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 2

1.1 SƠ LƯỢC VỀ ĐÁI THÁO ĐƯỜNG 2

1.1.1 Khái niệm về đái tháo đường 2

1.1.2 Phân loại đái tháo đường 3

1.1.3 Ngu yên nhân đái tháo đường 4

1.1.4 Các yếu tố nguy cơ của đái tháo đường typ 2 4

1.1.5 Biến chứng của đái tháo đường 4

1.2 ĐIỀU TRỊ ĐÁI THÁO ĐƯỜNG 7

1.2.1 Mục tiêu 7

1.2.2 Các phương pháp điều trị đái tháo đường 7 1.2.3 Các

2.1.1 Ti

êu chuẩn lựa chọn 27

2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ 27

2.2 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 27

2.2.1 Phương pháp lấy mẫu 28

2.2.2 Nội dung nghiên cứu 28

2.2.3 Phương pháp thu thập dữ liệu nghiên cứu 28

2.2.4 Phương pháp theo dõi tác dụng không mong muốn 29

2.2.5 Các chỉ tiêu căn cứ đánh giá 29

2.2.6 Phương pháp xử lý số liệu 31

CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 32

3.1 ĐẶC ĐIỂM BỆNH NHÂN TRONG MẪU NGHIÊN CỨU 32

3.1.1 Tuổi/giới 32

3.1.2 Thể trạng bệnh nhân 33

3.1.3 Chỉ số hoá sinh máu của bệnh nhân khi bắt đầu nghiên cứu 33

3.1.4 Biến chứng 36

3.2 T HUỐC SỬ DỤNG ĐIỀU TRỊ ĐÁI THÁO ĐƯỜNG 36

3.2.1 Các thuốc được sử dụng 36

3.2.2 Các phác đồ được sử dụng 37

3.2.3 Tỷ lệ phác đồ đơn độc và phối hợp qua từng tháng 39

3.2.5 Lựa chọn thuốc và chức năng gan, thận của bệnh nhân 41

3.3 KHẢO SÁT HIỆU QUẢ ĐIỀU TRỊ 41

3.3.1 S ự thay đổi glucose máu sau điều trị 41

3.3.2 S ự thay đổi các chỉ số lipid máu sau điều trị 49

3.3.3 Sự thay đổi thể trạng 51

3.3.4 Đánh giá các chỉ số chức năng gan, thận qua quá trình điều trị 53

3.3.5 Theo dõi các tác dụng không mong muốn 53

CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN 55

4.1 V Ề BỆNH NHÂN TRONG MẪU NGHIÊN CỨU 55

4.2 VỀ THUỐC SỬ DỤNG TRONG ĐIỀU TRỊ ĐÁI THÁO ĐƯỜNG 57

4.3 TÍ NH HIỆU QUẢ TRONG ĐIỀU TRỊ ĐÁI THÁO ĐƯỜNG 60

4.3.1 V ề chỉ số glucose máu 60 4.3.2 V

ề các chỉ số lipid máu 6472

ĐẶT VẤN ĐỀ

Đái tháo đường là một trong những bệnh rối loạn chuyển hoá phổ biếnnhất, gây tăng glucose máu mạn tính do thiếu hụt insulin tuyệt đối hoặc tươngđối của tuyến tụy Bệnh ngày càng tăng nhanh cùng với sự phát triển nâng caođời sống vật chất xã hội, ảnh hưởng nhiều đến chất lượng cuộc sống Cho đếnnay vẫn chưa có thuốc điều trị khỏi hẳn bệnh mà chỉ là nhằm làm giảm cáctriệu chứng, biến chứng do tăng glucose máu gây ra trên mắt, thần kinh, thận,tim, mạch máu Vì vậy, bệnh nhân đái tháo đường phải dùng thuốc suốt đời.Đái tháo đường đang là gánh nặng cho xã hội nói chung và các bệnh viện nóiriêng Đó là chi phí mua thuốc, chi phí khám chữa bệnh cùng với hậu quả sựgiảm sức lao động xã hội của các bệnh nhân mắc bệnh

Bệnh viện đa khoa Đức Giang, một bệnh viện tuyến 2 trực thuộc Sở y

tế Hà Nội được định danh trên khu vực dân cư đang đô thị hoá với mức sốngkhá cao, đang phải quản lý theo dõi điều trị cho một lượng lớn bệnh nhân đáitháo đường, chủ yếu là đái tháo đường typ 2 Tuy nhiên, việc theo dõi, sosánh một cách hệ thống các thuốc điều trị đái tháo đường tại bệnh viện vẫnchưa thực hiện được Để giải quyết được phần nào nhu cầu bức thiết đó,chúng tôi tiến hành đề tài “Đánh giá tình hình sử dụng thuốc điều trị đáitháo đường typ 2 tại Bệnh viện đa khoa Đức Giang” nhằm mục tiêu:

1 Khảo sát tình hình sử dụng thuốc điều trị đái tháo đường tại bệnh viện

2 Khảo sát hiệu quả điều trị cho các bệnh nhân đái tháo đường typ 2 và theo

dõi các tác tác dụng không mong muốn của thuốc

Từ đó đề xuất phương hướng nâng cao tính hiệu quả, hợp lý, an toàntrong sử dụng các thuốc điều trị đái tháo đường tại Bệnh viện đa khoa ĐứcGiang

CHƯƠNG 1:

TỔNG QUAN

1.1 SƠ LƯỢC VỀ ĐÁI THÁO ĐƯỜNG

1.1.1 Khái niệm về đái tháo đường

Đái tháo đường (ĐTĐ), theo WHO, là một hội chứng có đặc tính biểuhiện bằng tăng glucose máu do hậu quả của việc thiếu hoặc mất hoàn toàninsulin hoặc do liên quan đến sự suy yếu trong bài tiết và hoạt động củainsulin [3]

Khái niệm khác, ĐTĐ là do thiếu hụt insulin về số lượng hoặc về chấtlượng dẫn đến tăng glucose máu, có thể có đường trong nước tiểu, kèm theorối loạn chuyển hoá lipid, protid và các tổn thương của hệ mạch [14], [38]

Người bình thường glucose máu dao động từ 4,4 6,1mmol/L hay 80 110mg/dL [20], [27] Thông thường, nồng độ glucose máu vượt quá10mmol/L là xuất hiện glucose trong nước tiểu Nồng độ glucose máu mà khivượt quá giá trị này sẽ có glucose trong nước tiểu gọi là ngưỡng thải đường -hay ngưỡng thận [8]

-Sẽ được kết luận là ĐTĐ khi [3], [33], [41], [50]:

- Hoặc nồng độ glucose máu lúc đói > 7,0mmol/L (hay > 126mg/dL)

- Hoặc nồng độ glucose máu thời điểm bất kỳ > 11,1mmol/L (hay >200mg/dL) kết hợp với các triệu chứng lâm sàng của ĐTĐ (uống nhiều, tiểunhiều, có glucose trong nước tiểu, gầy sút )

