Tổng quan về lupus ban đỏ hệ thống và các phương pháp điều trị hiện nay (bài dịch)

Bệnh nhân có thể cẩn đến những liệu pháp điểu trị không dùng đến thuốc dựa trên biểu hiện của các bệnh mắc kèm như ăn kiêng và luyện tập với những bệnh nhân có bệnh tim mạch.. Hơn nữa, b

Tổng quan về Lupus ban đỏ hệ thống và các phương pháp điều trị hiện nay

Người dịch : Cao Thị Thu Huyền

Nguồn: Formulary 2011;46: 7 78-194

Tóm tắt

Lupus ban đỏ hệ thống (SLE) là m ộ t rố i loạn tự miễn, có ảnh hưởng đến nhiêu bộ phận trong cơ thê gồm da, thận và não Nguyên nhân chính xác g â y bệnh còn chưa được làm sáng tỏ, song yếu tô'di truyền, nguồn gốc chủng tộc, yểu tô'môi tn rờ n g và các loại thuốc đêu có th ể liên quan đến sự p h át triển của bệnh Phụ nữ, ngư ờ i M ỹ gốc Phi và gốc La tinh có khả năng m ắc SLE cao hơn Việc chẩn đoán sớm và lự a chọn phưoTig pháp điêu trị hiệu quả làm cải thiện đáng k ể tỷ lệ sống sót sau 5 ,1 0

và 2 0 năm Những biện pháp điều t r ị không dùng thuốc còn hạn chế, phần lớn liên quan đến việc ngăn không tiếp xúc với ánh nắng m ặ t trời, m ặc quân áo bảo vệ và bôi kem chống nắng Việc điêu tr ị bằng thuốc thư ờng hư&ng tó i các triệu chứng đặc hiệu hay các cơ quan có liên quan Phương pháp điêu ừ ị bao gôm sử dụng các thuốc steroid, các thuốc chông sốt rét, các thuốc g â y độc tế b ào /ứ c chế miễn dịch B ài tổng quan này đê cập đến diễn biến lâm sàng của SLE, các phư tm g pháp điêu t r ị khác nhau và điêu trị các rố i loạn đặc hiệu của bệnh n h ư viêm thận do lupus.

Lupus ban đỏ hệ

thống là m ột bệnh viêm,

tự miễn, đa cơ quan Tỷ

lệ mắc bệnh SLE hàng

năm tại Mỹ là từ 2,0 đến

7,6 ca/100 000 người/

năm và tỷ lệ phổ biến

của bệnh là 14,6 đến 6 8

ca/100 000 người Tỷ lệ

sống sót sau 5 năm đã

tăng lên từ 50% số bệnh

nhân tới 8 8% rồi tới 96%

số người được chẩn

đoán SLE Tỷ lệ sống

sót sau 10 năm là 95%

và 71% lấn lượt đối với

bệnh nhân trẻ và bệnh

nhân cao tuổi hơn Tỷ

lệ sổng sót sau 2 0 năm

hiện nay ước tính đạt

khoảng 80%, do được

chấn đoán sớm và có

nhiều phương pháp điểu trị hiệu quả hơn

SLE chủ yếu gặp ở người trưởng thành, thường là

phụ nữ ở độ tuổi sinh sản (từ 20 đến 40 tuổi), tỷ lệ nữ

giớiinam giới là từ 9:1 đến 15:1 Khoảng 8% đến 15%

số ca xảy ra ở trẻ em Người cao tuổi được chẩn đoán

SLE thường có biểu hiện bệnh nhẹ hơn Các yếu tố

vể di truyền và chủng tộc cũng liên quan đến việc

tăng nguy cơ mắc SLE Phụ

nữ Mỹ gốc Phi có tỷ lệ cao gấp 3 đến 4 lẩn so với phụ

nữ da trắng Thêm vào đó, người gốc Phi vùng Caribê, người Châu Á, người dân Châu Mỹ bản địa và người gốc La tinh có tỷ lệ mắc SLE cao hơn người da trắng Điều này khác so với lupus ban đỏ gây ra bởi thuổc (DILE), căn bệnh gây ra trên nữ giới và nam giới với tỷ lệ tương đương nhưng có tỷ lệ cao hơn và mức độ nghiêm trọng hơn

ở người da trắng so với người Mỹ gốc Phi

Sinh lý bệnh/ Nguyên nhân

Sự tiến triển của SLE là

m ột quá trình miễn dịch phức tạp do rối loạn điểu hòa tế bào lym pho B và lym pho T, sự sản xuất kháng thể và sự hình thành phức hợp miễn dịch Cytokin được cho là có vai trò quan trọng trong SLE; tuy nhiên, phạm vi tác động của nó lên sự phát triển của lupus vẫn chưa rõ ràng Sự liên quan này giúp giải thích sự khác nhau giữa những biểu hiện lâm sàng

