Tổng hợp một số hợp chất 5 arylidene 2 imino 3 (6 methylbenzothiazol 2 yl)thiazolidin 4 one

Hiện nay, các hợp chất chứa dị vòng benzothiazol-2-amine cũng như dẫn xuất của nó đang được quan tâm nghiên cứu của nhiều tác giả bởi hoạt tính sinh học, dược tính và khả năng ứng dụng c

TRƯỜNG ĐẠI HỌC SƯ PHẠM THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH

LỜI CẢM ƠN



ời đầu tiên, em xin chân thành cảm ơn thầy Nguyễn Tiến Công - người đã tận tình hướng dẫn em trong suốt thời gian thực hiện khóa luận Mặc dù chưa có kinh nghiệm cũng như vốn hiểu biết còn hạn hẹp, với sự chỉ bảo, giúp đỡ của thầy, em

thấy mình học hỏi được rất nhiều kiến thức, phương pháp nghiên cứu cũng như tác phong làm việc khoa học

Em cũng xin gửi lời cảm ơn đến các thầy cô trong khoa Hóa trường Đại học Sư

phạm TP.HCM đã tạo điều kiện thuận lợi cho em hoàn thành đề tài

Sau cùng, em cũng xin cảm ơn tất cả các bạn lớp Hóa 4C, 4A, 4B (niên khóa 2008-2012) đã đóng góp ý kiến, thảo luận, luôn ủng hộ, động viên em hoàn thành khóa

luận này

TP.HCM, tháng 5 năm 2012

Trương Chí Hiền

L

M ỤC LỤC

CHƯƠNG I: TỔNG QUAN 6

I.1 GIỚI THIỆU VỀ 6-methylbenzothiazol-2-amine 7

I.1.1 Dị vòng benzothiazole 7

I.1.2 Đặc điểm phân tử và phân bố điện tích 8

I.1.3 Sự tautomer hóa 8

I.2 CÁC PHƯƠNG PHÁP TỔNG HỢP benzothiazol-2-amine 8

I.2.1 Tổng hợp từ arylthioure 8

I.2.2 Đi từ dẫn xuất o-aminothiophenol và aldehyde 9

I.2.3 Tổng hợp từ o-aminothiophenol và acid carbamide 9

I.2.4 Tổng hợp từ o-nitroarylthiocyanate 9

I.2.5 Tổng hợp từ benzothiazole 10

I.3 MỘT SỐ HƯỚNG CHUYỂN HÓA CÁC HỢP CHẤT benzothiazol-2-amine 10

I.3.1 Chuyển hóa thành các dẫn xuất hydrazine 10

I.3.2 Chuyển hóa thành thiocarbamate 12

I.4.3 Chuyển hóa thành thiosemicarbazide 12

I.3.4 Chuyển hóa thành sulphonamide 14

I.3.5 Chuyển hóa thành các amide 15

CHƯƠNG 2: THỰC NGHIỆM 18

II.1 TỔNG HỢP 6-methylbenzothiazol-2-amine 19

II.1.1 Tổng hợp p-tolyl thioure (M1) 19

II.1.2 Tổng hợp 6-methylbenzothiazol-2-amine (M2) 20

II.2 TỔNG HỢP DẪN XUẤT CỦA 6-methylbenzothiazol-2-amine 21

II.2.1 Tổng hợp 2-chloro-N-(6-methylbenzothiazol-2-yl)acetamide (M3) 21

II.2.2 Tổng hợp 2-imino-3-(6-methylbenzothiazol-2-yl)thiazolidin-4-one (M4) 22

II.2.3 Tổng hợp 5-[4-(dimethylamino)benzylidene]-2-imino-3-(6-methylbenzothiazol-2-yl)thiazolidin-4-one (M5) 23

II.2.4 Tổng hợp 5-(4-methoxybenzylidene)-2-imino-3-(6-methylbenzothiazol-2-yl)thiazolidin-4-one (M6) 24

II.2.5 Tổng hợp 5-(4-chlorobenzylidene)-2-imino-3-(6-methylbenzothiazol-2-yl)thiazolidin-4-one (M7) 25

