nghiên cứu tổng hợp 2,3 bis 4 (methoxyphenyl)ethylnyl quinoxaline từ 1 iodo 4 methoxy benzene bằng phản ứng sonogashira

Các hợp chất hữu cơ với tính chất đa dạng và đặc biệt đã và đang được các nhà nghiên cứu tìm tòi thử nghiệm bằng những phương pháp mới nhằm tìm ra những điều kiện tối ưu nhất cho quá trì

B Ộ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO TRƯỜNG ĐẠI HỌC SƯ PHẠM THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH

 ĐẶNG THÙY TRANG

(METHOXYPHENYL)ETHYLNYL]

SONOGASHIRA

5 - 2012

B Ộ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO TRƯỜNG ĐẠI HỌC SƯ PHẠM THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH

 ĐẶNG THÙY TRANG

(METHOXYPHENYL)ETHYLNYL]

SONOGASHIRA

HƯỚNG DẪN KHOA HỌC

TS ĐẶNG CHÍ HIỀN

5 - 2012

L ỜI CẢM ƠN

- -

Hoàn thành luận văn này, tôi xin chân thành cảm ơn

Thầy Đặng Chí Hiền đã luôn tận tình chỉ bảo, hướng dẫn cũng như động viên, khuyến khích tôi trong suốt thời thực hiện đề tài

Thầy Nguyễn Thành Danh đã giúp đỡ và tạo điều kiện thuận lợi, tận tình hướng dẫn giải đáp thắc mắc cho tôi trong suốt thời gian thực hiện đề tài

Các anh chị học viên Cao học K17 - Đại học Cần Thơ luôn động viên giúp đã tôi trong suốt thời gian thực hiện đề tài

Quý thầy cô Khoa Hoá Trường Đại học Sư Phạm Thành phố Hồ Chí Minh đã dạy

dỗ tôi trong suốt thời gian học tập tại trường

Gia đình là chỗ dựa tinh thần vững vàng nhất giúp tôi vượt qua mọi khó khăn trong cuộc sống

Bạn bè thân thiết đã luôn bên cạnh động viên, quan tâm giúp đỡ và cho những lời khuyên quý nhất trong suốt những năm học ở trường

Do thời gian nghiên cứu có hạn nên luận văn không thể tránh khỏi những sai sót, mong thầy cô và các bạn thông cảm Vì vậy, tôi rất mong muốn nhận được sự góp ý chân thành từ thầy cô và các bạn cho nội dung của luận văn

Xin gửi những lời chúc tốt đẹp nhất đến tất cả mọi người

ĐẶNG THÙY TRANG

DANH M ỤC CÁC KÝ HIỆU,CHỮ VIẾT TẮT

NMR Nuclear Magnetic

1H-NMR Proton Nuclear Magnetic Resonance

13C-NMR Carbon-13 Nuclear Magnetic Resonance

DEPT Distortionless Enhancement by Polarization

Transfer

dd Doublet doublet (NMR)-mũi đôi

DANH M ỤC CÁC BẢNG



Bảng 1 Kết quả khảo sát tỷ lệ số mol và thời gian tối ưu của phản ứng khi thực hiện phản

ứng trên bồn siêu âm ……… 22

Bảng 9 Kết quả ảnh hưởng theo tỷ lệ mol trên thanh siêu âm……… 28

Bảng 10 Kết quả ảnh hưởng theo thời gian trên siêu âm ………29

Bảng 11 Khảo sát ảnh hưởng của biên độ siêu âm đến hiệu suất (H%) của phản ứng… 30