vào đó, tổn thương thận và hệ thẩn kinh trung ương

không xảy ra ở đa số các trường hợp Thời gian xuất

hiện các biểu hiện bệnh thường từ 4 đến 20 tuán sau

khi bắt đáu dùng thuốc, song m ột số trường hợp xảy

ra sau vài năm sau khi dùng thuốc

Đánh giá kết qủa điều trị

Tiến triển của bệnh; Tiến triển của SLE chia làm

3 dạng: bùng phát, mạn tính và tiềm ẩn Đợt bùng

phát hay tái phát bệnh xảy ra đ ộ t ngộc và không thể

dự báo trước, bệnh nhân thường có trạng thái sức

khỏe tố t giữa các đợt phát bệnh Các yếu tố có thể

gây phát bệnh bao góm căng thẳng, làm việc quá

mức, khủng hoảng tâm lý, ánh sáng mặt trời, tia tử

ngoại, nhiễm khuẩn, chấn thương, phẫu thuật, mang

thai, ngưng thuốc đột ngột, không tuân thủ điểu trị,

dùng thuóc và tiêm chủng Xét nghiệm huyết học

không hữu ích trong việc dự đoán đợt phát bệnh

bởi nó có thể xảy ra dù không có biểu hiện lâm sàng

nào SLE mạn tính có số loại biểu hiện dai dẳng như

viêm màng hoạt dịch mạn, giảm tế bào máu mạn,

lupus dạng đĩa thể hoạt động Các chứng bệnh mạn

tính này có thể hoặc không cán điểu trị Những bệnh

nhân có trạng thái tiềm ẩn có thời gian thuyên giảm

lâu trước khi xuất hiện thêm đợt bùng phát mới

Bệnh nhân có thể bị các bệnh mắc kèm có liên quan

đến SLE (như rối loạn tâm thẩn - thẩn kinh và viêm

thận)

Đánh giá tiên triển của bệnh:Tiến triển của bệnh

có thể được đánh giá bằng các bộ công cụ đã được

thẩm định như chỉ số tiến triển bệnh lupus ban đỏ

hệ thống (SLEDAI), thang đánh giá Quốc gia về độ an

toàn của estrogen trên bệnh lupus ban đỏ (SELENA),

thang đánh giá bệnh lupus của Anh (BILAG), tiêu

chuẩn đổng thuận Châu Âu vể đánh giá tiển triển

bệnh lupus (ECLAM), hay tiêu chuẩn đánh giá tiến

triển của lupus ban đỏ hệ thống (SLAM), là những

tiêu chuẩn giúp dự đoán tố t vế tổn thương, tình

trạng viêm có hổi phục và tử vong Nhóm chuyên

trách về SLE của Hiệp hội Châu Âu về chống bệnh

thấp khớp (EULAR) đã để nghị cẩn phải có ít nhất

m ột trong những tiêu chuẩn trên để giám sát tiến

triển của bệnh Chỉ sổ tiến triển bệnh lupus (LAI) là

m ột thang đo trực quan để đánh giá chung và trên

từng cơ quan Chỉ số tổn thương của cơ quan hợp

tác quốc tế về lupus hệ thống/ACR (SLICC/ACR) ghi

nhận số lượng các tổn thương cơ quan không hói

phục Để đánh giá tình trạng sức khỏe có thể sử

dụng tiêu chí chất lượng sóng liên quan tới sức khỏe

(HRQOL) hay phiếu khảo sát ngắn về sức khỏe gốm

36 mục (SF-36)

146 Nghiên Cứu dược Thống t l n t h u õ c Sỗ 4/201 ì

Theo dôi: Bệnh nhân với tình trạng bệnh không

ổn định có thể cẩn được theo dõi thường xuyên vào mỗi tuần Những bệnh nhân ở tình trạng ổn định hơn nói chung có thể thăm khám 3 đến 4 tháng/lán Khám lâm sàng bao góm da, niêm mạc, hạch bạch huyết, ngực, tim , bụng, tứ chi, các hệ thống cơ xương

và thẩn kinh Các xét nghiệm bao gồm đếm sổ lượng

tế bào máu ngoại vi, số lượng tiểu cẩu, creatinin, xét nghiệm chức năng gan và phân tích nước tiểu Có thể cẩn đến những giám sát khác dựa trên phác đồ điều trị của bệnh nhân và các cơ quan đích có liên quan Các thông số giám sát cụ thể cắn cho từng loại thuốc được thảo luận dưới đây trong phần điéu trị

Điều trị không dùng thuốc

Có rất ít tài liệu trong y văn để cập đến việc điểu trị SLE không dùng thuốc Dù thiếu bằng chứng, những hướng dẫn từ EULAR và ACR đã đưa ra được m ột sổ khuyến cáo Tất cả những bệnh nhân mắc SLE cẩn được bảo vệ bởi tác động từ mặt trời do gắn 1/3 số bệnh nhân nhạy cảm với nguồn sáng này Bệnh nhân nên được hướng dẫn tránh tiếp xúc trực tiếp với ánh sáng mặt trời, dùng quẩn áo bảo vệ và bôi kem chổng nắng để ngăn chặn tia tử ngoại UVA và UVB Bệnh nhân nên được tư vấn tránh dùng giường có chất liệu thuộc da Điều này đặc biệt quan trọng đối với những bệnh nhân SLE có tổn thương da Ngừng hút thuốc cũng được khuyến cáo nên áp dụng với tất cả bệnh nhân SLE bởi những người hiện đang hút thuốc có chỉ sổ SLEDAI cao hơn những người trước đây đâ từng hút hay chưa bao giờ hút thuốc

Bệnh nhân cũng cán duy trì dinh dưỡng hợp lý, trong đó cán bổ sung đủ lượng calci và vitam in D Điều này đặc biệt quan trọng đối với những bệnh nhân điểu trị dài ngày bằng glucocorticoid Nồng độ vitam in D cũng nên được theo dõi định kỳ, do bệnh nhân được khuyến khích tránh tiếp xúc ánh sáng mặt trời nên có thể gây ra việc chuyển đổi không