II.3 NGHIÊN CỨU CẤU TRÚC 26

II.3.1 Nhiệt độ nóng chảy 26

II.3.2 Phổ hồng ngoại (IR) 26

II.3.3 Phổ cộng hưởng từ proton (1 H-NMR) 27

CHƯƠNG III: KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN 28

III.1 TỔNG HỢP 6-methylbenzothiazol-2-amine 29

III.1.1 Tổng hợp p-tolylthioure (M1) 29

III.1.1.1 Phương trình phản ứng 29

III.1.1.2 Cơ chế phản ứng 29

III.1.1.3 Nghiên cứu cấu trúc 29

III.1.1.3.1 Phổ hồng ngoại của (M1) 29

III.1.2.2 Cơ chế phản ứng 31

III.1.2.3 Nghiên cứu cấu trúc 32

III.1.2.3.1 Phổ hồng ngoại của (M2) 32

III.2 TỔNG HỢP MỘT SỐ DẪN XUẤT CỦA 6-methylbenzothiazol-2-amine 33

III.2.1 Tổng hợp 2-chloro-N-(6-methylbenzothiazol-2-yl)acetamide (M3) 33

III.2.1.1 Phương trình phản ứng 33

III.2.1.3 Nghiên cứu cấu trúc 34

III.2.1.3.1 Phổ hồng ngoại (IR) của (M3) 34

III.2.1.3.2 Phổ cộng hưởng từ proton (1H-NMR) của (M3) 35

III.2.2 Tổng hợp 2-imino-3-(6-methylbenzothiazol-2-yl)thiazolidin-4f-one (M4) 37

III.2.2.1 Phương trình phản ứng 37

III.2.2.2 Cơ chế phản ứng 37

III.2.2.3 Nghiên cứu cấu trúc 38

III.2.2.3.1 Phổ hồng ngoại (IR) 38

III.2.3 Tổng hợp các hợp chất 5-arylidene-2-imino-3-(6-methylbenzothiazol-2-yl)thiazolidin-4-one 41

III.2.3.1 Phương trình phản ứng 41

III.2.3.2 Cơ chế phản ứng 41

III.2.3.3 Nghiên cứu cấu trúc 45

III.2.3.3.1 Phổ hồng ngoại (IR) 45

III.2.3.3.2.1 Hợp chất 5-[4-(dimethylamino)benzylidene]-2-imino-3-(6-methylbenzothiazol-2-yl)thiazolidin-4-one (M 5 ) 46

III.2.3.3.2.2 Hợp chất 2-imino-5-(4-methoxybenzylidene)-3-(6-methylbenzothiazol-2-yl)thiazolidin-4-one (M 6 ) 48

III.2.3.3.2.3 Hợp chất 5-(4-chlorobenzylidene)-2-imino-3-(6-methylbenzothiazol-2-yl)thiazolidin-4-one (M 7 ) 50

CHƯƠNG IV: KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT 55

TÀI LIỆU THAM KHẢO 57

M Ở ĐẦU

Lý do ch ọn đề tài

Cùng với sự phát triển của khoa học kỹ thuật nói chung và hóa học nói riêng, hóa học về tổng hợp các hợp chất hữu cơ cũng ngày càng phát triển nhằm tạo ra các

hợp chất phục vụ đời sống con người Trong lĩnh vực y học, các chất này góp phần vào

việc chữa trị các căn bệnh hiểm nghèo, nâng cao sức khỏe con người Những hợp chất

chứa dị vòng ngày càng tổng hợp nhiều và có những hoạt tính sinh học, khả năng ứng

dụng cao

Hiện nay, các hợp chất chứa dị vòng benzothiazol-2-amine cũng như dẫn xuất của nó đang được quan tâm nghiên cứu của nhiều tác giả bởi hoạt tính sinh học, dược tính và khả năng ứng dụng của chúng Một trong những hoạt tính qua trọng của hợp chất chứa dị vòng benzothiazol-2-amine và dẫn xuất là khả năng kháng khuẩn đối với

Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa, Escherchia coli… [1-3] Ngoài ra,

những dẫn xuất của chúng còn có những hoạt tính như: hạn chế sự hình thành và phát triển của khối u, chống co giật, kháng nấm, chống bệnh tiểu đường, tác dụng an thần… [4] Đặc biệt, hợp chất 2,6-dichloro-N-[2-(cyclopropanecarbonylamino)benzothiazol- 6-yl]benzamide, N-bis-(trifluoromethyl)-methyl-N’-benzothiazolyl urea, N-bis- (trifluoromethyl)-ethyl-N’-benzothiazolyl urea đã được tổng hợp và thử nghiệm cho thấy chúng có hoạt tính chống ung thư mạnh [4]

Từ những ứng dụng quan trọng của hợp chất chứa dị vòng amine cũng như dẫn xuất, chúng tôi thực hiện đề tài “Tổng hợp một số hợp chất 5-

2-imino-3-(6-methylbenzothiazol-2-yl)thiazolidin-yl)thiazolidin-4-one v ới các nhóm thế khác nhau ở vị trí para của vòng benzene

