Chẩn đoán mô bệnh học ưng thư dạ dày tại bệnh viện đa khoa tỉnh hưng yên 2013 – 2015

Chẩn đoán mô bệnh học ưng thư dạ dày tại bệnh viện đa khoa tỉnh hưng yên 2013 – 2015

SỞ Y TẾ HƢNG YÊN

BỆNH VIỆN ĐA KHOA TỈNH

ĐỀ TÀI CẤP CƠ SỞ

CHẨN ĐOÁN MÔ BỆNH HỌC UNG THƢ DẠ DÀY

TẠI BỆNH VIỆN ĐA KHOA TỈNH HƢNG YÊN 2013 – 2015

Chủ đề tài: BS Nguyễn Thị Uyên

Hƣng Yên tháng 9 năm 2015

SỞ Y TẾ HƯNG YÊN

BỆNH VIỆN ĐA KHOA TỈNH

CHẨN ĐOÁN MÔ BỆNH HỌC UNG THƯ DẠ DÀY

TẠI BỆNH VIỆN ĐA KHOA TỈNH HƯNG YÊN 2013 – 2015

Chủ đề tài: BS Nguyễn Thị Uyên

Người hướng dẫn: BSCKII Đoàn Văn Khôi

CS: BSCKI Trần Ngọc Tạo – KTV Bùi Xuân Hưng

Hưng Yên tháng 9 năm 2015

LỜI CẢM ƠN

Với tất cả tấm lòng và sự kính trọng, tôi xin chân thành cảm ơn:

- Ban Giám đốc Bệnh viện đa khoa tỉnh Hưng Yên, Phòng kế hoạch tổng hợp đã quan tâm và tạo điều kiện cho tôi hoàn thành đề tài nghiên cứu

- Xin trân trọng cám ơn các bác sỹ trong Hội đồng đánh giá, nghiệm thu đề tài cấp

cơ sở đã dành thời gian quý báu chỉnh sửa, và có những góp ý rất giá trị để đề tài nghiên cứu được hoàn chỉnh

- BSCKII Đoàn Văn Khôi đã tận tâm hướng dẫn, dìu dắt, truyền đạt cho tôi nhiều kinh nghiệm trong suốt quá trình thực hiện đề tài

- Các anh chị và các cô chú trong Khoa Giải phẫu bệnh đã giúp đỡ, hỗ trợ tôi hoàn thành các kỹ thuật xét nghiệm trong suốt quá trình nghiên cứu

- Tôi xin nói lời cảm ơn sâu sắc đến các bệnh nhân đã tham gia chương trình nghiên cứu

Hưng Yên tháng 9 năm 2015 Chủ đề tài

Nguyễn Thị Uyên

LỜI CAM ĐOAN

Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng nhóm nghiên cứu chúng tôi Các số liệu, kết quả nghiên cứu trong đề tài là hoàn toàn trung thực và chƣa từng đƣợc ai công bố trong bất kỳ công trình nào khác

Chủ đề tài

Nguyễn Thị Uyên

DANH MỤC VIẾT TẮT

UTDD : Ung thƣ dạ dày

UTBMDD : Ung thƣ biểu mô dạ dày UTBM : Ung thƣ biểu mô

HE : Hematoxylin - Eosin MBH : Mô bệnh học

GPB : Giải phẫu bệnh

HMMD : Hóa mô miễn dịch

TCYTTG : Tổ chức y tế thế giới

DANH MỤC HÌNH ẢNH

Ảnh 1.1 Hình ảnh mô học của dạ dày ……… 6

Ảnh 1 2 Các hình thái đại thể của UTDD sớm……… 8

Ảnh 1.3 Các hình thái đại thể của UTDD muộn……… 9

Ảnh 1.4: Phân loại hình ảnh đại thể theo Borrmann……… 10

Ảnh 1.5: Xếp giai đoạn ung thƣ dạ dày theo TNM……….24

Ảnh 3.1: Ung thƣ biểu mô tuyến biệt hóa vừa HE x 400……… 35

Ảnh 3.2: Ung thƣ biểu mô tuyến không biệt hóa HE x 400……… …35

Ảnh 3.3: Ung thƣ biểu mô tuyến nhầy HE x 400……… 36

Ảnh 3.4: Ung thƣ biểu mô tế bào nhẫn HE x 400……… 36

Ảnh 3.5: Ung thƣ biểu mô tế bào nhẫn xâm nhập cơ HE x 400………37

DANH MỤC BẢNG BIỂU ĐỒ Bảng1.1 Phân loại ung thƣ dạ dày của TCYTTG năm 2000……….12

Bảng 1.2 Các hệ thống phân loại UTBM tuyến dạ dày ………14

Bảng 3.1: Phân bố bệnh theo giới……… 29

Bảng 3.2: Phân bố bệnh theo lứa tuổi……… 29

Bảng 3.3: Phân bố bệnh theo giới và nhóm tuổi……… 30

Biểu đồ 3.1: Phân bố bệnh theo nhóm tuổi và giới……… 31

Bảng 3.4: Đặc điểm vị trí khối u……… 31

Bảng 3.5: Phân loại đại thể u theo Borrmann……… 32

Bảng 3.6: Đặc điểm lâm sàng tiền sử bệnh lý dạ dày……… 32

Bảng 3.7: Đối chiếu chẩn đoán lâm sàng với mô bệnh học……….33

Bảng 3.8: Phân bố các typ mô bệnh học……… 33

Bảng 3.9: Phân bố typ mô bệnh học theo Lauren………34

MỤC LỤC

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

CHƯƠNG 1:TỔNG QUAN TÀI LIỆU 3

1.1 DỊCH TỄ HỌC UNG THƯ DẠ DÀY 3

1.2 HÌNH ẢNH MÔ HỌC CỦA DẠ DÀY 5

1.3 GIẢI PHẪU BỆNH VÀ PHÂN LOẠI UNG THƯ DẠ DÀY 7

1.4 CÁC DẤU ẤN HÓA MÔ MIỄN DỊCH TRONG UTBM DẠ DÀY 17

1.5 XẾP GIAI ĐOẠN VÀ ĐIỀU TRỊ UNG THƯ DẠ DÀY 23

CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 27

2.1 ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU 27

2.2 ĐỊA ĐIỂM THỰC HIỆN ĐỀ TÀI 27

2.3 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 27

CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 29

3.1 Phân bố bệnh theo giới tính 29

3.2 Phân bố bệnh theo lứa tuổi 29

3.3 Đặc điểm hình ảnh nội soi 31

3.4 Đặc điểm lâm sàng 32

3.5 Đặc điểm mô bệnh học 33

CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN 38

4.1 Đặc điểm tuổi và giới 38

4.2 Đặc điểm hình ảnh nội soi 38

4.3 Đặc điểm lâm sàng tiền sử bệnh lý 40

4.4 Phân bố các typ mô bệnh học 41

KẾT LUẬN 44

KIẾN NGHỊ 45

ĐẶT VẤN ĐỀ

Ung thư dạ dày (UTDD) là một trong các loại ung thư phổ biến nhất trên thế giới và đứng đầu trong các ung thư đường tiêu hóa Năm 2000, trên thế giới có 876.000 ca mới mắc (chiếm 8,7% số trường hợp ung thư mới) và 647.000 ca tử vong (chiếm 10,4% các trường hợp chết do ung thư nói chung)