Bảng 12 Dữ liệu phổ 1H-NMR của 2,3-bis-[4-(methoxyphenyl]ethynyl]quinoxaline

M ỤC LỤC

- -

MỞ ĐẦU 1

Chương I TỔNG QUAN 3

1.1 GIỚI THIỆU VỀ PHẢN ỨNG SONOGASHIRA 3

1.1.1 Sơ lược về phản ứng Sonogashira 3

1.1.2 Cơ chế phản ứng 3

1.1.3 Điều kiện phản ứng 5

1.2 MỘT SỐ CÔNG TRÌNH NGHIÊN CỨU ỨNG DỤNG PHẢN ỨNG SONOGASHIRA 6

1.2.1 Phản ứng ankyl hóa 6

1.2.2 Sản phẩm tự nhiên 7

1.2.3 Enynes và enediynes 7

1.2.4 Dược phẩm 8

1.3 GIỚI THIỆU VỀ TÁC CHẤT,CHẤT NỀN 9

1.3.1 Giới thiệu về chất nền: 1-Iodo-4-methoxybenzene [16] 9

1.3.2 Giới thiệu về tác chất 9

1.4 GIỚI THIỆU VỀ THIẾT BỊ SIÊU ÂM [8] 11

1.4.1 Định nghĩa 11

1.4.2 Vai trò của siêu âm trong tổng hợp 12

1.4.3 Phân loại thiết bị siêu âm 12

1.4.4 Ưu điểm của siêu âm 14

1.4.5 Nhược điểm của bồn siêu âm 14

Chương II NGHIÊN CỨU 15

2.1 NỘI DUNG NGHIÊN CỨU VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 15

2.1.1 Nội dung nghiên cứu 15

2.1.2 Phương pháp nghiên cứu 17

2.2 NGHIÊN CỨU VÀ TỔNG HỢP 2,3-BIS-[4-(METHOXYPHENYL)ETHYLNYL]QUINOXALINE 18

2.2.1 Quy trình tổng hợp 18

2.2.2 Nghiên cứu các phương pháp phản ứng 20

2.3 KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN: 21

2.3.1 Tổng hợp trimethyl[(4-methoxyphenyl)ethynyl]silane 21

2.3.2 Tổng hợp 1-ethynyl-4-methoxybenzene: 24

2.3.3 Khảo sát và tổng hợp 2,3-bis-[4-(methoxyphenyl)ethynyl]quinoxaline: 26

CHƯƠNG III THỰC NGHIỆM 37

3.1 DỤNG CỤ, HÓA CHẤT VÀ THIẾT BỊ 37

3.1.1 Dụng cụ 37

3.1.2 Thiết bị 37

3.1.3 Hóa chất 38

3.2 TỔNG HỢP 1-ETHYLNYL-4-METHOXYBENZEN 39

3.2.1 Tổng hợp và xác định cấu trúc trimethyl[2-(4-methoxyphenyl)ethynyl]silane 39

3.2.2 Tồng hợp và xác định cấu trúc 1-ethylnyl-4-methoxybenzene 41

3.3 TỔNG HỢP 2,3-BIS-[4-(METHOXYPHENYL)ETHYNYL]QUINOXALINE 41

3.3.1 Cách tiến hành 41

3.3.2 Xác định cấu trúc 42

KẾT LUẬN 43

KIẾN NGHỊ 44

TÀI LIỆU THAM KHẢO 45

PHỤ LỤC 46

MỞ ĐẦU

- -

Cùng với sự phát triển của xã hội, tốc độ phát triển của ngành hóa học hữu cơ trong

thời gian gần đây cũng hết sức nhanh chóng Hàng triệu các hợp chất hữu cơ được tổng

hợp Các hợp chất hữu cơ với tính chất đa dạng và đặc biệt đã và đang được các nhà nghiên cứu tìm tòi thử nghiệm bằng những phương pháp mới nhằm tìm ra những điều kiện

tối ưu nhất cho quá trình phản ứng, nâng cao chất lượng sản phẩm, giảm giá thành của hàng hóa, đáp ứng nhu cầu của con người và xã hội

Tổng hợp các hợp chất từ dẫn xuất acetylene từ lâu đã được ít người nghiên cứu vì

sự hạn chế của các dẫn xuất của acetylene và sự khó khăn của phản ứng ái nhân của tác

chất ái nhân vào liên kết ba, mặc dù các hợp chất dị vòng này có nhiều ứng dụng trong hóa dược, hóa nông, được dùng để tổng hợp pheromone làm thuốc bảo vệ thực vật Dựa trên

những ứng dụng này, chúng tôi đã nghiên cứu tổng hợp hợp chất dị vòng từ dẫn xuất acetylene bằng phản ứng Sonogashira, kết hợp với khảo sát để tìm ra những điều kiện tối

ưu nhất cho quá trình

Trong quá trình nghiên cứu có áp dụng một phương pháp mới bên cạnh phương pháp truyền thống khuấy từ là sử dụng thanh siêu âm Và trong quá trình tổng hợp, chúng tôi đã khảo sát các điều kiện số mol, thời gian khi dùng phương pháp siêu âm để tìm ra điều kiện tối ưu nhất có thể Mặt khác,phản ứng Sonogashira trên dichloroquinoxaline với

dẫn xuất của phenylacetylen chứa nhóm đẩy điện tử (-OCH3) chưa được nghiên cứu và

khảo sát Đây là những cơ sở khoa học để hình thành nên đề tài: “ Tổng hợp

2,3-bis-[4-(methoxyphenyl)ethynyl]quinoxaline t ừ 1-Iodo-4-methoxybenzene bằng phản ứng Sonogashira”

M ục tiêu của đề tài

Nghiên cứu tổng hợp 2,3-bis-[4-(methoxyphenyl)ethynyl]quinoxaline từ

1-ethynyl-4-methoxybenzene (được tạo thành từ 1-Iodo-4-methoxybenzene và Ethynyltrimethylsilane bằng phản ứng Sonogashira ) và 2,3-dichloroquinoxaline , và khảo sát tìm ra những điều kiện tối ưu cho phản ứng

N ội dung nghiên cứu

- Tổng hợp trimethyl[(4-methoxyphenyl)ethynyl]silane từ 4-methoxybenzene và ethynyltrimethylsilane

trimethyl[(4-methoxyphenyl)ethynyl]silane

- Khảo sát phản ứng tổng hợp 2,3-bis-[(methoxyphenyl)ethynyl]quinoxaline

từ 1-ethynyl-4-methoxybenzene và 2,3-dichloroquinoxaline

Chương I TỔNG QUAN

- -

1.1 GIỚI THIỆU VỀ PHẢN ỨNG SONOGASHIRA

1.1.1 Sơ lược về phản ứng Sonogashira

Phương pháp tổng hợp các hơp chất dị vòng phổ biến nhất từ các dẫn xuất acetylen

là dựa trên cơ sở của sự cộng hợp tác chất ái nhân vào liên kết ba С≡С Phản ứng Sonogashira là một phản ứng ghép của alkyne đầu mạch với aryl hoặc halide vinyl Phản ứng này là của Kenkichi Sonogashira và Nobue Hagihara được công bố lần đầu năm

1975.[1]

Phương trình tổng quát [2]

+ cat base

R1: aryl, hetaryl, vinyl

R2: aryl, hetaryl, alkenyl, alkyl, SiR3X: I, Br, Cl, OTf

Vào năm 1975, sử dụng xúc tác đồng thể là phức của kim loại chuyển tiếp Pd, Sonogashira đã đề ra phương pháp tối ưu với tính chọn lọc cao để tổng hợp các dẫn xuất acetylene Sản phẩm của phản ứng là một dẫn xuất của alkynyl, ví dụ như phản ứng tổng

hợp diphenylacetylene dưới đây

Chú thích:

R = Aryl, vinyl, hetaryl ; Et = C2H5

R’= aryl, hetaryl, alkenyl, alkyl, SiR3

Chất xúc tác hoạt động palladium là hợp chất điện tử 14 Pdo

L 2 (phức A), phản ứng với aryl hoặc vinyl halogen bằng phản ứng oxy hóa để xuất một Pd II trung gian (phức B) Bước này được cho là bước hạn chế tỷ lệ của phản ứng

- Phức B phản ứng với dẫn xuất đồng acetylene ( phức F), tạo ra trong chu kỳ đồng,

để để tạo ra phức của cơ Pd, giải phóng đồng halogen ( phức G)

- Cả hai phối tử hữu cơ sẽ được đồng phân hóa trans-cis để tạo phức D

Trong bước cuối cùng, Pd trong phức D bị khử trở lại tạo xúc tác Pd 0 L2 và dẫn xuất alkynyl

- Với điều kiện phản ứng không quá khó, phản ứng dễ xảy ra trong điều kiện có mặt

của các nhóm thế khác nhau ở cả hai tác chất, phản ứng Sonogashira đã thật sự tạo điều

kiện tổng hợp nhiều dẫn xuất acetylene của arene [9,10]

Tiếp theo sau đó là nhiều nghiên

cứu ứng dụng xúc tác Pd trong tổng hợp hữu cơ cũng không kém phần hiệu quả như phản ứng Stille với sự tham gia của các dẫn xuất cơ kim Sn của acetylene[5,6] hay phản ứng Suzuki[7,8]

- Xúc tác thường được sử dụng là phức Pd(0) và muối halide đồng I Pd hoạt hóa các

hợp chất halogene bằng cách cộng vào liên kết giữa carbon và halogene Phức Pd (II) có

thể cũng được dùng cho phản ứng vì bị khử một phần thành Pd (0) bởi alkyne đầu mạch CuX phản ứng với alkyne đầu mạch tạo thành Cu(I) acetylene, đồng acetylene hoạt động như một chất hoạt hóa của phản ứng ghép

- Sản phẩm trung gian của phản ứng là các hidro halogene, vì vậy các hợp chất ankylamine như triethylamine và diethylamine được sử dụng làm dung môi, bên cạnh đó còn sử dụng các dung môi khác như DMF (N,N-dimethylmethanamide) hay ether Người

ta còn có thể thay thế các alkylamine bằng K2CO3, hay CsCO3

- Phản ứng xảy ra trong hệ thống kín hạn chế không khí lọt vào vì phức palladium (0) không ổn định trong không khí và oxygen thúc đẩy sự hình thành các acetylene đồng cặp

1.2 MỘT SỐ CÔNG TRÌNH NGHIÊN CỨU ỨNG DỤNG PHẢN ỨNG SONOGASHIRA

1.2.1 Phản ứng ankyl hóa

Sự ghép của một alkynyl đầu-cuối mạch và vòng thơm là phản ứng quan trọng khi nói về các ứng dụng phản ứng Sonogashira Phương pháp được sử dụng gần đây là cho các

khớp nối của phenylalanine dẫn xuất iod với một alkyne đầu-cuối mạch được chuyển hóa

từ d-biotin sử dụng như chất xúc tác Pd(0), sinh ra liên kết phenylalanine alkynyl cho các

ứng dụng phân tích sinh học (Sơ đồ 1)

Sơ đồ 1

Sự alkynyl hóa các dị vòng được thực hiện bởi phản ứng chuyển đổi kim loại xúc tác có kèm theo sự oxi hóa được chi phối bởi nguyên tử carbon giàu hay nghèo ái lực điện

tử Điều này có nghĩa là halogen trong hợp chất dị vòng giàu điện tử sẽ phản ứng tốt hơn

là những halogen ít điện tử trong phản ứng ghép Sonogashira.Thêm điều kiện oxi hóa để

tạo điều kiện thuận lợi kết hợp với palladium (0) đến các nguyên tử khác loại để tạo phản ứng dễ dàng tại vị trí C2[14]

Một ví dụ về việc áp dụng phương pháp Sonogashira để alkynyl hóa một vòng pyrazole dẫn xuất iod là sự alkynyl hóa đôi 2,6-bis(pyrazol-1-yl)pyridine với TMSA[13] (Sơ đồ 2)

Nhiều chất chuyển hóa được tìm thấy trong tự nhiên chứa nữa alkyne hoặc enyne,

và do đó, phản ứng Sonogashira đã thường xuyên tìm thấy được những tiện ích trong tổng

hợp chúng Một số các ứng dụng gần đây và hứa hẹn nhất của phương pháp ghép này đối

với sự tổng hợp của sản phẩm tự nhiên là sử dụng điển hình phản ứng đồng xúc tác

Có nhiều ví dụ khác gần đây của việc sử dụng của iodides aryl cho việc chuẩn bị các trung gian theo điều kiện Sonogashira, trong đó, sau khi tạo vòng, mang lại sản phẩm

tự nhiên như benzylisoquinoline hoặc indole alkaloid Một ví dụ là sự tổng hợp của benzylisoquinolinealkaloids (+) - (S) - laudanosine và (-) - (S)-xylopinine Tổng hợp của các sản phẩm tự nhiên liên quan đến việc sử dụng phản ứng Sonogashira để xây dựng

mạch carbon của mỗi phân tử.(Sơ đồ 2)

Sơ đồ 3 .Sản phẩm tự nhiên (+) - (S)-laudanosine và (-) - (S)-xylopinine tổng

được sử dụng thường xuyên nhất cho phản ứng ghép Sonogashira ở các điều kiện thường

nhẹ hơn Một số ví dụ bao gồm:

- Sự tổng hợp Alk-2-ynylbuta-1,3-dienes từ việc ghép nối chéo một diiodide và

phenylacetylene, như sơ đồ 4

Sơ đồ 4 Tổng hợp các Alk-2-ynylbuta-1,3,-dien thực hiện bằng cách Sonogashira

OH

Me3Si

Sơ đồ 5

1.2.4 Dược phẩm

Sự linh hoạt các phản ứng Sonogashira là nguyên nhân giúp cho nó được sử dụng

rộng rãi trong việc tổng hợp của một loạt các hợp chất Một trong số ứng dụng dược phẩm

là tổng hợp SIB-1508Y, thường được gọi là Altinicline Altinicline là một acetylcholine

thụ thể nicotinic có tác dụng trong việc điều trị bệnh Parkinson, bệnh Alzheimer, hội

chứng Tourette của tâm thần phân liệt Tính đến năm 2008, Altinicline đã trải qua giai đoạn II thử nghiệm lâm sàng

Sơ đồ 6 Sử dụng phản ứng ghép Sonogashira tổng hợp SIB-1508Y

1.3 GIỚI THIỆU VỀ TÁC CHẤT,CHẤT NỀN

1.3.1 Giới thiệu về chất nền: 1-Iodo-4-methoxybenzene[16]

Công th ức cấu tạo Công thức không gian

Sử dụng 1-iodo 4 methoxybenzene được sử dụng trong tổng hợp hữu cơ.Nó được

sử dụng làm nguyên liệu cho tổng hợp các monomer tinh thể lỏng

Sản xuất: 1-Iodo 4 methoxybenzene có thể được sản xuất bởi phản ứng của anisole

với iod chloride

Khối lượng riêng: 0,69 g/mL

Nhiệt độ nóng chảy: 53oC

Chất lỏng không màu

Tên gọi khác: trimethylsilylacetylene

Ethynyltrimethylsilane là một acetylene được bảo vệ bởi nhóm trimethylsilyl, thường được sử dụng trong phản ứng alkynyl hóa như phản ứng Sonogashira.Sau khi tách silyl thì nhóm ethynyl được tạo thành.Và nhóm silyl được dùng để ngăn các phản ứng ghép đôi khác không mong muốn trong quá trình thực hiện phản ứng

Quy trình tổng hợp ethynyltrimethylsilane: sau khi tách proton của acetylene bằng

phản ứng Grignard, cho phản ứng tiếp với trimethylsilyl chloride[18]

-Công thức cấu tạo

-Khối lượng phân tử 199,04 g/mol

-2,3-Dichloride quinoxaline là một dihalide của quinoxaline, chất này ở dạng bột mịn màu vàng nhạt, có nhiệt độ nóng chảy là 152oC (ghi trên nhãn lọ hóa chất)

N N

2 2,,3 3 d diic ch hllo orro oquiin noxa alliin ne e

Cl

Cl

1.4 GIỚI THIỆU VỀ THIẾT BỊ SIÊU ÂM[8]

1.4.1 Định nghĩa

Siêu âm là sóng âm thanh có tần số cao hơn ngưỡng nghe của con người (nghĩa là >

16 kHz) Giới hạn trên không xác định rõ ràng, thường được sử dụng là 5 MHz đối với

chất khí và 500 MHz đối với chất lỏng và rắn

Sóng siêu âm ứng dụng trong lĩnh vực hóa học cũng như trong công nghệ tẩy rửa hóa chất, … thường là vùng có tần số khoảng (20 KHz-100 KHz)

Siêu âm cung cấp năng lượng thông qua hiện tượng tạo và vỡ bọt (là khoảng cách

giữa các phân tử) Trong môi trường chất lỏng, bọt có thể hình thành trong nửa chu kỳ đầu

và sẽ vỡ trong nửa chu kỳ sau, giải phóng một năng lượng rất lớn Năng lượng này có thể

sử dụng để tẩy rửa các chất bẩn ngay trong những vị trí không thể tẩy rửa bằng phương pháp thông thường, hoạt hóa nhiều phản ứng hóa học hay làm các chất hòa tan lẫn vào nhau

Công dụng của siêu âm trong dãy tần số cao được chia làm hai vùng:

- Vùng thứ nhất (2-10x103

KHz): sóng siêu âm có năng lượng thấp, tần số cao Nó được sử dụng trong y khoa, phân tích hóa học và nghiên cứu hiện tượng thư giãn

- Vùng thứ hai (20-100 KHz): sóng siêu âm có năng lượng cao, tần số thấp Nó được

sử dụng trong việc rửa, hàn plastic và ảnh hưởng đến khả năng phản ứng hóa học

Nếu trong môi trường có nước, dưới tác dụng của siêu âm nước sẽ bị phân giải thành các gốc tự do

H2O → H• + OH•

OH• + OH• → H2O2

OH• + OH• → H2O + O•

OH• + OH• → H2 + O2H• + O2 → HO2•

OH• + H2O → H2O2 + H• … Các gốc tự do này sẽ oxid hóa hoặc hoàn nguyên các chất có trong môi trường và kết

quả là phát quang với độ dài sóng thuộc vùng khả kiến

1.4.2 Vai trò của siêu âm trong tổng hợp

Nó cung cấp một hình thức năng lượng để thúc đẩy phản ứng hóa học khác với các hình thức trước đây như nhiệt, ánh sáng và áp suất Siêu âm ảnh hưởng lên các phản ứng thông qua sự tạo bọt Bọt khí được hình thành trong suốt chu kỳ sóng khi chất lỏng bị tách

ra thành từng phần để hình thành những bọt nhỏ và bị vỡ trong chu kỳ nén kế tiếp Sự vỡ

bọt khí sẽ tạo ra áp suất khoảng hàng trăm atm và nhiệt độ khoảng hàng ngàn độ

1.4.3 Phân loại thiết bị siêu âm

Gồm 2 loại

- Thanh siêu âm:

Năng lượng siêu âm được cung cấp trực tiếp đến phản ứng thông qua thanh siêu âm được làm bằng hợp kim titan

Năng lượng siêu âm được cung cấp trực tiếp đến phản ứng thông qua thanh siêu âm được làm bằng hợp kim titan Năng lượng siêu âm được phát ra từ thanh và được tạo ra

bởi sự tạo rung của chóp thanh Thông thường, thanh siêu âm chỉ có một tần số 20 kHz nhưng trong một vài thiết bị hiện đại đã cho phép việc lựa chọn tần số Loại thanh này có

sự tập trung năng lượng cao, gọn, có thể điều chỉnh những tần số khác nhau nhưng có thể làm nhiễm bẩn chất lỏng vì chóp thanh bị gỉ sau một thời gian sử dụng

-B ồn siêu âm:

Cấu tạo gồm một bể chứa bằng thép không rỉ và một hay nhiều máy biến năng gắn bên ngoài, thường gắn ở dưới đáy bể

Bồn siêu âm nhỏ có thể dùng một máy biến năng, nhưng đối với bồn siêu âm lớn,

phải dùng nhiều máy biến năng kết hợp với nhau mới có thể cung cấp đủ năng lượng cho quá trình tạo bọt xảy ra Do đó, tần số và năng lượng bồn siêu âm phụ thuộc vào số máy

1.4.4 Ưu điểm của siêu âm

- Phản ứng được gia tốc và ít điều kiện bắt buộc

- Sử dụng các tác nhân thô hơn phương pháp thường

- Phản ứng thường được khơi mào bằng siêu âm mà không cần chất phụ gia

- Số bước phản ứng trong các phản ứng thông thường có thể giảm bớt

1.4.5 Nhược điểm của bồn siêu âm

Bồn siêu âm chỉ có một tần số cố định đôi khi không kiểm soát được nhiệt độ (khi siêu âm trong thời gian dài), không thực hiện được ở nhiệt độ cao (nhiệt độ cao nhất là

50oC)

C hương II NGHIÊN CỨU

2.1.1 Nội dung nghiên cứu

Để tổng hợp 2,3-bis-(4-(methoxyphenyl)ethynyl)quinoxalinechúng tôi chỉ cần thực

hiện qua một giai đoạn là phản ứng ghép giữa 2,3-dichloquinoxaline với methoxybenzene Tuy nhiên, dẫn xuất 1-ethynyl-4-methoxybenzene không có sẵn trên thị trường, vì thế chúng tôi cần tổng hợp 1-ethynyl-4-methoxybenzene từ 1-Iodo-4-methoxybenzene, bằng cách thực hiện qua 2 giai đoạn:

-Tổng hợp trimethyl[(4-methoxyphenyl)ethynyl]silane từ methoxybenzenevà ethynyltrimethylsilane bằng phản ứng Sonogashira [11]

-Tổng hợp 1-ethynyl-4-methoxybenzene từ methoxyphenyl)ethynyl]silane

trimethyl[(4-Đồng thời ở đề tài này chúng tôi đã nghiên cứu khảo sát phản ứng Sonogashira bằng

những điều kiện khác nhau và thực hiện phản ứng trên thiết bị là khuấy từ và siêu âm

nhằm tìm ra điều kiện tối ưu để thực hiện phản ứng Sonogashira

Sơ đồ tổng hợp

I + HC C Si(CH 3 ) 3

Pd2(dba) 3

CuI P(Ph) 3

N

C C C

Các y ếu tổ ảnh hưởng đến phản ứng ghép sonogashira sẽ được nghiên cứu như sau:

- Tỷ lệ mol giữa chất nên 2,3-dichloquinoxaline và tác chất phenyl acetylene

- Thời gian phản ứng

- Điều kiện phản ứng trong khí trơ N2 không bị lọt ẩm

- Phản ứng ghép Sonogashira được thực hiện theo các phương pháp và điều kiện như sau:

o Phương pháp khuấy từ ở nhiệt độ phòng

o Phương pháp tiến hành với siêu âm

o Phản ứng được thực hiện trong hệ thống kín đã thổi khí N2

2.1.2 Phương pháp nghiên cứu

Xác định cấu trúc sản phẩm được thực hiện bằng các phương pháp phân tích hiện đại:

Theo dõi các yếu tố ảnh hưởng đến hiệu suất phản ứng

o Khảo sát trên siêu âm, xác định thời gian và tỷ lệ mol phản ứng cho độ chuyển hóa tốt nhất

o So sánh kết quả của siêu âm với phương pháp khuấy từ

Qui ước và tính toán

- Hiệu suất cô lập của các chất tổng hợp, được tính theo công thức

o mtt: khối lượng sản phẩm cô lập được thực tế (gam)

o mlt: khối lượng sản phẩm tính toán theo lý thuyết (gam)

o H (%): hiệu suất của sản phẩm tổng hợp được(%)

Bốc hơi trông chân không

Hòa tan bằng petroleum ether

- Khuấy trong MeOH/KOH

- Bốc hơi chân không

Gi ải thích quy trình

Phản ứng được thực hiện theo phản ứng Sonogashira với chất nền là methoxybenzene và tác chất là ethynyltrimethylsilane, cả hai đều là những chất phổ biến được bán sẵn trên thị trường Phản ứng được thực hiện trong dung môi triethylamine Sản