đủ vitam in D trên da Thêm vào đó, bệnh nhân được khuyên nên tập thể dục đều đặn Bệnh nhân có thể cẩn đến những liệu pháp điểu trị không dùng đến thuốc dựa trên biểu hiện của các bệnh mắc kèm (như ăn kiêng và luyện tập với những bệnh nhân có bệnh tim mạch)

Điều trị bằng thuốc

Các hướng dẫn của ACR (1999) và của EULAR (2008) là những hướng dẫn được sử dụng phổ biến nhất nhưng cũng có m ột vài điểm hạn chế, đặc biệt

là hướng dẫn của ACR bởi tính chất thiếu cập nhật của tài liệu Các loại thuốc mới hơn đã không được

đưa vào hướng dẫn bởi khi đó chúng chưa được đưa

vào sử dụng tại thời điểm xây dựng hướng dẫn

Điều trị SLE mang tính cá thể rất cao và phụ thuộc

vào biểu hiện triệu chứng, các cơ quan tổn thương

và mức độ nặng của bệnh Thời gian điều trị cũng có

tính cá thể cao và dựa vào đáp ứng của từng bệnh

nhân Các thuốc điểu trị sốt rét và NSAIDs có hiệu

quả trong việc điều trị các triệu chứng nhẹ như đau

khớp và các biểu hiện trên da Corticoid đường uống

và các thuốc gây độc tế bào được sử dụng trên bệnh

nhân nặng hơn Các thuốc khác (cỵclophosphamid,

các thuốc ức chê' miễn dịch, tacrolimus) có thể được

sử dụng tùy vào mức độ nặng của bệnh cũng như

các cơ quan tổn thương khác nhau Belimumab là

m ột hoạt chất mới được phê duyệt sử dụng trên

bệnh nhân từ thể nhẹ tới trung bình đang điều trị

bằng phác đồ chuẩn

NSAIDs: Các NSAIDs thường được kê cho bệnh

nhân SLE do hơn 90% bị đau khớp hoặc viêm đa

khớp Do có ít dữ liệu vể khả năng cải thiện các tiêu

chí lâm sàng của SLE nên sử dụng thận trọng các

NSAIDs và cẩn cân nhắc tới những nguy cơ khi dùng

thuốc trong m ột thời gian dài NSAIDs có tác dụng ức

chế COX-2, làm ức chê' tổng hợp các prostaglandin là

trung gian gây viêm và đau Bên cạnh COX-2, NSAIDs

có thể ức chê' cả COX-1, gây ức chê' prostaglandin có

vai trò trong việc bảo vệ niêm mạc đường tiêu hóa Do

đó, NSAIDs có thể gâỵ xuất huyết tiêu hóa, đặc biệt là

ở những bệnh nhân dùng thuốc trong thời gian dài

và/hoặc trên những bệnh nhân đang được điều trị

bằng corticoid Do vậy, cẩn dùng những NSAIDs ức

chê' chọn lọc COX-2, như celecoxib và tránh những

thuốc ức chế không chọn lọc như piroxicam và

ketorolac Hơn nữa, bệnh nhân dùng NSAIDs trong

thời gian dài cắn được dùng thêm thuốc ức chế bơm

proton hay kháng thụ thể H2 để ngăn ngừa các biến

chứng và giảm thiểu những tác dụng có hại Bệnh

nhân dùng thuốc lâu dài nên được đếm số lượng

tế bào máu và nồng độ creatinin huyết thanh hàng

năm và được hướng dẫn theo dõi những dấu hiệu/

triệu chứng của xuất huyết (chảy máu bất thường,

xuất hiện máu trong phân hay nước tiểu)

Thuốc điều trị sốt rét: Các thuốc điểu trị sốt

rét được sử dụng để điểu trị và ngăn ngừa các đợt

phát bệnh đặc biệt hữu ích cho đau khớp không

kiểm soát được bởi NSAIDs Các thuốc này cũng có

thể có tác dụng trên m ột số tổn thương ngoài da

Hydroxỵchloroquin là thuốc điếu trị sốt rét được kê

đơn nhiều nhất, có mặt trong 95% số đơn thuốc cho

bệnh này tại Mỹ Điều này do thuốc ít có khả năng

gây tác dụng có hại trên mắt và tiêu hóa hơn so với

các thuốc điểu trị sốt rét khác Hydroxychloroquin cũng cho thấy có tác dụng duy trì việc thuyên giảm bệnh, bảo vệ chống lại các biến cổ vể mạch máu

và huyết khối và cải thiện nồng độ lipid M ột thuốc kháng sốt rét khác là cloroquin cũng có thể được sử dụng