UTDD có tính chất vùng, địa lý.Tỷ lệ mắc bệnh cao nhất ở Nhật Bản, Trung Quốc và Hàn Quốc Tại Việt Nam, UTDD đứng thứ hai trong các ung thư ở nam giới sau ung thư phổi, đứng thứ ba ở nữ giới sau ung thư vú và ung thư cổ tử cung [1]

Có nhiều yếu tố nguy cơ UTDD như thói quen ăn uống, các tổn thương tiền ung thư, polyp dạ dày, viêm loét dạ dày mạn tính, vai trò gây bệnh của vi khuẩn Helicobacter pylori (HP), các thay đổi di truyền như biến đổi gen c Myc, c-erb, Mdm2, bcl2, p53… Trong đó p53 là biến đổi sinh học phân tử thường gặp nhất trong bệnh lý ung thư, đột biến gen p53 gây biến đổi protein p53 là nguyên nhân của gần 50% các loại ung thư, trong đó có UTDD [2], [3]

Ở Việt Nam, đa số bệnh nhân UTDD khi phát hiện đã ở giai đoạn muộn với thời gian sống thêm trung bình 7 – 10 tháng Ngày nay, y giới toàn cầu rất coi trọng

bộ 3 chẩn đoán, đặc biệt là trong chẩn đoán ung thư dạ dày bao gồm: chẩn đoán hình ảnh - nội soi - mô bệnh học Trong đó chẩn đoán mô bệnh học (MBH) được coi là giá trị nhất, là tiêu chuẩn vàng

Sự phát triển và những tiến bộ sinh học phân tử làm thay đổi đáng kể trong thực hành ung thư với những thành tựu trong phòng bệnh, chẩn đoán và điều trị Gen ung thư, gen ức chế ung thư, yếu tố phát triển và thụ thể của nó, yếu tố tăng sinh mạch, chỉ số tăng sinh nhân… đã được nghiên cứu trong mối quan hệ với sự phát triển khối u, xâm lấn và di căn Có nhiều kỹ thuật phát hiện thay đổi trong phân tử của mô ung thư như PCR, miễn dịch thấm, hóa mô miễn dịch Trong đó HMMD là một phương pháp phổ biến trong nghiên cứu mức phân tử [4] HMMD

rất có ích cho chẩn đoán, phân loại, điều trị và đánh giá tiên lƣợng bệnh, đặc biệt là các khối u biệt hoá cao hoặc kém, không biệt hoá

Hiện nay, Việt Nam đã có nhiều công trình nghiên cứu về UTDD, nhƣng chủ yếu tập trung vào các khía cạnh dịch tễ học, lâm sàng, MBH và kết quả điều trị Chƣa có nhiều nghiên cứu phân loại mô bệnh học của UTDD có sử dụng các dấu ấn HMMD trong UTDD Thêm vào đó, việc sử dụng phân loại MBH ung thƣ dạ dày

ở các cơ sở giải phẫu bệnh (GPB) cũng chƣa có sự thống nhất, nhất là theo phân loại MBH mới năm 2000 của Tổ chức Y tế Thế giới (TCYTTG) Tại bệnh viện đa khoa tỉnh Hƣng Yên cũng chƣa có nghiên cứu nào thống kê đánh giá tỉ lệ mắc và các yếu tố liên quan đến đặc điểm mô bệnh học của ung thƣ dạ dày Chính vì vậy

chúng tôi tiến hành đề tài “Chẩn đoán mô bệnh học ung thƣ dạ dày tại bệnh viện

đa khoa tỉnh Hƣng Yên 2013 – 2015” nhằm hai mục tiêu:

1 Khảo sát tỉ lệ mắc ung thư dạ dày và một số đặc điểm lâm sàng, nội soi trong ung thư dạ dày

2 Khảo sát các typ mô bệnh học hay gặp

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU

1.1 DỊCH TỄ HỌC UNG THƯ DẠ DÀY

1.1.1 Tỷ lệ mắc bệnh

UTDD là nguyên nhân gây tử vong hàng đầu trong các trường hợp tử vong

do ung thư trong suốt thế kỷ 20 UTDD là bệnh phổ biến đứng thứ hai sau ung thư phổi Mặc dù trong 4 thập kỷ gần đây tỷ lệ UTDD giảm ở các nước phương Tây và châu Mỹ nhưng số mắc và tử vong vẫn rất lớn Năm 2000, ghi nhận 867.000 ca mới mắc (8,7% trường hợp mới mắc) và 647.000 ca tử vong (10,4% các trường hợp tử vong do ung thư) [1] Tỷ lệ mắc UTDD cao nhất ở Nhật Bản, Trung Quốc và Hàn Quốc, tỷ lệ mắc thấp nhất ở Bắc Mỹ Ở Việt Nam, tỷ lệ mắc chuẩn theo tuổi ở nam

là 29,8/100.000 dân và ở nữ là 12,9/100.000 dân [1]

1.1.2 Phân bố theo tuổi và giới

UTDD thường xuất hiện ở tuổi trung niên và người già, bệnh ít gặp ở tuổi trước 40 (khoảng 5%) Những trường hợp UTDD ở người trẻ thường gặp ở bệnh nhân nữ và vị trí ở đoạn gần của dạ dày (Rugge và CS, 1999) [15] Tỷ lệ mắc ở nam thường cao hơn nữ Nhiều nghiên cứu dịch tễ học cho thấy UTDD gặp nhiều hơn ở tầng lớp dân cư có điều kiện kinh tế xã hội thấp, nguyên nhân có thể do nhiều yếu tố phối hợp (Van Loon và CS,1998) [16]

1.1.3 Bệnh sinh và một số yếu tố nguy cơ của ung thư dạ dày

Các yếu tố môi trường, yếu tố gen và một số bệnh có vai trò trong phát sinh UTDD

- Một số nghiên cứu tại Mỹ và Trung Quốc cho thấy sự tăng cân của cơ thể cũng là một yếu tố nguy cơ liên quan tới ung thư tâm vị dạ dày Có thể giải thích sự gia tăng nguy cơ trên là do tỷ lệ bệnh lý trào ngược thực quản dạ dày và bệnh Barrett’s thực quản liên quan đến béo phì Tuy nhiên, chỉ số khối cơ thể (BMI: Body Mass

Index) lại không là yếu tố nguy cơ với các ung thư ở thân vị, 1/2 số ung thư vùng tâm vị liên quan đến béo phì và thuốc lá

- Tỷ lệ mới mắc UTDD ở cộng đồng những người di cư có tỷ lệ tương đồng với nơi xuất sứ nhưng chỉ sau 2 thế hệ thì tỷ lệ này lại giống như nơi họ định cư

- Trong các yếu tố môi trường, thực phẩm ăn uống đóng vai trò quan trọng trong bệnh sinh UTDD Chế độ ăn uống hợp lý, nhiều rau xanh, hoa quả tươi chứa nhiều vitamin C có vai trò bảo vệ chống lại nguy cơ mắc UTDD

