Hàng năm, C ơ quan quản lý dược phẩm của úc TGA đều nhận được báo cáo về tiêu cơ vân ở bệnh nhân sử dụng phối hợp một thuốc ức chế enzym HMG-CoA reductase statin và một kháng sinh macrol
Trang 1Tạp chí NGHIÊN cứu D ư ợc VÀ THÔNG TIN THUỐC Sô'3 năm 2010
Sự phối hợp statin-macrolid và hôi chứng
tiêu cơ vân cốp
Đỗ Thu Giang dịch
Nguồn: Medicines Safety Update No 5, 2010
Tóm tắt
S ự p h ố i h ợ p m ộ t k h á n g s in h m a c ro lid v ớ i
m ộ t sta tin c ó thể làm tăng n g u y c ơ m ắ c bệnh
tiêu c ơ vân cấp T rong trư ờ n g h ợ p cầ n c h ỉ
địn h kh á n g s in h m a c ro lid ch o b ện h nhân
Báng: Các yếu tổ làm
Các thuốc dùng đổng thời
Amidaron
Các thuốc kháng nấm azol
Cyclosporin
Diltiazem
Delavirdin
Efavirenz
Fibrat
Nước bưởi ép
Imatinib
Các kháng sinh macrolid
Các thuốc ức chế protease
Acid nicotinic
Tacrolimus
Verapamil
V iệc phối hợp clarithromycin hoặc
erythromycin với simvastatin hoặc
atorvastatin làm tăng nguy cơ mắc
bệnh cơ và hội chứng tiêu cơ vân cấp do statin
Hàng năm, C ơ quan quản lý dược phẩm của úc
(TGA) đều nhận được báo cáo về tiêu cơ vân ở
bệnh nhân sử dụng phối hợp một thuốc ức chế
enzym HMG-CoA reductase (statin) và một
kháng sinh macrolid Do vậy các cán bộ y tế cần
thận trọng khi sử dụng dạng phối hợp này Trong
trường hợp cần chỉ định macrolid cho bệnh nhân
đang điều trị với statin, nên cân nhắc việc tạm
thời dừng statin hoặc lựa chọn kháng sinh khác
Cần lưu ý đặc biệt với những bệnh nhân đang
dùng liêu cao statin, đang có bệnh nguy cơ mắc
kèm, bệnh nhân cao tuổi hoặc đang sử dụng
thuôc có nguy cơ cao làm tăng khả năng tiêu cơ
vân cấp của statin (xem bảng trên) Yêu cầu
đa ng đ iề u trị v ớ i statin, n ên câ n n h ắ c v iệ c
d ừ n g statin tạm th ờ i h o ặ c lự a c h ọ n kh á n g
s in h khác.
bệnh nhân đang được điều trị với statin báo cáo ngay với cán bộ y tể khi có dấu hiệu nhức cơ, đau cơ, yếu cơ đặc biệt nếu kèm theo cảm giác khó chịu, sốt, nước tiểu sẫm màu
Tính đến tháng 7 năm 2010, TG A đã nhận được 25 báo cáo về bệnh tiêu cơ vân ở bệnh nhân dùng phối hợp một kháng sinh macrolid với một statin Trong số này, 80% bệnh nhân có ít nhất 1 yếu tố nguy cơ mắc bệnh cơ trước khi sử dụng clarithromycin hoặc erythromycin Gần 50%
số ca có từ 2 yếu tố nguy cơ trở lên Yếu tố nguy
cơ phổ biến nhất là tuổi cao; liều cao statin; phối hợp với diltiazem, cyclosporin hoặc gemfibrozil; bệnh suy giáp hoặc đái tháo đường Điều này nhât quán với một bản phân tích trước đây về các báo cáo gửi tới TGA
Các báo cáo gửi tới TG A đều liên quan tới
tăng nguy cơ m ắc chúng tiêu cơ vân k h ì dùng statin
Các bênh mắc kèm
Suy thận Suy gan Đái tháo đường Suy tuyến giáp Phẫu thuật Nhiễm trùng, chấn thương, rối loạn chuyển hóa
Tuổi
>70 tuổi
Liều statin
Liều cao, ví dụ: > simvastatin 40 mg/ngày
116
Trang 2Tạp chí NGHIÊN cứu Dược VÀ THÔNG TIN THUỐC So 3 năm 2010
simvastatin hoặc atorvastatin Cả hai statin này hoặc không tham gia vào quá trình chuyển hoá đều bị chuyển hoá bởi cytochrom P450 3A4 - của pravastatin, fluvastatin và rosuvastatin đồng nhóm bị ức chế bởi clarithromycin và erythromy- thời 2 kháng sinh azithromycin và roxithromycin cin Tương tác giữa các statin khác và các mac- không ức chế CYP3A4
rolid khác ít có khả năng xảy ra vì CYP3A4 ít
Tính an toàn của tiotropium - Kết luận của cơ quan quàn lý thực phâm và dược phẩm của Mỹ (FDA)
Đỗ Thu Giang dịch
Nguồn: The New England Journal of Medicine, 2010, 363;12: 1097 -1099
Bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính (COPD)