Khảo sát tính chất vật lý (trạng thái, nhiệt độ nóng chảy, màu sắc) của các hợp chất điều chế được

Khảo sát cấu trúc của 6-methylbenzothiazol-2-amine và các dẫn xuất điều chế được bằng các phổ hồng ngoại và cộng hưởng từ proton

Phương pháp nghiên cứu

Tổng hợp các tài liệu khoa học liên quan

Tiến hành tổng hợp 6-methylbenzothiazol-2-amine và các dẫn xuất trong phòng thí nghiệm Hóa hữu cơ, khoa Hóa học, trường Đại học Sư phạm thành phố Hồ Chí Minh

Khảo sát cấu trúc của các hợp chất thu được thông qua các phổ hồng ngoại, phổ cộng hưởng từ proton

CHƯƠNG I

I.1 GI ỚI THIỆU VỀ 6-methylbenzothiazol-2-amine

1,3-thiazole benzothiazole 2-aminobenzothiazole

1 3

Benzothiazole (1,3-benzothiazolione)

S N

1 2

Benzo[d]isothiazole (1,2-benzothiazolione)

N S

1 2

1,3-I.1.2 Đặc điểm phân tử và phân bố điện tích

Bằng các phương pháp bán thực nghiệm [15], tác giả đã tính toán được điện tích, độ dài liên kết và góc liên kết của benzothiazol-2-amine thu được như sau:

Kết quả tính toán mật độ electron phân bố trên phân tử benzothiazol-2-amine

có sự thay đổi C4 > C6 > C7 >C5 Do đó trong các phản ứng thế electrophile, tác nhân

sẽ thuận lợi tấn công vào C4 > C6 > C7 >C5 của benzothiazol-2-amine còn các tác nhân nucleophile tấn công thuận lợi theo thứ tự ngược lại

I.1.3 S ự tautomer hóa

Các dạng cấu trúc tautomer hóa của benzothiazol-2-amine [15]

N

NH

I.2 CÁC PHƯƠNG PHÁP TỔNG HỢP benzothiazol-2-amine

I.2.1 T ổng hợp từ arylthioure

Các sản phẩm thế monoaryl, diaryl, triaryl của thioure đều dễ dàng đóng vòng,

tạo thành benzothiazol-2-amine khi có mặt Br2 trong CHCl3 [4]

H

S R

S

N

NHR' R

Áp dụng phương pháp này, năm 1949, Johanson và các cộng sự đã tổng hợp

4-methylmercaptophenylthioure [5]

S

N H

Trong môi trường acid (hoặc base), o-aminothiophenol ngưng tụ với aldehyde,

tạo thành sản phẩm base Schiffs trung gian, đây là hợp chất có thể phân tách được

Hợp chất base Schiffs trung gian sẽ đóng vòng, tách proton tạo benzothiazol-2-amine khi có mặt FeCl3

NH2

SH

R

NH2H

O

H N

SH

R

NH2OH

NH2

FeCl3-2H

N

NH2

Khi phản ứng với acid, quá trình đóng vòng cũng xảy ra tương tự như quá trình trên:

NH2

SH

R

NH2HO

O

H N

SH R

Dùng hidro mới sinh khử nhóm nitro thành nhóm amin, sau đó quá trình đóng vòng nội phân tử xảy ra do sự hoạt động mạnh của nhóm thiocyanate

Có thể điều chế (1) bằng phản ứng của benzothiazole với tác nhân nucleophile

mạnh (NaNH2) Phản ứng được thực hiện trong dung môi trơ ở nhiệt độ cao và xảy ra theo cơ chế thế nucleophile vào vòng thơm (SNAr)

S

N

NH2S

Gaurav Alang và các cộng sự [1], [8] đã tổng hợp thành công methylbenzothiazol-2-amine và chuyển hóa chúng thành các dẫn xuất thế của hydrazine bằng cách đun hồi lưu hỗn hợp 6-methylbenzothiazol-2-amine và hydrazine, sau đó ngưng tụ với các dẫn xuất thế khác nhau của acetophenone

6-Tất cả các hợp chất được thử hoạt tính kháng khuẩn đối với vi khuẩn gram

dương S aurerus, S epidermidis và vi khuẩn gram âm P aeruginosa, E coli bằng

phương pháp xác định bán kính đường tròn vô khuẩn với nồng độ các chất là 1mg/ml với chất so sánh là Ampicillin

