tổng hợp một số amide chứa dị vòng 2 mercaptobenzimidazole

Trong thời gian thực hiện đề tài, có rất nhiều lần thất bại và cũng có nhiều niềm vui khi tổng hợp thành công chất mới đã giúp em tiếp thu được nhiều kiến thức bổ ích, rèn luyện kỹ năng

Chuyên ngành: Hóa h ữu cơ

ĐỀ TÀI:

TỔNG HỢP MỘT SỐ AMIDE

CHỨA DỊ VÒNG 2-MERCAPTOBENZIMIDAZOLE

Chuyên ngành: Hóa h ữu cơ

ĐỀ TÀI:

TỔNG HỢP MỘT SỐ AMIDE

CHỨA DỊ VÒNG 2-MERCAPTOBENZIMIDAZOLE

Em cũng xin chân thành cảm ơn đến ban chủ nhiệm khoa Hóa, các thầy cô trong

tổ Hóa Hữu Cơ nói riêng và khoa Hóa nói chung đã tạo mọi điều kiện thuận lợi cho

em trong suốt quá trình thực hiện khóa luận

Và cuối cùng, em xin cám ơn sự nhiệt tình giúp đỡ, động viên của gia đình và các

bạn cùng làm khóa luận

Trong thời gian thực hiện đề tài, có rất nhiều lần thất bại và cũng có nhiều niềm vui khi tổng hợp thành công chất mới đã giúp em tiếp thu được nhiều kiến thức bổ ích, rèn luyện kỹ năng làm thí nghiệm…Tuy nhiên, do khả năng còn hạn chế nên không

thể tránh khỏi những sai sót mong được sự góp ý của thầy cô và các bạn để đề tài được hoàn thiện hơn

