2/ Các azol: như ketoconazol, fluconazol là những dẫn chất imidazol, itraconazol, varicona- zol, voriconazol, posaconazol là những dẫn chất của triazol, đều được dùng đường toàn thân.. N
Trang 1THÒNG TIN THUỐC
CÁC THUỐC CHÔNG NẤM DÙNG ĐƯỜNG TOÀN THÂN
Actualités Pharmaceutiques 2009, 48(483): 49-52
Đàm Trung Bảo lược dịch
Bệnh nấm nguyên nhân do vi nấm gây ra,
gặp ở ngoài da, ở tóc, móng, ở niêm mạc bộ
phận sinh dục, nhưng cũng có thể ở mức độ toàn
thân
ở những bệnh nhân không suy giảm miễn
dịch, có bệnh nấm khu trú, ngoài da, thì một liệu
pháp điều trị tại chỗ thường là đủ Nhưng với
một bệnh nhân suy giảm miễn dịch (ghép tạng,
nhiễm HIV/AIDS, nghiện ma túy, dùng corticos
teroid lâu ngày, hay đái tháo đường, có bệnh về
huyết học ) nhiều khi bệnh nấm rất nghiêm
trọng: gây nhiễm nấm sâu trong cơ thể, nhiễm
toàn thân, đòi hỏi phải dùng một liệu pháp điều
trị toàn thân (tiêm hay uống)
Kê’ từ sau khi xuất hiện amphotericin B
(1955), các nhà sản xuất đã đưa ra thị trường
nhiều thuốc mới, có mối tương quan lợi ích /
nguy cơ ngày càng được cải thiện rõ rệt
Các họ thuốc chống nấm dùng đường
toàn thân
1/ Họ polyen: gồm có amphotericin B và nys
tatin Hai chất này là những kháng sinh macrolid,
trong phân tử có phần mang các dây nối đôi liên
hợp (phần kị nước) và một vòng lacton (phần
thân nước) Chính cực thân nước này mang lại
hoạt tính chống nấm Khi dùng theo đường
uống, amphotericin B được hấp thu rất ít ở dạ
dày và ruột, do đó không có tác dụng trong điều
trị nấm toàn thân Muốn có tác dụng toàn thân,
cần phải dùng theo đường tiêm Dạng thuốc tiêm
bình thưởng giá rẻ, nhưng có độc tính cao, đặc
biệt với thận Dạng liposom của amphotericin B
được dung nạp tốt hơn, nhưng giá thành khá
cao
2/ Các azol: như ketoconazol, fluconazol là
những dẫn chất imidazol, itraconazol, varicona-
zol, voriconazol, posaconazol là những dẫn chất
của triazol, đều được dùng đường toàn thân
3/ Các allylamin: như terbinafin
Cơ chế tác dụng của 3 họ thuốc này đều giống nhau thông qua ức chế sự sinh tổng hợp ergosterol, một thành phần cấu thành màng tế bào nấm với tế bào động vật, cholesterol là một thành phần của màng tế bào, được hình thành từ acetyl CoA qua một chuỗi phản ứng, thì thành phần tương tự với cholesterol trong màng tế bào nấm là ergosterol cũng được tạo nên từ acetyl CoA
Sơ đồ bên thể hiện sơ lược chuỗi phản ứng (sinh cholesterol ở động vật và ergosterol ở nấm)
và các đích tác dụng của mỗi họ trong 3 họ thuốc nói trên
Ngoài các chất trong 3 họ thuốc nói trên, còn
có caspofungin (họ Echinocandin) không có tác dụng trên chuỗi phản ứng tổng hợp ergosterol từ acetyl-CoA, mà có tác dụng ức chế enzym beta (1-3)D glucan synthetase, là enzym tham gia hỗn hỢp beta (1-3)D glucan, một trong những thành phần chủ yếu của lớp vỏ ngoài của nhiều loại nấm
Phổ kháng nấm
Đa số các thuốc kháng nấm dùng đường toàn
thân có tác dụng trong những bệnh nhiễm Can dida Amphotericin B có phổ tác dụng rộng, đặc
biệt trên những nấm men và những loại nấm sợi
như Candida, Blastomyces, Histoplasma capsula
tum và Aspergillus, còn griseofulvin tác dụng chỉ
hạn chẽ ở các nãm da (như microsorum, epider- mophyton và trichophyton) Terbinafin cũng có tác dụng trên nấm da và cũng tác dụng trên nấm
men loại Candida hay Pityrosporum, và một số
nấm sỢi và nấm lưỡng hình Chất 5-fluorocytosin
đặc biệt có tác dụng trên các loại nấm men Can
dida, Aspergillus, Blastomyces, Histoplasma, Coc- cidioides, Trichophyton, Cry'ptococcus neofor- mans Trong đó mỗi dẫn chất lại đặc biệt tác
dụng mạnh vào một chủng, như posaconazol tác
Trang 2Tạp chí Nghiên cứu dược và Thông tin thuốc I sô 1/2010
Acetyl CoA I Hydroxy methyl glutaryl CoA Acid mevalonic Squalen Squalen epoxidase ^ <—
2,3 -oxydosqualen
I
La nosterol Demethylase (Syt Puso) ^
•*-Demethyl lanosterol
Các allylamin (terbinofin)
Các allylamin (terbinofin)
Desmosterol
ị
Cholesterol
ị
Màng tế bào động vật
dụng mạnh trên loại nấm fusariose Chất caspo-
fungin tác dụng trên nấm Candida (bao gồm cả
c krusei và glabrata) và một số nấm sỢi
(,Aspergillus), nhưng không tác dụng trên Crypto-
coccus.
