Tổng hợp 1 (3,4 dimethoxyphenyl) 3 (8 hydroxyquinoline 5 yl)prop 2 en 1 one và 1 (4 hydroxy 3 nitrophenyl) 3 (8 hydroxyquinoline 5 yl)prop 2 en 1 one

Trong số các hợp chất dị vòng chứa nitơ thì 8-hydroxyquinoline và các dẫn xuất của nó có hoạt tính sinh học và dược liệu cao, đồng thời còn là thuốc thử hữu cơ quan trọng và phổ biến tro

Trang 1

B Ộ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO TRƯỜNG ĐẠI HỌC SƯ PHẠM TP HỒ CHÍ MINH

QUINOLIN-5-YL)PROP-2-EN-1-ONE

VÀ 1-(4-HYDROXY-3-METHOXYPHENYL)-3-

Trang 2

SVTH : NGUYỄN THỊ MINH THƯ TRANG 1

MỤC LỤC

MỤC LỤC 1

LỜI CẢM ƠN 4

LỜI MỞ ĐẦU 5

PHẦN 1: TỔNG QUAN VỀ CƠ SỞ LÝ THUYẾT 7

1 ĐẠI CƯƠNG VỀ PHẢN ỨNG THẾ ELECTROPHILE Ở NHÂN THƠM 7

1.1 Khảo sát phản ứng thế electrophile vào nhân thơm [SE(Ar)] 7

1.1.1 Đặt vấn đề 7

1.1.2 Cơ chế chung 7

1.1.3 Tìm hiểu “cơ chế phức σ” 8

1.2 Các yếu tố ảnh hưởng đến khả năng phản ứng thế electrophin trong vòng thơm 14

1.2.1 Ảnh hưởng của cấu trúc chất ban đầu 14

1.2.2 Ảnh hưởng của tác nhân electrophile 16

1.2.3 Ảnh hưởng của dung môi và xúc tác: 18

2 CÁC PHƯƠNG PHÁP FORMYL HÓA NHÂN THƠM 20

2.1 Formyl hóa Gattermann – Koch 20

2.1.1 Cơ chế phản ứng 20

2.1.2 Phạm vi ứng dụng: 21

2.1.3 Hạn chế: 22

2.1.4 Những cải tiến của phương pháp: 22

2.1.5 Điều kiện tiến hành phản ứng 23

2.2 Phản ứng forlmyl hóa Gatterman 24

2.2.2 Phạm vi ứng dụng 25

2.2.3 Hạn chế 25

2.3 Tổng hợp Vilmeier 26

2.3.3 Hạn chế 29

2.3.4 Điều kiện phản ứng 29

2.4 Phản ứng Reimer – Tiemann 30

Trang 3

2.4.3 Hạn chế: 33

2.5 Forlmyl hóa bằng tác nhân formyl fluoride 34

2.5.2 Điều kiện tiến hành 34

2.6 Các phương pháp formyl hóa khác 35

2.6.1 Formyl hóa bằng chlorometylen dibenzoat và dichlorometyl ankyl ether 35 2.6.2 Formyl hóa bằng etyloxalyl chloride 36

2.6.3 Formyl hóa bằng formyl chloride ocime 36

2.6.4 Formyl hóa bằng ankyl octoformiat 37

2.6.5 Từ dẫn xuất cơ magie 38

3 PHẢN ỨNG NGƯNG TỤ ANDOL – CROTON HÓA TẠO HỢP CHẤT CARBONYL α,β – KHÔNG NO 40

3.1 Đặc điểm của nhóm carbonyl 40

3.2 Tính acid của của nguyên tử hydro α của nhóm carbonyl 40

3.3 Phản ứng giữa Hα của nhóm carbonyl và nhóm carbonyl 41

3.4 Phản ứng aldol hóa 42

3.5 Phản ứng croton hóa 45

3.6 Phản ứng Claisen-Schmidt 46

3.7 Các yếu tố ảnh hưởng đến phản ứng aldol – croton hóa 47

3.9 Ảnh hưởng của nhóm thế nối với nhóm carbonyl đến khả năng phản ứng cộng aldol – croton hóa 48