Cơ chế tác dụng của các thuốc điểu trị sốt rét trong việc điểu trị SLE chưa được làm sảng tỏ hoàn toàn nhưng có thể là do đặc tính ức chế miễn dịch và chống viêm đã được biết tới của th u ố c Thuốc cũng

có tác dụng ức chế hấp thụ tia uv, giúp làm giảm tổn thương da

Tác dụng bất lợi thường gặp nhất bao góm rối loạn tiêu hóa, phản ứng trên da, đau đẩu và chóng mặt Các phản ứng có hại nghiêm trọng nhưng hiếm gặp bao gồm rối loạn tâm thần, co giật, gây độc với thần kinh, bệnh cơ xương, bệnh cơ tim và độc với thị giác, có thể gâỵ mất thị lực vĩnh viễn ACR khuyến cáo tấ t cả các bệnh nhân cần phải trải qua cuộc kiểm tra cơ bản về thị lực trước khi bắt đẩu sử dụng các thuốc điều trị sốt rét, sau đó là các đánh giá nhãn khoa được thực hiện cứ 6 hay 12 tháng m ột lẩn Hội Nhãn khoa Hoa Kỳ năm 2002 đâ công bố khuyến cáo cho việc ngăn ngừa bệnh lý võng mạc Khuyến cáo này dựa trên gánh nặng kinh tế của việc kiểm tra thường xuyên, nguy cơ cho bệnh nhân và thời gian điểu trị bằng thuốc kháng sốt rét Do chưa có các thông số chuẩn cho việc kiểm tra, nên tuân thủ các tiêu chuẩn thực hành ưu tiên của Hội Nhãn khoa Hoa Kỳ dựa trên độ tuổi bệnh nhân nếu như không

có các yếu tố nguy cơ

G/ucocorí/co/d; Glucocorticoid đường toàn thân

được sử dụng đơn độc hoặc kết hợp với các thuốc ức chê' miễn dịch khác cho bệnh nhân đã có tổn thương

rõ rệt trên các cơ quan, đặc biệt là thận và hệ thẩn kinh trung ương Liểu cao (40 đến 60 m g/ngày với prednison hay tương đương prednison) được dùng cho những bệnh nhân SLE nặng, trong khi liểu 10

m g/ngày hay thấp hơn dùng cho bệnh nhân SLE nhẹ hơn để kiểm soát các triệu chứng trên da hay

có xương khớp không đáp ứng với các thuốc khác Liều dùng và dạng bào chế có thể thay đổi tùy theo mức độ nặng của bệnh và các biến chứng nhưng thời gian điểu trị nên được rút ngắn nhất có thể để tránh các biến chứng như đau cơ, loãng xương, tăng huyết áp, tiểu đường, xơ vữa mạch máu và nhiễm khuẩn Các bệnh nhân có liệu trình điểu trị dài ngày nên được theo dõi định kỳ về những biến chứng này Nên kiểm tra cholesterol toàn phẩn và mật độ xương hàng năm Nổng độ đường huyết nên được kiểm tra

3 đến tháng m ột lẩn

Các thuốc gây độc tè bào/ức chế miễn dịch;

Những bệnh nhân không đáp ứng với thuốc kháng

sốt rét hay glucocorticoid nên được cân nhắc sử

dụng các thuốc ức chế miễn dịch cho những biểu

hiện bệnh nặng hơn Các chất thuộc nhóm này bao

gồm cỵclophosphamid, azathioprin, m ycophenolat

m ofetil và m ethotrexat Phẩn lớn những dữ liệu

vể các thuốc này đểu tập trung trên viêm thận do

SLE Cần lưu ý tránh sử dụng m ycophenolat mofetil,

cyclophosphamid, azathioprin và m ethotrexat trong

thai kỳ M ột số thuốc có khả năng gây ra các triệu

chứng về tâm thẩn cũng như những biểu hiện nặng

trên da

Đường tiêm tĩnh mạch với cỵclophosphamid nói

chung hay được sử dụng hơn do ít có tác dụng phụ

hơn so với đường uống Có thể tiêm tĩnh mạch cùng

với acid m ercapto-ethanesulphonic (mesna) để

giảm nguy cơ gây tổn thương bàng quang khi dùng

cỵclophosphamid M ycophenolat có nhiều hứa hẹn

hơn khi so sánh với cỵclophosphamid; tuy vậy, vẫn

thiếu dữ liệu vể việc sử dụng lâu dài thuốc này, nên

cyclophosphamid vẫn được ưu tiên dùng kết hợp

với thuốc steroid để điểu trị viêm thận hệ tàng sinh

M ột số thuốc khác (fludarabin và cladribin) cũng

được thử nghiệm trên bệnh nhân nặng và dai dẳng

hơn Phẩn lớn dữ liệu của các thuốc này từ những

thử nghiệm không đối chứng hay và m ột số rất ít

thử nghiệm có đối chứng, cẩn th iế t tiến hành thêm

các thử nghiệm lâm sàng có đối chứng để có thể chỉ

định sử dụng các thuốc này

Belimumab: Vào tháng 3/2011, belimumab

(Benlysta) được FDA phê duyệt cho điểu trị cho bệnh

nhân SLE thể hoạt động dương tính với tự kháng

thể đang được sử dụng phác đổ điểu trị chuẩn

Belimumab có cơ chế tác dụng riêng biệt làm rối

ioạn chức năng hoạt động của tế bào B bằng cách ức

chế yếu tố hoạt hóa tế bào lym pho B (BlyS) Sự giảm

nồng độ BlyS có liên quan đến việc cải thiện bệnh và

sự tăng nồng độ BlyS liên quan đến việc trẩm trọng

hơn bệnh cũng như xuất hiện các đợt bùng phát

bệnh ở mức độ nhỏ và trung bình

Độ an toàn và hiệu quả của belim um ab đã được

đánh giá trong 3 nghiên cứu ngẫu nhiên và mù đôi

có đối chứng với giả dược Trong tấ t cả 3 nghiên

cứu này, bệnh nhân mắc SLE theo tiêu chuẩn của

ACR và đang theo các phác đổ điều trị chuẩn gồm

corticosteroid, thuốc kháng sốt rét, NSAIDs và thuốc

ức chế miễn dịch (dùng đơn độc hay phối hợp)