Kháng thuốc và cơ chế kháng thuốc
Đối với amphotericin B, nấm sẽ kháng thuốc
thông qua việc giảm, thậm chí làm mất đi ergos-
terol trong màng tế bào, và có thể có sự thay thế
ergosterol bằng các sterol khác Đối với các azol
thì sự kháng thuốc do tăng cường tạo enzym 14-
alpha demethylase có cấu trúc thay đối ở một
điểm, không làm giảm hoạt tính enzym, nhưng
làm giảm ái lực cúa các azol với enzym này Đối
với một số nấm, đặc biệt các nấm men, sự kháng
các azol là do các chất vận chuyển azol từ trong
tế bào ra bên ngoài (còn gọi là bơm azol CRD
hay MRD) được hoạt hóa Còn sự kháng 5- fluro-
cytosin là do giảm tính thấm của màng, không
cho thuốc xâm nhập vào trong tế bào, hoặc do
có sự thay đổi trong quá trình chuyển hóa thuốc
bên trong tế bào
Chì định
Amphotericin B được chỉ định trong những
bệnh nhiễm nấm sâu như nhiễm Candida (đường
tiêu hóa), nhiễm Cryptococcus, Aspergillus, các
Các polyen (amphotericin B)
Fecosterol
ị"*”
Ergosterol
ị
Màng tế bào nấm bệnh nhiễm nấm men, nhiễm nấm sợi xâm nhập
(như các loại nấm Mucorales, nấm Fusarium
v.v )
Amphotericin B dạng phức hợp với lipid được
Ưu tiên sử dụng cho những bệnh nấm sâu, khi bệnh nhân bị suy thận, hoặc khi không dung nạp với dạng bào chế thông thường, hoặc khi các dạng bào chế bình thường không có tác dụng Dạng phức hợp với lipid cũng còn cần thiết khi kết hợp với các thuốc có tác dụng độc với thận khác nhưciclosporin, kháng sinh aminosid 5-fluorocytosin bao giờ cũng phải dùng phối hợp với amphotericin B hoặc với fluconazol trong
nhiễm nấm Candida toàn thân, đặc biệt khi
nhỉễm nấm xương khớp, màng não, trong những
bệnh nhiễm nấm Cryptococcus ở thần kinh,
màng não
Griseofulvin đưực giới hạn chỉ định trong những bệnh nấm ngoài da, nấm tóc hay nấm ở móng chân, móng tay
Terbinafin chỉ dùng trong bệnh nấm móng chân, tay, nấm da vùng không có lông, tóc, trong bệnh dày lớp sừng bàn tay - bàn chân, hăm ở kẽ
(ngón tay, ngón chân), trong bệnh Candida ngoài
da
Trang 3Tạp chí Nghiên cứu dược và Thông tin thuôc I Số 1/2010
Fluconazol dùng trong nhiễm nấm Candida ở
tai, họng, thực quản, ở sâu toàn thân và nhiễm
Cryptococcus.
