ĐẶT VẤN ĐỀ Imipenem là một kháng sinh thuộc nhóm car- bapenem có hiệu lực cao, hoạt phổ rộng nên được sử dụng phố biến trên đối tượng BN tại các khoa điều trị tích cực.. Bên cạnh đó, nhi
Trang 1ĐÁNH GIÁ HIỆU QUÀ sử DỤNG IMIPENEM LIỀU 0.5 G MỖI 6 GIỜ TRÊN BỆNH
NHÂN LỌC MÁU TĨNH MẠCH TĨNH MẠCH LIÊN TỤC TẠI KHOA ĐÍÊU TRỊ TICH
c ự c - BỆNH VIỆN BẠCH MAI DƯA t r ê n m ộ t s ô c h ỉ s ố d ư ợ c đ ộ n g h ọ c/
DƯỢC Lực HỌC
Nguyễn Thị Hông Thủy*f Nguyễn Thị Vân Anh**, Hoàng Thị Kim Huyên**,
Nguyễn Thị Liên Hương**, Nguyễn Gia Bình*
** Trường Đ ại học DƯỢc Hà N ội
Summary
Aim: Evaluate pharmacokinetics and efficacy o f imipenem with doses o f 2g/day in intensive care
unit patients during continuous venovenous hemofiltration.
Method: blood and hemoMration samples o f imipenem were taken at specific times during one
dosing Interval, imipenem concentrations were determined by high performance liquid
chromatography Pharmacokinetic parameters were calculated by the first-order, one-compartment
pharmacokinetic model MICs o f patients were determined to calculate the time above MIC which is
the key parameter associated with clinical success.
Result: Pharmacokinetic parameters varied considerably The total clearance (Os) and emilination
half-life (T1/2) o f imipenem were 11.6±56 ml/min, 2.4±1.0h, respectively Hemofiltration clearance
approximately accounts for 30.3±18.0% o f total clearance For resistant organisms, using imipenem
doesn't have effect Imiepenem doses o f 2g/day achieve efficacy for infections caused by intermedi
ately susceptible pathogens with MIC o f 4-8ụg/ml, high efficacy for Infections caused by susceptible
pathogen with MIC o f < 4ụg/ml Especially, ¡mipenem doses o f 2g/day seem high for infections caused
by very susceptible pathogens with MIC o f < 2ụg/ml, lower doses could be considered.
Conclusion: Determining MIC and concentrations o f imipenem are very important and necessary
in critically ill patients because o f the unpredictable variety o f pharmacokinetics and pharmacodynam
ics in these subjects.
1 ĐẶT VẤN ĐỀ
Imipenem là một kháng sinh thuộc nhóm car-
bapenem có hiệu lực cao, hoạt phổ rộng nên
được sử dụng phố biến trên đối tượng BN tại các
khoa điều trị tích cực Đây là những BN có tình
trạng đa bệnh lí nặng, phức tạp, thường sử dụng
nhiều liệu pháp can thiệp gây ảnh hưởng lớn tới
DĐH và dược lực học cùa imipenem Bên cạnh
đó, nhiều BN còn phải sử dụng liệu pháp lọc máu
tĩnh mạch tĩnh mạch liên tục CWH, là kĩ thuật có
khả năng thải trừ chất tan hiệu quả do đó càng
làm phức tạp DĐH của thuốc, gây khó khăn cho
điều trị Hiện nay trên thể giới chưa có một
hướng dẫn tổng quát chung nào về vấn đề sử
dụng imipenem trên BN lọc máu liên tục, số
lượng nghiên cứu không nhiều Tại khoa điều trị
tích cực (ĐTTC) - bệnh viện Bạch Mai, mới chỉ có duy nhất một nghiên cứu về imipenem liều 3g/
ngày trên BN CVVH nhưng số lượng BN nhỏ, đề tài còn nhiều hạn chế, việc sử dụng imipenem như thế nào trên BN lọc máu vẫn còn là một câu hỏi lớn với các nhà chuyên môn vi vậy, chúng
tôi tiếp tục tiến hành đề tài: "Đánh giá hiệu
quả sử dụng imìpenem liều 05 g mỗi 6h trên BN ¡ọc máu tĩnh mạch tĩnh mạch liên tục tại khoa điều trị tích cực - bệnh viện Bạch Mai dựa trên một s ố chi sô' PK/PD"vờ\
mục tiêu:
■ Khảo sát thông số dược động học của imipenem trên bệnh nhân lọc máu tĩnh mạch tĩnh mạch Hên tục tại khoa điều trị tích cực với chế độ nêu 0.5g mỗi 6 h
Trang 2■ Đánh giá hiệu quả sử dụng imỉpenem trên
bệnh nhân lọc máu tĩnh mạch tĩnh mạch liên
tục tại chế độ nêu này dựa trên một số chi
SỔPK/PD.