Các chất chống oxy hóa có trong các loại rau quả sẽ ức chế các gốc tự do có khả năng sinh ung thư (Khuroo và CS, 1992; Palli, 2000) [17] Ngược lại, chế độ

ăn nhiều muối, nhiều nitrate làm tăng nguy cơ mắc bệnh Nhiễm Helicobacter pylori (HP) không chỉ làm tăng nguy cơ UTDD mà còn là yếu tố gây bệnh, đặc biệt

ở những người mang HP có gen CagA

UTDD có tính chất gia đình chiếm khoảng 1% đến 15% các trường hợp ung thư Polyp tuyến dạ dày, bệnh thiếu máu ác tính, bệnh Menetrier làm tăng nguy cơ mắc UTDD (Parkim và CS, 1997)

Những người có tiền sử phẫu thuật dạ dày có nguy cơ UTDD cao gấp 2-8 lần

so với nhóm chứng, nguy cơ này là 2,8 lần trong 20 năm đầu và 5,5 lần trong những năm tiếp theo Viêm, loét dạ dày mạn tính cũng làm tăng nguy cơ UTDD

Trong những năm gần đây, nhiều tác giả thống kê ung thư mỏm cụt dạ dày sau cắt đoạn trong bệnh loét dạ dày chiếm tỷ lệ 0,5 - 17% tỷ lệ tăng dần theo thời gian Nguyên nhân có thể do trào ngược dịch mật vào dạ dày, gây viêm dạ dày teo đét mạn tính từ đó hình thành ung thư Một số bệnh lý được coi là nguy cơ cao gây UTDD là viêm teo dạ dày, vô toan, thiếu máu ác tính, dị sản ruột, u tuyến dạ dày (polyp có kích thước > 2cm) Đặc biệt dị sản ruột và loạn sản có khả năng ác tính hoá cao, trong đó dị sản ruột hoàn toàn có thể coi là tiền UTDD Tuy nhiên, một nghiên cứu cho thấy tỷ lệ UTDD thấp hơn ở những người có loét tá tràng Điều này thật khó lý giải khi cả loét tá tràng và UTDD đều có liên quan đến nhiễm HP Do

vậy, cần phải có thêm các nghiên cứu về các yếu tố song song giữa hai nhóm trên mới có thể đưa đến kết luận chính xác

1.1.4 Các biến đổi sinh học phân tử trong ung thư dạ dày

Trong UTDD cũng như trong các loại ung thư khác, người ta đề cập đến một

số biến đổi sinh học phân tử như sự tăng hoạt tính của các gen ung thư, đột biến gen

ức chế phát triển khối u, sự tăng methyl hóa của E-cadherin, p16, sự không ổn định của các tiểu vệ tinh (Alfred và CS, 1996)

C-met (gen tiền ung thư là một cơ quan thụ cảm với sự tăng trưởng tế bào gan) tăng lên đáng kể trong ung thư dạ dày Sự thay đổi của các gen tpr và C-met được báo cáo trong nhiều trường hợp ung thư dạ dày K-sam, cơ quan thụ cảm của yếu tố tăng trưởng nguyên bào xơ và gen c-erbB2 cũng được quan sát thấy trong ung thư dạ dày (Holstein và CS, 1991)

Đột biến gen p53 và p16 được quan sát thấy trong cả ung thư dạ dày typ ruột

và typ lan tỏa, đột biến gen APC thường gặp trong ung thư dạ dày typ ruột Đột biến gen p53 gặp trong 30% - 40% ung thư dạ dày, đột biến APC gặp trong 30% các trường hợp ung thư dạ dày (Alfred và CS, 1996)

1.2 HÌNH ẢNH MÔ HỌC CỦA DẠ DÀY

Thành dạ dày cấu tạo từ trong ra ngoài gồm 4 lớp:

- Lớp niêm mạc

- Lớp dưới niêm mạc

- Lớp cơ bao gồm: cơ vòng ở trong và cơ dọc ở ngoài

- Lớp thanh mạc

Ảnh 1.1 Hình ảnh mô học của dạ dày[3]

- Lớp niêm mạc từ trong ra ngoài gồm biểu mô phủ, mô đệm, các tuyến và

cơ niêm Dựa vào sự khác nhau về hình thái, chức năng của tuyến trên niêm mạc người ta chia thành ba vùng:

+Vùng tâm vị: Có tuyến tâm vị là những ống tuyến đơn, chia nhánh Vùng này các tế bào tiết chất nhầy, có các tế bào ưa bạc Đôi khi tế bào vảy của niêm mạc thực quản có thể phủ một phần niêm mạc dạ dày vượt qua tâm vị

+Vùng thân vị: có tuyến đáy là ống tuyến thẳng chia nhánh, có 4 loại tế bào

là tế bào nhầy cổ tuyến tiết chất nhầy, tế bào viền tiết axít, tế bào chính tiết pepsinogen và tế bào ưa bạc tiết serotonin

+Vùng môn vị: có ống tuyến môn vị cong queo chia nhánh, tế bào hợp thành tuyến hình khối vuông tiết chất nhầy và dạng nhầy Có tế bào ưa bạc tiết gastrin

Cụ thể hình thái các tế bào như sau:

- Tế bào biểu mô nằm ở bề mặt niêm mạc, hình trụ đơn, nhân nằm ở cực đáy, bào tương không có hạt nhày, nhuộm Periodic acid Schiff (PAS) dương tính

- Tế bào chính có hình khối vuông, ưa kiềm, nhân hình cầu, bào tương có hạt pepsin Nhuộm Hematoxylin- Eosin ( HE) có những hốc Các tế bào này có chức năng tiết pepsinogen

- Các tế bào viền hình cầu hay hình tháp, nhân hình cầu, nhuộm HE bào tương bắt màu đỏ đậm Tế bào viền nằm xen kẽ với các tế bào chính, có chức năng tiết axít clohydric

- Tế bào nhày cổ tuyến, có hình trụ nằm rải rác xen kẽ với tế bào viền hợp thành cổ tuyến, bào tương chứa hạt sinh nhày, dương tính với PAS, có chức năng tiết nhày

- Tế bào ưa bạc nhỏ, có ít ở vùng đáy tuyến, xen kẽ với tế bào chính, có chức năng tiết serotonin

1.3 GIẢI PHẪU BỆNH VÀ PHÂN LOẠI UNG THƯ DẠ DÀY

1.3.1 Vị trí ung thư

UTDD có thể gặp ở bất cứ vị trí nào của dạ dày nhưng hay gặp nhất là vùng hang môn vị (60%-70%), sau đó là vùng bờ cong nhỏ (18%-30%), các vùng khác ít gặp hơn như bờ cong lớn, khoảng 3%, đáy vị 12%, tâm vị 9,5%, ung thư toàn bộ dạ dày chiếm từ 8% - 10% [11]

