tổng hợp 4 nitrobenzylamine bằng phương pháp tổng hợp gabriel

Trường Đại Học Cần Thơ Cộng Hòa Xã Hội Chủ Nghĩa Việt Nam Khoa Khoa Học Tự Nhiên Độc lập – Tự do – Hạnh phúc NHẬN XÉT VÀ ĐÁNH GIÁ CỦA CÁN BỘ CHẤM PHẢN BIỆN Cán bộ chấm phản biện: Tên đề

TRƯỜNG ĐẠI HỌC CẦN THƠ KHOA KHOA HỌC TỰ NHIÊN

TRƯỜNG ĐẠI HỌC CẦN THƠ KHOA KHOA HỌC TỰ NHIÊN

Cần Thơ, 2015

Trường Đại Học Cần Thơ Cộng Hòa Xã Hội Chủ Nghĩa Việt Nam Khoa Khoa Học Tự Nhiên Độc lập – Tự do – Hạnh phúc

Bộ Môn Hóa Học - -

NHẬN XÉT VÀ ĐÁNH GIÁ CỦA CÁN BỘ HƯỚNG DẪN

Cán bộ hướng dẫn: PGS TS Bùi Thị Bửu Huê

Tên đề tài: Tổng hợp 4-nitrobenzylamine bằng phương pháp tổng hợp Gabriel

Sinh viên thực hiện: Huỳnh Ý Mơ MSSV: 2112048

Lớp: Hóa dược Khóa: 37

 Nhận xét về nội dung luận văn tốt nghiệp:

Đánh giá nội dung thực hiện đề tài:

Trường Đại Học Cần Thơ Cộng Hòa Xã Hội Chủ Nghĩa Việt Nam Khoa Khoa Học Tự Nhiên Độc lập – Tự do – Hạnh phúc

NHẬN XÉT VÀ ĐÁNH GIÁ CỦA CÁN BỘ CHẤM PHẢN BIỆN

Cán bộ chấm phản biện:

Tên đề tài: Tổng hợp 4-nitrobenzylamine bằng phương pháp tổng hợp Gabriel

Sinh viên thực hiện: Huỳnh Ý Mơ MSSV: 2112048

Lớp: Hóa dược Khóa: 37

 Nhận xét về nội dung luận văn tốt nghiệp:

Đánh giá nội dung thực hiện đề tài:

i

TÓM TẮT

Các hợp chất chứa cấu trúc cơ bản dựa trên khung sườn quinoline, isoquinoline và quinolizine, đặc biệt là các dẫn xuất quinolinecarboxamide, isoquinolinecarboxamide và oxoquinolizinecarboxamide được biết có chứa nhiều hoạt tính sinh học quý như kháng khuẩn, kháng virus, kháng sinh, kháng lao, kháng sốt rét, giảm đau, an thần,… đặc biệt là khả năng kháng HIV và kháng ung thư Các dẫn xuất quinolinecarboxamide có thể được tổng hợp bằng các phản ứng amino giải các dẫn xuất carboxylic acid tương ứng Theo phương pháp tổng hợp này, amine bậc 1 là một tác chất phản ứng quan trọng

Có nhiều phương pháp tổng hợp amine bậc 1 trong đó phương pháp tổng hợp Gabriel là phương pháp hiệu quả Dựa trên phương pháp này, đề tài đã thực hiện thành công phản ứng thế thân hạch SN2 giữa muối potassium phthalimide

và 4-nitrobenzyl bromide với hiệu suất 78,37% Sau đó thủy phân sản phẩm trung gian này để tổng hợp amine bậc 1 4-nitrobenzylamine và tiến hành acid hóa amine này chuyển đổi về dạng 4-nitrobenzylamine hydrochloride bền hơn với hiệu suất 43,5%