- Hoặc nồng độ glucose máu > 11,1mmol/L (hay 200mg/dL) ở thờiđiểm 2h sau nghiệm pháp dung nạp glucose bằng đường uống

+ Thể trạng béo+ Tiền sử gia đình cóngười bị ĐTĐ typ 2Biến chứng cấp tính Nhiễm toan ceton Tăng áp lực thẩm thấu

Insulin huyết Thấp hoặc không có Cao hoặc bình thườngNguyên nhân Suy chức năng tế bào p Kháng insulin

Dấu hiệu tự miễn Có (Anti GAD, ICA

dương tính)

Không(Anti GAD, ICA âm tính)Điều trị Bắt đầu dùng insulin Thay đổi lối sống —► thuốchạ glucose uống —► insulin

1.1.2 Nguyên nhân đái tháo đường

Cho đến nay người ta chưa tìm ra một nguyên nhân cụ thể nào mà làdựa trên bốn nguyên nhân cơ bản: bệnh lý tụy - gan, nguyên nhân nội tiết, bấtthường insulin, di truyền [11]

1.1.3 Các yếu tố nguy cơ của đái tháo đường typ 2

Mặc dù nguyên nhân gây bệnh chưa thật rõ, song các yếu tố nguy cơgây tỷ lệ mắc cao đã được chứng minh [3], [14], [49]:

- Phụ nữ có tiền sử sinh con nặng trên 4kg

- Gia đình có người mắc bệnh đái tháo đường

- Béo phì, cuộc sống tĩnh tại, ít vận động

- Những người từ 40 tuổi trở lên

- Rối loạn mỡ máu, tăng huyết áp

- Rối loạn dung nạp glucose và rối loạn glucose lúc đói

1.1.4 Biến chứng của đái tháo đường

Đái tháo đường hay nói chính xác hơn là tăng glucose máu ảnh hưởngkhông nhiều bởi sự tăng glucose tạm thời trong máu mà nguy hiểm trở thànhvấn đề thời sự chính là bởi các biến chứng do hậu quả của sự tăng glucosemáu kéo dài gây ra Có hai nhóm biến chứng cơ bản [3], [23]:

1.1.5.1 Các biến chứng cấp tính

♦ Nhiễm toan ceton

Do chuyển hoá không hoàn toàn protid, glucid, lipid vì thiếu insulintạo ứ đọng Ace-CoA, dẫn đến tăng tạo ra các thể cetonic trong máu Nhiễmtoan ceton còn có thể do nhịn đói kéo dài, do rượu Biến chứng này chủ yếu

xảy ra ở bệnh nhân ĐTĐ typ 1, khi mà nồng độ glucose máu > 13,9mmol/L

(> 250mg/dL) [9]

♦ Nhiễm toan acid lactic

Là một rối loạn chuyển hoá nặng, tỷ lệ tử vong cao do thiếu oxy tổchức vì bất kỳ nguyên nhân nào hoặc do các thuốc ĐTĐ nhóm biguanid, hoặctổn thương gan Biến chứng này thường gặp ở bệnh nhân ĐTĐ typ 2 [9]

♦ Hôn mê do tăng áp lực thẩm thấu

Khi glucose máu > 33,3 mmol/L (hay > 600mg/dL) làm tăng áp lựcthẩm thấu máu dẫn đến mất nước tế bào, làm rối loạn cân bằng điện giải

♦ Hôn mê do hạ glucose máu

Là biến chứng thường gặp trong quá trình điều trị đái tháo đường cảtyp 1 và typ 2 Nguyên nhân chủ yếu do các thuốc hạ glucose máu gây ra Đó

là các nhóm thuốc insulin, sulfonylure

♦ Các bệnh nhiễm trùng cấp tính

Khi glucose tăng cao sẽ làm chậm khả năng di chuyển của các bạchcầu hạt dẫn đến sức đề kháng kém nên dễ bị nhiễm trùng Và khi nhiễm trùnglại là nguy cơ gây tăng glucose tạo vòng luẩn quẩn nhiễm trùng nặng hơn

khác: trong ĐTĐ, glucose phải chuyển hoá polyol tạo ra fructose + sorbitol.

Và chính sorbitol gây ra bệnh lý thần kinh mạch máu phá huỷ mô [28], [43]

♦ Tổn thương mắt

Bao gồm: đục thuỷ tinh thể, tăng nhãn áp, tổn thương đáy mắt

♦ Bệnh lý cầu thận, thận

Thường xuất hiện sau 3 - 5 năm mắc bệnh ĐTĐ Biểu hiện trước tiên

là sự tăng bài tiết microalbumin niệu, dần dần giảm khả năng lọc của cầu thậndẫn đến giữ nước và phù xuất hiện [2], [3]

♦ Bệnh lý thần kinh

Thường xuất hiện rất sớm và có tác giả cho rằng đó là một triệu chứngchứ không phải biến chứng Tổn thương thần kinh đặc hiệu nhất là tổn thươngngoại vi, tỷ lệ tăng theo tuổi và thời gian bị bệnh Đó là các triệu chứng đau,nóng rát ở bàn chân, cẳng tay, cảm giác tê bì, kiến bò, liệt dương [5]

Tổn thương trên mạch máu lớn

♦ Bệnh tim mạch

Chính quá trình tăng sinh gốc tự do của ĐTĐ đã làm giảm tổng hợpnitro oxyd (NO), từ đó phá huỷ lớp tế bào nội mạc Tỷ lệ mắc các bệnh timmạch ở bệnh nhân ĐTĐ cao gấp 2,5 lần người không ĐTĐ [19], [48]

♦ Tổn thương bàn chân

Là do sự phối hợp tổn thương mạch máu và thần kinh: loét bàn chân,nhiễm trùng, hoại tử đầu chi, căng phồng mạch máu ở mu bàn chân

♦ Tổn thương răng miệng

Do glucose máu tăng cao đã gây viêm, hoại tử các tổ chức quanh răngdẫn đến viêm lợi, sâu răng, rụng răng

1.2 ĐIỀU TRỊ ĐÁI THÁO ĐƯỜNG

1.2.1 Mục tiêu

- Đưa glucose máu về càng gần giá trị bình thường càng tốt

- Phòng những biến chứng có thể có

- Nâng cao chất lượng cuộc sống

Để đạt được mục tiêu cần chế độ ăn uống hợp lý; tăng vận động cơ bắp,tránh lối sống tĩnh tại; dùng thuốc hạ glucose máu khi cần thiết [13], [38]

Thực hiện một chế độ ăn uống hợp lý là điều cần thiết đầu tiên và quantrọng trong điều trị ĐTĐ [4]

1.2.2 Các phương pháp điều trị đái tháo đường

Nguyên tắc: Theo dõi chặt chẽ nồng độ glucose máu hàng ngày, hàng

tuần cũng như các chỉ tiêu cân nặng, huyết áp, các chỉ số lipid máu

Có hai phương pháp cơ bản [3]:

Phương pháp không dùng thuốc: chế độ ăn uống hợp lý, tăng vận động

cơ bắp, tránh lối sống tĩnh tại

Phương pháp dùng thuốc: khi phương pháp không dùng thuốc chưa đạt

hiệu quả mong muốn Nếu phải dùng thuốc thì vẫn phải kết hợp chặt chẽ vớiphương pháp không dùng thuốc

1.2.3 Các thuốc điều trị đái tháo đường

Khuyến cáo kinh điển:, với ĐTĐ typ 2, chỉ nên bắt đầu sau 4 - 6 tuầnđiều trị bằng chế độ ăn và vận động hợp lý mà nồng độ glucose máu khôngcải thiện Bắt đầu dò từ liều thấp đến cao - điều trị bậc thang Cơ sở lựa chọnthuốc phụ thuộc vào cường độ tác dụng, thời gian tác dụng, cơ chế tác dụng,tác dụng phụ, người bệnh [3]

Quan điểm mới - điều trí tích cưc: sớm đưa nồng độ glucose máu trở

về mức sinh lý bình thường để hạn chế được nhiều biến chứng do bệnh ĐTĐgây ra Phối hợp thuốc sớm, và nhiều biện pháp khác để kiểm soát glucosemáu cùng các chỉ số lipid máu, huyết áp, cân nặng hiệu quả nhất [13], [16]

Hiện nay trong điều trị ĐTĐ cả typ 1 và typ 2 có hai nhóm cơ bản(không kể các thuốc Đông y) [6], [8], [37], [44]:

+ Nhóm bào chế dạng uống: sulfonylure, biguanid, glitazon, các thuốc

ức chế a-glucosidase, benílurex, glinid, gliptin

+ Nhóm bào chế dạng tiêm: insulin, exenatide

Nhóm bào chế dạng uống trên (trừ nhóm ức chế a-glucosidase) vàexenatide chỉ dùng cho bệnh nhân ĐTĐ typ 2 Insulin và nhóm ức chế a-glucosidase dùng cho cả bệnh nhân ĐTĐ typ 1 và typ 2

1.2.3.1 Các sulfonylure (SU)

Tác dụng hạ glucose máu của các SU được Janbon cùng đồng nghiệpphát hiện năm 1942, đến năm 1950 thì bắt đầu được đưa vào sử dụng Vàchúng trở thành nhóm thuốc điều trí chủ lực ĐTĐ typ 2 từ cuối những năm

1970 [38], [40]

♦ Tác dụng và cơ chế

Các sulfonylure tác động vào nhiều khâu khác nhau để làm tăng nồng

độ insulin trong máu [7], [27], [47] Đó là:

- Kích thích tụy tiết insulin: thông qua các kênh Kali phụ thuộc ATP(gọi tắt là kênh K-ATP) và kênh Calci phụ thuộc điện thế nằm trên màng tếbào p của tụy Các SU liên kết với thụ thể của chúng đính ví trên màng tế bàotụy, hoạt động của phức hợp thụ thể này sẽ đóng kênh K-ATP, gây khử cựcmàng tế bào P; sư khử cực này cho phép mở kênh Calci phụ thuộc điện thế,

đưa Ca2+ vào trong tế bào liên kết với calmodulin gây phóng thích insulin từ

các hạt chứa ra ngoài tế bào [27], [54].Các phân tử glucose cũng gây tăng tiết insulin tương tự SU: glucosevào nội bào được phosphoryl hoá bởi glucokinase và chuyển hoá trong ty lạpthể, tại đây ATP được tạo ra từ ADP, khi nồng độ ATP cao và ADP thấp hoặckhi đường huyết tăng sẽ làm kênh K-ATP đóng lại, ion K+ tích luỹ trong nộibào tăng cao gây khử cực, kênh Calci phụ thuộc điện thế lại mở ra, cho ion

Ca2+ vào trong tế bào, nồng độ cao Ca2+ nội bào làm di chuyển các hạt chứainsulin ra bề mặt tế bào và phóng thích insulin ra ngoài [8]

- Ức chế giải phóng glucagon từ tụy

- Tăng ái lực gắn insulin với receptor

- Giảm chiết xuất insulin qua gan

- Giảm sự kết tập của tiểu cầu [47]

- Giảm stress oxy hoá [3]

Cơ chế tác dụng của sulfonylure được mô tả qua hình 1.1

-SU

-Glini

d

Hình 1.1 Cơ chế tác dụng của sul/onylure và glinid

Nhóm glinid cũng cùng cơ chế tác dụng với sultbnylure Tỷ lệ

ATP/ADP tăng cao cũng làm đóng kênh K-ATP

♦ Phân loại, đặc điểm

Đến nay, các SU được chia ra làm hai thế hệ:

- Thế hệ 1 gồm: acetohexamid, carbatamid, clopropamid, tolazamid,tolbutamid

- Thế hệ 2 gồm: glibenclamid, glibomurid, gliclazid, glimepirid,glipizid, gliquidon, glyburid [27]

Các thế hệ khác nhau về nguy cơ gây hạ glucose máu, độc tính với ganthận, xương, tác dụng phụ trên tim mạch, tương tác thuốc Nói chung thế hệ 1nhiều hạn chế Carbatamid là SU đầu tiên được đưa vào sử dụng song do ứcchế tuỷ xương nên đã nhanh chóng bị loại bỏ, clopropamid là một SU có thờigian bán thải dài nhất và tác dụng phụ nhiều nhất nên cũng đã lãng quên,tolbutamid tác dụng phụ trên tim mạch

Chính do cơ chế tăng bài tiết insulin bằng việc đóng kênh K-ATP nêncác SU nói chung gây nhiều tác dụng phụ trên tim mạch, vì khi kênh K-ATPtrên tim bị đóng sẽ làm giảm sự co cơ tim gây thiếu máu cục bộ cơ tim Riênggliclazid và glimepirid gắn đặc hiệu với tế bào p tụy hơn trên tim nên tácdụng phụ trên tim ít hơn, ngoài ra glimepirid còn có thời gian bán thải dài cóthể dùng 1 lần/ngày, cũng đã có nghiên cứu cho rằng glimepirid có tỷ lệ gâynguy cơ hạ glucose máu quá mức thấp hơn các SU khác mặc dù hiệu quảtương tự, vậy nên gliclazid và glimepirid hiện đang được xem là thế hệ mới.Riêng glimepirid, có tác giả xếp vào thế hệ 3 [13], [24], [35]

Các SU hấp thu tốt qua đường tiêu hoá, tuy vậy thức ăn và tình trạngtăng glucose máu có thể làm giảm hấp thu Tỷ lệ gắn với protein huyết tươngcao (90 - 99%), gắn ít nhất là clopropramid, gắn nhiều nhất là glyburid Thểtích phân bố của hầu hết các SU là vào khoảng 0,2L/kg [40]

Trong cơ thể, tất cả các SU được chuyển hoá qua gan thành những chấtkhông còn hoạt tính hoặc hoạt tính yếu (tolbutamid, tolazamid, glipizide vàglyburide), an toàn hơn với bệnh nhân suy thận [39], [47].