Caspofungin được khuyến cáo dùng trong
nhiễm Candida, Aspergillus nặng ở những bệnh
nhân kháng với amphotericin B, itraconazol
Chống chỉ định
Trừ amphotericin B và nystatin do ít hấp thu
qua đường tiêu hóa nên ít gây các tác dụng phụ
toàn thân khi dùng qua đường uống, các thuốc
khác đều có những chống chỉ định quan trọng
Griseofulvin bị chống chỉ định khi quá mẫn với
thuốc, hay trong trường hợp lupus ban đỏ, bệnh
nhân rối loạn chuyển hóa porphyrin
Terbinafin chống chỉ định khi quá mẫn với
thuốc hoặc khi suy gan hay suy thận nặng
Phụ nữ mang thai và cho con bú
Chỉ dùng amphotericin B cho phụ nữ mang
thai khi thật cần thiết Các thuốc azol có tiềm
năng gây quái thai, nên chống chỉ định đối với
phụ nữ mang thai Cũng như vậy, griseofulvin dễ
dàng qua nhau thai và có khả năng gây dị tật,
nên không dùng cho phụ nữ mang thai Các phụ
nữ đang ở tuổi sinh sản phải có biện pháp tránh
thai có hiệu quả khi dùng thuốc này
Terbinafin dễ bài tiết qua sữa, nên không
dùng cho phụ nữ đang cho con bú
Tác dụng không mong muốn
Có thể xảy ra những biến cổ không dung nạp
(quá mẫn cảm) nặng ngay sau khi dùng thuốc,
biểu hiện: mày đay kích thước lớn, phù Quincke,
sốc phản vệ kèm tụt huyết áp, khó thở, khó chịu,
tím tái các đầu chi, sốt, rùng mình, có thể gặp ở
đa số các thuốc chống nấm
Có thể xảy ra những biến cố do độc tính của
các thuốc chống nấm Độc tính trên đường tiêu
hóa có thể gặp với các thuốc griseofulvin, các
azol, terbinafin, 5-fluorocytosin và caspofungine
là: buồn nôn, nôn, ỉa chảy, chán ăn, mất vị giác
Độc tính thần kinh: thần kinh thị giác (30%),
lú lẫn, quang độc tính, chóng mặt, nhức đầu:
thấy ở griseofulvin và các azol
Độc tính với gan: tăng men gan, đặc biệt ở
các azol
Độc tính với máu: đặc biệt hay gặp với fluoro- cytosin và terbinafin
Độc tính với thận (phụ thuộc liều): giảm lọc qua tiểu cầu thận, hạ kali máu thấy ở ampho tericin B Dạng bào chế phức hdp với lipid của amphotericin B làm giảm các tác dụng phụ, đặc biệt là độc tính với thận
Tương tác thuốc
Các azol dùng đường toàn thân, đặc biệt là ketoconazol và itraconazol gây ức chẽ CYP 3A4,
do đó làm giảm chuyến hóa của nhiều thuốc và làm tăng độc tính của chúng: các statin (làm tăng nguy cơ tiêu cơ vân), các thuốc chõng đông kháng vitamin K, digoxin, ciclosporin, tacrolimus, các sulfamid hạ đường huyết, các alkaloid của cựa lõa mạch, rifampicin Các thuốc kháng acid làm giảm hấp thu của ketoconazol
Terbinafin gây ức chế CYP 2D6, do đó làm tăng độc tính của các thuốc là cơ chất của enzym này như tramadol, codein, lidocain
Ngược lại, griseofulvin lại gây cảm ứng CYP 3A4, do đó không nên phổi hợp cùng với các thuốc kháng histamin HI không có tác dụng an thần (astemizol, terfenadin), các statin, một số thuốc kháng virus (zidovudin)
Amphotericin B dùng đường tiêm không được dùng cùng với các thuốc hạ kali máu như các thuốc lợi tiểu hạ kali, các thuốc nhuận tràng kích thích, các corticosteroid, tetracosactid , cũng như với các thuốc độc với thận như các thuốc cản quang có chứa iod, các kháng sinh aminosid, các hóa trị liệu dẫn chất của platin hữu cơ, meth- otrexat ở liều cao, một số thuốc kháng virus (như pentamidin) foscarnet, các "ciclovir", ciclosporin, tacrolimus
Một sô' điểm cần chú ỷ trong thực hành
- Amphotericin B là thuốc chống nấm tiêu
chuẩn, có phổ hoạt tính rộng (CandidaAspergil
lus, Cryptococcus); chỉ dùng theo đường tiêm, có
tác dụng toàn thân, giá rẻ; nhưng có độc tính - đặc biệt quan trọng với thận Thuốc bào chế dưới dạng liposom giúp dung nạp tốt hơn, nhưng
bị hạn chế về giá thành
Trang 4Tạp chí Nghiên cứu dược và Thông tin thuốc I Số 1/2010
- Fluconazol: tác dụng trên các nấm men
(Candida; Cryptococcus), nhưng không tác dụng
trên các nấm sợi; có thế dùng đường uống hay
đường tiêm, ít độc, giá vừa phải; có vấn đề
kháng thuốc ở một số chủng nấm men (c
glabrata, c krusci).