Từ khóa: quinolinecarboxamide, tổng hợp Gabriel

ii

ABSTRACT

Compounds containing fundamental structures based on quinoline, isoquinoline and quinolizine skeleton, especially quinolinecarboxamide, isoquinolinecarboxamide and oxoquinolizinecarboxamide derivatives, have been known to possess valuable bioactivities such as antibacterial, antivirus, antibiotics, antituberculosis, antimalarial and the most important anti-HIV and anticancer Quinolinecarboxamide derivatives can be synthesized by aminolysis of carboxylic acid derivatives such as acyl halides or acid anhydrides or even carboxylic esters According to this approach, primary amines are of the essential required starting materials There are many primary amine synthesis methods including Gabriel synthesis with outstanding effects Based on this method, 2-(4-nitrobenzyl)isoindoline-1,3-dione has been successfully synthesized in the yield of 78,37% by the SN2 nucleophilic substitution reaction between potassium phthalimide salt and 4-nitrobenzyl bromide Hydrolysis of this intermediate using hydrazine led to primary amine 4-nitrobenzylamine Finally, acidification of 4-nitrobenzylamine was conducted to transfer this amine into the corresponding salt in the yield of 43,5%

Keys: quinolinecarboxamide, Gabriel synthesis

iii

LỜI CAM ĐOAN

Tất cả dữ liệu và số liệu sử dụng trong nội dung quyển luận văn này được tham khảo từ nhiều nguồn tài liệu khác nhau và được ghi nhận từ những kết quả thực nghiệm mà tôi đã tiến hành khảo sát trong suốt quá trình làm thực nghiệm Tôi xin cam đoan về sự tồn tại của những dữ liệu và số liệu trong các tài liệu tham khảo và tính trung thực của kết quả nghiên cứu này

Huỳnh Ý Mơ

iv

LỜI CẢM ƠN

Trải qua quá trình thực hiện nghiên cứu đề tài luận văn, khoảng thời gian tuy không quá dài nhưng đã tạo cho tôi cơ hội tiếp xúc, kiểm nghiệm lại những kiến thức quý báu mà tôi đã học được từ thầy cô trên giảng đường cũng như học hỏi thêm nhiều điều hay giúp tôi có thêm kiến thức, kinh nghiệm và

kỹ năng bổ ích cho việc học tập và làm việc sau này Dù gặp nhiều khó khăn khi nghiên cứu nhưng tôi đã nhận được nhiều sự giúp đỡ, chia sẻ của mọi người cũng như cảm nhận được tình cảm của quý thầy cô, các anh chị và bạn

bè đã dành cho tôi Tôi xin gửi lời cảm ơn chân thành và sâu sắc đến:

PGS.TS Bùi Thị Bửu Huê Cô là người đã truyền đạt cho tôi những bài giảng Hóa Hữu Cơ hay và bổ ích, khơi dậy trong tôi niềm đam mê, hăng say với môn học này Cô đã ân cần, tỉ mỉ dạy cho tôi từ những kỹ năng thực hành

cơ bản nhất đến kiến thức sâu rộng, tạo mọi điều kiện tốt nhất để giúp đỡ tôi khi tôi gặp khó khăn Cô là người thầy mẫu mực mà tôi luôn kính trọng và tấm gương khoa học để tôi noi theo Tất cả là nguồn động viên lớn lao để tôi có thể hoàn thành luận văn này

Các Thầy, Cô – Bộ môn Hóa, Khoa Khoa học Tự nhiên đã tận tình giảng dạy những kiến thức chuyên ngành quý báu, truyền cho tôi nhiều kĩ năng trong công việc và góp phần định hướng nghề nghiệp sau này

Các anh chị làm luận văn tốt nghiệp cao học cùng phòng thí nghiệm Hóa sinh 2 đã hướng dẫn, giúp đỡ tôi rất nhiều từ những ngày đầu làm quen với phòng thí nghiệm

Các bạn lớp Hóa Dược K37 – những người đã quan tâm, động viên và cùng tôi chia sẻ những niềm vui, nỗi buồn trong suốt thời gian thực hiện luận văn

Cuối cùng con xin cám ơn tình yêu thương của cha mẹ đã dành cho con Cha mẹ luôn ở bên cạnh con, yêu thương con vô điều kiện, âm thầm ủng hộ và che chở cho con về mọi thứ để con có thể mạnh mẽ vươn lên, vượt qua mọi khó khăn của cuộc đời

Xin chân thành cám ơn mọi người!