PHẦN 2 : THỰC NGHIỆM – THẢO LUẬN KẾT QUẢ 50

1 Tổng hợp 5-formyl-8-hydroxyquinoline từ 8-hydroxyquinoline 51

2. Tổng hợp 1-(3,4-dimethoxyphenyl)-3-(8-hydroxyquinolin-5-yl)prop-2-en-1-one 54

3 Tổng hợp 1-(4-hydroxy-3-nitrophenyl)-3-(8-hydroxyquinolin-5-yl)prop-2-en-1-one 59

4 Tổng hợp 1-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)-3-(pyridine-4-yl)prop-2-en-1-one 63

5 Biện luận phổ của 5-formyl-8-hydroxyquinoline 66

Trang 4

6 Biện luận phổ

1-(3,4-dimethoxyphenyl)-3-(8-hydroxyquinolin-5-yl)prop-2-en-1-one 72

7 Biện luận phổ của 1-(4-hydroxy-3-nitrophenyl)-3-(8-hydroxyquinolin-5-yl)prop-2-en-1-one 79

8 Biện luận phổ của 1-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)-3-(pyridine-4-yl)prop-2-en-1-one 86

KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT 92

PHỤ LỤC 94

TÀI LIỆU THAM KHẢO 107

Trang 5

LỜI CẢM ƠN

Bốn năm đại học đã qua, khi hoàn thành cuốn luận văn

này, em vô cùng vui mừng và hạnh phúc

Được sự giúp đỡ nhiệt tình của quý thầy cô và bạn bè, em

đã hoàn thành khóa luận tốt nghiệp khá suôn sẽ

Đặc biệt, em muốn gửi lời cảm ơn chân thành đến Thầy Lê

Văn Đăng – người hướng dẫn tận tình, người thầy luôn nhắc nhở

và khích lệ em hoàn thành luận văn này

Em xin gửi lời cảm ơn sâu sắc đến gia đình đã tạo điều

kiện cho em thực hiện đề tài này

Em xin cảm ơn những thầy cô trong Khoa, tổ bộ môn Hóa

hữu cơ và phòng thí nghiệm đã hỗ trợ em mọi mặt

Cảm ơn những người bạn cùng làm với tôi đã giúp đỡ tôi

Thời gian thực hiện hạn hẹp và vốn kinh nghiệm ít ỏi,

chính vì vậy sẽ có những thiếu xót nhất định trong luận văn này

Vì thế, em xin cảm ơn và ghi nhận những ý kiến đóng góp của

quý thầy cô và các bạn

Trang 6

LỜI MỞ ĐẦU

LÝ DO CHỌN ĐỀ TÀI

Các hợp chất dị vòng ngày nay chiếm một vị trí quan trọng trong ngành dược phẩm, đặc biệt là dược phẩm phòng chống và điều trị các bệnh hiểm nghèo Sự phát triển của khoa học làm cho xu hướng nghiên cứu, tổng hợp các hợp chất dị vòng cũng như các hợp chất có cấu trúc tương tự các hợp chất thiên nhiên ngày càng phát triển

Trong đó, hợp chất dị vòng của nitơ là chất có hoạt tính dược liệu quý báu Vì vậy, trong ngành công nghiệp dược phẩm nhóm hợp chất dị vòng này góp phần vô cùng quan trọng và được quan tâm rất nhiều để nghiên cứu và tổng hợp Điển hình là các dẫn xuất của quinolin đã được sử dụng làm thuốc chống sốt rét, kiết lị, lao phổi… nhiều công trình nghiên cứu hoạt tính chống nấm, chống khuẩn… của anđehit và xeton chứa nhân quinolin ra đời

Trong số các hợp chất dị vòng chứa nitơ thì 8-hydroxyquinoline và các dẫn xuất của nó có hoạt tính sinh học và dược liệu cao, đồng thời còn là thuốc thử hữu cơ quan trọng và phổ biến trong hóa học phân tích nhờ khả năng tạo phức với các ion kim loại (nội phức vòng), được ứng dụng rộng rãi trong thực

Bước đầu làm quen với nghiên cứu khoa học thực nghiệm nhằm nâng cao

kĩ năng thực hành, làm tiền đề cho quá trình học tập sau này

Trang 7

TÊN ĐỀ TÀI

“ Tổng hợp en-1-one và 1-(4-hydroxy-3-nitrophenyl)-3-(8-hydroxyquinoline-5-yl)prop-2-en-1-one và 1-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)-3-(pyridine-4-yl)prop-2-en-1-one từ 8-hydroxyquinoline và pyridine-4-carbaldehyde”.