♦ Chỉ định, cách dùng

- ĐTĐ typ 2 trên bệnh nhân gầy hoặc bình thường (BMI < 23) [3]

- Khởi đầu với liều thấp nhất có thể sau đó tăng dần sau mỗi hai tuầndựa trên mức độ kiểm soát glucose máu và các triệu chứng Khi dùng liềuthấp uống 1 lần/ngày vào trước bữa ăn sáng, liều cao hơn sẽ chia ra dùng 2 -

3 lần/ngày Việc sử dụng liều thấp đặc biệt quan trọng với người già vì họthường ăn ít và chức năng thận kém nên dễ bị hạ glucose quá mức [38], [47]

♦ Tác dụng phụ

- Nói chung tần suất xảy ra với SU là thấp, thường gặp nhất với nhómnày là nguy cơ gây hạ glucose máu quá mức, đặc biệt là người già và nhữngngười suy chức năng gan thận Tỷ lệ này phụ thuộc vào từng thuốc, vào bệnhnhân và nhiều yếu tố khác [22], [45]

- Rối loạn tiêu hoá (< 2%): hạn chế bằng cách uống cùng bữa ăn, ngoạitrừ glipizid Phản ứng da (< 2%), tim mạch, tăng cân

I.2.3.2 Các biguanid

♦ Tác dụng và cơ chế

- Tăng độ nhạy cảm của insulin, không làm tăng tiết insulin nhưsulfonylure mà làm tăng hiệu quả của insulin có sẵn trong cơ thể, tức làmgiảm tính kháng insulin

- Ức chế quá trình tân tạo glucose (từ glycogen, lactat tại gan)

- Ức chế hấp thu carbohydrat qua ruột

- Kích thích sử dụng glucose tại các mô.

- Đã có nghiên cứu chứng minh metformin có còn khả năng cải thiệntình trạng của lớp nội mạc Metformin còn làm giảm nồng độ chất ức chế hoạthoá plasminogen typ 1 (PAI-1: Plasminogen Activator Inhibitor type 1), tăngadiponectin PAI-1 và adiponectin là những chất do tế bào mô mỡ tiết, trongĐTĐ và nhồi máu cơ tim thì nồng độ adiponectin giảm hơn bình thường Vìvậy metformin còn có tác dụng trên tim mạch [17]

♦ Phân loại, đặc điểm

Hiện tại có 3 thuốc: phenformin, buformin và metformin

Các biguanid đã được đề xuất đưa vào nghiên cứu ứng dụng điều trịĐTĐ từ những năm 1920, song do sự phát minh vĩ đại ra insulin thời kỳ đó đãlàm các nhà khoa học xao lãng Mãi đến năm 1957 phenformin là biguanidđầu tiên mới được dùng, tuy nhiên đến năm 1970 phải ngừng sử dụng do tỷ lệ

tử vong cao do tim mạch (nghiên cứu UGDP - University Group DiabetesProgram bị gián đoạn do dùng phenformin) [39], [40], [46] Buformin dùng từ

1958 Metformin được Cục quản lý thuốc và thực phẩm Mỹ (FDA) cấp phépnăm 1995 và hiện nay đang là thuốc dùng phổ biến nhất, trở thành thuốc đầutay trong các phác đồ, là một biguanid có tỷ lệ nhiễm toan lactic rất ít (5 -9/100.000) Metformin không bị chuyển hoá, không gắn vào protein huyếttương, bài xuất chủ yếu qua ống thận Tuy nhiên, metformin hấp thu khôngcao, sinh khả dụng chỉ khoảng 50 - 60%

Do những cơ chế tác dụng như trên nên biguanid không gây hạ glucosemáu quá mức nếu dùng đơn trị liệu

Không gây tăng cân, một số trường hợp còn giảm cân nhẹ

♦ Chỉ định, cách dùng

- ĐTĐ typ 2, ưu tiên người béo phì.

- Uống cùng bữa ăn và bắt đầu với liều thấp rồi tăng dần để hạn chế tácdụng phụ Metformin nên bắt đầu với liều 500mg/lần/ngày x 1 tuần, sau đó500mg/lần với 2 lần/ngày dùng trong 1 tuần, cứ điều chỉnh như vậy trongkhoảng liều đến khi đạt hiệu quả kiểm soát glucose Có tác giả khuyến cáoliều khởi đầu 500mg/lần x 2lần/ngày hoặc 850mg/lần/ngày, rồi mỗi 1 - 2 tuầntăng 500mg đến khi đạt hiệu quả nhưng liều lớn nhất không nên quá2550mg/ngày, bởi liều > 2550mg/ngày tác dụng cũng không thêm [38]

- Chụp cản quang động tĩnh mạch phải ngừng metformin trước 48 giờ

- Gây thiếu vitamin B12, acid folic nếu sử dụng biguanid kéo dài, dobiguanid làm giảm hấp thu vitamin B12 và acid folic [17], [40], [46]

I.2.3.3 Glitazon (thiazolidinedion - hay TZD)

♦ Tác dụng và cơ chế

- Tăng độ nhạy cảm, giảm tính kháng của insulin Tác động của nó chủyếu là vào các mô cơ (nơi mà glucose được sử dụng), gan (nơi mà glucoseđược tạo ra) và tổ chức mỡ Thuốc làm tăng tính nhạy cảm insulin với các cơ

quan trên bằng cách hoạt hoá PPARY (Peroxisome Proliferator ActivatedReceptor gamma) vì vậy làm tăng thu nạp glucose từ máu vào cơ [40].

- Bộc lộ một vài protein có tác dụng thực hiện chức năng của insulintrong vận chuyển glucose như GLUT1, GLUT4 [17]

- Ngăn cản giải phóng TNFa, leptin từ tế bào mỡ Các nghiên cứu chothấy TNFa và leptin thường tăng cao ở những bệnh nhân ĐTĐ

- Tăng nồng độ adiponectin (glimepirid, một thuốc thuộc nhómsulfonylure cũng có tác dụng này) Adiponectin là chất được tế bào mỡ tiết ranhưng lại có tác dụng ức chế lại tế bào mỡ tiết TNFa và leptin Người ta nhậnthấy, những người có nồng độ adiponectin máu thấp là những bệnh nhân bịĐTĐ, bị nguy mắc các bệnh tim mạch cao Vì vậy, các thuốc này còn có vaitrò quan trọng trong phòng ngừa biến cố tim mạch [3] Vì vậy, glitazon có thể

có vai trò trong hạn chế bệnh tim mạch, song còn nhiều tranh cãi [17]

- TZD còn có tác dụng ngăn cản quá trình tân tạo glucose tại gan

Ngoài tác dụng chính là hạ glucose máu còn giảm triglycerid (10 20%), tăng HDL (khoảng 19%) Mặc dù tăng cả LDL (tới 12%) song cácnghiên cứu cho thấy cải thiện rõ rệt các biến cố ở mạch máu lớn khi dùngpioglitazone cho ĐTĐ typ 2 [18], [42] Tuy nhiên, một thuốc khác trongnhóm TZD là rosiglitazone lại đang có một số đánh giá sơ bộ (chưa có kếtluận chính thức) cho thấy nguy cơ gây suy tim và nhồi máu cơ tim tăng nêncũng khuyến cáo không dùng ở bệnh nhân suy tim sung huyết [1]