- Itraconazol tác dụng trên Aspergillus, giá
vừa phải, được dùng qua đường uống, có sự dao
động về hấp thu giữa các cá thế; có tác dụng ức
chế CYP 3A4 nên gây nhiều tương tác thuốc
Voriconazol và posaconazol là các azol chống
viêm có hoạt phô’ rộng, đặc biệt có tác dụng trên
Candida, Aspergillus và các nấm sỢi khác Thuốc
có thể được dùng theo đường tiêm hay uống và
có độc tính thấp Tuy nhiên, cần cảnh giác khi dùng phối hợp với các thuốc khác, do tác dụng
ức chẽ enzym chuyển hóa thuốc, gây nhiều tương tác thuốc bất lợi
- Caspofungin là thuốc kháng nấm có hoạt
phổ rộng, có tác dụng mạnh trên Candida, As-
pergillus và các nấm sợi khác; rất dễ dung nạp,
nhưng lại không có dạng thuốc dùng đường uống và giá cũng khá đắt nên việc sử dụng thuốc này bị hạn chế
HIỆU QUẢ CỦA GLUCOSAMIN TRONG ĐIỀU TRỊ ĐAU XƯƠNG KHỚP
Nguyễn Phương Thúy, Nguyễn Hoàng Anh
1 Nguồn gốc
Glucosamin là một amino - mono - saccharid
có nguồn gốc nội sinh, là một thành phần giúp
tổng hợp glycosaminoglycan cẩu tạo nên mô sụn
trong cơ thể Glucosamin được tổng hợp bởi cơ
thể nhưng khả năng đó giảm đi theo tuổi tác
Glucosamin trên thị trường có nguồn gốc từ vỏ
tôm cua, động vật biến và có 3 dạng glucosamin
dùng trong điều trị là glucosamin Sulfat, glucosa-
min hydrochorid và N-Acetylglucosamin, trong đó
dạng muối Sulfat được cho là có hiệu quả nhất
DƯỢc điển Mỹ 32 có chuyên luận glucosamin Sul
fat natri clorid [1]
Chondroitin Sulfat là hợp chất hữu cơ thuộc
nhóm mucopolysaccharid hay còn gọi là nhóm
proteoglycan, được cấu tạo bởi chuỗi dài gồm
nhiều đơn vị kết hợp đường và protein Trong cơ
thể, chondroitin sunfat là thành phần tìm thấy ở
sụn khớp, xương, da, giác mạc mắt và thành các
động mạch Đê’ dùng làm thuốc, chondroitin Sul
fat được lấy từ sụn súc vật là lợn, bò, sụn cá
mập (shark cartilage)
2 Tính hiệu quả trong điêu trị viêm
xương khớp của glucosamin
Glucosamin và các muối của nó được dùng
khá rộng rãi như là các sản phẩm được cấp phép
hoặc chất hỗ trỢ sức khoẻ (health Supplemente)
trong các bệnh viêm xương khớp Trên thị
trường có nhiều chế phẩm kết hợp glucosamin với các thành phần khác như chondroitin, các vitamin, khoáng chất và các dược liệu
Việc glucosamin và các chế phẩm kễt hợp của
nó được sử dụng khá rộng rãi là do trước đây đã
có những nghiên cứu cho rằng sử dụng glucosa- min an toàn và có hiệu quả làm giảm đau và cải thiện chức năng trong bệnh viêm khớp xương mãn tính Tuy vậy, qua các phân tích gộp (phân tích meta) về các nghiên cứu có đối chứng pla- cebo (giả dược) ngẫu nhiên đã kết luận: sở dĩ có nhận định về tác dụng của glucosamin như trên
là do có thiếu sót về phương pháp thiết kế nghiên cứu và đôi khi là sự thiên vị trong công
bố kết quả đã dẫn đến sự thổi phồng về những lợi ích tiềm năng của glucosamin [3], [4]
Từ trước đến nay có nhiều nghiên cứu đưa ra những kết luận trái chiều nhau về tính hiệu quả trong điều trị viêm xương khớp của glucosamin Năm 2007, các nhà khoa học của Đại học Y khoa Boston (Mỹ) đã tiến hành một nghiên cứu để tỉm
lý do khiến cho kết quả của các nghiên cứu về glucosamin lại khác biệt nhau như vậy [5] và họ nhận ra rằng phần lớn các nghiên cứu đưa ra kết quả tích cực về glucosamin được tài trợ bởi các nhà sản xuất các chế phẩm glucosamin, trong khi
đa số các nghiên cứu được các nhà khoa học trung lập tiến hành thì đều không tỉm thấy hiệu quả chữa bệnh của hoạt chất này