Cần Thơ, tháng 03 năm 2015 Huỳnh Ý Mơ

v

MỤC LỤC

TÓM TẮT i

ABSTRACT ii

CHƯƠNG 1 1

1.1 Giới thiệu về đề tài 1

1.2 Mục tiêu của đề tài 3

1.3 Nội dung nghiên cứu 3

2.1 Giới thiệu về khung quinolizine, quinoline và isoquinoline 5

2.2 Hoạt tính sinh học của dẫn xuất quinolinecarboxamide 5

2.3 Amine 8

2.3.1 Sơ lược về amine 8

2.3.2 Các phương pháp tổng hợp amine bậc 1 10

2.3.2.1 Phản ứng khử dẫn xuất nitrile và dẫn xuất azide 10

2.3.2.2 Phản ứng khử các hợp chất amide và hợp chất nitro 11

2.3.2.3 Phản ứng amine hóa khử các aldehyde và ketone 11

2.3.2.4 Phản ứng chuyển vị Hofmann và chuyển vị Curtius 12

2.3.2.5 Phản ứng alkyl hóa ammonia 14

2.3.3 Phương pháp Gabriel 15

CHƯƠNG 3 18

3.1 Phương tiện thực nghiệm 18

3.1.1 Địa điểm và thời gian 18

3.1.2 Hóa chất 18

3.1.3 Thiết bị và dụng cụ 18

3.2 Phương pháp nghiên cứu 19

3.3 Nghiên cứu tổng hợp các chất 20

3.3.1 Nghiên cứu tổng hợp muối potassium phthalimide (15) 20

3.3.2 Nghiên cứu tổng hợp 2-(4-nitrobenzyl)isoindoline-1,3-dione (17) 20 3.3.3 Nghiên cứu tổng hợp 4-nitrobenzylamine (18) 21

CHƯƠNG 4 22

4.1 Tổng hợp muối potassium phthalimide (15) 22

4.2 Tổng hợp 2-(4-nitrobenzyl)isoindoline-1,3-dione (17) 24

vi

4.3 Tổng hợp 4-nitrobenzylamine (18) 27

CHƯƠNG 5 33

5.1 Kết luận 33

5.2 Kiến nghị 33

TÀI LIỆU THAM KHẢO 34

PHỤ LỤC 36

vii

DANH MỤC BẢNG

Bảng 2.1: Một số dẫn xuất quinolinecarboxamide có hoạt tính sinh học 6

Bảng 4.1: Bảng tóm tắt điều kiện tổng hợp potassium phthalimide (15) 22

Bảng 4.2: Bảng tóm tắt điều kiện tổng hợp

2-(4-nitrobenzyl)isoindoline-1,3-dione (17) 25

Bảng 4.3: Dữ liệu phổ 1H-NMR của 2-(4-nitrobenzyl)isoindoline-1,3-dione

(17) 27 Bảng 4.4: Bảng tóm tắt điều kiện tổng hợp 4-nitrobenzylamine (18) 28

Bảng 4.5: Dữ liệu phổ 1H-NMR của 4-nitrobenzylamine hydrochloride (19)

32 Bảng 4.6: Dữ liệu phổ 13C-NMR và phổ DEPT của 4-nitrobenzylamine

hydrochloride (19) 32

viii

DANH MỤC HÌNH Hình 1.1: Sơ đồ tổng hợp các cấu trúc core quinolizine (7), core quinoline (8),

core isoquinoline (9) 2

Hình 1.2: Quy trình tổng hợp các dẫn xuất quinolinecarboxamide từ các cấu trúc chứa khung quinolizine, quinoline, isoquinoline 2