là một trong số các nguyên nhân gây
tử vong hàng đầu trên toàn thế giới
Năm 2004, Cục quản lý thực phẩm và dược
phẩm Mỹ đã thông qua việc sử dụng tiotropium
giải phóng bằng dụng cụ Handihaler - chế phẩm
giãn phế quản kháng cholinergic tác dụng kéo
dài đầu tiên được sử dụng trong điều trị COPD
Tiotropium được chứng minh có tác dụng giãn
phế quản duy trì trong vòng 24 giờ và làm giảm
mức độ nghiêm trọng của COPD Tuy nhiên mối
lo ngại về tính an toàn của tiotropium đang tăng
lên
Khả năng thuốc làm tăng nguy cơ mắc đột
quỵ được Boehringer Ingelheim - nhà sản xuất
tiotropium - báo cáo lần đầu tới FDA tháng 11
năm 2007 Dữ liệu phân tích gộp từ 29 thử
nghiệm đối chứng có kiểm soát cho thấy sự gia
tăng tỷ lệ đột quỵ ở nhóm sử dụng tiotropium
Tháng 9 năm 2008, Singh và cộng sự công
bố một phân tích gộp gồm 17 thử nghiệm lâm
sàng ngẫu nhiên đánh giá nguy cơ tim mạch liên
quan đến các thuốc kháng cholinergic đường khí
dung Kết quả cho thấy nguy cơ tương đối xảy ra
các biến cố tim mạch ở nhóm sử dụng các thuốc
kháng cholinergic (phối hợp tiotropium Handi-
haler và ipratropium) so với nhóm phối hợp pla
cebo và kiểm soát tích cực là 1,60 (khoảng tin
cậy (Cl) 95%: 1,22-2,10)
Boeringer Ingelheim cũng báo cáo nguy cơ
gia tăng tỷ lệ tử vong do các nguyên nhân bất kỳ
liên quan đến dạng chế phẩm tiotropium khác
giải phóng bằng dụng cụ Respimat (sản phẩm
chưa được phép lưu hành tại Mỹ) Cả 3 thử
nghiệm lâm sàng đối chứng có kiểm soát tiến
hành với dạng chế phẩm tiotropium Respimat
đều cho thấy sự khác biệt về tỷ lệ tử vong Trong
các thử nghiệm phối hợp, nguy cơ tử vong trong
quá trình điều trị với liều 5ụg tiotropium Respimat
một lần mỗi ngày so với placebo là 1,7 (khoảng
tin cậy 95%: 1,1-2,8)
Trái với những thử nghiệm trên, thử nghiệm UPLIFT đã không ghi nhân sự gia tăng nguy cơ nhồi máu cơ tim, tử vong do nguyên nhân tim mạch hoặc tử vong do nguyên nhân bất kỳ khi so sánh tiotropium Handihaler với placebo (xem bảng) UPLIFT là một thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng lớn kéo dài 4 năm và công bố kết quả vào cuối năm 2008 Trong thử nghiệm này, dữ liệu về tử vong bao gồm cả tình trạng tử vong của bệnh nhân đã rút khỏi nghiên cứu được thu thập về sau và nguyên nhân tử vong được đánh giá bởi một uỷ ban độc lập Với 17.721 “năm đời bệnh nhân” phơi nhiễm, thử nghiệm UPLIFT có
dữ liệu về tính an toàn cho bệnh nhân mắc COPD lớn gấp 4 lần thử nghiệm giả dược có kiểm soát về tiotropium Handihaler và gấp 2 lần
dữ liệu về tính an toàn chung của tiotropium
Do sự khác biệt về kết quả của thử nghiệm UPLIFT và phân tích gộp của Singh và cộng sự, FDA đã triệu tập một cuộc họp của uỷ ban chuyên gia về vấn đề dị ứng thuốc liên quan đến phổi vào ngày 19/11/2009 để thảo luận về các
dữ liệu liên quan đến nguy cơ tim mạch và tử vong
Trong một cuộc bỏ phiếu lấy ý kiến, hầu hết các chuyên gia đều đồng ý rằng dữ liệu của U P LIFT đã xác định thoả đáng các dấu hiệu đột quỵ tiềm tàng và dấu hiệu bệnh tim mạch Các thành viên tham gia đều lưu ý rằng những hạn chế về mặt phương pháp của phân tích gộp của Singh
và cộng sự có thể giải thích cho sự khác nhau giữa 2 nghiên cứu này Điều này bao gồm cả việc lựa chọn thử nghiệm có nguy cơ - giới hạn ở những thử nghiệm có báo cáo về các biến cố tim mạch; sự thiếu đánh giá về thời gian theo dõi bệnh nhân, không xét đến tỷ lệ ngừng thuốc khác nhau trong khi tỷ lệ này cao hơn đang kể ở nhóm bệnh nhân sử dụng giả dược;
(Xem tiếp trang 113)
117