1-(3,4-dimethoxyphenyl)-3-(8-hydroxyquinoline-5-yl)prop-2-MỤC ĐÍCH ĐỀ TÀI

Tổng hợp 5-formyl-8-hidroxyquinoline từ 8-hidroxyquinoline với tác nhân formyl hóa là CHCl3, dùng KOH làm xúc tác theo phản ứng Reimer – Tiemann

Tổng hợp 2-en-1-one và 1-(4-hydroxy-3-nitrophenyl)-3-(8-hydroxyquinoline-5-yl)prop-2-en-1-one và 1-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)-3-(pyridine-4-yl)prop-2-en-1-one bằng phản ứng ngưng tụ aldol – croton hóa với xúc tác acid

1-(3,4-dimethoxyphenyl)-3-(8-hydroxyquinoline-5-yl)prop-Xác định các thông số vật lý của các chất tổng hợp được: nhiệt độ nóng chảy, dung môi hòa tan

Tiến hành đo phổ hồng ngoại, phổ cộng hưởng từ và phân tích phổ của các chất tổng hợp được

PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

Đọc sách, tham khảo tài liệu nghiên cứu lý thuyết, quy trình thực nghiệm, cơ chế điều kiện tiến hành, hiệu suất…

Tiến hành thực nghiệm tại phòng thí nghiệm: tổng hợp các chất nghiên cứu, quan sát nhận xét, so sánh lý thuyết, đánh giá thực tế

Đo nhiệt độ nóng chảy, sắc kí bản mỏng để kiểm tra kết quả thực nghiệm thu được

Đo phổ hồng ngoại và cộng hưởng từ hạt nhân, phân tích phổ và các kết quả thu được từ thí nghiệm và rút ra kết luận

Trang 8

P HẦN 1 TỔNG QUAN VỀ CƠ SỞ LÝ THUYẾT

1 ĐẠI CƯƠNG VỀ PHẢN ỨNG THẾ ELECTROPHILE Ở NHÂN

dễ xảy ra hơn phản ứng cộng, vì phản ứng cộng phá vỡ hệ thơm

Các phản ứng thế ở nhân thơm có thể là: thế electrophile SE(Ar), thế nucleophile SN(Ar) hoặc thế gốc SR(Ar)

Do vòng thơm có mật độ electron cao, dễ tương tác với tác nhân electrophile nên phản ứng thế đặc trưng và phổ biến hơn cả ở các hợp chất thơm là thế electrophile

1.1.2 Cơ chế chung

Xét về mặt lý thuyết, phản ứng giữa chất thơm ArH và tác nhân electrophile E+tạo ra sản phẩn ArE và H+có thể xảy ra theo 3 cơ chế:

 Cơ chế 1: cơ chế 1 giai đoạn tương tự cơ chế SN2:

E+ + Ar-H  [Eδ+…Ar…Hδ+]  E-Ar + H+ Trạng thái chuyển tiếp

 Cơ chế 2: cơ chế 2 giai đoạn đơn phân tử, tương tự cơ chế SN1:

Trang 9

Các kết quả nghiên cứu bằng thực nghiệm cho thấy rằng hầu hết các phản ứng thế electrophile ở nhân thơm đều xảy ra theo “cơ chế phức σ”

1.1.3 Tìm hiểu “cơ chế phức σ”

 Nguyên tắc:

- Phản ứng đòi hỏi xúc tác thường là acid proton mạnh như H2SO4 hay acid Lewis dạng halogenua kim loại như AlCl3, FeBr3, ZnBr2…

- Phản ứng diễn ra theo cùng một con đường

- Phản ứng bắt đầu bởi chất xúc tác tương tác với tác nhân phản ứng tạo tác nhân electrophile thường là các cation E+