Kết quả cho thấy, các hợp chất từ (R 3 ) và (R 7 ) có hoạt tính kháng khuẩn giống

nhau với S aureus và P aeruginnosa, trong khi đó (R1 ) và (R 4 ) có hoạt tính tương tự

đối với E coli Đặc biệt, (R5 ) có hoạt tính mạnh đối với vi khuẩn P aeruginosa và

(R 6 ) có hoạt tính kháng khuẩn mạnh với S epidermidis

Khi cho hợp chất benzothiazol-2-amine phản ứng với carbon disunfua, chúng

ta thu đươc muối dithiocarbamate tương ứng (2) Các ester dithiocarbamate (3a-d)

cũng được tạo thành khi alkyl hóa các muối trên

SNa S

RX

S

N

H N

SR S

Hợp chất 6-methylbenzothiazol-2-amine cũng được nhiều tác giả nghiên cứu

tổng hợp Thông thường, toluidine là chất đầu thường sử dụng, tạo thành hợp chất

p-tolylthioure Sự vòng hóa thường được tiến hành trong dung môi acid acetic hoặc chloroform với sự có mặt của brom hoặc acid sulfuric, acid chlohidric A Pandurangan và các cộng sự [2] đã tổng hợp 6-methylbenzothiazol-2-amine và các dẫn xuất thuộc thiosemicarbazide theo phương pháp này và chuyển hóa thành các dẫn xuất khác nhau, cụ thể như sau:

NH2NH2etylenglycol

S O

CH3X

N

S

H3C

NH NHN S

B ảng 2: Kết quả thử nghiệm hoạt tính kháng khuẩn của các chất M 1 ÷M 3

Kết quả cho thấy, (M 1 ) có hoạt tính kháng khuẩn mạnh đối với P aeruginosa,

(M 2 ) có hoạt tính kháng khuẩn mạnh với E coli và (M3 ) có hoạt tính kháng khuẩn trung bình đối với 3 chủng vi khuẩn thử nghiệm

I.3.4 Chuy ển hóa thành sulphonamide

Từ dẫn xuất benzothiazol-2-amine, người ta cũng có thể tổng hợp dẫn xuất sulphonamide bằng cách ngưng tụ hợp chất benzothiazol-2-amine với các dẫn xuất sulphonyl chloride, từ đó tổng hợp ra nhiều chất có ứng dụng quan trọng Chẳng hạn, V.A Jagtap và các cộng sự [3] đã tổng hợp ra 2-amino-7-choloro-6-fluorobenzothiazole, từ đó tổng hợp các dẫn xuất sulphonamide theo sơ đồ sau:

NH2F

Cl

KSCN, Br2

S N

F Cl

NH2 H3C

O H

S O

O Cl +

Pyridine Ac2 O

S N

F Cl

H S O

O

H O

CH3

CH3COOH 80%

S N

F Cl

H S O

F Cl

H S O

N H S O

O

N S

NO 2

O

N H S O

O

N S

NO2O

Các hợp chất đã tổng hợp được tác giả thử hoạt tính kháng khuẩn đối với các

chủng S aureus, B subtillis, E coli, C albicans, A flavus, A niger Kết quả thử

nghiệm cho thấy, tất cả các hợp chất đều có hoạt tính kháng khuẩn với các chủng thử nghiệm Đặc biệt, hợp chất (A 7 ), (A 8 ) có hoạt tính kháng khuẩn khá mạnh

Những hợp chất có chứa nhóm amino thường là những hợp chất rất hoạt động,

có nhiều khả năng chuyển hóa thành các dẫn xuất khác nhau như đã trình bày Những hợp chất này đều có những hoạt tính quan trọng, có khả năng ứng dụng cao Cho nên việc chuyển hóa các hợp chất chứa benzothiazol-2-amine đang được quan tâm nghiên cứu Một trong những hướng chuyển hóa quan trọng của hợp chất amin là chuyển thành amide, từ đó chuyển hóa thành hợp chất có chứa dị vòng quan trọng khác

S.M.Hippargi và các cộng sự đã tổng hợp thành công fluorobenzothiazole, từ đó điều chế dẫn xuất amide khi cho chất này tác dụng với chloroacetyl chloride [10] Sơ đồ chuyển hóa cụ thể như sau:

2-amino-7-choloro-6-NH2

Cl F

KSCN; Br2

CH3COOH

S N

F

Cl

H O

CH2Cl

RH

S N

F

Cl

H O

Những hợp chất tổng hợp được đều có hoạt tính kháng khuẩn, trong đó chất

(R 2 ), (R 4 ), (R 5 ) có hoạt tính kháng khuẩn mạnh với cả bốn loại vi khuẩn thử nghiệm

là E coli, S aureus, A niger và C albican

Ngoài ra, các hợp chất benzothiazol-2-amine cũng được chuyển hóa thành các

dẫn xuất khác nhau với hoạt tính và khả năng ứng dụng cao Năm 2011, Sukhbir L Khokra và các cộng sự đã nghiên cứu các phương pháp tổng hợp các dẫn xuất chứa

vòng benzothizole (N 1 ÷N 3) cũng như dược tính của các hợp chất này [4] Theo các

nghiên cứu, hợp chất

2,6-dichloro-N-[2-cyclopropanecarbonylamino)benzothiazol-6-yl]benzamide (N 1 ) đã được tổng hợp và thử nghiệm cho thấy có hoạt tính chống ung

thư mạnh Theo tài liệu này thì các hợp chất

N-bis-(trifluoromethyl)-alkyl-N’-benzothiazolyl urea có hoạt tính mạnh đối với các tế bào ung thư, đặc biệt là các chất

(N 2 ) và (N 3 )

Cl

Cl O

N

NH O

S

N

NH

NH O

CH3

(N 1 )

Năm 2004, Hout S và các cộng sự đã tổng hợp thành công dẫn xuất của

benzothiazol-2-amine (N), kết quả thử nghiệm cho thấy chúng có khả năng chống sốt rét [4]

S N

Từ các hợp chất benzothiazol-2-amine có thể chuyển hóa thành nhiều loại dẫn

xuất khác nhau Các hợp chất này đa số đều có hoạt tính sinh học nhất định, ứng dụng vào các lĩnh vực y được, hóa học… Nhằm bổ sung thêm một hướng chuyển hóa của

hợp chất benzothiazol-2-amine cũng như tìm ra những hợp chất có hoạt tính sinh học, chúng tôi tiến hành tổng hợp 6-methylbenzothiazol-2-amine, từ đó tổng hợp các dẫn

xuất là amide, hợp chất chứa đồng thời dị vòng thiazolidin-4-one và hợp chất arylidene-2-imino-3-(6-methylbenzothiazol-2-yl)thiazolidin-4-one

5-CHƯƠNG 2:

Các hợp chất chứa dị vòng benzothiazole và dẫn xuất của nó được chúng tôi

tổng hợp theo sơ đồ phản ứng sau:

S

NH2

Br2/CHCl3

S N

Phương trình phản ứng

H3C

NH2

HCl +

H3C

NH2.HCl

H3C

NH2.HCl + NH 4 SCN

4 giờ đến khi không còn thấy khí HBr thoát Chất rắn tách ra được lọc, để khô cho bay hết chloroform, sau đó hòa tan trong nước và trung hòa bằng dung dịch ammonic 25% đến khi kết tủa trắng tách ra hoàn toàn Kết tủa được để khô và kết tinh lại trong hỗn hợp ethanol : nước Để khô và cân, thu được 11,48 gam sản phẩm dưới dạng tinh thể hình kim, màu trắng với nhiệt độ nóng chảy ổn định là 133,4oC Hiệu suất phản ứng đạt 70,00 %

II.2 T ỔNG HỢP DẪN XUẤT CỦA 6-methylbenzothiazol-2-amine

11,3 gam chloroacetyl chloride

Phương trình phản ứng

S N

H3C

NH

CH2Cl O

Cho vào bình cầu 250 ml hỗn hợp gồm 16,4 gam (M 2 ) (0,05 mol) và 3,45 gam

K2CO3 Hòa tan hỗn hợp bằng một lượng chloroform đến khi vừa tan (khoảng 50ml)

và lắc đều Cho 5,65 gam (0,05 mol) chloroacetyl chloride vào trong bình tam giác chứa sẵn 20ml chloroform Ngâm bình cầu trong nước đá, cho từ từ hỗn hợp chloroacetyl chloride trong chloroform vào, vừa cho vừa lắc đều Hỗn hợp sau đó được đun hồi lưu trong vòng 30 phút đến khi kết tủa trắng tách ra hoàn toàn Để nguội, lọc lấy chất rắn, để khô và kết tinh trong hỗn hợp rượu : nước Để khô và cân, thu được 8,36 gam tinh thể dưới dạng hình kim, màu trắng, nhiệt độ nóng chảy ổn định là 204,1oC Hiệu suất phản ứng đạt 69,52%

