tổng hợp một số hợp chất chứa dị vòng quinoline, dẫn xuất của acid 2 methylquinoline 4 carboxylic

Với mục đích góp phần phát triển hướng nghiên cứu về các dẫn xuất chứa dị vòng quinoline, chúng tôi chọn đề tài nghiên cứu: “ T ỔNG HỢP MỘT SỐ HỢP CHẤT CHỨA DỊ VÒNG QUINOLINE, D ẪN XUẤT

B Ộ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

TRƯỜNG ĐẠI HỌC SƯ PHẠM TP HCM

LỜI CẢM ƠN

L ời cảm ơn đầu tiên em xin gửi đến thầy Nguyễn Tiến Công, thầy đã hướng

d ẫn và giúp đỡ em tận tình trong quá trình em thực hiện đề tài

Em cũng chân thành cảm ơn các thầy cô trong tổ Hóa hữu cơ, thầy cô quản

lý Phòng thí nghi ệm Hóa hữu cơ và tất cả các thầy cô trong khoa Hóa học đã hỗ trợ cho em r ất nhiều để hoàn thành khóa luận

Em cũng xin gửi lời cảm ơn đến các anh chị khóa trên đã chỉ bảo em rất nhi ều Gia đình, bạn bè đã động viên, giúp đỡ em những lúc khó khăn

Em xin g ửi đến tất cả mọi người lời chúc sức khỏe, thành công và hạnh phúc

TP H ồ Chí Minh, ngày 5/4/2012

Sinh viên

Đặng Thùy Trinh

MỤC LỤC

L ỜI CẢM ƠN 0

M ỤC LỤC 1

LỜI MỞ ĐẦU 3

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 4

I.1 VÀI NÉT V Ề QUINOLINE 4

I.2 VÀI NÉT V Ề TỔNG HỢP CÁC ACID QUINOLINE-4-CARBOXYLIC 4

I.2.1 Phản ứng với dialkylcetone 7

I.2.2Phản ứng với cetoacid 9

I.2.3 Phản ứng với alkylarylcetone 9

I.2.4 Phản ứng với cetone vòng 10

I.3 M ỘT SỐ ỨNG DỤNG VÀ CHUYỂN HÓA CỦA CÁC DẪN XUẤT ACID QUINOLINE-4-CARBOXYLIC 11

CHƯƠNG 2: THỰC NGHIỆM 20

II.1 SƠ ĐỒ THỰC NGHIỆM 20

II.2 T ỔNG HƠP CÁC CHẤT 20

II.3 XÁC ĐỊNH CẤU TRÚC VÀ MỘT SỐ TÍNH CHẤT VẬT LÝ 26

CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN 27

III.1 T ỔNG HỢP ACID 2-METHYLQUINOLINE-4-CARBOXYLIC (1) 27

3.1.1 Phương trình phản ứng 27

3.1.2 Cơ chế phản ứng 27

3.1.3 Các biện pháp làm tăng hiệu suất phản ứng 28

3.1.4 Sản phẩm 29

III.2 T ỔNG HỢP ETHYL 2-METHYLQUINOLINE-4-CARBOXYLATE (2) 30

III.3 T ỔNG HỢP 2-METHYLQUINOLINE-4-CARBOHYDRAZIDE (3) 33

III.4 T ỔNG HỢP

N’-(4-METHOXYBENZYLIDENE)-2-ETHYLQUINOLINE-4-CARBOHYDRAZIDE (4) 36

III.5 T ỔNG HỢP 4-AMINO-5-(2-METHYLQUINOLIN-4-YL)-1,2,4-RIAZOLE-3-THIOL (5) 40

III.6 T ỔNG HỢP 3-(2-METHYLQUINOLIN-4-YL)-4-PHENYL-1,2,4-IAZOLE-5-THIONE (6) 44

CHƯƠNG 4: KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT 49

TÀI LI ỆU THAM KHẢO 50

PH Ụ LỤC 52

vực khác của đời sống Việc nghiên cứu, tổng hợp, ứng dụng chúng vào thực tiễn cuộc

sống và sản xuất trở thành yêu cầu lớn đối với các nhà khoa học hóa học

Dị vòng quinoline và dẫn xuất có nhiều ứng dụng trong các lĩnh vực thực

phẩm, chất xúc tác, phẩm nhuộm, vật liệu, tinh luyện Đặc biệt là những giá trị quý báu trong y học và dược học như trị sốt rét, trị ho, chống giun sán, diệt khuẩn, diệt virut, chống nấm, trị ung thư, HIV Các dẫn xuất của acid chứa dị vòng quinoline cũng có những hoạt tính sinh học tương tự, đặc biệt là các hydrazide và hydrazide

N-thế của chúng thường thể hiện khả năng kháng khuẩn và kháng lao mạnh

Với mục đích góp phần phát triển hướng nghiên cứu về các dẫn xuất chứa dị vòng quinoline, chúng tôi chọn đề tài nghiên cứu:

“ T ỔNG HỢP MỘT SỐ HỢP CHẤT CHỨA DỊ VÒNG QUINOLINE,

D ẪN XUẤT CỦA ACID 2-METHYLQUINOLINE-4-CARBOXYLIC”

Chúng tôi thực hiện đề tài này với mục đích:

Từ isatin và acetone tổng hợp acid 2-methylquinoline-4-carboxylic, từ đó tổng

hợp các dẫn xuất ester, hydrazide và các dị vòng

Nghiên cứu tính chất và cấu trúc các hợp chất tổng hợp được thông qua nhiệt độ nóng chảy, dung môi kết tinh và phổ IR, 1H-NMR

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN

I.1 VÀI NÉT VỀ QUINOLINE

Quinoline còn có các tên gọi khác như Benzo[b]pyridine, 1-benzazine, leucoline, chinoleine Quinoline xuất phát từ quinin “quina”- vỏ của cây Cinchona

mọc ở Nam Mỹ, có chứa quinin được dùng để hạ sốt, trị sốt rét từ cách đây hơn 200 năm Quinoline được Rounge tách ra từ nhựa than đá năm 1834 Từ đó cho đến nay, hóa học các hợp chất dị vòng quinoline phát triển mạnh và đem lại nhiều kết quả đáng quan tâm, đặc biệt là trong hóa dược

N

Công thức phân tử của quinoline là C9H7N, khối lượng phân tử: 129.16

Xét về mặt cấu trúc, quinoline có cấu trúc vòng phẳng, trong đó tất cả các nguyên tử carbon cũng như nguyên tử nitơ đều ở trạng thái lai hóa sp 2 Các orbital p

của thành phần pyridine trong phân tử tạo thành hệ liên hợp thơm cũng xen phủ với

các orbital p của vòng benzene, tạo thành một hệ liên hợp khép kín trong toàn bộ phân

tử phẳng Tổng số điện tử π trong hệ liên hợp này là 10, thỏa mãn điều kiện 4n+2 cho

nên hệ liên hợp có tính thơm Trên nguyên tử nitơ, ngoài đôi điện tử π của liên kết C=N tham gia vào hệ liên hợp nói trên vẫn còn một đôi điện tử tự do phân bố trên

orbital sp 2 và nguyên tử nitơ này sẽ thể hiện tính base

I.2 VÀI NÉT V Ề TỔNG HỢP CÁC ACID QUINOLINE-4-CARBOXYLIC

Mặc dù quinoline được tách từ nhựa than đá, nhưng các hợp chất của nó như acid quinolinecarboxylic lại không phải là sản phẩm của tự nhiên mà là sản phẩm của quá trình tổng hợp

Có nhiều phương pháp tổng hợp vòng quinoline, đa số xuất phát từ các arylamine và hợp chất carbonyl, thực hiện quá trình tạo vòng bằng cách hình thành hai liên kết a,d; song cũng có khi hình thành các liên kết a,c hoặc chỉ a hay chỉ d [4]:

C C d

liệu khá dễ tìm, do đó hóa học về isatin ngày càng được các nhà khoa học hóa học quan tâm, đặc biệt là điều chế các dẫn xuất acid quinolinecarboxylic từ isatin và dẫn

xuất của nó

Dẫn xuất của acid quinoline-4-carboxylic (acid cinchoninic) được tạo thành từ

phản ứng của isatin hoặc dẫn xuất của isatin với hợp chất cetone chứa nhóm-CH2CO- trong sự hiện diện của natri hydroxide hoặc kali hydroxide được Pfitzinger thực hiện

lần đầu tiên vào cuối thế kỉ XIX, từ đó được biết đến trong hóa hữu cơ như là phản ứng Pfitzinger Phản ứng được nhiều nhà khoa học quan tâm, nghiên cứu vì phương pháp tổng hợp khá đơn giản, hiệu suất cao từ những nguồn nguyên liệu dễ tìm và hoạt tính sinh học cao được ứng dụng trong y học và dược học

N H

Dựa theo phương pháp này, nhiều dẫn xuất của acid quinoline-4-carboxylic không có hoặc có nhóm thế trong vòng benzene đã được tổng hợp và chuyển hóa tiếp theo tạo thành các hợp chất giống quinoline về mặt cấu trúc và nghiên cứu ứng dụng trong hóa dược

Cơ chế của phương pháp tổng hợp các dẫn xuất quinoline theo phương pháp Pfitzinger đã được nghiên cứu thông qua sự phân lập và xác định cấu trúc của các sản

phẩm trung gian hình thành trong quá trình phản ứng với sự trợ giúp của các phương pháp phổ hiện đại Cơ chế tóm tắt của phản ứng ngưng tụ đóng vòng được đề cập trong nhiều tài liệu tham khảo[3,21]:

N H

(2)

-H2O

-H2O

Đầu tiên là sự thủy phân dẫn xuất isatin trong môi trường base mạnh như KOH

để hình thành sản phẩm trung gian họ anilinic amine (2) Tiếp theo là sự tấn công của

nguyên tử nitơ chứa đôi điện tử chưa tham gia liên kết vào nguyên tử carbon mang

một phần điện tích dương của nhóm carbonyl, hình thành sản phẩm trung gian dạng

base Schiff (3) Cuối cùng là phản ứng đóng vòng nội phân tử kiểu Claisen giữa nhóm benzylic carbonyl và nhóm α-methylene hoạt động của imine để hình thành dẫn xuất quinoline chứa nhóm –COOH ở vị trí C4

trong phân tử dị vòng

Dựa vào cấu trúc ban đầu của cetone tham gia phản ứng, người ta phân loại

phản ứng Pfitzinger thành các loại như: isatin tác dụng với dialkyl cetone, cetoacid, alkylarylcetone, alkylhetarylcetone, cetone vòng [21]