Theo những nghiên cứu gần đây ở Nhật Bản và châu Âu lại cho thấy ung thư vùng tâm vị có chiều hướng tăng lên, tỷ lệ ung thư tâm vị từ 25% - 55%, ung thư thân vị và hang môn vị từ 45%- 75% [12],[13]

1.3.2 Phân loại đại thể

1.3.2.1 Phân loại của Hiệp hội nội soi tiêu hóa Nhật Bản: tổn thương đại thể được chia thành 6 typ [14]

- Typ 0: Khối u khu trú ở niêm mạc, hạ niêm mạc hoặc nhô lên, hoặc phẳng, hoặc lõm xuống nhẹ và được chia thành 3 thứ typ:

+ Typ 0I: Typ lồi u có dạng polyp, dạng cục hay nhú nhung mao phát triển nổi lên trên niêm mạc

+ Typ 0II: Typ phẳng

1 0IIa - phẳng gồ: tổ chức u phát triển ở niêm mạc tạo thành một mảnh nhỏ hơi gồ lên, ranh giới rõ, cao hơn so với niêm mạc xung quanh một ít

2 0IIb- phẳng dẹt: tổ chức u phát triển ở niêm mạc tạo thành mảng nhỏ, hơi chắc và tương đối phẳng so với niêm mạc xung quanh

Ảnh 1 2 Các hình thái đại thể của UTDD sớm[14]

3 0IIc- phẳng lõm: lõm nông so với niêm mạc xung quanh có thể thấy những

vết xước bề mặt, có dịch phù mỏng bao phủ

+ Typ 0III- typ loét

- Typ I- dạng sùi: tổn thương có giới hạn rõ, phát triển vào trong lòng dạ dày, có loét trợt, có thể có xước trên mặt u U có cuống hoặc đáy rộng xâm lấn thành dạ dày

- Typ II- loét: ổ loét hình đĩa, loét ở giữa, bờ rõ và nhô cao Có sự xâm lấn tối thiểu của bờ ổ loét hay đáy ổ loét Đôi khi nền ổ loét có màu sắc loang lổ Thành

lòng hẹp Trên vùng ung thư có thể gặp loét nông hay sâu, nhưng bờ ổ loét không

rõ

Ảnh 1.3 Các hình thái đại thể của UTDD muộn [14]

- Typ V: không xếp loại

Đây là phân loại khá chi tiết và có thể chia thành 2 giai đoạn rõ ràng, theo đó:

- Typ 0: là các tổn thương ở giai đoạn sớm, khi khối u có kích thước ≤3cm

Sự xâm lấn chủ yếu giới hạn ở niêm mạc hoặc dưới niêm mạc nhưng chưa xâm lấn vào lớp cơ

- Typ I- typ V: là các tổn thương ở giai đoạn muộn Khối u thường có kích thước lớn, phát triển xâm nhập vào lớp cơ thành dạ dày, có thể tới thanh mạc và xâm lấn vào các tạng lân cận và di căn hạch [13]

1.3.2.2 Phân loại của Borrmann (1926): gồm 4 typ:

- Typ I: dạng polyp có giới hạn rõ

- Typ II: dạng polyp có loét ở trung tâm

- Typ III: dạng loét nhưng ở rìa u có xâm nhập mô xung quanh

- Typ IV: dạng xơ đét

Tương ứng các thể: thể sùi, thể loét, thể loét xâm lấn, thể thâm nhiễm [12]

Ảnh 1.4: Phân loại hình ảnh đại thể theo Borrmann[12]

1.3.3 Phân loại vi thể

Có nhiều hệ thống phân loại đã được đề nghị và đang cùng tồn tại, điều đó gây không ít khó khăn trong công tác thực hành cũng như trong việc đánh giá tiên lượng, lựa chọn phương pháp điều trị và trao đổi thông tin giữa các cơ sở với nhau Trong số nhiều phân loại, được sử dụng rộng rãi hơn cả là phân loại của Lauren (1965) và phân loại Tổ chức Y tế Thế giới (TCYTTG) năm 2000

1.3.3.1 Phân loại của Lauren (1965)

Theo phân loại của Lauren UTBMDD được chia thành 3 típ [13]:

- Típ ruột: Bao gồm các tuyến loại ruột tân sản, giống như UTBM tuyến đại tràng, u phát triển dính liền nhau theo kiểu “lan rộng” Tế bào u thường chứa không bào nhầy ở cực ngọn, có thể có cả chất nhầy trong lòng tuyến

- Típ lan tỏa: Thường không tạo thành tuyến, mà phân tán trong các lớp thành dạ dày thành những đám tế bào hay riêng lẻ từng tế bào Mô đệm xơ hóa nhiều làm thành dạ dày dày lên rõ UTBM tế bào nhẫn theo phân loại của Tổ chức

Y tế thế giới thuộc typ này

- Típ pha: Gồm hỗn hợp hai typ trên

Các tỷ lệ tương đối là 50% đến 67% với typ ruột, 29% đến 35% cho typ lan tỏa và 3% đến 21% cho typ trung gian/không xếp loại [13]

Phân loại UTDD của Lauren được các nhà dịch tễ học dễ chấp nhận do: typ ruột thường gặp ở hang vị luôn kết hợp với dị sản ruột và biểu hiện liên quan tới môi trường Typ lan tỏa tương đối phổ biến ở người trẻ, gặp nhiều ở thân vị hơn, không kết hợp với dị sản ruột và có thể liên quan tới yếu tố di truyền

Hệ thống phân loại này có ích trong xử trí phẫu thuật và đánh giá tiên lượng bệnh: Cắt dạ dày bán phần đối với typ ruột (biệt hóa rõ và vừa), trái lại, cần cắt dạ dày toàn bộ đối với typ lan tỏa (UTBM tế bào nhẫn)

1.3.3.2 Phân loại của Tổ chức Y tế Thế giới (WHO) năm 2000[13]

Đến năm 2000 TCYTTG đưa ra phân loại UTDD đã được sửa đổi, đây là phân loại mới nhất bao gồm cả phân loại của Lauren và có bổ sung thêm typ mô học UTBM tế bào nhỏ vào bảng phân loại của TCYTTG và các typ MBH được mã hóa Vì vậy, phân loại này rất có ý nghĩa đối với các nhà lâm sàng, dịch tễ học và dễ

áp dụng đối với mọi cơ sở Giải phẫu bệnh (GPB), thuận tiện cho việc trao đổi thông tin giữa các cơ sở với nhau

TCYTTG cũng nhận biết bốn typ chính khác của UTBM tuyến dạ dày (UTBM tuyến vảy, vảy, UTBM tế bào nhỏ và các biến thể hình thái học hiếm gặp khác) cùng với các typ trong phân loại của Lauren [13]

Bảng1.1 Phân loại ung thư dạ dày của TCYTTG năm 2000[13]

Tân sản nội biểu mô - u tuyến

Ung thư biểu mô tuyến

Típ ruột

Típ lan toả

Ung thư biểu mô tuyến nhú

Ung thư biểu mô tuyến ống nhỏ

Ung thư biểu mô tuyến nhầy

Ung thư biểu mô tế bào nhẫn

Ung thư biểu mô tuyến vảy

Ung thư biểu mô tế bào vảy

Ung thư biểu mô tế bào nhỏ

Ung thư biểu mô không biệt hóa

Các loại khác

Carcinoid (u nội tiết biệt hóa cao)