Em xin chân thành cảm ơn

Thành ph ố Hồ Chí Minh, tháng 4 năm

2012

Sinh viên

Phạm Xuân Phú

MỤC LỤC

MỤC LỤC 02

LỜI MỞ ĐẦU 05

CHƯƠNG I: TỔNG QUAN 07

I.1 BENZIMIDAZOLE 08

I.1.1 Giới thiệu chung 08

I.1.2 Hiện tượng tautomer hóa trong vòng benzimidazole 09

I.2 TỔNG HỢP BENZIMIDAZOLE 10

I.2.1 Từ O-phenylenediamine 10

I.2.2 Từ các benzimidazole khác 15

I.2.3 Từ các phương pháp tổng hợp khác 16

I.2.4 Tổng hợp 2-mercaptobenzimidazole 17

I.3 TÍNH CHẤT CỦA CÁC BENZIMIDAZOLE 19

I.3.1 Tính chất vật lí 19

I.3.2 Tính chất hóa học 22

I.4 HOẠT TÍNH SINH HỌC CỦA BENZIMIDAZOLE 28

I.5 ỨNG DỤNG CỦA BENZIMIDAZOLE 30

CHƯƠNG II: THỰC NGHIỆM 32

II.1 SƠ ĐỒ THỰC NGHIỆM 33

II.2 QUI TRÌNH THỰC HIỆN 33

II.2.1 Tổng hợp 2-Mercaptobenzimidazole (A2) 33

II.2.2 Tổng hợp các amide thế của dị vòng 2-mercaptobenzimidazole 35

II.3 XÁC ĐỊNH CẤU TRÚC VÀ MỘT SỐ TÍNH CHẤT 39

II.3.1 Xác định nhiệt độ nóng chảy 39

II.3.2 Phổ hồng ngoại (IR) 39

II.3.3 Phổ cộng hưởng từ proton ( 1 H-NMR) 39

II.3.4 Thăm dò hoạt tính sinh học 39

CHƯƠNG III: KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN 40

III.1 Tổng hợp 2-Mercaptobenzimidazole (A2) 42

III.1.1 Cơ chế phản ứng 42

III.1.2 Phân tích ph ổ 44

III.2 Tổng hợp 2-[(benzimidazol-2-yl)thio]-N-phenylacetamide (A3) 46

III.2.1 Cơ chế phản ứng 46

III.2.2 Phân tích phổ 47

III.3 Tổng hợp 2-[(benzimidazol-2-yl)thio]-N-(4-nitrophenyl)acetamide (A4) 50

III.3.1 Cơ chế phản ứng 50

III.3.2 Phân tích phổ 50

III.4 Tổng hợp 2-[(benzimidazol-2-yl)thio]-N-(p-tolyl)acetamide (A5)……… 53

III.4.1 Cơ chế phản ứng 53

III.4.2 Phân tích ph ổ 53

III.5 Tổng hợp 2-[(benzimidazol-2-yl)thio]acetamide (A6) 55

III.5.1 Cơ chế phản ứng 55

III.5.2 Phân tích ph ổ 55

III.6 Hoạt tính sinh học 58

CHƯƠNG IV: KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT 61

TÀI LIỆU THAM KHẢO 62

PHỤ LỤC 65

LỜI MỞ ĐẦU

Trong những năm gần đây, hóa học dị vòng ngày càng phát triển mạnh mẽ Việc tổng hợp và nghiên cứu các hợp chất dị vòng đã thu hút sự chú ý của nhiều nhà hóa học Người ta quan tâm đến các dị vòng không chỉ về những tính chất lí hóa học đặc biệt mà còn về những ứng dụng quan trọng của chúng trong thực tiễn Một trong

số những dị vòng nhận được sự quan tâm của nhiều tác giả là dị vòng benzimidazole Các dẫn xuất chứa dị vòng benzimidazole đã trở thành đối tượng nghiên cứu hấp dẫn bởi dược tính, hoạt tính sinh học và ứng dụng của chúng Theo một số báo cáo, các

dẫn xuất này có khả năng làm giảm đau, diệt giun sán, kháng khuẩn, chống lỡ loét và viêm nhiễm của vết thương, chống tăng huyết áp, kháng virus HIV… Đặc biệt, dẫn xuất 2–mercaptobenzimidazole – một trong những dẫn xuất quan trọng của benzimidazole – có hàng loạt những hoạt tính sinh học quý như: kháng khuẩn, kháng histamine, giảm đau Mặt khác, các amide cũng là nhóm hoạt chất có nhiều dược tính như kháng khuẩn, kháng nấm, chống viêm nhiễm, là thành phần của thuốc

chống trầm cảm, rối loạn thần kinh và có tác dụng hạ sốt

Từ những vấn đề nêu trên, chúng tôi đã chọn đề tài:

“T ỔNG HỢP MỘT SỐ AMIDE CỦA DỊ VÒNG MERCAPTOBENZIMIDAZOLE”

2-M ục tiêu của đề tài là:

Từ chất đầu o-phenylenediamine, tiến hành khép vòng benzimidazol với

cacbonđisunfua và kali hidroxit để thu được 2–mercaptobenzimidazole Tiếp tục, cho hợp chất trên tác dụng với các cloroacetamide thế khác nhau để thu được dãy các amide

I.1 BENZIMIDAZOLE

I.1.1 Gi ới thiệu chung

Dị vòng benzimidazole có chứa 1 vòng benzen kết hợp với 1 vòng imidazole

N H N

Các nhà hóa học nghiên cứu về benzimidazole đã khám phá ra 5,6 – dimetylbenzimidazole nằm trong thành phần cấu trúc của vitamin B12 Trong lịch sử, dị vòng benzimidazole được tìm ra năm 1872 bởi Hoebrecker [24] Ông đã thu được 2,5 (hoặc 2,6)-dimethylbenzimidazole bằng phản ứng khử 2-nitro-4-metylacetanilide

NO2NHCOCH3

H3C

NH2NHCOCH3

H3C Sn

H3C hay

HCl

N

H N

CH3

N

H N

H3C -H2O

H3C

-H2O

Những hợp chất loại này được hình thành từ sự mất nước nên được gọi là những bazơ khan nước [26,27,28]

Benzimidazole được biết đến là những dị vòng benzimidazole hoặc benzoglyoxaline

Chúng cũng được đặt tên từ những dẫn xuất của o-phenylenediamine Khi đó

Chúng cũng được đặt tên như dẫn xuất của nhóm chức trong vỏng imidazole Ví dụ:

Benzimidazole cũng được gọi là o-phenylformamidine Và 2 (3H) – benzimidazolone (1) và 2 (3H)- benzimidazolethione (2) l ần lượt được gọi là o-phenyleneurea và o-

phenylenethiourea

N H

H N O

N H

H N S

(1) (2)

Quy tắc đánh số trên vòng benzimidazole như sau:

3 2 1 7

5 6

4

N

H N

Đăc biệt, vị trí thứ 2 được chỉ rõ là vị trí –μ

I.1.2 Hi ện tượng tautome hóa trong benzimidazole

Benzimidazole chứa nguyên tử hidro liên kết với nitơ ở vị trí số 1 dễ bị tautome hóa Điều này được miêu tả như sau [18]:

N H

N

N H N

Sự tautome hóa này tương tự như trong imidazole và amidine Mặc dù, có 2 công

thức được viết ra nhưng đó chỉ là 1 chất Điều này được chứng tỏ với 5 (hoặc 6) –methylbenzimidazole

1 2

3 4

5 6 7

1 2 3 4

5

6 7

N H

N

N

H N

lắp sinh hàn hay trong 1 ống kín Acid được sử dụng không cần thiết là axit khan

Phản ứng đạt hiệu suất 83% - 85% khi dùng acid fomic 90% và nếu nồng độ acid fomic thấp (25%) thì vẫn thành công Khi dùng acid axetic thì hợp chất tổng hợp được

là 2-methylbenzimidazole (H = 68%) [13]

Acid acrylic không tạo được 2 –vinylbenzimidazole Thay vào đó là sự hình thành

hợp chất vòng 7 cạnh

CH2

H N

Một số các dithio acid được sử dụng trong phản ứng này Khi cho acid dithiobenzoic phản ứng với o–phenylenediamin sẽ thu được 2–phenylbenzimidazole

C6H5

b Ph ản ứng với diacid

Khi diacid phản ứng với o-phenylenediamine các sản phẩm tạo thành phụ thuộc

vào tỷ lệ mol của các chất phản ứng và điều kiện tiến hành Khi 2 hoặc nhiều mol

o-phenylenediamine đun nóng với 1 mol diacid, sản phẩm trong trường hợp này là bisbenzimidazole [48]

Acid β-(2-benzimidazole)propinoic được tạo thành bằng cách

o-phenylenediaminedihydrochcloride với acid succinic và Na2CO3 ở 1800

C [42]

NH2

NH2

CH2CH2COOH 2HCl + CH2 COOH

CH2COOH

Na2CO3

N

H N

I.2.1.2 Ph ản ứng với anhydric acid

a Anhydric c ủa monoacid

Phản ứng của anhidric acid và o-phenylenediamine sẽ tạo thành benzimidazole

Không phải tất cả các anhydric acid đều tham gia phản ứng này Thực nghiệm đã

chứng minh chỉ có anhydric axetic là tổng hợp được benzimidazole

O-phenylenediamine khi đun hồi lưu vài giờ với anhydric axetic sẽ chuyển hoàn toàn thành 2-methylbenzimidazole [6]

NH2

NH2

CH3+ 2 (CH 3 CO) 2 O + 3 CH3COOH

N

H N

b Anhydric c ủa diacid

Anhydric của diacid cho phản ứng như của monoacid Ví dụ, anhydric của acid

β-(2-benzimidazole)propionic (5) và anhydric phthalic cũng tạo thành acid

o-(2-benzimidazole)benzoic (6)

NH2

NH2

CH2CH2COOH +

N

H N O

O

(6)

I.2.1.3 Ph ản ứng với nitrile

a Ph ản ứng với cyanogen bromide

2-aminobenzimidazole

NH2

2 HBr N

H N

b Ph ản ứng với các nitrile khác

Các nitrile khi đun nóng với o-phenylenediamine sẽ tạo thành benzimidazole với

nhóm thế ở vị trí số 2 Phản ứng này được nghiên cứu bởi Holljes và Wagner [25]

Phản ứng xảy ra trong môi trường axit; xúc tác là ion hydro Cơ chế phản ứng này như sau:

NH2

NH2

+ RCN HCl

NH4Cl +

N

H N R

R C Cl NH

I.2.1.4 Ph ản ứng với andehyde

Trong điều kiện thích hợp, aldehyde có thể phản ứng với o-phenylenediamine tạo

N H N

Phản ứng này tốt nhất nên thực hiện khi có mặt tác nhân oxi hóa Quá trình oxi hóa này có thể thực hiện ngoài không khí hoặc thuận lợi hơn là sử dụng các tác nhân oxi hóa khác như đồng axetat Phản ứng này được thực hiện đầu tiên bởi Weidenhagen [50]

4 CH3COOH

NH2

NH2

+ RCHO 2HCl + 2 (CH 3 COO) 2 Cu

R + Cu2Cl2 + + 2 H2 O N

H N

I.2.2 T ừ các benzimidazole khác

Chúng ta có thể tổng hợp được các benzimidazole với nhóm thế ở vị trí số 2 khác nhau từ các acid benzimidazole-2-sulfonic Trong khi đó, những acid này có thể thu được với hiệu suất cao từ phản ứng oxi hóa 2-mercaptobenzimidazole bằng kalipermanganat trong dung dịch kiềm [19]