I.2.1 Phản ứng với dialkylcetone

Pfitzinger đã tổng hợp acid 2-methylquinoline-4-carboxylic từ isatin và acetone trong dung dịch kiềm lần đầu tiên vào năm 1886 [21]

với hiệu suất 80%

Cũng theo tài liệu [21], khi isatin phản ứng với một cetone đối xứng chỉ tạo một

sản phẩm duy nhất:

N H

Phản ứng cũng cho một sản phẩm trong trường hợp cetone không đối xứng có

dạng MeCOCHR1R2 hoặc RCH2COCHR1R2 do phản ứng Pfitzinger chỉ xảy ra với

điều kiện cetone phải chứa một nhóm methyl hoặc một nhóm methylene ở bên cạnh

nhóm carbonyl Chẳng hạn như:

N H

(9)

Hoặc

N H

Trong tài liệu [22] cũng dựa trên phản ứng Pfitzinger, tác giả đã tổng hợp acid

2-methylquinoline-4-carboxylic (hiệu suất: 91%), acid

2,6-dimethylquinoline-4-carboxylic (hiệu suất: 94%), acid 6-bromo-2-methylquinoline-4-carboxylic (hiệu suất: 93%) Hỗn hợp dung dịch KOH, dẫn xuất isatin và acetone được đun hồi

lưu cách thủy khoảng 8 giờ Sau đó acid hóa bằng acid chlohydric 10% đến pH=5-6,

N COOH

Me R

I.2.2 Phản ứng với cetoacid

Acid pyruvic (một α-cetoacid) tác dụng với dẫn xuất isatin tạo hợp chất có

hoạt tính sinh học cao và có khả năng chống sốt rét Phản ứng được nhiều tác giả thực

hiện và đã được báo cáo tổng quan trong tài liệu [21]

N H

O

O +

H, OMe, H, H KOH, K2CO3, 200C, 2 ngày _

H, OMe, OMe, OMe KOH, H2O, 950C, 6 giờ _

H, Cl, H, H KOH, H2O, 370C, 48 giờ 62

Cl, H, H, H NaOH, H2O, đun sôi 48 giờ 30

H, H, H,Cl KOH, H2O, 370C, 48 giờ 54

H, Cl, H, Cl KOH, H2O, 370C, 48 giờ 97

I.2.3 Phản ứng với alkylarylcetone

Alkylarylcetone rất thường được sử dụng trong phản ứng Pfitzinger Tác giả Pfitzinger đã thực hiện phản ứng của isatin với acetophenon trong dung dịch

kiềm- rượu đun ở nhiệt độ 1000C trong 6 giờ tạo sản phẩm là acid 4-carboxylic (cinchophen) với hiệu suất 65% Sau đó, nhiều dẫn xuất của isatin với các nhóm thế trong vòng benzene được thực hiện tương tự:

2-phenylquinoline-N H

R=H, Br

(14)

I.2.4 Phản ứng với cetone vòng

Phản ứng Pfitzinger cung cấp phương pháp tổng hợp đơn giản và hiệu quả các

dẫn xuất acidquinoline-4-carboxylic từ những nguyên liệu dễ tìm, cetone vòng và dicetone đã được nghiên cứu cụ thể Theo tài liệu [21], kích thước của nhóm thế kề

bên nhóm carbonyl trong cetone (15) có ảnh hưởng rất lớn đến hiệu suất tạo thành sản

phẩm ngưng tụ Do đó, trong trường hợp 2-methylcyclopentanone tạo acid (16)

(R1= Me, R= H) với hiệu suất 78%; nhưng với 2-ethylcyclopentanone hiệu suất chỉ có 1%; và với 2-propylcyclopentanone phản ứng không xảy ra

N H

O

O +

Tài liệu [12] trình bày chi tiết về chứng bệnh Leishmaniasis.Theo đó,

Leishmania là loài trùng roi kí sinh ở đường máu và hệ lưới- mô bào, có ba giống

Leishmania gây b ệnh ở người là Leishmania tropica, Leishmania brazilinensis và

Leishmania donovani Hiện nay, bệnh đang phân bố rộng trên thế giới, đặc biệt là các nước nhiệt đới và cận nhiệt đới

Leishmania tropica: Kí sinh trùng xâm nhập hệ lưới- mô bào ở da, gây viêm da,

sần, sau đó loét kéo dài 2-10 tháng mới lành Thường gặp ở vùng Tiểu Á, Trung Á và Tây Nam Á

Leishmania brazilinensis: Gây bệnh ở da và niêm mạc, vết loét ngoài da giống

bệnh trên, ngoài ra còn có những vết loét ở miệng, hầu quản, tai và mũi, các vết loét ăn sâu, phá hủy xương và sụn Thường gặp ở Trung Mỹ và Nam Mỹ, Nam Châu Phi

Leishmania donovani: Còn g ọi là bệnh Kala azar (bệnh “sốt đen”), kí sinh

trùng xuất hiện rất nhiều trong gan, lách, hạch bạch huyết, não, tủy xương, nêm mạc

ruột Bệnh nhân sốt 39-400C, ngày 2 lần sốt, tiêu chảy, sụt cân, gan to, lách to Hồng

cầu, bạch cầu, tiểu cầu trong máu đều giảm, tuyến thượng thận bị suy khiến da sạm