Hình 1.3: Quy trình tổng hợp 4-nitrobenzylamine (18) bằng phương pháp Gabriel 3

Hình 1.4: Phương trình acid hóa 4-nitrobenzylamine (18) 4

Hình 2.1: Cấu trúc tổng quát của amine 8

Hình 2.2: Cấu trúc tổng quát của amine bậc 1, amine bậc 2, amine bậc 3 8

Hình 2.3: Hình dạng hình học của phân tử methylamine 9

Hình 2.4: Hóa tính của amine 9

Hình 2.5: Sự cộng hưởng của aniline 9

Hình 2.6: Tổng hợp amine bậc 1 bằng sự khử dẫn xuất nitrile 10

Hình 2.7: Tổng hợp amine bậc 1 bằng sự khử dẫn xuất azide 10

Hình 2.8: Tổng hợp amine bậc 1 bằng sự khử dẫn xuất amide 11

Hình 2.9: Tổng hợp amine bậc 1 bằng sự khử dẫn xuất nitro 11

Hình 2.10: Tổng hợp amine bậc 1 bằng phản ứng amine hóa khử 12

Hình 2.11: Cơ chế phản ứng amine hóa khử 12

Hình 2.12: Tổng hợp amine bậc 1 bằng phản ứng chuyển vị Hofmann 12

Hình 2.13: Tổng hợp amine bậc 1 bằng phản ứng chuyển vị Curtius 13

Hình 2.14: Cơ chế chuyển vị Hofmann 13

Hình 2.15: Cơ chế phản ứng chuyển vị Curtius 14

Hình 2.16: Chuỗi phản ứng alkyl hóa ammonia 15

Hình 2.17: Quy trình tổng hợp Gabriel 15

Hình 2.18: Sự cộng hưởng bền vững của ion phthalimide 16

Hình 2.19: Sự thủy phân của N-alkylphthalimide trong môi trường acid 16

Hình 2.20: Cơ chế phản ứng thủy phân của N-alkylphthalimide trong môi trường base 17

Hình 2.21: Cơ chế phản ứng thủy phân của N-alkylphthalimide dưới tác nhân hydrazine 17

ix

Hình 4.1: Phương trình tổng hợp muối potassium phthalimide (15) 22

Hình 4.2: Tinh thể muối potassium phthalimide 23 Hình 4.3: Độ tan của muối potassium phthalimide trong nước 23 Hình 4.4: Cơ chế phản ứng giữa phthalimide và base và sự cộng hưởng bền vững của ion phthalimide 24

Hình 4.5: Phương trình tổng hợp 2-(4-nitrobenzyl)isoindoline-1,3-dione (17)

24 Hình 4.6: Kết quả sắc ký bản mỏng theo dõi phản ứng giữa 4-nitrobenzyl

bromide (16) và hỗn hợp phản ứng tổng hợp dione (17), giải ly trong hệ EtOAc:PE = 1:1 25

2-(4-nitrobenzyl)isoindoline-1,3-Hình 4.7: 2-(4-nitrobenzyl)isoindoline-1,3-Hình dạng tinh thể và bản mỏng sắc ký của 4-nitrobenzyl bromide

(16) và 2-(4-nitrobenzyl)isoindoline-1,3-dione (17) sau khi kết tinh, EtOAc:PE

= 1:1 26 Hình 4.8: Cơ chế phản ứng thế thân hạch SN2 giữa anion phthalimide và 4-

nitrobenzyl bromide (16) 26 Hình 4.9: Phản ứng thủy phân 2-(4-nitrobenzyl)isoindoline-1,3-dione (17)

dưới tác nhân hydrazine trong ethanol 28 Hình 4.10: Kết quả sắc ký bản mỏng theo dõi phản ứng tổng hợp 4-

nitrobenzylamine (18) khi thủy phân 2-(4-nitrobenzyl)isoindoline-1,3-dione (17) bằng tác nhân hydrazine, giải ly trong hệ EtOAc 28 Hình 4.11: Bản mỏng sắc ký của 2-(4-nitrobenzyl)isoindoline-1,3-dione (17)

và 4-nitrobenzylamine (18) giải ly trong hệ EtOAc (4.11a) và hệ EtOAc:MeOH = 1:1 (4.11b) 29

Hình 4.12: Cơ chế phản ứng thủy phân 2-(4-nitrobenzyl)isoindoline-1,3-dione

(17) bằng tác nhân hydrazine 30 Hình 4.13: Tinh thể 4-nitrobenzylamine hydrochloride (19) và vết sắc ký của 4-nitrobenzylamine (18) thu được sau khi trung hòa hợp chất (19), giải ly trong hệ EtOAc (4.13a), EtOAc:MeOH = 1:1 (4.13b) 30 Hình 4.14: Phản ứng điều chế 4-nitrobenzylamine hydrochloride (19) 31 Hình 4.15: Phản ứng trung hòa 4-nitrobenzylamine hydrochloride (19) 31