KMnO4N

H N SH

N

H N

SO3H

Khi xử lí hỗn hợp muối kiềm của acid sunfonic trên và NaCN cùng với nước bằng cách nung nóng tại nhiệt độ 1500C trong vài giờ sau đó acid hóa bằng HCl sẽ thu được axit benzimidazole-2-carboxylic

H

N

N

H N

N H N

Các hợp chất 2-benzimidazolone cũng có thể được tổng hợp từ các acid benzimidazole-2-sulfonic [30] Ví dụ, acid benzimidazole-2-sulfonic khi xử lí bằng dung dịch HCl 2% tại nhiệt độ 1500C sẽ thu được 2-hydroxybenzimidazole

N

H N

H N

N

H N

I.2.3 T ừ các phương pháp tổng hợp khác

I.2.3.1 Từ các o-aminobenzophenone oxime

Hợp chất 2-phenylbenzimidazole có thể tổng hợp được từ các

o-aminobenzophenone oxime Phản ứng này được thực hiện bằng cách nung nóng

o-aminobenzophenone và hydroxylamine hydrocloride trong dung dịch cồn ở 130 –

C6H5N

H N

I.2.3.2 Theo phương pháp của Guha và Ray [23]

NH2NHN=CHC6H5

C6H5

Sn HCl

-NH3

N

H N

I.2.3.3 Đi từ o-(methylazo)methylaniline và acid chlohidride [36]

NH2N=NCH3

+ HCl

CH3

+ NH4Cl N

N

I.2.3.4 Đi từ N-formyl-N, N'-dibenzoyl-o-phenylenediamine [37]

Đun nóng N-formyl-N, N'-dibenzoyl-o-phenylenediamine tại 180-200°C thu được

H N N

H N

I.2.4.1 Đi từ o-phenylenediamine và CS2

Phương pháp này rất dễ tổng hợp nên 2-mercaptobenzimidazole với hiệu suất cao

N

H N SH

NH2

CS2+

NH2

C2H5OH KOH

+ H2S

I.2.4.2 Từ o-phenylenediamine và thiocarbamide

Đun o–phenylenediamine và thiocarbamide ở nhiệt độ 170 – 1800C Hỗn hợp phản ứng đun hồi lưu trong ancol amylic cho đến khi lượng amoniac giải phóng không đáng

kể [43]

2 NH4Cl SH

NH2

NH2

170-180 0 C 2 HCl

N

H N

I.2.4.3 Từ o-phenylenediamine và thiophosgene

Billeter và Stainer là người đề xướng nên phản ứng này Tác giả đã tổng hợp nên

hợp chất 2-benzimidazolethiol bằng cách cho o-phenylenediamine với thiophosgen với

hiệu suất phản ứng là 78%

2 HCl SH

I.2.4.5 T ừ các hợp chất hidrazine với CS 2

Hai tác giả Jacobson và Hugershoff [33] đã tổng hợp nên hợp chất (7) bằng cách cho các hợp chất hidrazine phản ứng với CS2 ở 1500

C

NH

NH R

R' R"

R R' R"

R"'

NH2

R R' R"

R"'

SH N

H N

số 1 có nhiệt độ nóng chảy thấp Nguyên nhân là do hidro ở vị trí số 1 đã bị thế nên

giữa các benzimidazole không còn liên kết hidro liên phân tử

Các benzimidazole thường tan tốt trong dung môi phân cực và rất khó hòa tan trong dung môi hữu cơ Ví dụ, benzimidazole tan tốt trong nước nóng, rất khó hòa tan trong ether và khó hòa tan trong benzen Với sự đưa vào các nhóm thế không phân cực

ở các vị trí khác trên vòng benzimidazole, độ hòa tan của chúng trong các dung môi không phân cực tăng lên Chẳng hạn, 2-methylbenzimidazole có thể dễ dàng hòa tan trong ether Ngược lại, sự đưa vào các nhóm thế phân cực vào cấu trúc phân tử làm

tăng độ hòa tan của chúng trong các dung môi phân cực; do đó, 2-aminobenzimidazole tan được trong nước