-♦ Phân loại, đặc điểm

Nhóm TZD ra đời vào năm 1997, được xem là nhóm thứ hai có tácdụng tăng mức độ nhạy cảm insulin (nhóm thứ nhất là biguanid) Troglitazon

là thuốc đầu tiên trong nhóm TZD được dùng nhưng đến năm 2000, Mỹ đã

rút giấy phép lưu hành do tỷ lệ biến chứng nhiễm độc gan nặng Hiện tạinhóm TZD còn các thuốc được sử dụng là rosiglitazone (biệt dược Avandia),pioglitazone (biệt dược Actos) Và ciglitazone có liên quan đến suy tim sunghuyết nên một số quốc gia không cho dùng.

♦ Chỉ định, cách dùng

Đái tháo đường typ 2

Không nên phối hợp cùng insulin vì nhiều tác dụng phụ Mặc dù xét vềmặt lý thuyết phối hợp là hợp lý vì TZD làm tăng tính nhạy cảm của insulinnhưng do cả 2 nhóm thuốc này đều gây giữ nước nên dễ dẫn đến suy tim Hơnnữa, cả hai thuốc đều có thể gây tăng cân ^ dễ tạo vòng xoắn bệnh lý của đáitháo đường

♦ Tác dụng phụ

- Tăng cân, tuy nhiên có một tỷ lệ lớn bệnh nhân chỉ tăng cân nhẹ thờiđiểm ban đầu rồi trở về bình thường sau một vài tháng [16]

- Có thể gây giữ nước, rối loạn chức năng gan, thiếu máu

- Trên tim mạch: xảy ra với rosiglitazone Đây là một phản ứng phụđang còn gây nhiều tranh luận, bắt đầu từ công bố của Nissen vào ngày 21tháng 05 năm 2007 về ảnh hưởng của rosiglitazone trên nguy cơ nhồi máu cơtim và tử vong do nguyên nhân tim mạch Tuy chưa rõ nguyên nhân cũng nhưchưa có kết luận cụ thể, nên mặc dù FDA vẫn cho rosiglitazone (biệt dượcAvandia - GlaxoSmithKline sản xuất) tiếp tục được lưu hành nhưng kể từtháng 11 năm 2007 cần có “khung đen” cảnh báo là thuốc có thể làm tăngnguy cơ đau tim [18], [29]

I.2.3.4 Các thuốc ức chế a-glucosidase

♦ Tác dụng và cơ chế

Enzym glucosidase nằm ở riềm bàn chải ruột non, cùng với amylase tuỵ có chức năng thuỷ phân tinh bột, oligosaccharid, trisaccharid, vàdisaccharid Các thuốc ức chế a-glucosidase làm giảm tiêu hoá các hợp chấtcarbohydrat, làm chậm hấp thu glucose từ ruột vào máu, do vậy hạn chế tăngglucose máu sau ăn [10], [38].

a-♦ Phân loại, đặc điểm

Bao gồm: acarbose, iglibose, miglitol, moglibose, voglibose

Miglitol ngoài tác dụng tương tự acarbose là hạn chế tăng glucose máusau ăn còn hiệu quả trong việc kiểm soát glucose máu sau ăn

♦ Chỉ định, cách dùng

Đến nay là thuốc uống duy nhất mà có thể dùng cho cả ĐTĐ typ 1 vàtyp 2 Nhóm này rất phù hợp với những người hay có nguy cơ bị tăng caoglucose máu sau ăn

Dùng khởi đầu liều thấp, acarbose 50mg/ngày từ 1 - 2 tuần rồi tăng dầnsau mỗi 1 - 2 tuần Uống ngay trong khi ăn

Mặc dù nếu dùng đơn trị liệu các thuốc nhóm này thì không gây nguy

cơ hạ glucose máu nhưng nếu dùng cùng các thuốc nhóm khác như SU hayinsulin thì có thể xảy ra Khi dùng phối hợp thuốc ức chế a-glucosidase vớicác thuốc trên mà xảy ra nguy cơ hạ đường quá mức thì phải uống glucosechứ dùng các đường khác thì không thể tiêu hoá và hấp thu được

♦ Tác dụng phụ

Rất hay gặp tiêu chảy, ngoài ra có thể tăng transaminase gan

I.2.3.5 Các glinid hay meglitinides

♦ Tác dụng và cơ chế

Kích thích các tế bào p đảo Langerhans tiết insulin.

Cơ chế kích thích tụy tiết insulin tương tự các SU mặc dù công thứccấu tạo của các glinid (dẫn xuất acid benzoic) không liên quan gì đến SU

Do kênh K-ATP được cấu tạo bởi 2 bán đơn vị: 1 bán đơn vị Kir 6.2hay bán đơn vị tạo lỗ xuyên thấu, chuyển K+ về phía trong; và 1 bán đơn vịđiều hoà SUR1, tức thụ thể sulfonylure, có chức năng kiểm soát trạng tháihoạt động của kênh K-ATP Cả 2 bán đơn vị đều cần thiết cho hoạt độngkênh K-ATP Bán đơn vị SUR1 không chỉ nhận diện (có ái lực) đượcsulfonylure mà còn cả một số chất khác như ATP, các chất nhóm Glinid Vìvậy, khi Glinid kết hợp vào thụ thể SUR1 sẽ tạo ra phức hợp làm đóng kênhkali ở màng phụ thuộc ATP Sự đóng các kênh kali này chẹn luồng kali ngoạibào, dẫn đến khử cực màng, sau đó mở các kênh calci chậm phụ thuộc điệnthế và calci đi vào trong tế bào Sự tăng calci nội bào cuối cùng làm cho cáchạt chứa insulin bị đẩy ra ngoài (tiết insulin)

Bán đơn vị điều hoà (tức thụ thể của sulfonylure) nằm ở tế bào p tụyđược gọi là SUR1, còn ở tế bào cơ tim gọi là SUR2A, ở tế bào mạch máu gọi

là SUR2B [26], [27]

♦ Phân loại, đặc điểm

Năm 1997, rapeglinide là thuốc đầu tiên trong nhóm này được sử dụng.Đến nay có thêm một thuốc nữa là nateglinide Các glinid có tác dụng nhanh,ngắn, mức độ tác dụng trung bình

♦ Chỉ định, cách dùng

Bệnh nhân ĐTĐ typ 2 hay có nguy cơ tăng glucose máu sau bữa ăn

Nên uống trước bữa ăn để tránh tăng glucose máu ngay sau ăn

♦ Tác dụng phụ

Tăng cân và nguy cơ gây hạ glucose máu khi đói.