Không lựa chọn bệnh nhân dùng cyclophosphamid

cùng với những bệnh nhân bị viêm thận do lupus

hay bệnh lý thẩn kinh trung ương

148 Nghiên Cứu duọc Thông tin thuõc SỐ4/2011

Nghiên cứu pha 2 gồm các bệnh nhân có tiền sử phát hiện được tự kháng thể và có kết quả đổng nhất giữa tỷ lệ % thay đổi ở điểm số SELENA-SLEDAI và thời gian có đợt bùng phát n h ẹ /tru n g bình hay nặng.Đánh giá trên toàn bộ quần thể nghiên cứu, belimumab tỏ

ra dung nạp tố t nhưng không làm giảm đáng kể tình trạng bệnh hay các đợt phát bệnh Khi đánh giá trên phân nhóm bệnh nhân có huyết thanh dương tính (71,5% nhóm người), thuốc có tác dụng cải thiện đáp ứng rõ rệt Điểu này dẫn tới việc đánh giá và phát triển tiêu chí mới là Chi số đáp ứng SLE (SRI) được sử dụng làm tiêu chí đánh giá chính trong cả 2 nghiên cứu pha

3 SRI sửdụng điểm SELENA-SLEDAI để đánh giá sựcải thiện chung, sử dụng điểm BILAG để đảm bảo không làm trầm trọng hơn cơ quan đích và điểm đánh giá chung của bác sĩ

Thử nghiệm pha 3 (BLISS-5245 và BLISS-7646) chi lựa chọn những bệnh nhân khi kiểm tra có huyết thanh dương tính và sửdụng chỉ số SRI ởtuần 52 làm tiêu chí đánh giá chính BLISS-52 (n=865) và BLISS-76 (n=819) đã ngẫu nhiên bệnh nhân đang được điểu trị bằng phác đồ chuẩn vào nhóm dùng kèm giả dược, belim um ab 1 mg/kg, hoặc belim um ab 1 0 m g/kg lẩn lượt trong 52 tuần hoặc 76 tuấn Cả hai nghiên cứu đểu cho thấy có sựcải thiện đáng kể vể đáp ứng trên bệnh nhân theo SRI khi dùng beiim um ab 10mg/kg

so với dùng giả dược sau 52 tuần: tỷ lệ đáp ứng là 57,6% so với 43,6% (p=0,0006) trong nghiên cứu BLISS-52 và lẩn lượt là 43.2% so với 33.5% (p=0,017) trong nghiên cứu BLISS-76 sổ bệnh nhân cẩn th iết

để điều trị cho BLISS-52 và BLISS-76 theo thứ tự là

8 và 11 Kết quả sau 76 tuần ở nghiên cứu BLISS-76 không cho thấy sự khác biệt có ý nghĩa thống kê giữa belim um ab lO m g/kg so với giả dược vể tỷ lệ % đáp ứng trên bệnh nhân theo SRI (38,5% so với 32,4% ,

P = 0 ,13) Dữ liệu về độ an toàn sau tuần 76 cho thấy belim um ab nhìn chung được dung nạp tố t với tỷ lệ biến cổ có hại, nhiễm khuẩn và ngừng thuốc tương

tự n hư vớ ig iả d ư ợ c

Điều trị các biểu hiện đặc trưng của bệnh

Viêm thận do lupus: Bệnh nhân viêm thận tỵp l/ll

theo phân loại của WHO nhìn chung có tiên lượng tố t

và đơn giản chỉ cẩn giám sát xem có xuất hiện những triệu chứng nặng hơn Những bệnh nhân typ lll/IV theo phân loại của WHO nhìn chung có tiên lượng xấu và cần được điểu trị tích cực Với phương pháp điểu trị thích hợp, tỷ lệ sống sau 5 năm của bệnh nhân đạt tới 90% Thông tin chi tiế t về các thuốc phổ biến được dùng trong điểu trị viêm thận do lupus được trình bày trong bảng 3

Methotrexat

Mycophenolat

mofetil

Tiễn thuốc ức chẽ' miễn dịch - ngăn cản sự phân chia

tễ bào

ức chế miễn dịch- ứcchédihydroíolic acid reductase Tiễn thuõcức?hế miễn dich - ức chế inosin monophos- phatdehydroge- _ oase _

500 - 1000 mg/m2 dịch truyén tĩnh mạch

Viêm thận: 500 - 1000 mg/m2 IV truyến tĩnh mạch trong vòng 6 tháng, sau đó cứ 3 tháng 1 lán trong 18 tháng Đường uổng: tối đạ 2 mg/kg/ngày trong thời gian tói đa la 6 tháng

Buổn nôn/nôn, rụng tóc, ức chế sinh tủy xương, nhiễm khuẩn, ung thư bàng quang (xảy ra nhiều hơn khi dùng đường uống), bệnh ác tính trên da, u lympho, bệnh bạch cấu, phân loại nguy Cũ trong thai kỳ: D

7 ,5 -1 5 m g l lán/tuán

Buón nôn/nôn, đau ngực, sưng loét miệng, giảm bạch cầu, mệt mỏi, sốt, mất nước, nhiêm độc gan cáp và mạn, bệnh phổi, u lympho, phản ứng nặng trên da, nhiễm khuẩn cơ hội, phân loại nguy cơ trong thai kỳ: X