H3C S

N

NH

CH2Cl O

Cách tiến hành

Cho vào cầu 250 ml hỗn hợp gồm 2,41 gam (0,01 mol) (M 3 ), 1,94 gam

KSCN (0,02 mol) Hòa tan hỗn hợp trong 50ml acetone khan và đun hồi lưu cách thủy trong vòng 3 giờ Chất rắn sinh ra được lọc, để khô và kết tinh lại trong hỗn hợp dioxan : nước Để khô và cân, thu được 1,56 gam sản phẩm dưới dạng chất rắn màu nâu đỏ, nhiệt độ nóng chảy ổn định là 236,3oC Hiệu suất phản ứng đạt 59,32%

0,41 gam natri acetate

30 ml acid acetic băng

Phương trình phản ứng

Cho vào bình cầu 100 ml hỗn hợp gồm 0,66 gam (0,0025 mol) (M 4 ), 0,75 gam

(0,005 mol) 4-(dimethylamino)benzaldehyde, 0,41 gam (0,005 mol) natri acetate Hòa tan hỗn hợp trong 30 ml acid acetic băng và đun hồi lưu cách thủy hỗn hợp trong vòng

5 giờ Để nguội, đổ dung dịch vào trong 30ml nước đá, khuấy mạnh Lọc lấy chất rắn tách ra, để khô và kết tinh lại trong hỗn hợp dioxan : nước Để khô và cân, thu được 0,54 gam sản phẩm dưới dạng chất rắn màu đỏ cam, nhiệt độ nóng chảy ổn định là 253,3oC Hiệu suất phản ứng đạt 60,34%

0,41 gam natri acetate

30 ml acid acetic băng (d=1,05 g/ml)

+

S N

H3C

N

S O

Cho vào bình cầu 100 ml hỗn hợp gồm 0,66 gam (0,0025 mol) (M 4 ), 0,68 gam

(0,005 mol) 4-methoxybenzaldehyde, 0,41 gam (0,005 mol) natri acetat Hòa tan hỗn hợp trong 30 ml acid acetic băng và đun hồi lưu cách thủy hỗn hợp trong vòng 5 giờ

Để nguội, đổ dung dịch vào trong 30ml nước đá, khuấy Lọc lấy chất rắn tách ra, để khô và kết tinh lại trong hỗn hợp dioxan : nước Để khô và cân, thu được 0,48 gam sản phẩm dưới dạng chất rắn màu vàng tươi, nhiệt độ nóng chảy ổn định là 207,9oC Hiệu suất phản ứng đạt 50,39%

0,41 gam natri acetate

30 ml acid acetic băng

Cho vào bình cầu 100 ml hỗn hợp gồm 0,66 gam (0,0025 mol) (M 4 ), 0,70 gam

(0,005 mol) 4-chlorobenzaldehyde, 0,41 gam (0,005 mol) natri acetate Hòa tan hỗn hợp trong 30 ml acid acetic băng và đun hồi lưu cách thủy hỗn hợp trong vòng 5 giờ

Để nguội, đổ dung dịch vào trong 30ml nước đá, khuấy mạnh Lọc lấy chất rắn, để khô

và kết tinh lại trong hỗn hợp dioxan : nước Để khô và cân, thu được 0,51 gam sản phẩm dưới dạng chất rắn màu vàng, nhiệt độ nóng chảy ổn định là 264,1oC Hiệu suất phản ứng đạt 53,06 %

II.3 NGHIÊN CỨU CẤU TRÚC

II.3.1 Nhiệt độ nóng chảy

Nhiệt độ nóng chảy của các chất được đo bằng máy SMP3 ở phòng thực hành Hóa hữu cơ khoa Hóa trường Đại học Sư phạm thành phố Hồ Chí Minh

II.3.2 Phổ hồng ngoại (IR)

Phổ hồng ngoại của tất cả các hợp chất đã tổng hợp được ghi trên máy

FTIR-8400S SHIMADZU dưới dạng viên nén KBr, thực hiện tại khoa Hóa trường Đại học

Sư phạm thành phố Hồ Chí Minh

II.3.3 Phổ cộng hưởng từ proton ( 1 H-NMR)

Phổ 1H- NMR của một số chất được ghi trên máy Bruker AC 500MHz trong dung môi DMSO thực hiện tạị Phòng cộng hưởng từ hạt nhân-Viện Hóa học- Viện

Khoa học và Công nghệ Việt Nam, Hà Nội

CHƯƠNG III:

III.1 T ỔNG HỢP 6-methylbenzothiazol-2-amine

Xuất phát từ p-toluidine, hợp chất 6-methylbenzothiazol-2-amine được tổng

hợp thông qua chất trung gian là p-tolylthioure

Theo tài liệu [11], thì phản ứng này xảy ra theo cơ chế cộng nucleophile Tác

nhân nucleophile (nhóm amino trong p-toluidine) tấn công vào carbon của ion thiocyanate, sau đó là quá trình chuyển vị proton tạo thành chất (M 1 ) Cơ chế phản ứng được biểu diễn cụ thể như sau:

III.1.1.3 Nghiên cứu cấu trúc

III.1.1.3.1 Phổ hồng ngoại của (M 1 )

Trên phổ hồng ngoại (IR) của (M 1 ) xuất hiện pic hấp thụ có tần số 3437 cm-1

và 3277 cm-1đặc trưng cho dao động hóa trị của các liên kết N-H, pic hấp thụ có giá trị từ 2950-2850 cm-1 là dao động hóa trị của liên kết C sp3-H Dao động với tần số

3001 cm-1đặc trưng cho dao động hóa trị của liên kết Csp2-H Ngoài ra pic hấp thụ ứng với dao động hóa trị C=C thơm cũng xuất hiện ở tần số 1613 cm-1 và 1533 cm-1

Hình 1: Phổ hồng ngoại của hợp chất (M 1 ) III.1.1.3.2 Phổ cộng hưởng từ proton ( 1 H-NMR) c ủa (M 1 )

Kết quả phổ hồng ngoại cuả (M 1 ) phù hợp với kết quả đã công bố trong tài

liệu [8] Từ đặc điểm phổ IR chúng tôi có thể kết luận hợp chất (M 1 ) đã được tổng hợp thành công Hợp chất (M 1 ) đã được nhiều tác giả tổng hợp, cho nên chúng tôi không tiến hành nghiên cứu phổ 1H-NMR của chất này

Theo tài liệu [1], hợp chất (M 1 ) có đặc trưng về phổ 1

CH3

(M 1 )

S N

NH2

CH3

III.1.2.2 Cơ chế phản ứng

Trong giai đoạn này, chúng ta phải tiến hành phản ứng đóng vòng thioure

(M 1 ) thành h ợp chất benzothiazole (M 2 ) Theo [13], ph ản ứng chuyển từ (M 1 ) thành (M 2 ) được gọi là phản ứng Huggershoff Phản ứng này được thực hiện khi cho (M 1 )

tác dụng với brom trong chloroform, sau đó tiến hành đun hồi lưu hỗn hợp thu được

Theo tài liệu [13], người ta đề nghị cơ chế phản ứng thông qua các giai đoạn

như sau:

Giai đoạn 1: Oxi hóa thioure bằng brom tạo thành hợp chất sulfenyl bromide

tương ứng Do hợp chất hình thành rất dễ thủy phân trong nước nên khi tiến hành phản ứng này, dung môi chloroform sử dụng phải thực sự tinh khiết

Giai đoạn 2: Phản ứng thế electrophile vào vòng thơm (SEAr) dưới tác nhân là nguyên tử lưu huỳnh

Trong hợp chất sulfenyl bromide hình thành, nguyên tử lưu huỳnh bị brom hút electron nên lưu huỳnh mang một phần điện tích dương và thể hiện tính electrophile

Lưu huỳnh đóng vai trò tác nhân electrophile và thế vào vòng thơm Vòng benzothiazole được hình thành sau quá trình tautome hóa do sự ưu tiên tạo vòng thơm

-Br

-S

H N NH

H

-H +

S

H N

III.1.2.3 Nghiên c ứu cấu trúc

III.1.2.3.1 Ph ổ hồng ngoại của (M 2 )

Trên phổ IR của hợp chất (M 2 ) xuất hiện các pic hấp thụ ở 3398 cm-1

Kết quả phân tích phổ hồng ngoại của (M 2 ) khá phù hợp với tài liệu [8], điều này cho phép chúng tôi kết luận hợp chất (M 2 ) đã được tổng hợp thành công

Hình 2: Ph ổ hồng ngoại của hợp chất (M 2 ) III.1.2.3.2 Ph ổ cộng hưởng từ proton ( 1

H-NMR) c ủa (M 2 )

Theo tài liệu [8], phổ cộng hưởng từ proton của hợp chất (M 2 ) có các đặc

trưng như sau: 3,45 ppm (2H, singlet, NH2 ), 7,32-7,26 (3H, multiplet, Ar-H), 2,34 ppm (3H, singlet, CH3)