2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP
NGHIÊN CỨU:
2.1 ĐÔI tượng nghiên cứu:
- Các BN có chi định CVVH (BN CWH), sử
dụng imipenem > 24h, điều trị tại khoa ĐTTC
bệnh viện Bạch Mai từ tháng 02/2009 đến tháng
05/2009, loại trừ những BN ngừng lọc trong quá
trình thu mẫu
- Thuốc nghiên cứu:
+ Chế phẩm TIENAM (MSD), hàm lượng 0.5g
+ Liều dùng: 500mg mỗi 6h
+ Cách dùng: mỗi liều pha trong 100 ml dung
dịch glucose 5% hoặc NaCI 0.9%, truyền tĩnh
mạch trong 30 phút
2.2 Phương pháp nghiên cứu:
2.2.1 Xác định các thông sõ Dược động học
(PK):
- K ỉ thuật lọc Máy lọc Prismaflex, CỊuả lọc
M100 Cài đặt tốc độ máu (Qb) 160ml/ph, tốc độ
dịch thay thế (Qrf) 35ml/kg/h, hòa loãng trước
màng/sau màng 50/50 Tuy nhiên, tùy tình trạng
lâm sàng của BN mà các thông số tổc độ lọc máu
này có thể thay đối
- Lấy mẫư tại 6 thời điểm Oh (ngay trước khi
truyền), 1, 2, 3, 4, 6 h (ngay sau khi truyền
thuốc) Mỗi thời điểm lấy 3 vị trí: trước màng,
sau màng và dịch thải Mỗi mẫu 3ml
- Định lượng nông độ thuốc, bằng HPLC tại
phòng thí nghiệm trung tâm - trường Đại học
DƯỢC Hà Nội
- Thông số DĐht Cmax, Cmin, AUC, Cls, T i/2
tính theo động học tuyến tính bậc một, mô hình
một ngăn, sử dụng phần mềm VVinnolin 5.0
- Tính các thông số đánh giá thải trừ thuốc
qua lọc máư.
Hệ số sàng s = 2x c uf/ (Ca+Cv) (CUf, ca, Cv
là nồng độ thuõc trong dịch thải, huyết tương
trước màng, sau màng)
Độ thanh t h ả i thuốc qua CVVH: ƠCVVH = s X
Quf X Qb/(Qb+Qrf) (Quf, Qb, Qrf là tốc độ dịch thải, tốc độ máu, tốc độ dịch thay thế)
Phần trăm độ thanh thải qua lọc máu so với Cls! %CIcwh = (CIcwh/CIs)x100
2.2.2 Xác định Dược lực học (PD) thông qua MIC:
- Tiến hành lưu mẫu và xác định MIC của 30
chủng vi khuẩn thường gặp tại khoa là
A.baumannli (15 chủng) và p.aeruginosa (15
chủng) trong thời gian nghiên cứu
2.2.3, Đánh giá chi sõ PK/PD:
- Tính %T>MIC của BN tại các giá trị MIC:
2ụg/ml (giá trị nhạy cảm), 4ụg/ml (giới hạn nhạy cảm), 8|jg/ml (giá trị nhạy cảm trung gian), 16ụg/ml (giới hạn kháng) theo công thức:
T>MIC = (InCmax - lnMIC)/kel; %T>MIC = [(T>MIC)/t] X 100
Nồng độ imipenem đạt hiệu quả điêu trị khi
%T>MIC > 40%.