8140/0 8140/3 8140/3 8144/3 8260/3 8211/3 8480/3 8490/3 8560/3 8070/3 8041/3 8020/3

8240/3

Các ung thư biểu mô (UTBM) tuyến có đặc điểm là tính không đồng nhất rõ rệt về cả tế bào học và cấu trúc và thường có sự gối lên nhau giữa bốn hình thái đại thể khác nhau Về tế bào học, sự kết hợp của các typ tế bào hốc tuyến, ruột và nội tiết của dạ dày thường tạo nên ít nhất một phần của tất cả các u [18][19] Các tế bào có tiêu mao cũng có thể xuất hiện [14] Nhuộm hóa mô và HMMD mucin (MUC1, MUC2, MUC5AC, MUC6, CD10) có thể có lợi trong việc làm sáng tỏ các

thành phần tế bào khác nhau [22], [34] Thực ra, trên cơ sở nhuộm mucin, một phân loại kiểu hình miễn dịch mới của UTDD đã được đề nghị, phân biệt UTDD thành typ G (kiểu hình dạ dày; MUC5AC- và MUC6-), typ GI (dạ dày và ruột) và typ I (kiểu hình số 0) Typ I phổ biến hơn trong những UTDD biệt hóa so với những UTDD không biệt hóa Với mỗi thứ typ mô học, sự thay đổi từ kiểu hình dạ dày thành kiểu hình ruột xảy ra phổ biến cùng với sự tiến triển của u [2]

Trong phân loại của TCYTTG, UTBM tuyến typ ruột có đặc điểm là tạo thành các tuyến với mức độ biệt hóa khác nhau Chúng thường được chẩn đoán ở những bệnh nhân già hơn, chủ yếu ở hang vị và liên quan nhiều với nhiễm khuẩn

HP, viêm dạ dày teo và dị sản ruột Tất cả các UTBM nhú và ống nhỏ thuộc loại này Đây là những UTBM tuyến có xu hướng tạo thành những khối dạng polyp hoặc dạng nấm [24] Biến thể nhú có đặc điểm là những nhú biểu mô dài được nâng đỡ bởi những lõi xơ huyết quản Biến thể này chiếm 6% đến 11% của tất cả các UTBM dạ dày [25], [26] Một tỷ lệ cao hơn của các di căn hạch đã được báo cáo với UTBM tuyến nhú Biến thể ống nhỏ bao gồm những ống nhỏ kích thước khác nhau giãn rộng hoặc chia nhánh, nối với nhau Chất nhầy và những mảnh vụn

tế bào/viêm thường được ghi nhận Trong các biến thể nhú và ống nhỏ, các tế bào

có thể có hình trụ hay hình khối vuông và có mức độ không điển hình của nhân và nhân chia khác nhau Biến thể nhú ống nhỏ kết hợp cũng thường gặp

Những UTBM typ lan tỏa bao gồm chủ yếu những tế bào riêng lẻ hoặc những

ổ nhỏ tế bào u xâm nhập lan tỏa thành dạ dày Typ này được tìm thấy chủ yếu ở thân dạ dày và ở những bệnh nhân trẻ hơn

UTBM tế bào nhẫn đơn thuần được gộp trong typ lan tỏa Chúng có đặc điểm là sự có mặt của những tế bào riêng lẻ xâm nhập có bào tương giãn rộng và nhân bị chèn ép, chuyển vị trí ra ngoài vì tạo thành một hình liềm Sự hình thành tuyến không phải là một thành phần bình thường của u này Nó phát triển thành những dây, những cụm đặc và những dải đặc [36], [41] Theo quy ước, trên 50% u phải bao gồm những tế bào nhẫn để đảm bảo được đặt tên này Những biến thể khác

cũng đã được phát hiện, chẳng hạn như những u chứa những tế bào giống mô bào, những tế bào ưa eosin đậm với chất nhầy trung tính và những tế bào mất biệt hóa với ít hoặc không có chất nhầy nội bào Những nhân chia thường ít hơn so với trong typ tuyến của ung thư biểu mô dạ dày lan tỏa

Bảng 1.2 Các hệ thống phân loại UTBM tuyến dạ dày [13]

Bành

trướng

Typ ruột Typ ruột

UTBM tuyến nhú UTBM ống nhỏ

Ống nhỏ biệt hóa cao, ít chất nhầy nội bào

Ống nhỏ biệt hóa cao, giàu chất nhầy nội bào

Xâm nhập Typ lan tỏa Typ lan tỏa

UTBM tế bào nhẫn UTBM tuyến nhầy

Ống nhỏ biệt hóa kém, ít chất nhầy nội bào

Typ trung gian

UTBM không biệt hóa UTBM tuyến vảy UTBM vảy

UTBM tế bào nhỏ Các loại khác

Ống nhỏ kém biệt hóa, giàu chất nhầy nội bào

Cũng bao gồm trong typ lan tỏa là UTBM tuyến nhầy, trong đó những bể chất nhầy nội bào chiếm ít nhất 50% khối lượng u, typ này chiếm 10% tất cả các ung thư biểu mô dạ dày [34] Thành phần tế bào có thể tạo thành các tuyến hoặc những cụm

tế bào không đều bơi tự do trong chất nhầy ngoại bào[16]

Những UTBM không biệt hóa không có sự biệt hóa tế bào học và cấu trúc và

có thể giống u lympho, ung thư biểu mô tế bào vảy hoặc sacom

Chúng thuộc vào loại trung gian của phân loại Lauren HMMD (nhuộm dương tính với cytokeratin) thường cần thiết để khẳng định kiểu hình biểu mô

ặc điểm vi thể ung thư biểu mô tuyến

Về mô học, hầu hết UTDD là UTBM tuyến, chiếm khoảng 90%, còn lại là các loại u khác: u mô đệm dạ dày - ruột, u limphô, u Carcinoid [35]

UTBM tuyến nhú:

Gồm các cấu trúc biểu mô dạng ngón tay với lõi xơ – mạch; các nhú này có thể mảnh và phủ bởi một lớp tế bào biểu mô phủ Các tế bào u hình trụ hoặc khối, nhân ở cực đáy và thường tiết chất nhầy thành những giọt nhỏ

Một số u cho thấy biệt hoá ống nhưng được xếp loại phụ thuộc vào thể mô học chiếm ưu thế

UTBM tuyến ống nhỏ:

Gồm có các ống đơn thuần hoặc chia nhánh, đôi khi có các cấu trúc nang nhỏ giống như tuyến hang vị Các tuyến có thể giãn thành nang và chứa chất nhầy hoặc viêm hoại tử Các tế bào u hình trụ, khối hoặc dẹt và chứa khối lượng chất nhầy nội bào khác nhau

UTBM tuyến nhầy:

Các tế bào của khối u này tiết ra chất nhày nội bào và ngoại bào phong phú (>50% khối u), có thể nhìn thấy bằng mắt thường Các tuyến thường giãn thành nang và có thể phá vỡ tràn vào tổ chức kẽ tạo thành bể chất nhày, ở đó các tuyến bị phá vỡ như bơi trong đó Theo phân loại của TCYTTG về UTDD chia loại u này thành typ biệt hoá rõ: đặc trưng bởi các tuyến bao phủ bởi các tế bào biểu mô chế nhày hình trụ cùng với chất nhày khoảng kẽ và loại kém biệt hoá, gồm các chuỗi hoặc cụm không đều, các tế bào bao quanh bởi chất nhày Một vài khối u gồm hỗn hợp hai thể trên Đôi khi gặp các tế bào hình nhẫn, nếu số lượng tế bào nhẫn chiếm

> 50% thì xếp thành UTBM tế bào nhẫn, ngược lại xếp UTBM tuyến nhày

UTBM tuyến được chia thành 3 mức độ biệt hóa

+ Biệt hóa rõ: > 95% cấu trúc u hình thành tuyến, lòng tuyến rộng dễ nhận biết phủ bởi các tế bào u thành thục, hầu hết là các tế bào u chế nhầy, các tế bào ruột hấp thu hình trụ cao có riềm bàn chải, điển hình có nhân hốc hóa hình oval

hoặc tròn lớn ở cực đáy tế bào, chất nhiễm sắc thô vón, có nhiều hạt nhân lớn không đều, thường có nhiều nhân chia

+ Biệt hóa vừa: 50%- 95% cấu trúc u hình thành tuyến, thường các tuyến có một thể nang hoặc dạng sàng với khối lượng mô đệm xen kẽ đa dạng

+ Kém biệt hóa: gồm có 5%- 50% cấu trúc tuyến, mất sự dính các tế bào, khuynh hướng tăng sinh lan tỏa thành các cụm nhỏ hoặc các tế bào tách rời Các tế bào u nhỏ, không thành thục, nhân tế bào mất cực tính, hạt nhân không đều, không điển hình, kỳ quái, nhiều nhân chia và nhân chia không điển hình

UTBM tế bào nhẫn:

Là UTBM tuyến có các thành phần tế bào nhẫn nổi trội, chứa chất nhày nội bào (chiếm >50% các tế bào khối u) Tế bào u này dường như xuất phát từ các khe không bị dị sản hoặc các tế bào vùng cổ tuyến chế nhày tăng sinh thành các tế bào đơn lẻ hoặc thành cụm nhỏ Tuy nhiên, thường có hỗn hợp các thành phần tuyến và

ở lớp sâu hơn của khối u Loại chất nhày và lượng chất nhày nội bào đa dạng, có thể gặp 4 loại tế bào u:

+ Tế bào nhẫn chứa chất nhày acid

+ Tế bào nhẫn chứa các hạt chế tiết, chứa chất nhày acid hoặc trung tính + Tế bào nhẫn với các hạt ưa acid, chứa chất nhày trung tính

+ Tế bào không có chất nhày, phổ biến ở lớp sâu nhất của thành dạ dày

Phát hiện các tế bào nhẫn trong niêm mạc dạ dày đôi khi không rõ và dễ bị nhầm khi trông chúng giống niêm mạc bình thường, khi đó nhuộm PAS có thể phát hiện được Khi các tế bào nhẫn xâm nhập dưới niêm mạc và sâu hơn thường kich thích phản ứng xơ mạnh, làm thành dạ dày bị dày lên gọi là thể xơ trai

UTBM không biệt hoá: Mẫu u có ít hơn 5% cấu trúc tuyến, hoặc mất sự biệt

hoá về cấu trúc và chức năng Mô u gồm các đám đặc tế bào hoặc dính nhau Loại này có thể nhầm u lympho, vì vậy để chẩn đoán xác định cần nhuộm HMMD

Ung thư biểu mô tuyến vảy và tế bào vảy bao gồm dưới 1% tất cả các UTBM

dạ dày (Mori và CS, 1986) [17] Chỉ những trường hợp được bao quanh ở tất cả

các phía bởi niêm mạc dạ dày mới có thể được chấp nhận, đặc biệt cho những ung thư biểu mô tế bào vảy đơn thuần Những trường hợp liên quan đến phần thấp hơn của thực quản phải được cắt nghĩa như UTBM thực quản tiên phát có lan rộng xuống dạ dày Diễn biến lâm sàng của UTBM tuyến vảy dạ dày được quyết định phần lớn bởi mức độ biệt hóa của thành phần tuyến, nó thay đổi lớn Việc cắt lát thận trọng những u lúc đầu được nghĩ là ung thư biểu mô tế bào vảy cho thấy thành phần tuyến nhỏ trong hầu hết các trường hợp (Mori và CS, 1986) [17]

UTBM tế bào nhỏ:

Khối u này giống như tế bào nhỏ ở phổi Tế bào u có khuynh hướng tạo thành các đám, dây và bè hoặc thể dạng nang, được các dải mảnh tổ chức liên kết mạch máu chia tách Các tế bào u giống lympho bào nhỏ hoặc loại tế bào trung gian, hình đa diện hoặc hình thoi, bào tương hẹp, nhân tăng sắc với chất màu lỗ rỗ “ muối và hạt tiêu”, thường nhân có đường gờ

1.4 CÁC DẤU ẤN HÓA MÔ MIỄN DỊCH TRONG UNG THƯ BIẾU MÔ DẠ DÀY

1.4.1 CK7, CK20

* Sinh học phân tử cơ bản của Cytokeratin (CK)

CK là một thành phần của nhóm sợi có đường kính 10nm, nó là một thành phần cấu tạo nên bộ khung tế bào của hầu hết các tế bào Eukaryote CK là một dòng phức hợp đa gen của các polypeptid, có trọng lượng phân tử (TLPT) từ 40 - 68 kDa Theo Moll và cs (1992), có 20 CK đã được phát hiện và được đánh số từ CK1 - CK20 [33] CK được chia thành 2 nhóm: nhóm ưa acid (lớp 1- thứ họ A) gồm 12

CK (CK 9 - 20) có TLPT 40-56,5 kDa, nhóm ưa base trung tính (lớp 2- thứ họ B) gồm 8 CK (CK1 - 8) có TLPT 53-67 kDa Luôn có sự ghép cặp giữa CK của 2 nhóm tạo nên các dị dimer Các CK nhóm ưa base trung tính thường lớn hơn các

CK nhóm ưa acid tương ứng từ 7 - 9 kDa Mỗi tế bào có từ 2 - 10 CK khác nhau, sự phân bố của CK trong tế bào có thể khác nhau tùy thuộc vào loại mô và giai đoạn

biệt hóa của tế bào Ở hầu hết các tế bào đơn chứa CK, các sợi được sắp xếp ở mắt lưới của các bó lỏng lẻo Tuy nhiên, ở biểu mô vảy lát tầng, các sợi CK được sắp xếp ở các bó đặc, tơ biểu bì, gắn với các cầu nối gian bào