B ảng – Nhiệt độ nóng chảy của một số benzimidazole

Benzimidazole

Nhiệt

độ nóng

chảy

Benzimidazole

Nhiệt

độ nóng

chảy Benzimidazole

tan trong axit

Benzimidazole cũng có đầy đủ tính chất của một axit và thường hòa tan trong dung dịch kiềm và dạng hợp chất N-kim loại Tính axit của benzimidazole, giống

imidazole [45], dường như là do sự ổn định của ion cộng hưởng

Độ tan của benzimidazole trong dung dịch kiềm phụ thuộc vào từng hợp chất cụ

thể Các benzimidazole có tính axit càng nhiều thì được hòa tan trong dung dịch ít bazơ như dung dịch kali cacbonat chẳng hạn Hợp chất 2-benzimidazolone khó hòa tan trong dung dịch NaOH Nó khó tan trong dung dịch acid chlohidric loãng nhưng dễ tan trong acid chlohidric đặc và đun nóng nhẹ Acid 2-benzimidazolecarboxylic hòa tan trong axit loãng một cách dễ dàng

Hunter và Marriott [25] đã xác định khối lượng phân tử của một số benzimidazole thông qua nhiệt độ đông đặc trong dung dịch naphthalene ở những nồng độ khác nhau

Kết quả thu được chỉ ra rằng có liên kết giữa các phân tử thông qua liên kết N-H-N

trong những hợp chất có nhóm NH chưa bị thay thế Lực liên kết này được tăng cường

bởi sự cộng hưởng trong vòng benzimidazole Những hợp chất được thay thế ở vị trí

số 1 bằng nhóm akyl, acyl, aryl thì không có khả năng liên kết cao Những hợp chất

như 2-benzoylbenzimidazole (8) thì nằm ở vị trí trung gian về khả năng liên kết liên phân tử so với các benzimidazole khác chưa bị thay thế ở vị trí số 1 Chúng xuất hiện

phần lớn các phân tử có liên kết nội phân tử (9)

(8) (9)

Liên kết nội phân tử xuất hiện trong một số benzimidazole có nhóm thế ở vị trí số

2 Kết quả này được ghi nhận trong phổ hấp thụ tử ngoại [51] Moment lưỡng cực của

benzimidazole đã được xác định và có giá trị là 3.93 D (trong dioxane) và 4.08D [49]

I.3.2 Tính ch ất hóa học

I.3.2.1.Ph ản ứng của vòng benzimidazole

Vòng benzimidazole có độ ổn ổn định cao Ví dụ, benzimidazole không bị ảnh hưởng bởi acid sulfuric đặc khi đun nóng ở 2700C; cũng không tương tác mãnh liệt với acid chlohidric nóng hoặc kiềm Quá trình oxi hóa vòng benzimidazole chỉ xảy ra dưới

những điều kiện mãnh liệt Vòng benzimidazole cũng khó khử Tuy nhiên, vòng benzen trong tetrahydro- hay hexahydrobenzimidazole chỉ bị khử khi có chất xúc tác cho sự khử trong những điều kiện nhất định

a Ph ản ứng của nitơ ở vị trí số 1 và số 3

Benzimidazole dễ tác dụng với acid tạo muối Như vậy, nó dễ dàng tạo thành monohidrochloride, monopicrate, mononitrate và monoacetate

 Ph ản ứng alkyl hóa

Benzimidazole khi ankyl hóa với alkyl halogenua thường sản phẩm tạo thành là 1-ankylbenzimidazole và trong điều kiện mãnh liệt sẽ tạo thành 1,3-diankylbenzimidazolium

R

N

N+R

R

Khi phản ứng thực hiện ở nhiệt độ thấp với cùng tỉ lệ mol alkyl halogenua thì sản

phẩm chính là 1-alkylbenzimidazole

Với benzimidazole có một nhóm thế, sẽ hình thành hỗn hợp các đồng phân

Chẳng hạn khi cho 2,5 (hoặc 2,6)-dimethylbenzimidazole tác dụng với methyl iodua ở nhiệt độ phòng sẽ tạo thành 1,2,5-trimethylbenzimidazole (10) và 1,2,6-trimethylbenzimidazole (11) [21]

N H

CH3

CH3

H3C hay

(10) (11)

Hai hợp chất trên nếu tiếp tục phản ứng với methyl iodua sẽ tạo cùng 1 sản phẩm

là 1,2,3,5 (hoặc 1,2,3.6)-tetramethylbenzimidazolium iodua [22]

Benzimidazole tác dụng với vinylcianua sẽ cho sản phẩm thế ở vị trí số 1 với hiệu

suất cao [31,32]

+ CH2=CHCN

CH2CH2CN N

H N

N N

 Ph ản ứng acyl hóa

N-acylbenzimidazole được tổng hợp bằng phản ứng giữa chloride acid hay anhydric acid với benzimidazole Phản ứng thường được thực hiện trong môi trường không có sự hiện diện của nước Nếu có nước hoặc dung dịch kiềm có thể xảy ra sự tách vòng imidazole [12]