- Bàn luận hiệu quả sử dụng thuốc dựa vào
nồng độ thuốc thực đạt và MIC trên vi khuẩn tại khoa
3 KẾT QUÀ
3.1 Đặc điểm nhóm BN nghiên cứu:
15 BN nghiên cứu đều có bênh lí nặng, phức tạp, suy thận ở các mức độ khác nhau, trong đó
số BN suy thận vừa chiẽm tỉ lệ lớn nhất:
Tổng số BIM 15 BN
Tuổi (TB±SD) 53,7±15,9 tuổi
Lí do lọc máu (n, %):
Sốc nhiễm khuẩn 11 BN, 76.3 % Viêm tụy cấp 4 BN, 26,7 % Suy thận (n, %):
Nhẹ (Clcr: 50-80 ml/ph) 2 BN, 13,3% Vừa (Clcr: 15-50 mi/ph) 10 BN, 66,7% Nặng (Clcr: <15 ml/ph) 3BN, 20,0%
Bàng 3.1 Đặc điểm chung của nhóm BN
nghiên cứu
15
Trang 33.2 Các thông sô' Dược động học của
imipenem trên BN:
3.2.1 Các thông số DƯỢc động học cơ bản:
Nồng độ imipenem trước màng là nồng độ
thuốc trong máu BN được sử dụng để tính các thông số dược động học: Cmax, Cmin, A U C o - 24,
Cls, T i/2 Các thông số được tính trên từng phân nhóm BN dựa vào mức độ suy thận và cho kết quả như sau:
Bảng 3.2 Các thông sõ dược động học cơ bản của Imipenem
thận (m l/ph) (ng/m l) (M9/ml) (ụ.h/m l) (h) (m l/ph) Nặng 11,0±5,0 42,5±23,2 9,9±10,3 583,9±304,2 3,8±1,5 73,6±48,9 Vừa 28,5±8,2 33,6±15,.5 5,8±3,4 352,3±192,5 2,1 ±0,6 117,7±53,0 Nhẹ 59,5±13,3 33,0±24,1 4,9±2,3 302,0±191,6 1,8±0,2 138,2±87,0 Toàn
mẫu 29,1±16,2 35,3± 17,1 6,5±5,1 392,0± 223,8 2,4±1,0 111,6±56,0 '
Nhân xét: Các thônq số DĐH khá dao đônq 3.2.2 Các thông số đánh giá thải trừ
giữa các BN (thể hiện qua độ lệch chuẩn tương
đối - RSD lớn), tuy nhiên có xu hướng biến đổi
theo chức năng thận Cụ thể, Cmax, Cmin, AUC,
Ti/2 có xu hướng cao hơn ở nhóm suy thận nặng,
thấp hơn ở nhóm suy thận vừa và nhẹ Cls có xu
hướng thấp hơn ở nhóm suy thận nặng, cao hơn
ở nhóm suy thận vừa và nhẹ
imìpenem qua con đường lọc máu:
Nồng độ imipenem trong huyết tương sau màng thể hiện phần thuốc còn lại sau khi đã lọc qua máy Nồng độ imipenem trong dịch thải là phần thuốc thải ra do lọc máu Hai nồng độ này được sử dụng để tính: Ơ-CVVH %CIcwh và s cho kết quả như sau:
Bảng 3.3 Các thông số đánh giá thải trừ thuốc qua CW H
Suy thận C lcr (ml/ph) Cls (ml/ph) CICVVH
(ml/ph) “/oCIcvvh (%) s Nặng 11,0±5,0 73,6±48,9 26,9±9,6 51,0±32,8 0,97±0,09
Vừa 28,5±8,2 117,7±53,0 26,8±10,3 26,1 ±10,4 0,84±0,34 Nhẹ 59.5±13.3 138.2±87.0 22.9±3.3 19.8±10.2 0.80±0.06
ĩ Toàn mẫu 29,1±16,2 111,6±56 26,3±9,2 30,3±18,0 0,86±0,3
Nhân xét: Các thông số đánh giá thải trừ
imipenem qua lọc máu khá dao động (RSD lớn)
nhưng cũng có xu hướng thay đổi theo chức
năng thận, cao hơn ở nhóm suy thận nặng, thấp
hơn ở nhóm suy thận vừa và nhẹ
3.3 Kết quả khảo sát MIC của hai chủng
vi khuẩn thường gặp tại khoa:
Để đánh giá toàn diện hơn về hiệu quả sử
dụng ỉmipnem tại khoa ĐTTC, chúng tôi còn tiến
khuẩn A.baumannii, p.aeruginosa tại khoa trong
thời gian nghiên cứu
Nhân xét: Tất cả 15 chủng A.baumannii
(100%) đều kháng mạnh với imipenem, còn 15
chủng p.aeruginosa (100%) lại rất nhạy với imipenem
Trang 445
40
35
30
25
20
15
10
5
0
• A.t>aumannii
I p a e ru g ln o sa
Giới han kháng
Oiớí hạn nhạy
Hình 3.1 Kết quả khảo sát MIC của 30 chủng A.baumannii và Paeruginosa
3.4 Đánh giá chỉ sô' PK/PD của
imipenem trong nghiên cứu:
3.4.1 Kết quả tại các giá trị MIC khác nhau:
Đê’ đánh giá hiệu quả của liều 2g/ngày trên
tất cả các chủng vi khuẩn, chúng tôj đã tiến hành
%BN
tính toán chỉ số %T>MIC tại các giá trị MIC (giá trị nhạy cảm), 4 ụg/ml (giới hạn nhạy cảm), 8
|jg/ml (giá trị trung gian), 16 (jg/ml (giới hạn kháng) dựa vào thông số DĐH của 15 BN cho kết quả như sau:
Hình 3.2 Tỉ lệ BN đạt hiệu quả điêu trị (%T>MIC > 40%) tại các MIC=2, 4, 16ụg/ml
Nhằn xét:
- Tại MIC=2|jg/ml (giá trị nhạy cảm), %
T>MIC rất cao, 100 % BN đạt hiệu quả diệt
khuẩn
- Tại MIC=4ụg/ml (giới hạn nhạy cảm), 100
% BN đều đạt hiệu quả diệt khuẩn
- Tại MIC=8ụg/ml (giá trị nhạy cảm trung
gian), 11/15 BN đạt hiệu quả diệt khuẩn
- Tại MIC = 16 |jg/ml (giới hạn kháng), chỉ
3/15 BN đạt hiệu quả diệt khuẩn
3.4.2 Kết quả theo MIC khảo sát hai chủng vì
khuẩn thường gặp
Với 2 chủng được xem là tỉ lệ kháng thuốc
cao: A.baumannH, p.aeruginosa trên 30 BN kết
quả cho thấy: 100% chủng A.baumannii kháng
mạnh với imipenem (MIC=24-48Ịjg/ml), lúc này imipenem không có tác dụng Ngược lại, 100%
chủng p.aeruginosa còn rất nhạy với imipenem,
hầu hết MIC<l,5|jg/ml nên dựa vào thông số DĐH của 15BN chúng tôi thấy liều imipenem 2g/ ngày đạt hiệu quả điều trị cao
4 BÀN LUẬN:
4.1 Về thông sô' dược động học của nhóm BN nghiên cứu:
Đặc điểm nổi bật khi nhìn nhận các thông số DĐH cơ bản của imipenem (Cmax Qrán, AUCo-24,
ơs, T1/2) là sự dao động rất lớn giữa các cá thể
Sự dao động này chịu ảnh hưởng của 3 yếu tố: thuốc, kĩ thuật lọc và yếu tố thuộc về BN Tuy nhiên, các BN cùng dùng imipenem với chế độ liều như nhau nên đã được loại trừ ảnh hưởng
17
Trang 5một cách tối đa Tuy nhiên cũng cần lưu ý một
điểm quan trọng có thể đóng góp vào sự dao
động về DĐH là do imípenem ngoài thải trừ qua
thận và qua lọc máu còn có khả năng tự thủy
phân không đặc trưng ở vòng (3-lactam Thông
số lọc máu tương đối đồng nhất nên yẽu tố về
BN là quan trọng nhất ảnh hưởng tới sự dao
động này Các thông số DĐH (bảng 3.2): Cmax,
AUC, T i/2 có xu hướng giảm dần theo thứ tự suy
thận nặng, vừa và nhẹ, Cls cao hơn ở nhóm suy
thận nặng, thấp hơn ở nhóm suy thận nhẹ phản
ánh ảnh hưởng quan trọng của chức năng thận
đến thải trừ imipenem Bên cạnh đó, sự khác
biệt về sinh bệnh lí và các liệu pháp can thiệp
cũng góp phần gây nên một số trường hợp bất
thường về DĐH Nguyên nhân lớn gây nên sự
dao động phức tạp chính là do thay đổi Vd trên
BN ICU, là điều khó tiên đoán gây khó khăn lớn
nhất cho việc sử dụng thuốc Kết quả phù hợp
với nghiên cứu cùa Nguyễn Thanh Huyền1, và
nghiên cứu của Bezberg2 rằng không thể dự
đoán được nồng độ imipenem trên BN nặng, để
sử dụng hiệu quả nên tiến hành định lượng nồng
độ thuốc trong máu
Từ kết quả các thông số đánh giá thải trừ
thuốc qua con đường lọc máu cũng nhận thấy
rằng, các thông số ƠCWH, °/oơcwH, s tương đối
dao động và có xu hướng theo chức năng thận
Bên cạnh đó, các thông số lọc máu mặc dù đã cố
định nhưng do đặc điểm lâm sàng của BN nên
một số BN lọc máu với thông số khác đã góp
phần ảnh hưởng tới sự dao động của %ClcwH,-
Theo tiêu chí khi % CIcw h^ 25-30% là cỏ ý nghĩa
lâm sàng9, nghiên cứu có 9/15 BN có %
CI cwh >25% nên cần cân nhẳc chỉnh liều.