(dãn rộng) 37

Phụ lục 2: Các phổ của 4-nitrobenzylamine hydrochloride (19) 38

Phụ lục 2.1: Phổ 1H-NMR của 4-nitrobenzylamine hydrochloride (19) 38

Phụ lục 2.2: Phổ 1H-NMR của 4-nitrobenzylamine hydrochloride (19) (dãn

rộng) 39 Phụ lục 2.3: Phổ 13C-NMR của 4-nitrobenzylamine hydrochloride (19) 40

Phụ lục 2.4: Phổ 13C-NMR của 4-nitrobenzylamine hydrochloride (19) (dãn

rộng) 41

Phụ lục 2.5: Phổ DEPT của 4-nitrobenzylamine hydrochloride (19) 42

LUẬN VĂN ĐẠI HỌC HUỲNH Ý MƠ

1

CHƯƠNG 1 GIỚI THIỆU 1.1 Giới thiệu về đề tài

Các hợp chất có hoạt tính sinh học tồn tại rất phổ biến trong tự nhiên Từ lâu con người đã biết phân lập ra những hợp chất thiên nhiên từ cây cỏ và động vật,

từ đó tinh chế chúng thành những hợp chất tinh khiết và dùng làm thuốc chữa bệnh Cùng với sự phát triển không ngừng của khoa học kỹ thuật hiện đại, bên cạnh việc nghiên cứu, tách chiết, điều chế thuốc và các sản phẩm hỗ trợ điều trị bệnh từ hợp chất thiên nhiên, các nhà khoa học đã và đang đi sâu nghiên cứu về mối liên hệ giữa cấu trúc hóa học và hoạt tính sinh học của các hợp chất Điều này mở ra xu hướng mới trong việc nghiên cứu tổng hợp và bán tổng hợp, tạo ra các hoạt chất mới có hoạt tính sinh học cao, có tiềm năng trong phòng ngừa và

điều trị nhiều bệnh nguy hiểm, phục vụ tốt hơn cho đời sống hiện đại

Nhiều công trình nghiên cứu khoa học đã được công bố rộng rãi trên thế giới cho thấy các hợp chất dị vòng thơm như quinoline, isoquinoline và quinolizine có nhiều tiềm năng về hoạt tính sinh học và được sử dụng cho việc thiết kế, tổng hợp nhiều hợp chất với những tính chất dược lý khác nhau Các hoạt tính sinh học được biết bao gồm kháng vi sinh vật, kháng virus, kháng lao, kháng sốt rét, giảm đau, an thần,… đặc biệt là kháng HIV và kháng ung thư Do

đó, việc nghiên cứu tổng hợp các dẫn xuất này không những có ý nghĩa về mặt khoa học mà còn có ý nghĩa về mặt thực tiễn

Từ các kết quả nghiên cứu trước đây cho thấy rằng bằng phương pháp tổng hợp qua giai đoạn bao gồm phản ứng ngưng tụ Stobbe/đóng vòng, các cấu trúc chứa khung quinolizine, quinoline và isoquinoline đã được tổng hợp thành công

từ các tác chất ban đầu tương ứng là 2-pyridinecarbaldehyde, pyridinecarbaldehyde và 4-pyridinecarbaldehyde (Hình 1.1) [1-3] Từ các cấu trúc khung này, các dẫn xuất quinolinecarboxamide được tổng hợp bằng cách amino giải nhóm ethyl ester (Hình 1.2) Trong quy trình tổng hợp các dẫn xuất này cần có một tác nhân quan trọng là các amine bậc 1 Nhằm góp phần nghiên cứu tổng hợp các hợp chất mới thuộc nhóm dẫn xuất quinolinecarboxamide có

3-tiềm năng về hoạt tính sinh học, đề tài: “Nghiên cứu tổng hợp nitrobenzylamine bằng phương pháp tổng hợp Gabriel” được thực hiện

4-LUẬN VĂN ĐẠI HỌC HUỲNH Ý MƠ

2

Hình 1.1: Sơ đồ tổng hợp các cấu trúc core quinolizine (7), core quinoline (8),

core isoquinoline (9)

Hình 1.2: Quy trình tổng hợp các dẫn xuất quinolinecarboxamide từ các cấu trúc

chứa khung quinolizine, quinoline, isoquinoline

LUẬN VĂN ĐẠI HỌC HUỲNH Ý MƠ

3

1.2 Mục tiêu của đề tài

Mục tiêu chính của đề tài là tổng hợp 4-nitrobenzylamine (18) từ tác chất ban đầu là 4-nitrobenzyl bromide (16) bằng phương pháp tổng hợp Gabriel