1.2.3.6 Benflurex

Ngoài tác dụng hạ glucose máu còn có tác dụng hạ lipid máu, đặc biệt

là triglycerid Khi dùng metformin gây dị ứng hoặc ỉa chảy nhiều có thể thaythế bằng benílurex Cơ chế hạ glucose máu chưa thật rõ, có giả thuyết chorằng thuốc làm giảm sự đề kháng insulin ở gan và ngoại biên nên tăng nhạycảm của mô ngoại biên với insulin hơn [27]

Liều dùng: Tuần đầu tiên dùng 150mg/tối; tuần thứ 2: 150mg/trưa,150mg/tối; từ tuần thứ 3 trở đi 150mg/lần x 3 lần/ngày (sáng, trưa, tối) Uốngvào bữa ăn

1.2.3.7 Insulin

Insulin là một protein do 51 phân tử amino acid hợp thành, cấu tạo bởihai chuỗi: chuỗi A (21 acid amin) và chuỗi B (30 acid amin), 2 chuỗi nối vớinhau bằng cầu nối disulíỉd (S-S), trọng lượng phân tử 5734 daltons [40], [44]

Hình 1.2 Cấu trúc phân tửproinsulin trước khi tạo ra insulin

Các proinsulin không bị giáng hoá ở gan như insulin mà bị giáng hoá ởthận Cho đến nay, chưa có nhóm thuốc nào tác động trên giai đoạn chuyểndạng proinsulin sang insulin Quá trình này cần enzym để cắt proinsulin thànhinsulin + peptic C Đây cũng là một mắt xích quan trọng trong điều trị vìtrong máu, nồng độ proinsulin thường cao gấp 3 - 4 lần nồng độ insulin [3].Vậy rất có thể, nguyên nhân trong đái tháo đường (đặc biệt là typ 1) còn cóthể do thiếu hụt enzym chuyển dạng đó dẫn đến thiếu hụt insulin.

Việc khám phá ra insulin vào năm 1921 bởi nhà phẫu thuật trẻ ngườiCanada - G Banting đã tạo ra một bước ngoặt trong điều trị ĐTĐ typ 1 vàsau này là cho cả typ 2 Insulin được áp dụng vào điều trị từ năm 1922

Insulin sinh lý được tiết liên tục 24 giờ trong ngày, số lượng phụ thuộcvào lượng đường do gan cung cấp (200 - 300g/ngày) và chế độ ăn uống.Lượng insulin được tụy tiết ra hàng ngày khoảng 40 - 50U, bằng khoảng 1/5lượng dự trữ ở tụy Thời gian bán huỷ của insulin huyết thanh khoảng 4 - 6phút [30]

Những vùng chuyển hoá quan trọng nhạy cảm với insulin là: gan (nơiglycogen được tổng hợp, dự trữ và rồi phân huỷ), cơ xương (nơi mà glucoseôxy hoá tạo năng lượng ATP), mô mỡ (nơi mà glucose có thể được chuyểnhoá thành acid béo, glyceryl phosphat và triglycerid) Insulin ảnh hưởng đếnchuyển hoá glucid, protid và lipid [38]

- Tăng cường độ vận chuyển glucose từ ngoài vào trong tế bào Vìinsulin gắn với receptor trên màng tế bào làm cảm ứng các protein nội bàochuyên chở glucose - GLUT4 (glucose transporter-4), làm các GLUT4chuyển vị về phía màng tế bào để nhập glucose vào trong tế bào.

Hình 1.3 Vai trò của insulin đối với chuyển hoá glucose

Glucose sẽ không thể vào được trong tế bào nếu không có sự tham gia của insulin.

- Tăng quá trình vận chuyển glucose đến gan, cơ và tổ chức mỡ dohoạt hoá enzym glucotransferase

- Tăng tổng hợp glycogen ở gan và cơ do tác dụng hoạt hoá enzymglycogen synthetase

- Giảm sự phân huỷ glycogen ở gan và cơ do ức chế glycogenphosphorylase

- Tăng sự phân huỷ glucose thành glucose 6-phosphat (G6P) do kíchhoạt glucokinase, rồi từ G6P thành Ace-CoA do hoạt hoá enzymphosphofructokinase và phức hợp enzym pyruvat dehydrogenase [7], [31].

- Tăng sự tổng hợp acid béo ở gan do hoạt hoá enzym Ace-CoAcarboxylase

- Tăng tổng hợp triglycerid ở mô mỡ do hoạt hoá lipoprotein lipase

- Kích thích tổng hợp protein tại cơ bằng cách tăng sự chuyên chở acid

amin

- Ức chế tế bào a của đảo tụy tiết glucagon

Mối liên quan giữa các chất trong quá trình chuyển hoá dưới tác độngcủa insulin có thể mô tả bằng hình 1.4

I N S U L I N

I > : được kích hoạt bởi insulin, tăng trong bữa ăn

I > : bị ức chế bởi insulin, tăng khi đói và đái tháo đường

Hình 1.4 Tổng quát về tác động của insulin

Insulin cũng kích thích sử dụng glucose ở cơ để tạo năng lượngATP Quá trình chuyển acid amin sang glucose và từ glucose sang acid

béo xảy ra chủ yếu ở gan

♦ Chỉ định của insulin

- ĐTĐ typ 1: phải dùng insulin ngay từ đầu

- ĐTĐ typ 2: việc điều trị ĐTĐ typ 2 cơ bản dựa trên chế độ ăn, tập thểdục và thuốc uống (SU, biguanid ) Những trường hợp mà bệnh nhân ĐTĐtyp 2 bắt buộc phải sử dụng insulin là [3], [14], [27]:

+ Khi hôn mê tăng glucose máu, nhiễm trùng nặng

+ Bị tai biến mạch máu não, tắc mạch

+ Khi điều trị phẫu thuật

+ Khi có thai, cho con bú

+ Khi suy gan, thận, tim (creatinin máu > 160|nmol/L đối vớimetformin và > 200|umol/L đối với SU)

+ Khi cần chụp X.quang có thuốc cản quang tĩnh mạch

+ Khi dùng thuốc uống đến liều tối đa mà nồng độ glucose máu vẫnluôn cao (lúc đói > 7,8mmol/L, lúc no > 10mmol/L) Điều đó chứng tỏ tụytiết rất ít insulin, mặc dù đã được kích thích tối đa bởi thuốc uống

♦ Liều dùng

Cho dù có định lượng được nồng độ insulin trong máu hay không địnhlượng được thì cũng không thể biết trước liều lượng cần thiết chung cho mọingười vì đáp ứng của mỗi cá thể là khác nhau [27]:

- Liều khởi đầu: 0,25 - 0,5U/kg/ngày, tiêm 1 - 2 lần/ngày Sau đó căn

cứ trên kết quả glucose máu để tăng hoặc giảm liều

- Liều duy trì: đa số bệnh nhân đáp ứng tốt với phác đồ tiêm 1 - 2lần/ngày Tuy nhiên, theo các khuyến cáo gần đây thì phác đồ điều trị tích

cực, tiêm nhiều lần mỗi ngày, kiểm soát tốt hơn, giảm bớt các biến chứng vimạch do ĐTĐ (kết luận của nghiên cứu DCCT tại Mỹ).