Nếu không trị, bệnh nhân chết trong vòng 2 năm, nếu điều trị không triệt để, bệnh chuyển sang hậu Kala azar, trên da có những vùng trắng, nổi cục, chứa đầy kí sinh

trùng Bệnh này đã gặp ở Việt Nam lần đầu tiên năm 2001 và còn phát hiện loài muỗi

cát Phlebotomus ở vùng châu thổ sông Hồng gây bệnh này

Bệnh có thể được điều trị bằng các chất như antimonine, diamidine,

amphoterian B

Tác giả [12] đã điều chế 13 dẫn xuất của acid quinoline-4-carboxylic được trình bày bên dưới, các acid được kiểm tra hoạt tính trị bệnh Leishmania trong đó acid (a3)

và (a7) có khả năng trị bệnh tốt nhất

N H

OCH3

(a9)

Acid 2-phenylquinoline-4-carboxylic (atophan, cinchophen) được tổng hợp được dùng làm thuốc hạ nhiệt, chống mệt mỏi và chữa nhiều bệnh khác[19]

Trong tài liệu [7] các acid carboxylicđược tổng hợp và nghiên cứu khả năng kháng khuẩn, chống các nấm như

3-(3-substituted-indon-1-yl)-2-phenylquinoline-4-Escherichia và Bacillus cereus

Theo tài liệu [11], acid (19) 2-methylquinoline-4-carboxylic được tổng hợp từ

phản ứng của isatin và acetone trong dung dịch kiềm Acid (19)được chuyển hóa thành acid 2-styrylquinoline-4-carboxylic monohydrate (20) khi cho phản ứng với benzaldehyde ở 110-1200C Acid 2-styrylquinoline-4-carboxylic (21) thu được từ phản

ứng của acid (20) với anhydride acetic ở 1400

C Ester hóa (20) trong ethanol với xúc tác H2SO4 đậm đặc cho ra ethyl 2-styrylquinoline-4-carboxylate (22) Xử lý (21) với

KMnO4 trong K2CO3 ở 4-60C sẽ tạo thành acid quinoline-2,4-dicarboxylic (23) Decarboxy hóa (23) dưới tác dụng của nitrobenzene thu được acid quinoline-4-

carboxylic (24)

N H

(22)

(25)

Hydrazide được biết rộng rãi trong nhiều hợp chất dị vòng, chúng có nhiều ứng

dụng trong y học và lâm sàng.Các dẫn xuất hydrazide được rất nhiều nhà nghiên cứu

tổng hợp và kiểm tra hoạt tính sinh học của chúng, một số hoạt tính sinh học được xác định như: khả năng trị ung thư, trị HIV, chống giun sán, chống nấm, chống viêm, kháng vi sinh vật, diệt Trypanosoma, trị sốt rét

Metwally và cộng sự (2006) [9] đã tổng hợp một loạt các dẫn xuất hydrazide/ hydrazone của acid 2-arylquinoline-4-carboxylic và kiểm tra hoạt tính kháng sinh vật của chúng: chống vi khuẩn cầu Staphylococus, vi khuẩn Escherichia

coli và Candida albicans Ngoài ra, còn t ổng hợp

6-chloro-2-(4-methoxyphenyl)-N’-(4-nitrobenzylidene)quinoline-4-carbohydrazide

Hydrazide của acid 2-phenylquinoline-4-carboxylic (cinchophen) được tác giả [15] tổng hợp và chuyển hóa thành các dẫn xuất 1,2,4-triazole và 1,3,4-thiadiazole theo sơ đồ được trình bày bên dưới Cinchophen được ester hóa, sau đó chuyển hóa

thành 2-phenylquinolyl-4-formylhydrazide (28) Đun hồi lưu (28) với isocyanate trong

dung môi ethanol sẽ thu được hợp chất 1-cinchophenyamino-5-phenylcarbamide (33)

Hợp chất (33) được chuyển hóa thành 2-arylamino-5-cinchopheny-1,3,4-oxadiazoline (34) trong POCl3 Cho (28) phản ứng với CS2/KOH trong dung môi ethanol nguyên

chất, thu được 2-phenylquinolyl-4-potassium formylhydrazino dithioformate (29) Đun

hồi lưu (29) trong lượng dư hydrazine hydrate để tạo thành 4-amino-5-thio-1,2,4-triazole (30) Đun hồi lưu (30) với các dẫn xuất của acid benzoic

3-(2-phenylquinolyl-4-yl)-trong POCl3 sẽ thu được một dãy các hợp chất 32a-j

Các hợp chất chứa dị vòng 1,2,4-triazole và 1,3,4-thiadiazole có nhiều hoạt tính sinh

học quý báu, đặc biệt là khả năng kháng khuẩn, kháng nấm mạnh Tác giả cũng đã nghiên cứu hoạt tính sinh học của các hợp chất tổng hợp được Trong đó, nhận thấy các hợp chất 32b, 32f và 32g kháng khuẩn tốt nhất