1.3 Nội dung nghiên cứu

Ứng dụng phương pháp Gabriel tổng hợp 4-nitrobenzylamine (18) từ tác chất ban đầu 4-nitrobenzyl bromide (16) Quy trình tổng hợp gồm 3 bước (Hình 1.3): thực hiện phản ứng của phthalimide (14) trong môi trường kiềm để điều chế tác nhân thân hạch potassium phthalimide (15), tiếp theo là thực hiện phản ứng

thế thân hạch SN2 giữa potassium phthalimide (15) với 4-nitrobenzyl bromide (16) tạo sản phẩm trung gian 2-(4-nitrobenzyl)isoindoline-1,3-dione (17) và thủy phân hợp chất này bằng tác nhân hydrazine để thu được 4-nitrobenzylamine (18)

LUẬN VĂN ĐẠI HỌC HUỲNH Ý MƠ

4

Hình 1.4: Phương trình acid hóa 4-nitrobenzylamine (18)

LUẬN VĂN ĐẠI HỌC HUỲNH Ý MƠ

5

CHƯƠNG 2

TỔNG QUAN TÀI LIỆU 2.1 Giới thiệu về khung quinolizine, quinoline và isoquinoline

Theo mức độ bất bão hòa, hệ thống hai vòng thơm ngưng tụ với cầu nối

nitrogen có thể phân loại thành các dẫn xuất của quinolizinium (a), quinolizine (b-d) và quinolizidine (e) Trong đó, hệ thống vòng quinolizine có thể tồn tại ở ba dạng hỗ biến, cụ thể 2H-quinolizine (b), 4H-quinolizine (c) và 9aH-quinolizine (d) [4]

Quinoline (f) và isoquinoline (g) là những hợp chất hữu cơ dị vòng thơm

benzopyridine, có cấu trúc chung là sự hợp nhất giữa một vòng benzene và một vòng pyridine Khung quinoline là do sự kết hợp của vòng pyridine với vòng benzene ở vị trí 2, 3 Sự kết hợp vòng pyridine với vòng benzene ở vị trí 3, 4 sẽ đưa đến cấu trúc của dị vòng isoquinoline Chính vì trong cấu trúc có sự kết hợp như trên nên quinoline và isoquinoline thể hiện hoạt tính của cả vòng benzene và vòng pyridine [5]

2.2 Hoạt tính sinh học của dẫn xuất quinolinecarboxamide

Nghiên cứu và phát triển thuốc mới có chứa nhân quinoline, isoquinoline và quinolizine là một trong những xu hướng đã và đang phát triển hiện nay vì tiềm năng mà nhóm dẫn xuất này mang lại Theo nhiều công trình nghiên cứu và thực

tế cho thấy nhiều hợp chất của dẫn xuất quinolinecarboxamide,

LUẬN VĂN ĐẠI HỌC HUỲNH Ý MƠ

6

isoquinolinecarboxamide và oxoquinolizinecarboxamide có nhiều hoạt tính sinh học giá trị và đa dạng như kháng khuẩn, kháng nấm, kháng sốt rét, kháng viêm, giảm đau, chống trầm cảm,… đặc biệt là khả năng kháng HIV và kháng ung thư Một số hợp chất có hoạt tính sinh học đã được các công trình nghiên cứu công bố

trên thế giới được trình bày ở Bảng 2.1

Bảng 2.1: Một số dẫn xuất quinolinecarboxamide, isoquinolinecarboxamide và oxoquinolizinecarboxamide có hoạt tính sinh học

Chloroquinine

(N’-(7-Chloro-quinolin-4-yl)-N,N-diethyl-ethane-1,2-diamine)

Kháng sốt rét [6]

N-Phenylmethyl-1,2-dihydro-4-hydroxyl-1-methyl-2-oxoquinoline-3-carboxamide

Kháng lao và sốt rét [7]

LUẬN VĂN ĐẠI HỌC HUỲNH Ý MƠ

7

2-Chloro-N-(5-phenyltetrahydrofuran-2-yl)

quinoline-4-carboxamide

Kháng khuẩn [8]

(2-(2-Fluoro-4-hydroxyphenyl)quinolin-4-yl)