1 g 2 lẩn/ngày trong 6 tháng, sau đó 0,5 g X

2 lán/ngày trong 6 tháng

Tiêu chảy, thiếu máu, giảm bạch cẩu, u lympho, giảm tiểu cắu, nhiễm khuẩn (cytomegalovirus và herpes), phân loại nguy cơtrong thai kỳ; D

Azathioprin

ức chế miễn dịch

- dẫn chất của mercaptopurin

1 - 2 mg/kg/m2 thường được dùng trong các nghiến cứu, liéu có thể tăng đến 4 mg/

kg/m2

Giảm bạch cáu, ^iảm tiểu cẩu, thiếu máu hổng cáu to, giảm 3 dòng tẽ bào máu ngoại vi, ức chế tủy xương, độc tủy xương, ung thư da, nhiêm khuẩn, u lymphũ, buổn nôn/nôn, tiêu chảy, mệt, đau cơ, phân loại nguy

cơtrongthaikỳiD

Điểu trị viêm thận do lupus bao góm hai giai

đoạn: tấn công và duy trì Đã có nhiều tranh luận về

việc nên sử dụng thuốc nào đặc biệt trong điểu trị

duy trì do các vấn để liên quan đến từng thuốc và

dữ liệu còn hạn chê' về các thuốc này Việc lựa chọn

loại thuốc phù hợp phụ thuộc vào mức độ nặng của

bệnh, nguy cơ xuất hiện các tác dụng có hại, mong

muốn bảo tồn khả năng sinh sản và chi phí điều trị

Thông thường, bệnh nhân sẽ bắt đáu phác đổ điểu

trị cyclophosphamid truyền tĩnh mạch phổi hợp với

corticosteroid hoặc m ycophenolat mofetil Phân

tích gộp về các phác đồ điều trị viêm thận do lupus

nhìn chung cho thấy hiệu lực tương đương giữa

m ỵcophenolat m ofetil và cyclophosphamid trong

điều trị tấn công Các nghiên cứu trong phân tích

này thường kéo dài từ 6 đến 1 2 tháng

Cyclophosphamid phối hợp với corticosteroid

cho thấy khả năng cải thiện chức năng thận do làm

giảm nguy cơ tăng gấp đôi nóng độ creatinin huyết

(RR=0,59; khoảng tin cậy 95%: 0,4-0,88) và nguy

cơ tái phát (RR=0,3; khoảng tin cậy 95%: 0,1-0,94)

so với corticoid dùng đơn độc Tuy nhiên, phác đổ

này không cải thiện được tỷ lệ tử vong Các vấn để

an toàn là mối lo ngại lớn về cỵclophosphamid,

đặc biệt đối với những phụ nữ ở độ tuổi sinh sản

Nguy cơ suy buồng trứng tăng đáng kể khi dùng

cỵclophosphamid phối hợp với corticoid so với khi

chỉ dùng corticoid đơn độc (RR=2,18; khoảng tin cậy

95%: 1,1-4,34) Bệnh nhân bị bệnh thận tăng sinh

cũng nên được điểu trị theo các phác đổ chuẩn cho bệnh thận mạn như dùng các thuốc ức chế men chuyển dạng angiotensin hay thuốc kháng thụ thể của angiotensin II và các thuốc hạ lipid máu

M ycophenolat m ofetil cho kết quả tố t trên những bệnh nhân có bệnh nhẹ hơn.Tuy vậy, nguy cơtái phát sau 3 năm tăng khi sử dụng m ỵcophenolat mofetil với corticoid so với khi dùng cỵclophosphamid phối hợp với corticoid (RR=2,98; khoảng tin cậy 95%: 1,1- 8,11) Theo hướng dẫn của EULAR, có thể cẩn điểu trị tích cực nếu tình trạng bệnh không được cải thiện đáng kể (cải thiện vể nồng độ creatinin huyết thanh

và giảm protein niệu xuống dưới 1 g/ngàỵ) sau 6

tháng điểu trị

Azathioprin cũng là m ột lựa chọn cho điểu trị tấn công Khi dùng phối hợp với Steroid, thuốc làm giảm

tấ t cả các nguyên nhân gây tử vong (RR=0,6; khoảng tin cậy 95%: 0,36-0,99) khi so với dùng corticoid đơn độc nhưng lại không làm cải thiện chức năng thận Azathioprin không làm tăng nguy cơ gây suy buổng trứng Phác đồ điểu trị phối hợp 3 thuốc gổm cyclophosphamid, azathioprin và corticoid không được khuyến cáo do lợi ích duy nhất có thể thấy được đó là sự cải thiện nguy cơ tăng gấp đôi creatinin huyết thanh

Có rất ít nghiên cứu đánh giá điều trị duy trì trong thời gian dài Thử nghiệm MAINTAIN được th iết kê'