4.2 Vê kết quả đánh giá hiệu quả điều
trị:
- Kết quả xét nghiệm MIC 30 chủng
A.baumannii, p.aeruginosa cho thấy vi khuẩn rơi
vào một trong 2 trường hợp hoặc là cực nhạy
(P.aeruginosa) hoặc cực kháng {A.baumanniì) với
imipenem
- Imipenem là một kháng sinh có khả năng
gây độc tính trên hệ thần kinh trung ương, đặc
biệt với BN bị tổn thương thần kinh Khi vi khuẩn
đã kháng thuốc, việc dùng imipenem là không
hiệu quả, cho dù có tăng liều thì cũng chỉ gây độc tính và tốn kém chi phí
- Khi vi khuẩn nhạy cảm, mặc dù thuốc có thải trừ qua CWH nhưng liều 2g/ngày đạt hiệu quả điều trị Đặc biệt với vi khuẩn có MIC<2ụg/
ml, liều 2g/ngày đạt hiệu quả rất cao, có thê’ cân nhắc liều thấp hơn Kết quả này phù hợp với khuyến cáo của Fish4 và Tegeder10
5 KẾT LUẬN:
5.1 Kết quà khảo sát thông sô' Dược động học của imipenem liều 0.5g/6h trên BNCVVH:
- Các thông số DĐH dao động lớn giữa các
BN, có xu hướng biến đổi theo chức năng thận
- Độ thanh thải thuốc qua con đường lọc máu
CIcvvh chiếm 30,3±18,0% so với Cls cho thấy CWH đóng góp có ý nghĩa vào sự thải trừ imípenem
5.2 Kết quả đánh giá hiệu quả điều trị của imipenem liều 0.5g/6h trên BN CW H:
Dựa vào chỉ số PK/PD, có thể đánh giá: với vi khuẩn nhạy cảm có MIC < 4 pg/ml, liều 2 g/ngày cho hiệu quá điều trị cao; với vi khuẩn nhạy cảm trung gian có MIC = 4-8 (jg/ml, liều 2g/ ngày đạt hiệu quả điều trị; với vi khuẩn kháng, imipenem không có tác dụng
TÀI LIỆU THAM KHẢO
1 Nguyễn Thanh Huyền (2007), "Khảo sát tình
hình sử dụng và các thông số dược động học của Imipenem trên bệnh nhân lọc máu tĩnh mạch tĩnh mạch liên tục tại khoa Điều trị tích cực - Bệnh viện Bạch Ma!', khóa luận, tốt nghiệp dược sĩ Đại học,
trường Đại học DƯỢc Hà Nội
2 Belzberg H., et al (2004), "Imipenem Levels
Are Not Predictable in the Critically III patient", J
Trauma, 56, pp 111-117.
3 Cotton A., Franklin B D., Brett s, Holmes A (2005), "Using imipenem and cilastatin during con
tinuous renal replacement therapy", Pharm World
sci, 27, pp 371-375.
4 Fish D N., Teitelbaum I., Abraham E (2005),
"Pharmacokinetics and Pharmacodynamics of Imipenem during Continuous Renal Replacement
Therapy in Critically ill patients", Antimicrobial
Trang 6Agents and Chemotherapy, 6, pp 2421-2428.