N S

32aR= p-Cl, 32b R= p-F, 32c R= p-I, 32d R= p-CH3, 32e R= p-Br

32f R= m-F, 32g R= m-Cl, 32h R= m-CH3, 32i R= m-Br, 32j R= o-Cl

Ngoài ra, tác giả [18] cũng đã tổng hợp và khảo sát hoạt tính kháng khuẩn, kháng nấm của các dẫn xuất 2-arylquinoline-4-carboxamide theo sơ đồ bên dưới: Phản ứng giữa aryl methyl cetone với isatin trong KOH tạo acid 2-arylquinoline-4-

carboxylic (35) Cho (35) ph ản ứng với diazomethane để tạo ra (36) Tiếp theo, cho (36a) tác dụng với hydrazine hydrate để tạo thành hợp chất hydrazide của acid 2-(2-

pyridyl)quinoline-4-carborxylic (38) Phản ứng của carboxaldehyde với (38) trong ethanol sẽ tạo thành hợp chất (39)

O

+

N H

C-NH-N=CH O

(38) (39)

37a 1: n=3, R=CH3, Ar= 2-pyridyl; 37a 2n=3, R=C2H5, Ar= 2-pyridyl; 37b: n=3, R=CH3, Ar=

4-pyridyl; 37c 1: n=2, R=C2H5, Ar= 2-pyrazinyl; 37c 2: n=3, R=CH3, Ar= 2-pyrazinyl;

37c 3:n=3, R=C2H5, Ar= 2-pyrazinyl

Đặc biệt, tài liệu [10] đã trình bày phương pháp tổng hợp acid 2-methylquinoline-4-carboxylic, ester ethyl 2-methylquinoline-4-carboxylic, hydrazide

2-methylquinoline-4-carbohydrazide và một loạt các dẫn xuất hydrazide N-thế: Một

hỗn hợp isatin, acetone và dung dịch kiềm NaOH 20% được đun sôi trong 8 giờ và sau

đó làm lạnh đến 00

C, acid hóa bằng acid acetic, lọc kết tủa tách ra và kết tinh lại bằng

nước cất thu được hợp chất 2-methylquinoline-4-carboxylic (40) với hiệu suất 75%, có

nhiệt độ nóng chảy 2430

C Nhỏ từ từ acid sulphuric vào dung dịch huyền phù của acid

2-methylquinoline-4-carboxylic (40) trong ethanol ở nhiệt độ 0-50C, sau đó đun sôi

hỗn hợp thu được trong 15 giờ Cất bớt ethanol dư và trung hòa bằng dung dịch

Na2CO3 để kết tủa tách ra, kết tinh lại trong ethanol thu được ester (41) với hiệu suất

70% có nhiệt độ nóng chảy 770C Hợp chất hydrazide (42) được điều chế từ (41) với

hydrazine hydrate trong môi trường ethanol, đun hồi lưu 1 giờ sau đó làm lạnh, phản

ứng đạt hiệu suất 98% và hợp chất (42) có nhiệt độ nóng chảy là 1780

C Từ hydrazide

(42), các tác giả đã chuyển hóa thành một dãy các dẫn xuất hydarazide N-thế bằng

cách đun nóng hỗn hợp (42) với lượng tương ứng dẫn xuất aryl aldehyde theo tỉ lệ mol

1:1 Hiệu suất tạo thành và nhiệt độ nóng chảy các hydrazide N-thế được trình bày ở

bảng 1 bên dưới Tuy nhiên, các dữ liệu về phổ IR, 1H-NMR vẫn chưa được tài liệu đề

N

H3C

(43)

H2SO4NaOH

Ar

Bảng 1: Hiệu suất phản ứng và nhiệt độ nóng chảy các dẫn xuất N-thế (43)

Tài liệu [5] trình bày kết quả tổng hợp có hệ thống dẫn xuất N-thế của

hydrazide 2-methylquinoline-4-carboxylic và khảo sát phổ UV, IR, 1H-NMR, MS

cũng như thăm dò hoạt tính kháng khuẩn, kháng nấm trên các đối tượng E.coli,

Paeruginosa, B.subtillis, S.aureus, Asp.niger, E.oxysporum và C.albicans Đa số các

chất được khảo sát đều thể hiện hoạt tính đối với một số loại khuẩn hay nấm nhất định

Với mục đích phát triển hướng nghiên cứu về các hợp chất là dẫn xuất của acid 2-methylquinoline-4-carboxylic, chúng tôi tiến hành tổng hợp acid 2-methylquinoline-4-carboxylic xuất phát từ isatin và acetone dựa trên phản ứng Pfitzinger Từ đó, chuyển hóa các bước tiếp theo thành ester, hydrazide và các dẫn xuất hydrazide N-thế,

dẫn xuất chứa dị vòng 1,2,4-triazole với mong muốn các hợp chất thu được có nhiều

hoạt tính sinh học có giá trị

CHƯƠNG 2: THỰC NGHIỆM II.1 SƠ ĐỒ THỰC NGHIỆM

Các hợp chất được tổng hợp theo sơ đồ phản ứng:

N

(5) (4)

(6)