(pyrrolidin-1-yl)methanone

An thần [11]

LUẬN VĂN ĐẠI HỌC HUỲNH Ý MƠ

8

N-(4-(Diethylamino)benzyl)-8-(2-methoxyphenyl)-7-oxo-7H-thieno[2,3-a]quinolizine-10-carboxamide

Ức chế tổng hợp peptidase-

Aβ liên quan đến bệnh Azheimer [12]

2.3 Amine [13-14]

2.3.1 Sơ lược về amine

Amine là những hợp chất hữu cơ hoặc nhóm chức chứa một nguyên tử nitrogen có một cặp electron tự do Amine là dẫn xuất của ammonia, trong đó một hoặc nhiều nguyên tử hydrogen được thay thế bằng một nhóm thế như nhóm alkyl hoặc nhóm aryl

Hình 2.1: Cấu trúc tổng quát của amine Amine được phân loại thành amine bậc 1, amine bậc 2, amine bậc 3 dựa trên mức độ thế tại nguyên tử nitrogen Amine bậc 1 có nguyên tử nitrogen liên kết với một nguyên tử carbon Amine bậc 2 có nguyên tử nitrogen liên kết với hai nguyên tử carbon Amine bậc 3 có nguyên tử nitrogen liên kết với ba nguyên tử carbon

Hình 2.2: Cấu trúc tổng quát của amine bậc 1, amine bậc 2, amine bậc 3

Về mặt cấu trúc, các alkylamine có nguyên tử nitrogen lai hóa sp3, dạng tháp tam giác với góc liên kết H–N–H (106º) nhỏ hơn góc liên kết của tứ diện đều

LUẬN VĂN ĐẠI HỌC HUỲNH Ý MƠ

9

thông thường (109º5') Nguyên nhân do cặp electron không tham gia liên kết chuyển động trong một orbital lai hóa sp3, chiếm một khoảng không gian lớn tạo nên lực đẩy đối với các liên kết hình thành trên các orbital còn lại nên góc liên kết H–N–H giảm Cặp electron tự do này quyết định hóa tính của amine sẽ thể hiện như một base hay một chất thân hạch

Hình 2.3: Hình dạng hình học của phân tử methylamine

Hình 2.4: Hóa tính của amine

Với các arylamine, nguyên tử nitrogen mang lai hóa giữa sp3 và sp2 Điều này được giải thích vì một electron bị thu hút mạnh hơn về phía nguyên tử nitrogen khi chúng ở trong một orbital mang đặc tính s – orbital lai hóa sp3 hơn là

ở trong một orbital p nên sự bất định xứ của cặp electron tự do vào vòng hệ vòng thơm sẽ đạt được tốt hơn khi chúng ở orbital p Mặt khác, khi ở trạng thái lai hóa

sp2, cặp electron tự do trên orbital p của nguyên tử nitrogen sẽ định hướng song song với các orbital p của hệ vòng thơm do đó sự xen phủ của các electron tạo hệ

π mở rộng khi đó sẽ xảy ra tốt hơn nhiều so với ở lai hóa sp3 Sự cộng hưởng này làm giảm mật độ electron trên nguyên tử nitrogen và tăng mật độ electron của hệ

π trong vòng thơm Điều này giải thích cho tính base rất yếu của aniline và hoá tính mạnh của aniline trong phản ứng thế thân điện tử trên vòng thơm

Hình 2.5: Sự cộng hưởng của aniline

LUẬN VĂN ĐẠI HỌC HUỲNH Ý MƠ

10

2.3.2 Các phương pháp tổng hợp amine bậc 1

2.3.2.1 Phản ứng khử dẫn xuất nitrile và dẫn xuất azide

Phương pháp tổng hợp đi từ hợp chất nitrile bao gồm hai bước: sự thế thân hạch SN2 của cyanide ion CNˉ lên một alkyl halide sau đó khử hợp chất nitrile bằng tác nhân khử LiAlH4 Kết quả của phương pháp này là chuyển một alkyl halide thành một alkylamine bậc 1 có nhiều hơn alkyl halide ban đầu một nguyên

tử carbon

Hình 2.6: Tổng hợp amine bậc 1 bằng sự khử dẫn xuất nitrile

Sự khử dẫn xuất azide bao gồm hai bước Đầu tiên là phản ứng thế thân hạch SN2 giữa alkyl halide và sodium azide, NaN3 và sau đó khử dẫn xuất alkyl azide để thu được amine bậc 1 Ưu điểm của phương pháp này là amine tạo thành vẫn giữ nguyên số carbon như ban đầu và loại bỏ hoàn toàn việc tạo thành các amine bậc 2, bậc 3 không mong muốn so với phương pháp alkyl hóa ammonia