Lưu ý về insulin

(1) Khi đổi từ mức liều này sang một mức liều khác cần kiểm tra glucose máuchặt chẽ để tránh các biến chứng hạ glucose máu Một liều đã cho thì nênduy trì hai đến ba ngày trước khi thay đổi, trừ trường hợp glucose máu quácao hay quá thấp cần can thiệp ngay để tránh biến chứng hôn mêtăng/giảm glucose máu

(2) Không cho quá 40U/mỗi lần tiêm

(3) Không dùng insulin nhanh cho lần tiêm trước khi ngủ, vì nguy cơ gây hạglucose máu ban đêm cực kỳ nguy hiểm

♦ Biến chứng/ tác dụng phụ của insulin

Hạ glucose máu do quá liều, loạn dưỡng mỡ, tăng trọng lượng cơ thể, dị

ứng, kháng insulin

I.2.3.8.Một số thuốc mới và thuốc đang nghiên cứu

■ Các incretins (kích thích tố incretins)

- Exenatide (Exendin 4): là chất đồng vận (agonist) của receptor GLP1

(Glucagon-like peptide-1) GLP1 là peptid tự nhiên giống glucagon, được tếbào L ruột non tiết, có tác dụng kích thích tụy tiết insulin Trong cơ thể, GLP1nhanh chóng bị thoái giáng bởi enzym DPP-IV (dipeptidyl peptidase IV)

Exenatide là peptid có 39 acid amin được phát hiện trong nước bọt GilaMonster, cấu tạo tương đồng với thứ tự sắp xếp của GLP1 nhưng có thời gianbán huỷ dài hơn Exenatide được FDA phê duyệt cho lưu hành năm 2005 vớibiệt dược Byetta, dưới dạng tiêm, ngày tiêm 2 lần Có thể dùng exenatidecùng sulfonylure hoặc biguanid

- GIP (Glucose-dependent insulinotropic polypeptide) hay peptidhướng insulin phụ thuộc glucose: cũng có tác dụng kích thích tiết insulin vàgiảm tiết glucagon.

Bản chất exenatide và GIP là những peptid có tác dụng ức chế hoạtđộng của dạ dày làm chậm quá trình tống thức ăn khỏi dạ dày, cả hai đều gắnvào những receptor đặc hiệu, có tác dụng gây hoạt hoá adenylcylase vàphospholipase C trên màng tế bào niêm mạc dạ dày Làm tăng trưởng và biệthoá tế bào p Các thuốc nhóm này có thời gian bán thải ngắn, bị bất hoạt bởienzym DPP-IV Chúng có tác dụng theo nhịp sinh lý, lúc mà chúng cần thiết,trong bữa ăn, rồi sau đó ngừng hoạt động, và như vậy nguy cơ hạ glucose quáthấp không xảy ra Dẫu vậy tác dụng phụ trên tiêu hoá cao, gây chán ăn và từ

đó có thể dẫn tới giảm cân Exenatide còn ức chế tiết glucagon [17], [53]

■ Các chất ức chế DPP-IV (nhóm Gliptin): với cơ chế là ức chế

enzym DPP-IV nên kéo dài, kết quả là làm tăng nồng độ các chất nội tiếtGLP1 và GIP Hiện tại có hai thuốc nhóm này là Vidagliptin và Sitagliptin.Gliptin làm giảm glucose máu sau ăn mà không gây hạ glucose máu quá mức

■ Các chất ức chếphosphodiesterase

Làm tăng AMP (adenosin monophosphat) nội bào, do đó tăng sinh tổnghợp và bài tiết insulin

■ Chất đồng vận Amylin: Pramlintid

Pramlintid là chất tổng hợp tương tự amylin, một hormon tụy do tế bào

p tụy tiết Pramlintid có tác dụng làm chậm tháo rỗng dạ dày và ức chế tiếtglucagon Pramlintid chủ yếu làm giảm glucose máu sau ăn Tác dụng phụhay gặp là trên tiêu hoá [51], [52], [55]

I.2.3.9 Thuốc cổ truyền

Y học cổ truyền quan niệm, ĐTĐ là do một số tạng phủ bị nhiệt gây ra

Đó là tạng phế nhiệt, vị nhiệt và thận hư Vậy nên các vị thuốc hay bài thuốc

cổ truyền sẽ nhằm vào cải thiện các tạng phủ trên

Hiện nay, theo các phác đồ khuyến cáo điều trị đái tháo đường thìthuốc đông y mới chỉ là hỗ trợ, chưa thể thay thế thuốc tây y Có thể kết hợpthuốc cổ truyền với các tân dược, dĩ nhiên phải phù hợp với từng trường hợp

cụ thể Các vị thuốc: actiso, gấc, cỏ ngọt, sinh địa, cải xoong, cát căn, mướpđắng, tỏi, xoài, linh chi, huyền sâm Các bài thuốc: Bổ âm hoàn, Ngọc tuyềnthang, Sinh mạch ẩm, Thiên hoa phấn thang [21], [25]

Đặc biệt, gần đây nhất là tiến sĩ Trần Văn Ơn cùng đồng nghiệp Bộmôn Thực vật Trường Đại học Dược Hà Nội đã nghiên cứu sử dụng cây thuốc

“Dây thìa canh” thuộc họ Thiên lý cho điều trị ĐTĐ Vị thuốc đưa vào sửdụng dưới tên Diabetla do công ty Nam Dược nhận chuyển giao công nghệsản xuất

Cho đến nay đã có rất nhiều thuốc điều trị ĐTĐ, song tất cả mới chỉ làdùng để điều trị triệu chứng, nhằm giảm các biến chứng, nâng cao chất lượngcuộc sống chứ chưa có thuốc điều trị căn nguyên bệnh Các nhà khoa họcđang nghiên cứu với tham vọng tìm ra phương pháp/thuốc điều trị cănnguyên, đó là cách chữa từ bản đồ gen người, đó là ghép tụy

1.3 ĐÁNH GIÁ SỬ DỤNG THUỐC ĐIỀU TRỊ ĐÁI THÁO ĐƯỜNG

Trên thế giới đã có những nghiên cứu lớn như UKPDS (UnitedKingdom Prospective Diabetes Study) Đây là nghiên cứu tiến cứu về ĐTĐcủa Vương quốc Anh tiến hành trên 5102 người mới mắc ĐTĐ typ 2 từ năm

1977 đến 1997, cho phép kết luận việc kiểm soát glucose máu chặt chẽ trênbệnh nhân ĐTĐ typ 2 bằng nhiều phương pháp có lợi thế rõ rệt là làm giảm tỷ

lệ tử vong và mức độ tàn phế Thử nghiệm DCCT (Diabetes Control andComplications Trial) thực hiện tại Mỹ từ năm 1984-1993, đây là thử nghiệmlâm sàng về kiểm soát bệnh và biến chứng ĐTĐ typ 1 đã chứng minh ưu thếcủa phương pháp điều trị tích cực làm giảm biến chứng vi mạch Tuy nhiên,