N N

N

NH2SH N

H3C

NH N

Để nguội, acid hóa hỗn hợp sản phẩm bằng HCl (1:1) Lọc kết tủa tách ra và

rửa lại bằng nước lạnh Kết tinh lại trong ethanol, thu được chất rắn dạng bột màu

trắng có nhiệt độ nóng chảy 238-2400C, tài liệu [22] 238-2400C

Cho vào bình cầu 500ml: 10g acid 2-methylquinoline-4-carboxylic (1), 130ml

ethanol Đun nóng cho tan hết rồi để nguội và thêm từ từ 13ml H2SO4 98% đồng thời

giữ cho bình phản ứng không nóng lên Đun và khuấy hỗn hợp trên máy khuấy từ trong thời gian 8 giờ với nhiệt độ khoảng 130-1500C Sau đó, cất bớt ancol dư

Xử lý hỗn hợp bằng nước đá (bên ngoài cũng làm lạnh bằng nước đá), trung hòa hỗn hợp bằng dung dịch Na2CO3 đến khi hết sủi bọt khí Lọc kết tủa tách ra và rửa

lại nhiều lần bằng nước lạnh Kết tinh lại sản phẩm bằng hỗn hợp ethanol: nước (tỷ lệ 1:1), thu được chất rắn dạng tinh thể hình kim, màu trắng, nóng chảy ở 76-770

C, tài liệu [10] 770C Theo tài liệu [23] thì hợp chất này kém bền với nhiệt và phân hủy ở 152.90C

Cho 7g ethyl 2-methylquinoline-4-carboxylate (2)vào bình cầu 500ml Thêm

dần ethanol vào bình cầu, vừa thêm vừa đun nhẹ đến khi tan hết Để nguội, thêm ethanol lần hai để hòa tan hoàn toàn chất rắn

Cho hydrazine vào bình cầu, lượng hydrazine cho vào gấp 3-4 lần lượng cần dùng theo lý thuyết Ở đây chúng tôi dùng 5ml; cho vào bình cầu 3 lần mỗi lần 1/3 lượng và cách đều thời gian Đun cách thủy trong 8 giờ

Để nguội sản phẩm, chờ kết tinh Lọc lấy chất rắn Kết tinh lại bằng ethanol, thu được chất rắn dạng bột màu trắng có nhiệt độ nóng chảy 176-1780C, tài liệu [10]

OCH 3

H O

Cho 1.00g 2-methylquinoline-4-carbohydrazide (3) vào bình cầu 50ml Thêm

dần ethanol vào bình cầu, vừa thêm vừa đun nhẹ đến khi tan hết Cho tiếp 0.67g

p-methoxybenzaldehyde và đun hồi lưu trong thời gian 4 giờ

Để nguội sản phẩm, chờ kết tinh Lọc lấy chất rắn Kết tinh lại bằng ethanol, thu được chất rắn dạng bột màu trắng có nhiệt độ nóng chảy 222-2230C, tài liệu [10] 225.20C, tài liệu [5] 228.50C

Hiệu suất: 37.42%

II.2.5 T ổng hợp 4-amino-5-(2-methylquinolin-4-yl)-1,2,4-triazole-3-thiol (5)

 Phương trình phản ứng:

NH2

K + CH3COOH

N

CH3

N

N N

Cho vào cốc 100ml 2.00g 2-methylquinoline-4-carbohydrazide (3) và 0.56g

KOH, hòa tan hoàn toàn trong ethanol, thêm 0.50ml CS2và khuấy ở nhiệt độ thường khoảng 30 phút Lọc lấy chất rắn, rửa bằng ether

Đun chất rắn vừa thu được ở trên với 5ml N2H4 80% trong bình cầu 50ml trong

3 giờ Để nguội, acid hóa bằng acid acetic đặc đến pH=6-7 Lọc kết tủa, kết tinh bằng

ethanol: dioxane (tỷ lệ 1:1), thu được chất rắn dạng bột màu vàng có nhiệt độ nóng

N

NH N

Cho 1.00g 2-methylquinoline-4-carbohydrazide (3)vào bình cầu 50ml Thêm

dần ethanol vào bình cầu, vừa thêm vừa đun nhẹ đến khi tan hết Cho tiếp 0.68g phenylisothiocyanate và đun hồi lưu trong thời gian 2 giờ

Lọc lấy chất rắn, đun trong 20ml dung dịch NaOH 2M trong 3 giờ Để nguội, acid hóa bằng acid acetic đặc Lọc kết tủa tách ra, kết tinh lại bằngethanol, thu được

chất rắn dạng bột màu vàng nhạt có nhiệt độ nóng chảy 248-250o

C

Hiệu suất: 29.67%

II.3 XÁC ĐỊNH CẤU TRÚC VÀ MỘT SỐ TÍNH CHẤT VẬT LÝ

II.3.1 Xác định nhiệt độ nóng chảy

Các hợp chất đã tổng hợp đều là chất rắn Nhiệt độ nóng chảy được đo trên máy SMP3 tại phòng thí nghiệm Hóa hữu cơ- Khoa Hóa- Trường ĐH Sư Phạm TP Hồ Chí Minh

II.3.2 Ph ổ hồng ngoại (IR)

Phổ hồng ngoại của tất cả các hợp chất đã tổng hợp được ghi trên máy đo Shimadzu FTIR 8400S dưới dạng viên nén KBr, được thực hiện tại Khoa Hóa- Trường

cộng hưởng từ hạt nhân, Trường ĐHKH Tự nhiên, ĐHQG Thành phố Hồ Chí Minh

CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN III.1 TỔNG HỢP ACID 2-METHYLQUINOLINE-4-CARBOXYLIC (1)