- Tác nhân electrophile (cation E+hay đầu mang điện tích dương của liên kết phân cực mạnh) tấn công vào hệ thống electron π thơm, kết quả là tạo phức σ không thơm

Proton bị thế tách ra và tạo hợp chất thơm có mặt của nhóm mới tấn công vào:

+ E

H E

+ H E

 Hai gia i đoạn của phản ứng

Ngoại trừ phản ứng sunfo hóa, các phản ứng theo cơ chế này thông thường qua 2 giai đoạn:

- Giai đoạn 1: thường xảy ra chậm và tạo phức σ trung gian

hay

E H

Trang 10

Thực tế, hợp chất thơm và tiểu phân electrophile có khả năng tạo phức yếu hơn phức σ Phức yếu này gọi là phức π Trong phức π, hệ thống electron

π tham gia như là chất cho electron còn tác nhân electrophin là chất nhận electron Sự tạo thành và phân ly phức π rất nhanh, không ảnh hưởng đến tốc

độ phản ứng cũng như bản chất của chất tạo thành

E + E

Trang 11

Ta sẽ tìm hiểu phức π1 và phức π2 ở phần sau(sự phân lập phức σ) Trong phản ứng SE(Ar), giai đoạn chậm quyết định tốc độ phản ứng là giai đoạn 1, tác nhân E+ thiếu electron tấn công vào hệ thống thơm giàu electron của nhân Do đó, khi vòng benzene có nhóm đẩy electron làm tăng mật độ electron trong nhân thì tốc độ phản ứng SE(Ar) sẽ tăng và ngược lại nhóm rút electron làm tốc độ phản ứng giảm

 Sự hình thành phức σ

Phức σ là sản phẩm trung gian không bền của phản ứng thế, là một cation vòng chưa no, trong đó 4 electron π phân bố ở 5 nguyên tử cacbon, còn nguyên tử cacbon thứ sáu thì ở trạng thái lai hóa sp3có cấu tạo tứ diện:

E H

Ta có thể mô tả cấu tạo của phức σ bằng công thức sau:

E H

1/3 +

Sự tạo thành phức có sự thay đổi trạng thái lai hóa từ Csp2 sang Csp3 nên

đã phá hủy tính thơm của nhân benzene, do đó giai đoạn này thu nhiệt

Trang 12

Theo tính toán của cơ lượng tử thì:

- Năng lượng liên hợp của phức σ là 26 kcal/mol

- Năng lượng liên hợp của nhân benzene là 36 kcal/mol

=> Suy ra: phản ứng thế cần năng lượng khoảng 10 kcal/mol

Khi tạo thành phức σ, phức đó có thể bền vững theo hai hướng khác nhau:

- Cộng anion Y- để tạo thành hệ thống cyclohexadiene (I) có năng lượng liên hợp khoảng 3,5 kcal/mol

- Tách proton để tạo hệ liên hợp thơm (II) có năng lượng liên hợp khoảng 36 kcal/mol

+ E

E H

E

H Y + Y

Biện luận về 3 cơ chế lý thuyết nêu trên, ta thấy:

- Nếu proton bị tách ra trước khi tác nhân E+tác kích vào vòng thơm (cơ chế 2 giai đoạn đơn phân tử)

- Nếu cả 2 quá trình đó xảy ra (cơ chế 1 giai đoạn) thì phải có hiệu ứng đồng vị học nghĩa là hợp chất thơm đã được detori hóa hay triti hóa sẽ tham gia phản ứng có tốc độ nhỏ hơn so với hợp chất thơm không chứa hidro đồng

vị vì bước phân cắt liên kết C–H quyết định tốc độ chung của phản ứng

- Nếu liên kết C–H không bị cắt đứt ở giai đoạn quyết định tốc độ chung (cơ chế phức σ) thì sẽ không thấy hiệu ứng đồng vị

- Thực nghiệm cho thấy, các phản ứng thế electrophile ở nhân thơm

không cho hiệu ứng đồng vị

Trang 13

Ví dụ: nitro hóa C6H5NO2 và C6D5NO2 không thấy có sự khác nhau về tốc độ phản ứng