COCH3+ CH3COOH + CO2

 Ph ản ứng với hợp chất cơ magie [44]

MgBr

+ C

2 H6N

H N

N N

 Ph ản ứng Mannich

Bachman và Heisey [9] đã nghiên cứu benzimidazole dựa vào phản ứng Mannich

Một hỗn hợp đồng tỉ lượng gồm benzimidazole, formaldehyde và piperidin phản ứng

với nhau tạo thành 1-(piperidinomethyl)benzimidazole với hiệu suất là 97%

N

H N

+ CH2O +

N N

H N

N H

H N

c Ph ản ứng halogen hóa

Khi 2,5-dimethylbenzimidazole trong dung dịch acid phản ứng với dung dịch clorua vôi bão hòa ở 0 – 50

C sẽ thu được 1-chloro-2,5-dimethylbenzimidazole

CaOCl2N

Khi 2,5-dimethylbenzimidazole tác dụng với brom trong dung dịch acid acetic sẽ

6-bromo-2,5-dimethylbenzimidazole

Br2N

N

CH3

H3C hay Br

I.3.2.2 Ph ản ứng ở nguyên tử lưu huỳnh của nhóm chức thiole

Hợp chất 2-mercaptobenzimidazole nói chung là chất ổn định và tan được trong dung dịch kiềm loãng

Phản ứng alkyl hóa dễ dàng thay thế hydro của mercapto tạo thành các dẫn xuất alkyl Ví dụ, khi cho 2-mercaptobenzimidazole tác dụng với acid chloracetic trong

S-dung dịch NaOH 2M [20]

+ ClCH2COOHSH

NaOH

SCH2COOH N

H N

N

H N

Phản ứng với dimethyl sunfat trong dung dịch kiềm [41]

N N

2-chlorobenzothiazole khi đun hồi lưu trong dung dịch cồn với mercaptobenzimidazole tạo thành 2-(benzothiazole-2’-mercapto)benzimidazole

N

N N

Nhóm mercapto của vòng 2-mercaptobenzimidazole có thể bị loại bỏ khi xử lí

bằng iot trong dung dịch natri hidrocacbonate [16]

SH

I2NaHCO3N

H N

N

H N

2-mercaptobenzimidazole trong dung dịch iot tạo thành disulfide [17]

H N

Phản ứng oxi hóa 2-mercaptobenzimidazole bằng kalipermanganat trong dung

dịch kiềm cho sản phẩm là acid benzimidazole-2-sunfonic

H N

SH

N

H N

SO3H

I.4 Ho ạt tính sinh học của benzimidazole

Benzimidazole và một số dẫn xuất của nó có hàng loạt hoạt tính sinh học Benzimidazole, 2-methylbenzimidazole và 2-phenylbenzimidazole đã được nghiên

cứu dược lí bởi Auverman [5] Benzimidazole không độc và ít ảnh hưởng đến huyết

áp

Vì cùng họ với histamine, nên một số dẫn xuất 8-aminoethyl của benzimidazole đã

-aminoethylbenzimidazole được cho là nguyên nhân gây tăng huyết áp [40] Chất 2-βaminoethylbenzimidazole dihidrochloride không có khả năng gây tăng huyết áp ngay

-cả khi dùng với liều lượng lớn [14] và không có hoạt tính giống histamine khi thử

Một số lượng lớn dẫn xuất của benzimidazole có hoạt tính trên vi khuẩn Spirochete và

chống lại các bệnh gây ra bởi động vật nguyên sinh Các hợp chất này thường là

benzimidazolonestibonic cũng có khả năng điều trị các bệnh gây ra bởi động vật nguyên sinh Nhiều benzimidazole có khả năng chống sốt rét (13) được tổng hợp [4, 35] Những

chất này có thể xem như là sản phẩm đóng vòng của Paludrine (12)

N H

C NH

HN

C NHCH(CH 3 ) 2

NH Cl

(13) N

H N

Một số hợp chất có cùng họ với (13) được tổng hợp Chúng có khả năng chống sốt rét và có cấu trúc chung:

N G

N

H N

ethoxymethylbenzimidazole, 5-ethoxy-ethoxymethylbenzimidazole, phenoxy-methylbenzimidazole và 5-ethoxy-2-phenoxymethylbenzimidazole đều là

2-những hợp chất có khả năng hạ sốt [10]