đó là các nghiên cứu - thử nghiệm trên người châu Âu, châu Mỹ với các chỉ

số sinh hoá không hoàn toàn giống người Việt Nam trong khi việc điều trịĐTĐ phụ thuộc vào từng đặc tính dân tộc [3]

Ở nước ta cũng đã có nhiều đề tài nghiên cứu về ĐTĐ song đa phầnmới chỉ dừng lại ở mức độ điều tra thống kê, dịch tễ, đặc điểm khẩu phần ăn,cách thức kiểm soát chứ chưa có đánh giá đầy đủ trên lâm sàng của các thuốc

cụ thể

Tại Bệnh viện đa khoa Đức Giang, tính tới thời điểm bắt đầu nghiêncứu, trong tổng số 50.000 thẻ bảo hiểm đăng ký thì có xấp xỉ 1500 bệnh nhân

bị mắc ĐTĐ

Trong tiến trình kiện toàn tổ chức các bệnh viện đa khoa khu vực, củng

cố và nâng cao chất lượng khám chữa bệnh, trước hết phải tiến hành đánh giátình hình sử dụng thuốc điều trị ĐTĐ tại các bệnh viện nói chung và Bệnhviện đa khoa Đức Giang nói riêng

Cho đến nay chưa có đề tài nào nghiên cứu về tình hình sử dụng thuốcĐTĐ tại Bệnh viện đa khoa Đức Giang

CHƯƠNG 2:

ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1 ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU

Bệnh nhân đái tháo đường typ 2 điều trị ngoại trú tại Bệnh viện đa khoaĐức Giang, kể từ 01/10/2006 đến 29/02/2008

2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn

- Bệnh nhân chẩn đoán là đái tháo đường typ 2 được bác sĩ chỉ địnhđiều trị bằng thuốc

- Bệnh nhân chưa từng dùng thuốc điều trị đái tháo đường hoặc đãtừng điều trị thuốc đái tháo đường nhưng bỏ thuốc từ 5 tháng trở lên tính tớithời điểm tham gia vào mẫu nghiên cứu

- Điều trị đủ ba tháng trong thời gian theo dõi

- Bệnh nhân ở diện bảo hiểm y tế

2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ

- Bệnh nhân bỏ điều trị giữa chừng, điều trị chưa đủ 3 tháng

2.2.1 Phương pháp lấy mẫu

Lấy toàn bộ bệnh nhân đạt tiêu chuẩn vào nghiên cứu

Qua khảo sát sơ bộ năm 2005, bình quân mỗi tháng có khoảng 10 - 14bệnh nhân đến khám được phát hiện đái tháo đường lần đầu hoặc bệnh nhân

bỏ thuốc quay lại điều trị Vì vậy, trong khoảng thời gian tiến hành lấy bệnhnhân là 16 tháng số lượng bệnh nhân được chọn vào đề tài nghiên cứu ướclượng khoảng 160 đến 224

2.2.2 Nội dung nghiên cứu

2.2.2.1 Đặc điểm bệnh nhân mẫu nghiên cứu

- Tuổi/giới

- Các chỉ số liên quan tại thời điểm chẩn đoán

- Các biến chứng tại thời điểm chẩn đoán

2.2.2.2 Các thuốc sử dụng trong mẫu nghiên cứu

- Danh mục thuốc điều trị ĐTĐ typ 2 có tại Bệnh viện

- Các phác đồ điều trị trong mẫu nghiên cứu

2.2.2.3 Đánh giá hiệu quả điều trị

- Sự thay đổi thể trạng: đánh giá dựa trên BMI, sau ba tháng

- Sự thay đổi mức glucose máu: sau mỗi tháng

- Sự thay đổi mức lipid máu: sau ba tháng

- Theo dõi các tác dụng không mong muốn

- Sự thay đổi các chỉ số chức năng gan, thận: sau ba tháng

2.2.3 Phương pháp thu thập dữ liệu nghiên cứu

- Lập phiếu theo dõi từng bệnh nhân (Phụ lục 1)

- Cập nhật thông tin vào phiếu theo dõi bệnh nhân

- Chỉ số glucose máu: theo dõi hàng tháng.

- Chỉ số cân nặng, chiều cao, và các chỉ số hoá sinh máu: theo dõi ở lầnkhám đầu tiên (lúc bắt đầu bệnh nhân được chẩn đoán ĐTĐ) và lần khámcuối cùng (sau khi bệnh nhân điều trị được ba tháng)

Qui ước:

+ Lần khám thứ nhất (thời điểm ban đầu) gọi là thời điểm T1+ Lần khám thứ hai (sau khi BN điều trị một tháng) gọi là thời điểm T2+ Lần khám thứ ba (sau khi BN điều trị hai tháng) gọi là thời điểm T3+ Lần khám thứ tư (sau khi BN điều trị ba tháng) gọi là thời điểm T42.2.4 Phương pháp theo dõi tác dụng không mong muốn

- Lập phiếu theo dõi (Phụ lục 2)

- Hướng dẫn bệnh nhân cách phát hiện tác dụng không mong muốn vàyêu cầu bệnh nhân ghi nhận các tác dụng không mong muốn trong quá trìnhdùng thuốc

- Hỏi bệnh nhân ở những lần đến khám

2.2.5 Các chỉ tiêu căn cứ đánh giá

- Đánh giá thể trạng dựa trên chỉ số khối cơ thể (BMI): bảng 2.1

- Đánh giá mức độ kiểm soát nồng độ glucose và lipid máu: bảng 2.2

- Đánh giá chức năng thận thông qua nồng độ creatinin và/hoặc uremáu, chức năng gan thông qua nồng độ ASAT và/hoặc ALAT máu: bảng 2.3

Cholesterol toàn phần mmol/L <5,2 5,2 - 6,5 >6,5

Nam Nữ (mmol/L) (U/L) (U/L)

Bình thường 62 - 120 53 - 110 2,5 - 7,5 <37 <40

Bảng 2.2 Phân loại thể trạng dựa trên BMI theo tiêu chuẩn của WHO [3]

Tính chỉ số khối cơ thể: BMI = [cân nặng (kg)] / [chiều cao (m)]2

Bảng 2.3 Chỉ tiêu đánh giá chức năng gan thận [9]

2.2.6 Phương pháp xử lý số liệu

Áp dụng các phương pháp thống kê y học [15]

Phần mềm Microsoft Office Excel

Để so sánh số trung bình: sử dụng test T-student

Sự khác biệt được coi là có ý nghĩa thống kê nếu p < 0,05

- Tính giá trị trung bình, các chỉ số phản ánh chức năng gan (ASAT,ALAT) và chức năng thận (creatinin, ure) cũng đều nằm trong giới hạn bìnhthường Tuy nhiên, trong thực tế ngay tại thời điểm bắt đầu nghiên cứu, nhiều