Như vậy: các phản ứng thế electrophile ở nhân thơm xảy ra theo cơ

chế 2 giai đoạn lưỡng phân tử hay “cơ chế phức σ” hay “cơ chế SE(Ar)”

 Sự chuyển hóa của phức σ:

Trong phức σ, electrophile liên kết ở vị trí xác định của nhân benzene, ở đó cacbon có mật độ electron lớn hơn và sự tạo thành phức σ có thể thuận nghịch

Sự chuyển hóa phức σ cũng có thể là thuận nghịch phụ thuộc vào sự dễ dàng tách electrophile hay tách proton Phức σ cũng có thể cộng hợp với nucleophile để tạo thành sản phẩn cộng diene:

E H

H

E H Nu E

Giản đồ năng lượng chuyển hóa phức σ thành sản phẩm

Đa số phản ứng xảy ra qua quá trình tách proton vì có sự thơm hóa nhân benzene, đòi hỏi năng lượng thấp hơn là cộng nucleophile, song cũng có phản ứng mà sản phẩm hình thành là sản phẩm công nucelophile khi tác nhân

Tọa độ phản ứng

E

Trang 14

nucleophile là tác nhân mạnh và hiệu ứng nhiệt của phản ứng tái thơm hóa không lớn Chẳng hạn nitro hóa anthracene trong alcol:

+

H NO2

ROH

Phản ứng xảy ra sự tạo thành sản phẩm cộng vì khuynh hướng tái tạo

hệ thơm anthracene không lớn do nhiệt giải phóng ra nhỏ

Khi nghiên cứu hầu hết các phản ứng thế electrophile vào nhân thơm, cho thấy có tính tương quan giữa tốc độ thế và tính ổn định của phức, hay nói cách khác tính bền của phức σ quyết định tốc độ của phản ứng SE

 Sự phân lập phức σ trung gian

Người ta đã phân lập được phức σ sinh ra trong quá trình thế electrophile Đây là bằng chứng cho cơ chế

Ví dụ: Cho fluoroethane tác dụng với mezithylene ở –80oC có mặt BF3 làm

xúc tác người ta thu được phức (I) Phức (I) là một chất rắn, nóng chảy ở –

15oC, khi đun nó chuyển ngay thành sản phẩm (II):

CH3

C2H5F , BF3-80 o C

NO2+

to

Trang 15

E H

E

+ H

phức π1 phức σ phức π2 Trong nhiều trường hợp, để đơn giản hóa vấn đề người ta có thể bỏ qua không trình bày các bước tạo thành phức π nhất là phức π2

1.2 Các yếu tố ảnh hưởng đến khả năng phản ứng thế electrophin trong vòng thơm [4][6][17][18]

1.2.1 Ảnh hưởng của cấu trúc chất ban đầu

Về khả năng phản ứng, mật độ electron nói chung trong nhân benzene càng lớn thì tác nhân E+ càng dễ tấn công Do đó, các nhóm có hiệu ứng +I và +C làm tăng khả năng phản ứng, các nhóm thế –I và –C làm giảm khả năng phản ứng

Mặc khác vì phức có điện tích dương nên các nhóm thế làm ổn định phức σ (+I, +C) làm tăng khả năng phản ứng, các nhóm thế làm mất ổn định phức σ thì ngược lại Các nhóm thế có hiệu ứng –I lớn hơn +C cũng làm giảm khả năng phản ứng (F, Cl, Br…)

Để giải thích hiện tượng này, thường hay dùng quan niệm về cấu trúc cộng hưởng hay liên hợp Các nhóm thế có thể hoạt hóa hay bị thụ động hóa chọn lọc trong nhân benzene phụ thuộc vào hiệu ứng electron của nhóm thế làm ổn định trạng thái chuyển phức σ

Các nhóm thế trên được chia thành 2 nhóm lớn chính:

 Nhóm làm tăng hoạt nhân benzene: các nhóm thế này xúc tiến phản ứng nhanh hơn benzene và phức σ có năng lượng ổn định hơn phức σ của benzene