Sự biểu hiện của các CK khác nhau trong các tế bào u, ngoài việc xác định bản chất biểu mô của tế bào u, còn có thể giúp ích cho việc phân biệt chắc chắn loại mô học của các u biểu mô Sự xuất hiện của CK không chỉ ra được nguồn gốc lớp mầm của tế bào u, nhưng nó nói lên được tình trạng biệt hóa của tế bào [15]

* Sự biểu hiện của CK ở UTBM

Sự bộc lộ CK phản ánh cả 2: typ biểu mô và tình trạng biệt hóa, do đó có thể

có ích trong chẩn đoán u Ở khối u của người, CK có TLPT thấp tập trung ở những

u bắt nguồn từ biểu mô trụ (UTBM tuyến dạ dày – ruột) và là CK đầu tiên xuất hiện trong thời kỳ bào thai; những CK có TLPT cao thường tập trung ở những u phát sinh từ biểu mô lát tầng Nói chung, UTBM tuyến loại biểu mô đơn bộc lộ CK 8,

18, 19 và thường là CK 7, ở u biểu mô tế bào vảy CK 5, 6, 14, 16, 17 luôn ưu thế, trong khi đó CK 13 có thể biểu hiện với phạm vi ít hơn

Một số UTBM có thể mất đi khả năng bộc lộ một hoặc nhiều các CK được phát hiện trong các tổ chức giả định là nguồn gốc Ví dụ: UTBM vảy đôi khi không bộc lộ CK13 Các loại UTBM khác có thể bộc lộ các CK nào đó: CK8, 18, 19 típ biểu mô đơn bộc lộ ở UTBM vảy (song vẫn bộc lộ ưu thể loại CK của nó như CK 5) Các thay đổi tương tự, thậm chí có thể gặp ở các tổn thương loạn sản, sự thay đổi CK có thể xảy ra sau xạ trị và/hoặc hóa trị

* Ứng dụng kháng thể đơn dòng kháng CK trong chẩn đoán

CK hiện diện trong tất cả các tế bào biểu mô, chúng là chỉ điểm đặc hiệu cao cho UTBM Các kháng thể (KT) kháng CK cũng có thể giúp phát hiện những ổ di căn nhỏ của UTBM Các KT đơn dòng đặc hiệu tương ứng cũng được phát triển theo sự đa dạng đó và nghiên cứu HMMD đã chứng tỏ rằng một vài UTBM có các

CK đặc hiệu

1.4.2 MUC-1, MUC-2, CDX2

Sản phẩm chế tiết của hầu hết các UTBM tuyến của dạ dày (đặc biệt của những UTBM typ ruột) là một chất nhầy acid, dễ dàng được phát hiện bằng mucicarmine Mayer, xanh lơ Alcian hoặc nhuộm sắt keo dạng và có đặc điểm giống như của mucin typ ruột (Lee và CS, 2001) [28] Những thay đổi khác nhau trong sialil hóa những chất nhầy này xảy ra và có thể phát hiện được bằng hóa mô hoặc HMMD Chất nhầy được chế tiết bởi UTBM typ lan tỏa và có trong bào tương tế bào nhẫn là typ acid hoặc trung tính, typ trung tính chiếm ưu thế trong một số trường hợp (Cook, 1982) [29] Ở mức HMMD, các typ nhầy chính bộc lộ (với nhiều biến đổi và trùng lắp là MUC-1 cho typ ruột), MUC5AC cho typ lan tỏa, MUC2 cho typ nhầy và MUC5B cho typ không xếp loại (Lee và CS, 2001) [28] Cũng có mối liên quan thú vị giữa typ chất nhầy và vị trí u, với ý nghĩa là MUC5AC phổ biến với UTBM của hang vị trong khi MUC2 bộc lộ với khối lượng lớn hơn với UTBM của tâm vị CDX2 có trong khoảng 90% các trường hợp và HepPar-1 có trong khoảng 80% các trường hợp CDX2 xuất hiện rất sớm trong sự phát triển của u chứng tỏ một sự thay đổi từ kiểu hình dạ dày thành kiểu hình ruột (Kaimaktchiev và CS, 2004) [30] Về các dấu ấn miễn dịch khác, phản ứng của các

tế bào UTBM tuyến dạ dày với keratin, kháng nguyên (KN) màng biểu mô và CEA (Carcinoembryonic antigen) là quy luật Những keratin thường thuộc typ biểu mô đơn thuần (trọng lượng phân tử thấp), nhưng đôi khi những keratin thấy trong biểu

mô vảy bình thường (chẳng hạn như CK13 và 16) cũng được phát hiện Các hình thái bộc lộ CK7/CK20 của UTBM dạ dày thay đổi lớn, nói chung, khoảng 70% các trường hợp là CK7+ và 20% là CK20+ Trong một số trường hợp (đặc biệt là typ lan tỏa có sự bộc lộ đồng thời của keratin và vimentin Những dấu ấn chứng minh

sự biệt hóa dạ dày đặc hiệu bao gồm những protease của dạ dày, chẳng hạn như pepsinogen I, pepsinogen II và chymosin

1.4.3 Protein p53

Ở người gen p53 nằm ở nhánh ngắn của nhiễm sắc thể 17 (17p13.1) Gen p53

có chiều dài 20kb bao gồm 11 exon giống nhau, đánh số từ E1 đến E11 Khi bị đột biến, gen p53 có thể mất toàn bộ 2 alen hoặc chỉ 1 alen bị mất đi (mất tính dị hợp tử) trong khi alen kia bị đột biến ở một vài vị trí, trường hợp này hay gặp hơn cả Các đột biến có thể ở các exon đầu (2 -4), đoạn mã hóa vùng C tận cùng, ở các exon cuối (9-11), đoạn mã hóa vùng N tận cùng, nhưng đa số là ở các exon giữa (5-8), đoạn là thông số độc lập và có giá trị cao đối với tiên lượng bệnh xấu, không có

sự khác biệt về sự bộc lộ P53 ở bệnh phẩm nội soi và phẫu thuật Đột biến gen p53 dẫn tới thời gian bán huỷ kéo dài và tích lũy protein p53 tới mức có thể phát hiện được bằng HMMD ở nhân tế bào ung thư [31], [32]

Trong những năm gần đây người ta tập trung vào việc nghiên cứu vận dụng

sự hiểu biết về vai trò của p53 như thế nào trong lâm sàng để điều trị bệnh nhân và trong phân tích p53 như một dấu ấn có tiềm năng trong việc nghiên cứu mối tương quan giữa bộc lộ p53 và sự phát triển của u, sự tiến triển, hậu quả và việc vạch ra một chiến lược điều trị đặc biệt nhằm phục hồi chức năng bình thường của p53 [33].Yonemura và CS (1993) nghiên cứu trên 357 bệnh nhân UTDD thấy bộc lộ p53 là 32%, p53 liên quan chặt chẽ với xâm lấn u ra thanh mạc, di căn hạch và di căn gan [35] Wu và CS (1998) thấy kháng thể kháng p53 trong 11,2% các ung thư dạ dày và cho rằng p53 có liên quan với di căn hạch [36] Maehara và CS (1999) phát hiện tỷ lệ p53 (+) trong 38,7% các trường hợp ung thư dạ dày, không phát hiện thấy p53 tại tổ chức bình thường gần khối u, p53 thường gặp ở những khối u lớn, xâm lấn sâu thành dạ dày, di căn hạch và xâm lấn mạch máu [37]