1-Iodo-4-phẩm sau khi thực hiện xong được bốc hơi chân không để đuổi hết triethylamine, vì nếu còn triethylamine trong hỗn hợp và có hơi ẩm sẽ dễ thủy phân nhóm silyl tạo ankynylaren đồng thời việc tinh sạch sẽ trở nên khó khăn Hỗn hợp sau khi được bốc hơi hòa tan bằng hexane, và cho sắc ký cột để loại bỏ những sản phẩm phụ và các chất xúc tác Sản phẩm

sạch được hòa tan và khuấy trong KOH/MeOH Sau đó, dung dịch lại được đem đi cô quay để đuổi hết dung môi MeOH và tinh sạch thu được sản phẩm ankynyl

Gi ải thích quy trình

Phản ứng Sonogashira được thực hiện trên chất nền là 2,3-dichloroquinoxaline, và tác chất là 1-ethynyl-4-methoxybenzene Phản ứng được thực hiện với xúc tácPd2(dba)3,PPh3, CuI, triethylamine.Sản phẩm sau phản ứng được chiết và rửa sạch, lọc cột silica gel,

cô quay để đuổi dung môi, được cân và tính hiệu suất

Phản ứng được thực hiện trong môi trường khí trơ và sử dụng DMF làm dung môi để

phản ứng và trietylamine làm xúc tác base hữu cơ trong phản ứng Dung môi DMF và trietylamine phải được xử lý trước khi thực hiện phản ứng

Sau phản ứng, hòa tan hỗn hợp sản phẩm bằng NH4Cl để ngưng phản ứng, NH4Cl có tính acid yếu nên có khả năng hòa tan triethylamine và phân hủy xúc tác Pd2(dba)3 kéo

sản phẩm vô cơ vào trong nước, sau đó chiết bằng diethyl ether vì sản phẩm tan tốt trong dung môi diethyl ether Sau khi chiết chất bằng diethyl ether rửa lại dịch chiết bằng nước

cất và dung dịch NaHCO3 bão hòa để trung hòa lớp hữu cơ, sau đó ngâm dung dịch trong MgSO4 khan để hút hết nước Sau đó cô quay sản phẩm đuổi dung môi rồi lọc cột silica gel để loại bỏ hoàn toàn những sản phẩm phụ và cô lập sản phẩm chính

2.2.2 Nghiên cứu các phương pháp phản ứng

Chọn tỉ lệ mol phản ứng của chất nền so với tác chất EMB-2

Thực hiện phản ứng trên ba phương pháp: khuấy từ, bồn siêu âm và thanh siêu âm

Thời gian kết thúc phản ứng được tính đến khi chất nền 2,3-dichloroquinoxaline được chuyển hóa hoàn toàn theo TLC

2.2.3 Nghiên c ứu phản ứng bằng phương pháp siêu âm

Vì phản ứng Sonogashira cần phải được thực hiện trong hệ thống kín, tránh không khí ẩm lọt vào nên phương pháp siêu âm thực hiện ở đây là thanh siêu âm

• Khảo sát tỷ lệ mol chất nền so với tác chất 1-ethynyl-4-methoxybenzene

Tương tự quá trình khảo sát trên khuấy từ nhưng được thực hiện trên thanh siêu âm, thay đổi lần lượt tỷ lệ mol 1-ethynyl-4-methoxybenzene để tìm ra điều kiện số mol tối ưu cho phản ứng Các thông số được lựa chọn như sau:

- Cố định thời gian phản ứng lựa chọn là 2 giờ

- Cố định công suất siêu âm 40W, thay đổi biên độ theo hướng tăng dần

- Thay đổi tỷ lệ mol 1-ethynyl-4-methoxybenzene theo hướng tăng dần

• Khảo sát thời gian thực hiện phản ứng

Giữ cố định tỷ lệ mol EMB-2 thích hợp đã xác định được, tiếp tục khảo sát tối ưu hóa

về thời gian phản ứng khi thực hiện với thanh siêu âm siêu âm Sau đó so sánh kết quả với

phản ứng đã thực hiện trên khuấy từ, các thông số phản ứng được lựa chọn như sau:

- Cố định số mol chất nền: tác chất

- Thay đổi thời gian phản ứng tăng dần

- Phản ứng thực hiện trong hệ thống kín đã thổi khí N2 nhiều lần và thực hiện ở nhiệt

độ phòng

- Giữ cố định công suất siêu âm

2.3 KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN:

2.3.1 Tổng hợp trimethyl[(4-methoxyphenyl)ethynyl]silane

Điều kiện phản ứng cho hiệu suất tối ưu

Dựa vào kết quả nghiên cứutrướcđây [11]

nhận thấy phản ứng được thực hiện trên bồn siêu âm cho lượng chất thu được rất đáng kể cho hiệu suất cao Kết quả khảo sát còn cho

thấy phản ứng thực hiện trên bồn siêu âm với thời gian 60 phút ở nhiệt độ thường , phản ứng cho sự chuyển hóa cao nhất Khi tăng thời gian phản ứng từ 60 phút lên 90 phút thì lượng chất thu được tăng không nhiều Như vậy, sự chuyển hóa ở thời gian 60 phút là cao

nhất trong dãy thời gian khảo sát

Bảng1.Kết quả khảo sát tỷ lệ số mol và thời gian tối ưu của phản ứng khi thực

hi ện phản ứng trên bồn siêu âm

Tỷ lệ mol TMB: ETMS Thời gian phản ứng (giờ) Hiệu suất (%)