1-dimethylaminoethylbenzimidazole và các hợp chất tương tự có mang các nhóm

thế ở vị trí số 2 trên vòng benzimidazole đều có hoạt tính kháng histamine nhẹ [52] Benzimidazole có khả năng chống co giật khi dùng liều lượng lớn N-

benzoylbenzimidazole có khả năng chống co giật trong khi 2-aminobenzimidazole thì không có khả năng đó N-sulfanilyl-4-aminobenzimidazole có hoạt tính kháng khuẩn

chống lại Pseudomonas aeruginous

Một số benzimidazole đã được thử nghiệm khả năng trị bướu cổ và những dẫn

xuất của 2-benzimidazolethione là các hợp chất (14) và (15) được thấy có tác dụng rõ

rệt

(CH 2 ) n COOH

HOOC(CH 2 ) n

N H

H N

N H

H N

(14) (15)

Hai hợp chất này cũng như các dẫn xuất hexahydro tương ứng thu được khi khử nhân benzen của chúng đều có hoạt tính sinh học Một số chất còn có khả năng kìm khuẩn

2-[benzyl(2-chloroethyl)aminomethyl]benzimidazole có thể chống Sarcoma 180 [47]

Benzimidazole có thể làm giảm trương lực cơ xương bằng các tác động vào hệ

thần kinh trung ương Benzimidazole cũng có khả năng diệt nấm tốt Nó ức chế sự tăng trưởng của nấm men và vi khuẩn

Dẫn xuất 2-alkylmercurimercaptobenzimidazole được thấy có khả năng khử trùng 5,6-dimethylbenzimidazole và muối của nó được cho có giá trị như các tác nhân kích thích tăng trưởng

I.5 Ứng dụng của benzimidazole

Nhiều tài liệu đã đề cập đến những ứng dụng của các dẫn xuất của benzimidazole như tác nhân làm ướt, nhũ hóa, tạo bọt, làm mềm hay làm phân tán thuốc nhuộm trong công nghiệp dệt Đó chính là những hợp chất của sulfonatebenzimidazole Một số khác được sử dụng để xử lí sợi làm tăng độ trắng của vật liệu chưa được nhuộm

Một số aminobenzimidazole đã được sử dụng để tạo ra thuốc nhuộm sulfur hoặc azo sử dụng trong ngành công nghiệp dệt may

Những chất khác tổng hợp được thuốc nhuộm huỳnh quang được dùng trong các

chế phẩm như mực để đánh dấu quần áo cần giặt khô Dấu hiệu này sẽ được nhìn thấy dưới ánh sáng tử ngoại

2-mercaptobenzimidazole và một vài benzimidazole nữa được sử dụng trong nhiếp ảnh Những hợp chất này có tác dụng tăng độ tương phản trong các bức ảnh Do đó,

Hợp chất này còn được sử dụng như một thuốc thử đặc biệt để phát hiện ra kim loại

Một vài dẫn xuất của benzimidazole có mặt trong thành phần của kem chống nắng

5-methylbenzimidazole được dùng như sản phẩm thay thế long não methylbenzimidazole đóng vai trò là chất ức chế và khơi mào cho quá trình trùng hợp isopren 2-mercaptobenzimidazole cũng có giá trị như một chất chống oxi hóa cho cao

2-su Hợp chất 1-piperidinomethylbenzimidazole cũng được sử dụng như chất tăng cường cho chất chống oxi hóa trong cao su Một số muối của acid benzimidazole sunfonic được dùng để chăm sóc răng miệng

Từ những nghiên cứu trên chúng tôi nhận thấy các dẫn xuất của dị vòng benzimidazole có nhiều dược tính và ứng dụng trong thực tiễn Chính vì vậy, chúng tôi

chọn đề tài:

“T ỔNG HỢP MỘT SỐ AMIDE CỦA DỊ VÒNG MERCAPTOBENZIMIDAZOLE”

II.1 Sơ đồ thực nghiệm

Các chất được tổng hợp theo sơ đồ tổng hợp sau:

N

H N SH

N

H N

S CH2C

O NH

N

H N

II.2 Qui trình th ực hiện

II.2.1 T ổng hợp 2-Mercaptobenzimidazole (A2)