để so sánh tác dụng lâu dài của m ycophenolat

m ofetil với azathioprin Bệnh nhân có bệnh thận ở

typ lll-V theo phân loại của WHO và mắc SLE theo

tiêu chuẩn ACR được phân nhóm ngẫu nhiên vào

nhóm azathioprin (azathioprin + glucocorticoid

+ cyclophosphamid) hoặc nhóm m ycophenolat

mofetil (m ycophenolat m ofetil + glucocorticoid +

cyclophosphamid) và được theo dõi trong thời gian

trung bình là 48 tháng Không có khác biệt trong

thời gian phát bệnh về thận (HR=0,75; khoảng tin

cậy 95%: 0,33-1,71) ở nhóm m ycophenolat so với

azathioprin) Các phản ứng có hại giữa các nhóm là

giống nhau

Ban đỏ trên da do lupus: Cùng với các biện

pháp bảo vệ khỏi ánh sáng mặt trời như đã để cập

ở trên, các corticoid dùng tại chỗ có độ mạnh trung

bình nhìn chung hữu ích cho những bệnh nhân có

thương tổn trên da Nếu bệnh nhân không có đáp

ứng m ột cách đầy đủ, các thuốc bôi ngoài mạnh hơn

hoặc thuốc đường uống có thể được sử dụng Lựa

chọn đẩu tay của phác đồ đường uống bao gồm

thuốc kháng sốt rét, dapson hoặc dùng prednison

ngắn ngày Nếu điểu trị th ất bại, có thể sử dụng

isotretinoin hay các hợp chất của vàng Những ca

bệnh nặng, khó chữa có thể thử dùng methotrexat,

cỵclophosphamid, cyclosporin hoặc corticosteroid

dài ngày Phẫu thuật đạt được thành công trên m ột

số bệnh nhân nhưng vẫn được khuyến cáo nên

thận trọng do có thể làm diễn biến bệnh trẩm trọng

thêm Các thuốc gẩn đây được thử nghiệm bao gồm

thalidom id, m ỵcophenolat m ofetil và globulin miễn

dịch tiêm tĩnh mạch, cẩn tiến hành các thử nghiệm

lâm sàng có đối chứng để xác định vai trò của các

thuốc trong điều trị

Tacrolimus và pimecrolimus cũng tỏ ra hứa hẹn

trong việc điểu trị tổn thương da Tacrolimus có ít tác

dụng phụ hơn trong khi đem lại hiệu quả tương tự khi

so sánh với clobetasol Cả tacrolimus và pimecrolimus

đã thể hiện sự cải thiện trong vòng vài tuần sau khi

bắt đẩu điểu trị Tacrolimus có hiệu quả trên phát ban

nhạy cảm với ánh sáng, còn pimecrolimus có hiệu

quả trên các tổn thương da Cả hai thuốc đểu cùng

có hiệu quả lupus ban đỏ bán cấp Với lupus hình đĩa,

pimecrolimus hiệu quả hơn so với tacrolimus, vấn đề

chính của các thuốc này là chưa được so sánh song

song với các thuốc khác dưới dạng nhóm đối chứng

Cần tiến hành các nghiên cứu có đối chứng để xác

định vai trò của các thuốc này trong việc điểu trị các

triệu chứng trên da

Rối loạn tâm - thẩn kinh do lupus: Các dữ liệu

còn rất hạn chế về điểu trị đặc hiệu liên quan đến

thẩn kinh - tâm thẩn Điểu trị thường mới chỉ tập

trung vào các triệu chứng tâm thẩn hơn là điểu trị

150 Nghiên cúu dược Thông t í n th u õ c Số 4/2011

lupus (như dùng thuốc chống co giật để điểu trị động kinh và thuốc chống trầm cảm cho bệnh nhân

có các triệu chứng trầm cảm) Cùng với những triệu chứng nghiêm trọng hơn này, bệnh nhân thường bị đau đẩu, bao gồm đau nửa đẩu, cần th iết có thuốc

để dự phòng Có m ột số bằng chứng gợi ý rằng rituxim ab có thể có hiệu quả trên những bệnh nhân này, nhưng cần th iế t tiến hành các thử nghiệm lâm sàng đối chứng để xác nhận điểu nàỵ

M ột thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng đã được tiến hành để so sánh cyclophosphamid và

m ethylprednisolon trong điểu trị các triệu chứng trên thần kinh - tâm thẩn ở bệnh nhân lupus Sự khác biệt cóý nghĩa thống kê được phát hiện giữa các nhóm với 18/19 bệnh nhân ở nhóm cyclophosphamid so với 6/13 bệnh nhân ở nhóm m ethylprednisolon có đáp ứng sau 24 tháng điều trị (RR=2,05; khoảng tin cậy 95%: 1,13-3,73) Do vậy, cyclophosphamid có thể là lựa chọn tốt hơn corticosteroid cẩn có phân tích về nguy cơ/lợi ích trước khi chỉ định cỵclophosphamid cho bệnh nhân do các tác dụng không mong muốn nghiêm trọng của thuốc

Lupus do thuốc Điều trị DI LE chủ yếu là dừng các

thuốc gây ra lupus Các triệu chứng nhìn chung bắt đẩu được cải thiện trong vòng m ột vài ngày tới vài tuần sau khi ngừng dùng thuốc Nếu các triệu chứng không thoái lui, có thể dùng các thuốc gây độc tế bào Corticoid nên được chỉ định cho những bệnh nhân có tổn thương cơ quan Những bệnh nhân không được điểu trị khỏi hoàn toàn các triệu chứng nên được theo dõi chặt để tránh phát triển thành SLE

Các thuốc đang trong giai đoạn nghiên cứu

Hiện tại m ột số thuốc đang được tiến hành đánh giá vể độ an toàn và hiệu quả trên bệnh nhân lupus Nhiều thuốc trong số này đã không chứng minh được sự khác biệt so với giả dược hay phác đồ điểu trị chuẩn, trong khi các thuốc khác vẫn đang trong giai đoạn đẩu của thử nghiệm lâm sàng Leflunomid