Các tác giả còn nhận thấy p53 có liên quan với thời gian sống thêm, p53 dương tính thường có tiên lượng xấu [37] Theo Shiota và CS (1998) p53 (+) cao hơn ở nhóm ung thư dạ dày so với nhóm chứng và là một yếu tố tiên lượng trong ung thư dạ dày [38] Nghiên cứu của Lai và CS (2005) cho thấy sự kết hợp có ý nghĩa về tính đa hình thái di truyền giữa UTDD và nhóm chứng, giữa các nhóm tuổi và vị trí u trong gen p53 [39] Nghiên cứu phân tích đa biến của Buyukcelik và

CS (2005) thấy các bệnh nhân có u dương tính với p53có sống thêm xấu (p = 0,051)

và cho rằng phản ứng miễn dịch p53 cùng với di căn hạch là những yếu tố tiên lượng độc lập (p = 0,0071) [40] Nghiên cứu này ủng hộ cho một nghiên cứu trước

đó cho rằng phản ứng miễn dịch của p53 là một yếu tố tiên lượng cho UTBM tuyến

dạ dày được điều trị bổ trợ bằng hóa chất Theo các số liệu được báo cáo bởi Kopp

và CS (2005) cho thấy phản ứng miễn dịch của bcl-2 và p53 hình như có ý nghĩa tiên lượng cho UTBM tuyến dạ dày xâm nhập sớm (pT1, pT2) [41] Al-Moundhin

và CS (2005) thấy bộc lộ p53 trong ung thư dạ dày người Arab liên quan với mức

độ xâm lấn u và là yếu tố tiên lượng độc lập [33]

67 có ý nghĩa tiên lượng trong UTDD [42], [43] KT đầu tiên phát hiện dấu ấn này chỉ hoạt động trên các lát cắt lạnh, nhưng KT đơn dòng mới phát triển hiện nay phát hiện được các quyết định kháng nguyên đề kháng formalin (MIB-1 và MIB-2)

1.4.5 Her 2/ neu

Thụ thể của yếu tố tăng trưởng thượng bì – gọi là EGFR (epidermal growth factor receptor) nằm trên bề mặt tế bào Đây là một glycoprotein xuyên màng, phần nằm bên trong màng tế bào của thụ thể này gắn với một tyrosine kinaze Tyrosine kinaze này được hoạt hóa khi EGF đến gắn với thụ thể này Thụ thể này do một gene nằm trong tế bào quy định, đó là một tiền gene sinh ung Sự đột biến, thay đổi trong khi hoán đổi gene, hoặc sự khuyếch đại của gene này sẽ làm thay đổi thụ thể này và có thể gây gia tăng nguy cơ ung thư ở súc vật thí nghiệm và ở người Gene quy định EGF và thụ thể EGFR đã được tìm thấy ở mô tuyến vú bình thường và

nhiều loại mô khác, nó điều hòa sự phân bào, sự sống và sự biệt hóa của nhiều loại

tế bào

Yếu tố tăng trưởng thượng bì là một nhóm, gồm nhiều yếu tố, có thể kể ra: Yếu tố tăng trưởng chuyển dạng alpha TGF-α, amohiregulin, yếu tố tăng trưởng thượng bì có gắn heparin (heparin-binding HbEGF), β-cellulin, cripto-1,….Gene Her-2/neu và sản phẩm protein của Her -2/neu

Thụ thể của yếu tố tăng trưởng thượng bì cũng là một nhóm, gồm 4 loại thụ thể: EGFR hay Her-1, Her-2, Her-3 và Her-4 (Human Epidermal growth factor Receptor) Trong đó được biết đến và được nghiên cứu nhiều nhất là Her-2 Gen quy định thụ thể này nằm trên nhánh q của nhiễm sắc thể số 17, mã hóa một thụ thể

có chứa tyrosine kinaze xuyên màng EGFR dẫn truyền tín hiệu làm ảnh hưởng nhiều mặt sinh học của u Sự hoạt hóa của EGFR cho thấy gia tăng các tiến trình tăng trưởng và diễn tiến của u, gồm thúc đẩy tăng sinh, sinh mạch, xâm lấn, di căn

và ngăn cản tế bào chết theo lập trình Sự biểu sinh trong u của EGFR có liên hệ đến diễn tiến bệnh, tiên lượng xấu, ít đáp ứng điều trị và đề kháng lại hóa trị quy ước

Có khoảng 20-30% các trường hợp ung thu vú có biểu hiện quá lố thụ thể Her-2 (hay còn được gọi là Her-2/neu) này trên bề mặt màng tế bào Tuy nhiên thụ thể này cũng được tìm thấy ở một số loại ung thư khác như carcinôm tuyến của phổi, buồng trứng, dạ dày, tụy và nội mạc tử cung Ngược lại với Her-2, các thụ thể Her-3, Her-4 không thường gặp ở ung thư ở người Chức năng sinh lý của Her-2 ở

tế bào bình thường chưa được biết rõ, tuy nhiên một số nghiên cứu trên tuyến vú của chuột và tế bào vú ung thư ở người cho thấy có thể protein này liên quan đến sự biệt hóa tạo sữa của tế bào tuyến vú

Phương pháp đánh giá gene Her-2/neu

Những nghiên cứu trước đây thường đánh giá mức độ khuyếch đại của gene quy định thụ thể này, về sau này những nghiên cứu mới hơn tìm cách định lượng những sản phẩm protein của gene Her-2/neu hơn là đánh giá sự khuyếch đại của

gene này Thông thường thì sự biểu hiện của các sản phẩm protein tương ứng với sự khuyếch đại của gene Tuy nhiên, giả thuyết vẫn cho rằng sự khuyếch đại gene liên quan trực tiếp đến tính chất của u hơn là sự biểu hiện của thụ thể Her-2/neu - tức sản phẩm protein của gen Thêm nữa, mặc dù gene mã hóa protein Her-2/neu thường bị khuyếch đại khi có sự biểu hiện quá mức của protein này, nhưng ngược lại sự biểu hiện quá mức của protein này không phải lúc nào cũng tương ứng với sự khuyếch đại gene

1.5 XẾP GIAI ĐOẠN VÀ ĐIỀU TRỊ UNG THƯ DẠ DÀY

1.5.1 Xếp giai đoạn theo UICC 1997: dựa trên 3 yếu tố cơ bản

- T (Primary-Tumor): u nguyên phát

- N (Regional Lymph Nodes): hạch lympho vùng

- M (Distant Metastasis): di căn xa

+ T: khối u nguyên phát

Tx: không đánh giá được u nguyên phát

T0: không có u nguyên phát

Tis: ung thư tại chỗ

T1: u khu trú ở lớp niêm mạc và dưới niêm mạc

T2: u lan tới lớp cơ

T3: u xâm lấn thanh mạc, chưa xâm lấn cấu trúc lân cận

T4: u xâm lấn mô xung quanh