Hình 2.7: Tổng hợp amine bậc 1 bằng sự khử dẫn xuất azide

Tuy nhiên, nhược điểm của phương pháp khử dẫn xuất azide và khử dẫn xuất nitrile là không áp dụng cho arylamine vì sự thế thân hạch SN2 của aryl halidekhông xảy ra

LUẬN VĂN ĐẠI HỌC HUỲNH Ý MƠ

11

2.3.2.2 Phản ứng khử các hợp chất amide và hợp chất nitro

Sự khử các amide giúp chuyển đổi các carboxylic acid và dẫn xuất của chúng thành amine bậc 1 tương ứng và amine tạo thành vẫn giữ được số carbon như ban đầu

Hình 2.8: Tổng hợp amine bậc 1 bằng sự khử dẫn xuất amide

Các arylamine thường được điều chế bằng cách nitro hóa hợp chất chứa vòng thơm ban đầu, sau đó tiến hành khử hóa hợp chất nitro với các tác nhân khử khác nhau

Hình 2.9: Tổng hợp amine bậc 1 bằng sự khử dẫn xuất nitro

2.3.2.3 Phản ứng amine hóa khử các aldehyde và ketone

Phản ứng amine hóa khử là phản ứng giữa aldehyde hoặc ketone với ammonia trong sự hiện diện của các tác nhân khử như khí hydrogen xúc tác nickel, NaBH4 hoặc NaBH(OAc)3 Ưu điểm của phương pháp này là amine được tổng hợp chỉ qua một bước duy nhất

LUẬN VĂN ĐẠI HỌC HUỲNH Ý MƠ

12

Hình 2.10: Tổng hợp amine bậc 1 bằng phản ứng amine hóa khử

Về cơ chế phản ứng, phản ứng cộng thân hạch giữa aldehyde hoặc ketone với ammonia tạo dạng trung gian imine trước tiên Sau đó liên kết C=N của imine

sẽ bị khử tạo amine

Hình 2.11: Cơ chế phản ứng amine hóa khử

2.3.2.4 Phản ứng chuyển vị Hofmann và chuyển vị Curtius

Phản ứng chuyển vị Hofmann và chuyển vị Curtius giúp tổng hợp các amine bậc 1 có số nguyên tử carbon ít hơn một nguyên tử từ dẫn xuất carboxylic acid ban đầu

Hình 2.12: Tổng hợp amine bậc 1 bằng phản ứng chuyển vị Hofmann

LUẬN VĂN ĐẠI HỌC HUỲNH Ý MƠ

13

Hình 2.13: Tổng hợp amine bậc 1 bằng phản ứng chuyển vị Curtius

Chuyển vị Hofmann sử dụng một amide bậc 1, một base, một halogen và nước làm tác nhân phản ứng Phản ứng bắt đầu với sự deproton hóa amide bằng base tạo thành amide anion Sau đó, amide anion phản ứng với bromine hình

thành N-bromoamide Lúc này, hydrogen còn lại tại nguyên tử nitrogen trở nên

linh động hơn do chịu sự tác động của hiệu ứng cảm của nhóm carbonyl liền kề

và hiệu ứng cảm rút electron của nguyên tử brom Sự deproton hóa lần thứ hai xảy ra dễ dàng bằng base tạo bromo-amide anion bền vững nhờ sự cộng hưởng Trong anion này xảy ra sự di chuyển của nhóm R gắn với carbon của nhóm carbonyl đến nguyên tử nitrogen cùng lúc với sự xuất của bromide ion, kết quả là dạng trung gian isocyanate được tạo thành Sự cộng thân hạch ở bước kế tiếp vào isocyanate tạo carbamic acid Carbamic acid mất CO2 tạo thành amine bậc 1

Hình 2.14: Cơ chế chuyển vị Hofmann