Ghi chú

• TMB : 1-Iodo-4-methoxybenzene

• ETMS : Ethylnyltrimethylsilane

Xác định cấu trúc

o Hợp chất trimethyl[2-(4-methoxyphenyl)ethynyl]silane là chất lỏng rắn màu vàng tươi, không tan trong nước, tan trong petroleum ether, diethyl ether, ethyl acetate, hexane, methanol

o Sắc ký bản mỏng (TLC): giải ly bằng hệ petroleum ether, cho vết tròn có Rf

= 0,5

o IR (KBr, ν cm-1

): 2155,71 cm-1 (C ≡ C); 2837,68- 3039,06 cm-1

(C–Hankan); 1507,27 và 1605,67 cm-1 (C=Cthơm); 1249,02 và 1293,97 cm-1; 866,52 cm-1 (vòng benzene

có hai nhóm thế ở vị trí 1, 4)

o 1H-NMR (500 MHz, CDCl3, δ ppm): với tín hiệu proton xuất hiện ở độ

chuyển dịch δH = 6,8 – 7,4 ppm được gán cho là của 4 proton trên vòng benzene; ở độ chuyển dịch δH = 6,80 – 6,83ppm là c ủa H-3 và H-5 và ở độ chuyển dịch δH =7,29 – 7,42

ppmđược gán cho là của H-2 và H-6; nhóm OCH3 có độ chuyển dịch δH = 3,80 ppmnhóm

TMS có độ chuyển dịch nằm trong khoảng δH = 0,23 - 0,25ppm

o 13C-NMR (500 MHz, CDCl3, δ ppm): 8 mũi tín hiệu,12 C; xuất hiện tín hiệu

của C-2, C-6 ở δC = 133,46ppm, tín hi ệu của C-3, C-5 ở δC = 113,81 ppm;tín hiệu của C≡C ở

δC = 92,42-105,21 ppm; tín hiêu của C-O ở δC = 55,25 ppm;δC = 0,07 ppm là mũi chuẩn TMS

o 13C-NMR kết hợp với phổ DEPT cho 4 tín hiệu của carbon tứ cấp, so sánh tương quan với 1

H-NMR cho thấy δC = 55ppm (C-O); δC = 133 ppm (C-2); δC = 114 ppm

55 0,07

B ảng 4 Dữ liệu phổ 13

C-NMR và DEPT c ủa methoxyphenyl)ethynyl]silane

trimethyl[2-(4-TT 13C (ppm) DEPT 90 DEPT 135 K ết luận V ị trí C

1 0,07 Biến mất Mũi dương CH3-Silane

hỗn hợp tạo dung dịch màu vàng từ đục thành trong Sản phẩm sau khi khuấy đem chiết

với ether, sau đó được lọc cột, cô quay đuổi dung môi thu được chất lỏng màu vàng tươi

Hiệu suất phản ứng 89%; điểm sôi: 194,8oC ở 760 mmHg

o 1H-NMR (500 MHz, CDCl3, δ ppm): với tín hiệu proton xuất hiện ở độ

chuyển dịch δH = 6,8-7,4 ppm được gán cho là của 4 proton trên vòng benzezne; tín hiệu proton của H-2, H-6 ở δH = 6,82-6,85ppm; tín hi ệu proton của H-3, H-5 ở δH = 7,41-

1,44ppm;tín hiệu proton của –OCH3 ở δH = 3,80 ppm và tín hi ệu proton xuất hiện ở δH =

2,99ppm được gán cho là proton H-β

o 13C-NMR (500 MHz, CDCl3, δ ppm): xuất hiện tín hiệu của C-2, C-6 ở tín

hiệu δC =133,59ppm; tín hi ệu của C-3, C-5 ở δC =113,95 ppm;tín hi ệu của C-α ở δC

=75,74-83,67 ppm, tín hiệu của C-OCH ở δ = 55,28 ppm

o 13C-NMR kết hợp với phổ DEPT cho 2 tín hiệu của carbon bậc 4, so sánh tương quan với 1H-NMR cho thấy δC = 114,22 ppm (C-1); δC = 159,97 ppm (C-4)

Bảng 5 Dữ liệu phổ 1 H-NMR c ủa 1-ethynyl-4-methoxybenzene

B ảng 7 Dữ liệu phổ 13 C-NMR và DEPT c ủa 1-ethynyl-4-methoxybenzene

c ủa C

1 55,28 Biến mất Mũi dương O-CH3

2 113,96 Mũi dương Mũi dương >CH- C-3, C-5

2 3 4

2,3-Phản ứng được thực hiện và so sánh trên 3 thiết bị khuấy từ,bồn siêu âm và thanh siêu âm.Tỷ lệ số mol 2,3-dicholoroquinoxaline: EMB-2 sử dụng cho phản ứng là 1:2,5

Thời gian kết thúc phản ứng được tính đến khi chất nền 2,3-dichloroquinoxaline được chuyển hóa hoàn toàn theo TLC

B ảng 8 So sánh phương pháp tổng hợp [4-(methoxyphenyl)ethynyl]quinoxaline

Kết quả bảng trên cho thấy,phản ứng ghép cặp Sonogashira được thực hiện trên thanh siêu âm cho hiệu suất cao hơn hai phương pháp còn lại và thời gian phản ứng cũng

K ết quả ở bảng 9 cho thấy khi khảo sát trên thanh siêu âm số mol của

1-ethynyl-4-methoxybenzene 2,5 mmol và 3 mmol cho kết quả hiệu suất thay đổi không nhiều nên số mol được chọn để thực hiện phản ứng là 2,5 mmol nhằm tiết kiệm hóa chất

Đồ thị 1.Biểu diễn sự phụ thuộc của hiệu suất theo tỷ lệ mol

 Kh ảo sát thời gian:

B ảng 10 Kết quả ảnh hưởng theo thời gian trên siêu âm

TT

T ỉ lệ mol 2,3-Dichloquinoxaline:

EMB-2

Th ời gian (giờ)

Kết quả bảng 11 cho thấy lượng chất thu được tăng dần khi tăng thời gian, ở thời

gian 2 giờ và 2 giờ 30 phút lượng chất thu được có tăng nhưng không đáng kể, nên chọn

thời gian thực hiện phản ứng là 2 giờ để tiết kiệm thời gian và năng lượng So với kết quả

thực hiện với khuấy từ thì hiệu suất phản ứng tốt hơn và thời gian phản ứng cũng ngắn hơn

Đồ thị 2 Biểu diễn sự phụ thuộc của hiệu suất theothời gian

Như vậy thông qua kết quả khảo sát trên thiết bị đánh thanh siêu âm, điều kiện tối

ưu của phản ứng tổng hợp DMAPQ từ 2,3-dichloquinoxaline với EMB-2

Điều kiện phản ứng được lựa chọn như sau:

- Cố định tỉ lệ mol giữa giữa chất nền và tác chất là 1: 2,5

- Thay đổi biên độ siêu âm: 30%, 50%, 70%

Đồ thị 3 Biểu diễn sự phụ thuộc của hiệu suất theo biên độ siêu âm

Dựa theo kết quả đồ thị 3 nhận thấy lượng chất thu được tăng dần khi tăng biên độ,

ở biên độ 50% và 70% lượng chất thu được có tăng nhưng không đáng kể, nên chọn biên

độ thực hiện phản ứng là 50% để tiết kiệm năng lượng

2.3.3.2 Xác định cấu trúc

• Tính chất của DMAPQ:

Hợp chất DMAPQ là một chất rắn, màu vàng đậm không tan trong nước, tan trong petroleum ether (PE), diethyl ether, hexan, methanol

Sắc ký bản mỏng (TLC) hiện màu bằng dung dịch H2SO4 10% trong ethanol

hoặc đèn UV tại bước song 254 nm cho vết màu xanh Giải ly bằng hệ petroleum ether : ethyl acetate = 1: 0,1, cho vết tròn màu vàng có Rf = 0.6

Phân tích ph ổ:

Hình 4 S ắc ký bản mỏng (PE:EtOAC= 1,0,1) Hình 3 H ợp chất DMAPQ

C C

C

1 2 3 4 5 6 7

α' β'

a b c d e

1 2

3 4 5 6

1' 2' 3'

4' 5' 6'

OCH3

OCH3

o IR (KBr, ν cm-1

): 2921,90 cm-1(=C-H thơm); 2200,84 cm-1(C≡C); 1511,70-1602,36 cm-1(C=C thơm), 1250,16(C-O) cm-1,

o 1H-NMR (500 MHz,CDCl 3 , δppm): với tín hiệu xuất hiện ở độ chuyển dịch

8,04-8,06 ppmđược gán cho 2 proton của H-5 và H-8; tín hiệu xuất hiện ở độ chuyển

dịch 7,73-7,75ppm được gán cho 2 proton của H-6 , H-7; tín hiệu proton ở độ chuyển

dịch 7,64-7,65 ppm được gán cho 4 proton ở 4 vị trí trên 2 nhóm phenyl: H-2,6; H-2’,6’;

tín hiệu xuất hiện ở độ chuyển dịch 6,91 -6,93 ppm được gán cho 4 proton ở 4 vị trí trên

2 nhóm phenyl: H-3,5; H-3’,5’; tín hiệu proton ở độ chuyển dịch ở 3,86 ppm gán cho 6 proton của O-CH3

o 13C-NMR (125 MHz, CDCl 3 , δ ppm): tín hiệu xuất hiện ở δ C = 86,15 ppm(C- α, α’), δ C = 96,40 ppm (C-β, β’) kết hợp với phổ DEPT thấy có xuất hiện 4 vị trí

của nhóm CH ởδ C = 114,29;128,81;130,59;134,07 (ppm).Xuất hiện 6 vị trí của C bậc bốn

ở δ C = 160,87 ; 141,15 ; 140,3 ;113,72 ; 96,40; 86,15 ppm δ C = 55,39 ppm ( –CH3)

o Dựa vào tín hiệu phổ DEPT và phổ 1H-NMR suy ra độ chuyển dịch của proton và carbon còn lại lần lượt gán cho các vị trí sau: trên vòng cơ sở quinoxaline xác

định 2 proton gán trên C-5 và C-8 ở độ chuyển dịch δ H = 8,06 (dd,J=6,5, J = 3,5 Hz, 2H,

H-5, H-8) vị trí số 5 và số 8 trên vòng quinoxaline có tương tác spin spin như nhau; 2 proton gán trên C-6 và C-7 cũng có tương tác spin như nhau ở độ chuyển dịch δ H = 7,74

(dd,J= 6,25 Hz;J = 3,25 Hz, 2H, H-6, H-7), trên 2 vòng phenyl xác định 4 proton gán trên C-2, C-6 và C-2’, C-6’ có độ chuyển dịch δ H = 7,65 (dd,J= 6,75 Hz,J=1,75 Hz, 4H, H-2,6;

H-2’,6’) tương tác spin spin trên vòng phenyl ở vị trí 2 và 6 là tương đương nhau, 4 proton

ở C-3, C-5 và C-3’, C-5’ có độ chuyển dịch δ H = 6,92(dd,J=6,75 Hz,J=1,75 Hz, 4H, H-3,5; H-3’,5’), 6 proton của OCH3 có độ chuyển dịch δ H = 3,86 ppm (s, 6H, -CH3)

B ảng 12 Dữ liệu phổ 1 H-NMR c ủa 2,3-bis-[4-(methoxyphenyl]ethynyl]quinoxaline