3.1.1 Phương trình phản ứng

N H

Theo mô tả trong tài liệu [3], phản ứng Pfitzinger giữa isatin và acetone khi có

mặt của tác nhân nucleophile mạnh (KOH) xảy ra như sau:

3.1.3 Các biện pháp làm tăng hiệu suất phản ứng

Nồng độ KOH giữ vai trò quyết định hiệu suất phản ứng Pfitzinger Theo [6] thì

có thể dùng dung dịch kiềm- rượu 33% (tỉ lệ ethanol: nước = 2:1), hỗn hợp phản ứng được đun và khuấy trên máy khuấy từ trong thời gian 48 giờ Trong khi đó, theo [22] thì dùng dung dịch KOH 33% và đun hồi lưu hồi lưu cách thủy trong 8 giờ Chúng tôi

đã thực hiện cả hai cách và nhận thấy nên tiến hành theo tài liệu [6] nhưng chỉ vừa khuấy vừa đun khoảng 10 giờ, hiệu suất phản ứng đạt cao hơn Tỉ lệ acetone và isatin cũng có ý nghĩa quan trọng, vì acetone dễ bay hơi nên lượng acetone dùng nên gấp nhiều lần so với lượng cần theo lý thuyết; ở đây chúng tôi dùng acetone gấp khoảng 8

lần isatin

Sau khi phản ứng kết thúc, chúng tôi đã làm lạnh hỗn hợp phản ứng nhưng

muối của acid carboxylic không tách ra Do vậy chúng tôi tiến hành acid hóa hỗn hợp

phản ứng bằng acid HCl (1:1) Kết tủa tách ra, lọc và rửa nhiều lần bằng nước lạnh để

loại tạp chất vô cơ Tuy nhiên, khi acid hóa ta không nên cho quá dư acid vì vòng

quinoline có tính base sẽ phản ứng với HCl và tan trong dung dịch; khi làm thực nghiệm chúng tôi đã acid hóa tới pH=5-5,5

- Xuất hiện vân hấp thụ ở 1670cm-1 đặc trưng cho dao động hóa trị của nhóm

>C=O của acid thơm

- Ngoài ra, còn xuất hiện các vân hấp thụ đặc trưng ở vùng 3000-3100cm-1

(Csp2-H); 2918cm-1(Csp3-H); 1600cm-1, 1504cm-1 (C=Cthơm, C=N)

 Ph ổ 1H-NMR (xem ph ụ lục 2,3) Vị trí các nguyên tử hidro được đánh số như

sau:

Trên phổ 1

H-NMR, dựa vào độ chuyển dịch hóa học, sự tách spin-spin và cường độ

của các tín hiệu hấp thụ, chúng tôi quy kết như sau:

- Tín hiệu dạng singlet có cường độ tương đối bằng 3H, xuất hiện trong vùng

trường mạnh với độ dịch chuyển hóa học δ=2.71ppm được quy kết cho H2a

- Năm tín hiệu đều có cường độ tương đối bằng 1H xuất hiện ở vùng trường yếu

với độ dịch chuyển hóa học lần lượt là δ=8.61ppm, δ=8.00ppm, δ=7.82ppm, δ=7.77ppm, δ=7.63ppm Trong đó, tín hiệu ở δ=7.82 ở dạng singlet được quy

9

2a 8

- Hai tín hiệu ở δ=8.61ppm và δ=8.00ppm được quy lần lượt cho H8

và H5 vì các tín hiệu này đều ở dạng doublet phù hợp với sự tương tác spin-spin với H7 và

H6tương ứng, có hằng số tách spin-spin đều là 3

J=8.5Hz

- Hai tín hiệu dạng doublet-doublet-doublet xuất hiện ở δ=7.77ppm và

δ=7.63ppm được quy kết lần lượt cho H6

và H7 Các tín hiệu này ở dạng

doublet-doublet-doublet vì ngoài tương tác với proton trên hai carbon kề bên (vị trí ortho-) còn có thể xảy ra sự tương tác xa với các proton ở vị trí meta- với

chúng Hằng số tách có giá trị như nhau là 3 J=7.5Hz và 4 J=1.0Hz

Như vậy, qua việc xác định tính chất của sản phẩm và việc phân tích phổ IR, phổ

III.2.2 Cơ chế phản ứng

Phản ứng ester hóa với xúc tác acid vô cơ mạnh và alcol là bậc I nên xảy ra theo

chế thế nucleophile tại >C=O, phân cắt acyl-oxy

O H

III.2.3 Các bi ện pháp làm tăng hiệu suất phản ứng

Chất xúc tác thường sử dụng là H2SO4 đậm đặc vì acid này vừa có tác dụng proton hóa carbon carboxyl, vừa có tác dụng hút nước sinh ra làm phản ứng chuyển

dịch về phía bên phải, thuận lợi cho phản ứng ester hóa xảy ra (vì phản ứng ester hóa

là phản ứng thuận nghịch).Nhiệt độ có ảnh hưởng rất lớn đến tốc độ phản ứng, sự tăng nhiệt độ làm tăng tốc độ phản ứng Tuy nhiên nhiệt độ không được quá cao vì H2SO4

sẽ oxy hóa chất phản ứng

Dùng dư chất tham gia phản ứng để tạo nhiều ester, cụ thể là dùng dư ethanol vì ngoài vai trò là chất tham gia phản ứng ethanol còn là dung môi cho phản ứng