5 Kubin C., Dzierba A (2005), "The Effects of
Continuous Renal Replacement on Anti-infective
Therapy in the Critically III", Journal o f Pharmacy
Practice, 18, pp 109-117.
6 Pea F., Viale P., Pavanl P Furlanut M
(2007), "Pharmacokinetic Considerations for antim
icrobial Therapy in Patients Receiving Renal Re
placement Therapy", Clin Pharmacokinet, 46(12),
pp 997-1038
7 Roberts J A., Paratz J., Paratz E., Krueger
W., Lipmanab J (2007), "Continuous infusion of b-
lactam antibiotics in severe infections: a review of
its role", International Journal o f Antimicrobial
Agents, 30, pp 11-18.
8 Roberts J A., et al (2009), "Pharmacokinetic
issues for antibiotics in the critically ill patient", Crit
Care Med, 37, pp 840-851.
9 Schetz M (2007), "Drug closing in continuous
renal replacement therapy: general rules", Current
Opinion in Critical! Care, 13, pp 645-651.
10 Tegeder I., Bremer F., Oelkers R., et al (1997), "Pharmacokinetics of imipenem-cilastatin in critically illpatients undergoing continuous
venovenous hémofiltration", Antimicrob Agents
Chemother, 12, pp 2640-2645.
XÁC ĐỊNH GIỐNG VÀ VÙNG TRỒNG CÂY DÂY THÌA CANH {GYMNEM A SYL- VESTRE(RETZ.) R.BR SCHULT) PHỤC vụ THựC HÀNH TRỒNG TRỌT TỐT
(GAP)
Trân Văn ơrf*\ Hoàng Th ế Chứé*}, Hoàng M inh Châu (**}
(*) Trường Đ ại học D ược Hà Nội, (**) công ty c ố phần Nam Dược
Summary
In order to develop protocols for GAP in cultivation Gymnema sytvestre, a medicinal plant used for treatment o f diabetes, this research had been carried out for two objectives: (i) to identify different varieties o f Gymnema sylvestre and (ii) to identify quantities o f GS4 o f the leaf from two different eco logical zones North-east and Red river delta Specimens had been collected from 11 localities in Viet nam, described by diagnosis method and compared by the quantity o f GS4 As a result, two varieties
o f Gymnema sylvestre had been differentiated by the color o f petals: the red-brown and the cream varieties However, the quantity o f GS4 o f the two varieties is similar One variety, the cream, had been cultivated in each site o f ecological zone: in Thai Nguyen pros/, (for North-east) and Nam Dinh prov (for Red river delta) with the same cultivating condition The quantity o f GS4 o f the sample from Thai Nguyen (5.57%) is remarkable higher than the sample from Nam Định (3.72%) The research had opend the door to GAP o f not only Gymnema sylvestre but also other medicinal plants In Vietnam.
Từ khoá: Dây thìa canh, GAP, Gymnema sylvestre
Đặt Vấn đê:
Dây thìa canh (Gymnema sylvestre (Retz.)
R.Br ex Schult) đã được sử dụng trong nền Y
học cổ truyền Ayurveda Ấn Độ từ hơn 2.000 năm
nay để chữa đái tháo đường (ĐTĐ)[9] Dựa trên
kinh nghiệm này, hàng loạt nghiên cứu đã được
thực hiện ở nhiều nơi trên thế giới như Mỹ, Nhật
Bản, Trung Quốc, v.v [7] tạo cơ sở cho sự ra
đời của nhiều chế phẩm điều trị ĐTĐ ở Việt
Nam, cây đã được nghiên cứu phát triển [1],[4],
[5],[6]và tạo ra sản phẩm hỗ trợ điêu trị ĐTĐ
Hoạt chất được công nhận rộng rãi của Dây thìa canh là GSi, là hỗn hợp các Saponin[10],[ll] Mặc dù vậy, việc sản xuất sản phẩm từ cây Dây thìa canh chủ yếu vẫn dựa trên nguồn nguyên liệu thu hái từ hoang dã, dẫn đến khó kiểm soát
về số lượng và chất lượng
Nhằm tạo ra dược liệu có chất lượng cao và
Ổn định, việc trồng trọt cây thuốc nói chung cần được thực hiện theo các qui định Thực hành trồng trọt tốt (GAP) áp dụng đối với cây thuốc [12], trong đó các yếu tố quan trọng hàng đầu là
19