III.2 T ỔNG HỢP MỘT SỐ DẪN XUẤT CỦA amine

III.2.1.1 Phương trình phản ứng

S N

H3C

NH

CH2Cl O

H3C

N

NH H 2

Giai đoạn 2: Quá trình tách nguyên tử Cl và loại proton H+ tạo thành sản

O

CH2Cl

-Cl -H +

-S N

H3C

H O

CH 2 Cl

(M 2 )

(M 3 )

III.2.1.3 Nghiên c ứu cấu trúc

III.2.1.3.1 Ph ổ hồng ngoại (IR) của (M 3 )

Trên phổ của (M 3 ) xuất hiện có cường độ mạnh với tần số 1732 cm-1, đặc trưng cho dao động hóa trị của liên kết C=O Đây là dấu hiệu đặc trưng phân biệt

(M 3 ) và (M 2 ) và chứng tỏ sự tạo thành hợp chất amide Các pic hấp thụ còn lại trên

phổ IR của (M 3 ) c ũng tương tự (M 2 ) do có những liên kết giống nhau Dao động hóa

trị của C=C thơm đặc trưng với tần số 1607 cm-1 và 1541 cm-1, dao động hóa trị của liên kết N-H cũng xuất hiện với tần số 3466 cm-1

Pic hấp thụ với tần số 2949 cm-1đặc

trưng cho dao động hóa trị của liên kết 3

sp

Hình 3: Ph ổ hồng ngoại của hợp chất (M 3 ) III.2.1.3.2 Ph ổ cộng hưởng từ proton ( 1

H-NMR) c ủa (M 3 )

Chúng tôi tiến hành nghiên cứu cấu trúc của (M 3 ) thông qua phổ cộng hưởng

từ proton Kết quả phân tích phổ cộng hưởng từ proton của (M 3 ) cho phép chúng tôi

khẳng định hợp chất (M 4 ) đã được tổng hợp thành công

Về cường độ của các tín hiệu trên phổ 1

H-NMR cho thấy có tổng cộng 9 proton được tách thành các tín hiệu với cường độ tương đối 3 : 2 : 1 : 1 : 1 : 1 phù hợp

với cấu trúc dự đoán của (M 3 )

Trong vùng trường mạnh xuất hiện một tín hiệu singlet với cường độ tương

đối bằng 3 và độ chuyển dịch δ = 2,412 ppm được quy kết là tín hiệu của proton H1trong nhóm metyl Trong vùng này, một tín hiệu singlet với cường độ tương đối bằng

2 và độ chuyển dịch δ = 2 ppm được quy kết là tín hiệu của proton H6 Tín hiệu này

S S

N N

H

H 3 C C

N

N H H C

C H H 2 C C l l O

O

dịch chuyển về trường yếu hơn do sự giảm chắn cả nguyên tử clo và nhóm carbonyl kề bên

Trong vùng trường yếu, xuất hện một tín hiệu singlet với cường độ tương đối

bằng 1 và độ chuyển dịch δ = 12,630 ppm, tín hiệu này là của proton H5

(NH trong amide)

Trên phổ còn xuất hiện cụm tín hiệu trong khoảng 7,257-7,784 ppm là vùng tín hiệu đặc trưng cho các proton của vòng thơm và nhóm vinyl Tín hiệu singlet với

cường độ tương đối bằng 1 và độ chuyển dịch δ = 7,784 ppm được quy kết là tín hiệu

của proton H4 Tín hiệu của proton H4 dịch chuyển về trường yếu nhất trong các proton thơm có thể là do ảnh hưởng rút của dị tố S, làm giảm mật độ electron tại vị trí

4 Hai tín hiệu doublet còn lại là tín hiệu của proton H2 và H3 Do ảnh hưởng của hiệu ứng –I của nguyên tử nitơ trong vòng benzothiazole và hiệu ứng +I của nhóm methyl, làm giảm mật độ electron ở vị trí 3 so với vị trí 2 nên tín hiệu của proton H2 dịch chuyển về trường mạnh hơn Vì vậy, tín hiệu doublet với độ chuyển dịch δ = 7,649

ppm (3J = 8,0 Hz) được quy kết là tín hiệu của proton H3, còn tín hiệu doublet với độ

chuyển dịch δ = 7,266 ppm (3J = 8,5 Hz) được quy kết là tín hiệu của proton H2

CH2Cl O

+ KSCN

S

N N S

Phản ứng này được nhiều công trình nghiên cứu và là phương pháp chính để

tổng hợp nên dị vòng 4-thiazolidinone Theo tài liệu [14], phản ứng này xảy ra qua hai giai đoạn:

Giai đoạn 1: Phản ứng thế nguyên tử clo bằng ion thiocyanate

S N

4

5

6