Giai đoạn xử lý sau khi ester hóa cũng ảnh hưởng đến hiệu suất phản ứng Để thu được ester, chúng tôi đã cất bớt alcol dư, xử lý hỗn hợp bằng nước đá Sau đó trung hòa hỗn hợp bằng dung dịch Na2CO3 Kết tủa tách ra Dung dịch Na2CO3 không

chỉ trung hòa acid H2SO4 mà còn cho dư để nếu còn lẫn acid carboxylic chưa phản ứng thì acid sẽ bị hòa tan Khi lọc sản phẩm cần rửa kết tủa lại nhiều lần bằng nước lạnh để loại bỏ các tạp chất vô cơ bị lẫn vào

Nghiên cứu phổ hồng ngoại của (2), chúng tôi nhận thấy:

- Không còn đám vân hấp thụ tù và rộng ở vùng 3000-3600cm-1 đặc trưng cho dao động hóa trị của nhóm –OH, chứng tỏ không còn nhóm –OH

- Xuất hiện vân hấp thụ đặc trưng cho dao động hóa trị của nhóm >C=O ester ở 1720cm-1, cao hơn so với hợp chất acid (1) (1670cm-1

), phù hợp với sự chuyển hóa từ acid thành ester theo tài liệu [14]

- Ngoài ra, còn có các vân hấp thụ đặc trưng như 3000-3100cm-1 (Csp2-H); 2982cm-1, 2920cm-1 (Csp3-H); 1589cm-1, 1504cm-1(C=Cthơm, C=N)

 Ph ổ 1H-NMR (xem ph ụ lục 5,6) Vị trí các nguyên tử hidro được đánh số như

hình sau:

Nghiên cứu phổ 1

H-NMR của hợp chất (2), chúng tôi thấy các tín hiệu có cường

độ tương đối hoàn toàn phù hợp với số lượng proton trong hợp chất (2) Dựa vào độ

dịch chuyển hóa học, cường độ tương đối và hình dạng tín hiệu chúng tôi quy kết như sau:

7

2a 8

- Ở vùng trường mạnh, tín hiệu có cường độ tương đối bằng 3H với độ dịch chuyển hóa học δ=2.72ppm ở dạng singlet được quy kết cho H2a

- Tín hiệu cũng có cường độ tương đối bằng 3H dạng triplet độ dịch chuyển hóa

học δ=1.39ppm được quy kết cho H11 Tín hiệu có độ dịch chuyển hóa học là δ=4.45ppm, dạng quartet có cường độ tương đối bằng 2H được quy cho H10

Do hiệu ứng rút electron mạnh của nguyên tử oxi kề bên làm cho tín hiệu của –CH2 dịch chuyển về vùng trường yếu Hệ số tương tácspin-spin giữa –CH2 và –CH3 là J=7.0Hz

- Năm tín hiệu có cường độ tương đối đều bằng 1H xuất hiện ở vùng trường yếu

với độ dịch chuyển hóa học lần lượt là δ=8.52ppm, δ=8.01ppm, δ=7.82ppm, δ=7.79ppm, δ=7.66ppm.Trong đó, tín hiệu ở δ=7.82 ở dạng singlet được quy

kết cho H3

- Hai tín hiệu ở δ=8.52ppm và δ=8.01ppm được quy lần lượt cho H8

và H5 vì các tín hiệu này đều ở dạng doublet phù hợp với sự tương tác spin-spin lần lượt với

H7 và H6, hằng số tách spin-spin lần lượt là 3

J=8.0Hz và 3 J=8.5Hz

- Hai tín hiệu dạng doublet-doublet-doublet xuất hiện ở δ=7.79ppm và

δ=7.66ppm được quy kết lần lượt cho H6

III.3.2 Cơ chế phản ứng

Phản ứng xảy ra theo cơ chế thế lưỡng phân tử SN2, tác nhân nucleophile là nguyên tử nitơ trong hydrazine với đôi điện tử tự do:

III.3.3 Các bi ện pháp làm tăng hiệu suất phản ứng

Phản ứng xảy ra thuận lợi trong môi trường kiềm yếu Vì trong môi trường acid thì hydrazine sẽ bị proton hoá làm giảm tính nucleophile và ester cũng bị thuỷ phân một phần làm giảm hiệu suất phản ứng Còn nếu phản ứng thực hiện trong môi trường

kiềm mạnh thì ester sẽ dễ dàng bị thuỷ phân làm mất một lượng lớn ester, giảm hiệu

suất phản ứng Dùng lượng dư hydrazine gấp 3-4 lần so với lượng cần thiết để chuyển hoá hết ester thành hydrazide, đồng thời nhằm duy trì môi trường kiềm yếu cho phản ứng nên cho hydrazide vào từ từ (chia làm 3 đợt cho vào bình phản ứng để tránh môi trường quá kiềm)

Hyrazide tạo thành tan rất tốt trong dung môi ethanol nên ta có thể cất bớt ethanol và làm lạnh để sản phẩm mau kết tinh

III.3.4 S ản phẩm

Sản phẩm thu được là chất rắn dạng bột màu trắng, nhiệt độ nóng chảy 176-1780C, phù hợp với tài liệu [10] 1780

C