 Phương trình phản ứng

S K

N

H N SH + CH3COOH

N

H N

Hỗn hợp phản ứng gồm 10.8g A1, 5.65g KOH và 7.67g CS2, 100ml ancol etylic

96% và 15ml nước cho vào bình cầu 500ml Đun hồi lưu hỗn hợp phản ứng trong 3

giờ Dung dịch từ trong suốt chuyển sang màu vàng nâu Sau đó, thêm vào 1 – 1.5g than hoạt tính và đun hồi lưu thêm khoảng 10 phút Đem hỗn hợp trên lọc loại bỏ than

hoạt tính Dung dịch lọc đun tới nhiệt độ 60 – 700C và cho thêm vào 100ml nước ấm

Vừa khuấy vừa acid hóa bằng acid acetic loãng Sản phẩm được tách ra dưới dạng tinh

thể màu trắng và đặt vào tủ lạnh khoảng ba giờ cho tủa hoàn toàn Lọc tách sản phẩm

và để khô ở nhiệt độ khoảng 400C Đem sản phẩm kết tinh lại bằng nước nóng, lọc nóng loại bỏ tạp chất Dung dịch thu được để yên sẽ có 2-mercaptobenzimidazole (A2) tinh khiết tách ra

Hiệu suất: 53% (Tài liệu : 73%) CTPT: C7H6N2S

II.2.2 T ổng hợp các amide thế của dị vòng 2-mercaptobenzimidazole

II.2.2.1 T ổng hợp 2-[(benzimidazol-2-yl)thio]-N-phenylacetamide (A3)

 Phương trình phản ứng

N

H N

S CH2

aceton

C

O NH N

H N

SH ClH2C C

O NH

Cho 1,5g (0,01mol) A2 cùng với 1,38g K2CO3 và 15ml acetone vào một bình cầu

dung tích 100ml Thêm 1,7g 2-chloro-N-phenylacetamide Khuấy liên tục và đun hồi lưu trong 3 giờ với nhiệt độ máy khuấy 150oC Để nguội, lọc bỏ phần không tan, cho toàn bộ hỗn hợp vào cốc nước lạnh rồi dùng đũa thủy tinh khuấy đều hỗn hợp thì thấy

xuất hiện kết tủa Sau đó, hỗn hợp được mang đi lọc lấy phần rắn Chờ sản phẩm khô

và đem kết tinh lại trong rượu Lọc nóng, để nguội sẽ có chất A3 tinh khiết tách ra

 S ản phẩm

Dạng bột màu trắng Nhiệt độ nóng chảy: 198 -2000C

Hiệu suất: 43,5%

CTPT: C15H13N3OS

II.2.2.2 T ổng hợp 2-[(benzimidazol-2-yl)thio]-N-(4-nitrophenyl)acetamide (A4)

 Phương trình phản ứng

N

H N

S CH2

aceton

C

O NH N

H

N

SH ClH2C C

O NH

S CH2

aceton

C

O NH N

H N

SH ClH2C C

O NH

KCl + KHCO3

CH3

CH3 +

H N

SH ClH2C C

O

KCl + KHCO3+

Hiệu suất: 61,5%

CTPT: C8H9N3OS

II.3 Xác định cấu trúc và một số tính chất

II.3.1 Xác định nhiệt độ nóng chảy

Các hợp chất đã tổng hợp đều là chất rắn Nhiệt độ nóng chảy được đo trên máy SMP3 tại phòng thí nghiệm Hoá hữu cơ - Khoa Hoá - Trường Đại học Sư Phạm thành

phố Hồ Chí Minh

II.3.2 Phổ hồng ngoại (IR)

Phổ hồng ngoại của tất cả các hợp chất đã tổng hợp được ghi trên máy đo

Shimadzu FTIR 8400S dưới dạng viên nén KBr, được thực hiện tại Khoa Hoá -

Trường Đại học Sư Phạm thành phố Hồ Chí Minh

II.3.3 Phổ cộng hưởng từ (H 1

-NMR)

Phổ 1H-NMR của một số chất được ghi trên máy Bruker Avance 500MHz trong dung môi DMSO được thực hiện tại Phòng Phổ cộng hưởng từ hạt nhân – Viện Hóa

học – Viện Khoa học và Công nghệ Việt Nam, Hà Nội hoặc Phòng Phổ cộng hưởng từ

hạt nhân, Trường ĐHKH Tự nhiên, ĐHQG Thành phố Hồ Chí Minh

II.3.4 Thăm dò hoạt tính sinh học

Các chất được tiến hành thăm dò hoạt tính kháng khuẩn, kháng nấm tại phòng thử

hoạt tính sinh học - Viện Hóa học – Viện Khoa học và Công nghệ Việt Nam – Hà Nội

H N

Tinh th ể hình kim màu trắng

N

H N

S CH2 C

O

Dạng bột màu trắng

N

H N

S CH2 C

O

NH2 207-209 61,5 Dạng bột,

màu trắng