đã có những kết quả khả quan trong các thử nghiệm lâm sàng Rituximab là m ột hoạt chất khác có dữ liệu còn hạn chế để có thể biết được lợi ích của nó đối với bệnh nhân viêm thận do lupus Các thử nghiệm lâm sàng vể rituxim ab hiện đang được thực hiện hoặc

đâ hoàn thành sẽ giúp cho việc xác định vai trò của thuốc này trong điểu trị lupus

Kết luận

Lupus ban đỏ hệ thống là m ột rối loạn tự miễn

có ảnh hưởng tới các hệ cơ quan, bao gồm da, thận

và thắn kinh trung ương Việc phát hiện sớm hơn và

chính xác hơn SLE cũng như điểu trị hiệu quả hơn

có ý nghĩa quan trọng trong việc cải thiện tỷ lệ sổng

sót Điểu trị chủ yếu theo từng cá thể, dựa trên biểu

hiện lâm sàng của bệnh nhân Các biện pháp xử trí

chính không dùng thuốc bao gổm tránh tiếp xúc

với ánh sáng mặt trời (quấn áo bảo vệ, kem chống

nắng để trành cả tia tử ngoại UVA và UVB) và dinh

dưỡng đầy đủ Glucocorticoid, NSAIDs, thuốc gây

độc tê' bào/ức chế miễn dịch, thuốc kháng sốt rét

được dùng để kiểm soát các triệu chứng chung ở các bệnh nhân mắc bệnh mạn tính hay ở mức độ nặng hơn Viêm thận do lupus là m ột trong những biểu hiện phổ biến nhất và nhìn chung được điều trị bằng phối hợp cyclophosphamid và corticosteroid Những biểu hiện khác của bệnh có thể được điều trị theo mục tiêu cụ thể như thuốc chống loạn thẩn để điểu trị các triệu chứng tâm thẩn

Khuyến cáo của các ctf quan Quản lý

dược phẩm về việc sử dụng thuốc điểu trị đái tháo đường pioglitazon

Nguyễn Mai Hoa, Nguyễn Hoàng Anh, Nguyên Đăng Hòa

Ngày 09/06/2011, Cơ quan Quản lý Dược phẩm

Pháp (Afssaps) đã ngừng cấp phép lưu hành các chế

phẩm có chứa pioglitazon do tăng nhẹ nguy cơ ung

thư bàng quang khi sử dụng các thuốc này Quyết

định trên được đưa ra dựa trên kết quả m ột nghiên

cứu tiến cứu thuần tập tại Pháp, kết quả cho thấy

pioglitazon làm tăng nhẹ nguy cơ ung thư bàng

quang và được đánh giá là nguy cơ do thuốc gây ra

đã vượt quá lợi ích mà thuốc đem lại Dựa trên kết

quả nghiên cứu dịch tễ tại Pháp, Cơ quan Quản lý

Dược phẩm Đức đã khuyến cáo không bắt đẩu điểu

trị bằng pioglitazon cho bệnh nhân mới

Tại Châu Âu, sau khi tiến hành tổng quan nghiên

cứu từ tháng 03/2011 vể nguy cơ gây ung thư bàng

quang khi sử dụng pioglitazon, ngày 21/07/2011,

ủỵ ban Thuốc dùng trên người (Committee for

Medicinal Products for Human Use - CHMP) thuộc

Cơ quan Quản lý Dược phẩm Châu Âu (European

Medicines Agency - EMA) đã kết luận rằng lợi ích do

thuốc đem lại vẫn vượt trội hơn nguy cơ do thuốc

gây ra trên m ột sổ lượng bệnh nhân nhất định mắc

tiểu đường typ 2 ở các bệnh nhân sử dụng thuốc, có

sự tăng nhẹ nguy cơ mắc ung thư bàng quang Tuy

nhiên, việc lựa chọn và loại trừ bệnh nhân sử dụng

thuốc m ột cách hợp lý, định kỳ xem xét lại hiệu quả

và độ an toàn của thuốc điểu trị trên từng đối tượng

có thể giúp giảm thiểu nguy cơ trên

Trên cơ sở đó, ủy ban đã đưa ra khuyên cáo: đối

với cán bộ y tế, không nên kê đơn thuốc có chứa

pioglitazon cho các bệnh nhân ung thư bàng quang

tiến triển, có tiền sử mắc ung thư bàng quang hoặc

các bệnh nhân có triệu chứng đái máu đại thể chưa

rõ nguyên nhân, cẩn đánh giá các yếu tố nguy cơ mắc ung thư bàng quang trước khi bắt đầu điểu trị bằng pioglitazon Do những yếu tố nguy cơ liên quan đến tuổi, bác sĩ nên cân nhắc cẩn thận việc sử dụng pioglitazon ở bệnh nhân cao tuổi cả khi bắt đẩu cũng như trong suốt thời gian điểu trị Bác sĩ cẩn xem xét lại việc điều trị bằng pioglitazon ở bệnh nhân sau 3 - 6 tháng (và đểu đặn sau đó) Nên ngừng điểu trị ở những bệnh nhân không có đáp ứng điểu trị với pioglitazon Đối với bệnh nhân, không tự ý ngừng sử dụng pioglitazon khi chưa hỏi ý kiến bác

sĩ Bệnh nhân cắn báo ngay cho bác sĩ khi quan sát thấy máu có trong nước tiểu hoặc gặp các vấn để về