- Các nhóm ankyl: có hiệu ứng +I làm tăng mật độ electron của nhân làm

ổn định phức σ ở o– và p– bằng hiệu ứng siêu liên hợp:

Trang 16

E

H

Ổn định của nhóm ankyl ở o- và p- ở m- không có ổn định này

bằng liên hợp hay cộng hưởng

- Các nhóm thế chức: cặp electron tự do hay liên kết π cũng làm ổn định

trạng thái chuyển tiếp ở o– và p–

Ổn định của nhóm thế X ở o- và p-

bằng liên hợp cặp electron tự do của X

 Các nhóm thế hút electron: làm khó cho phản ứng SE, khó nhất ở vị trí

o– và p–

- Các nhóm chưa no thiết electron như C=O, C=N… hoặc những nguyên

tố âm điện mạnh không có cặp electron tự do: làm cho phản ứng chậm hơn benzene và phức σ có năng lượng cao hơn phức σ của benzene

Y

E H

Y

H E

Z X

H E

bị động hóa mạnh bị động hóa yếu bị động hóa mạnh bị động hóa yếu

δ +

Trang 17

- Các nhóm thế bị động như halogen: làm giảm khả năng phản ứng bẳng hiệu ứng –I, song khi tạo thành phức σ, các halogen lại xuất hiện hiệu ứng liên hợp của cặp electron trên obitan 3p với obitan của cacbon nhân thơm:

Cl

Cl E H

Cl

E H

ổn định bằng liên hợp hay cộng hưởng không có tương tác liên hợp hay

cộng hưởng với nguyên tử clo

Tương tác này bù trừ cho hiệu ứng –I, nhưng vì hiệu ứng này không hiệu dụng như trường hợp của obitan 2p nên hiệu ứng –I vẫn quyết định hơn

- Các nhóm thế hút electron như –CH2Cl, –CHCl2, –CH2CHCl3… làm giảm khả năng phản ứng bằng hiệu ứng –I nhưng có hiệu ứng siêu liên hợp ở

phức σ ở vị trí o– và p–

Kết luận:

- Nhóm đầy electron an định phức σ hơn nhóm rút electron do đó phản ứng SEAr xảy ra dễ dàng hơn

- Nhóm đầy electron càng mạnh thì dễ xảy ra phản ứng SEhơn

1.2.2 Ảnh hưởng của tác nhân electrophile

Trong phản ứng SE, chất ban đầu đóng vai trò là một base, nghĩa là tính base hay khả năng cho electron của chất ban đầu quan trọng như đã nói trên nhưng tác nhân electrophile E+còn quan trọng hơn

Tác nhân E+ là acid Lewis, nghĩa là thiếu electron, có ảnh hưởng tới tốc

độ phản ứng cũng như tỷ lệ đồng phân

 Sự ảnh hưởng của tác nhân E+tới tốc độ phản ứng:

Trang 18

- Nếu tác nhân E+ là axit yếu, nghĩa là thiếu hụt electron ở nguyên tử cacbon càng nhỏ thì sự khác nhau về tốc độ của tác nhân với benzene và dẫn xuất thế càng lớn

- Nếu tác nhân E+ là acid mạnh, nghĩa là sự thiếu electron định chỗ và mạnh thì sự khác nhau càng nhỏ Tác nhân này bản thân đã có năng lượng cao cần thiết cho phản ứng không hay ít đòi hỏi sự chuyển electron từ nhóm thế tới trung tâm phản ứng Khi có E+ mạnh thì ảnh hưởng của nhóm thế trong nhân benzene đến tốc độ phản ứng có giá trị nhỏ

Ví dụ:

Bảng 1: tốc độ phản ứng của toluen và benzen bởi các tác nhân khác nhau:

Phản ứng Tốc độ tương đối (ktoluen/kbenzen)

 Tác nhân E+ ảnh hưởng tới sản phẩm thế ở vị trí khác nhau trong phân

tử chất ban đầu:

- Tác nhân E+ giàu năng lượng sẽ tạo thành lượng ortho và para lớn hơn khi có nhóm thế ưu tiên định hướng metha và lượng lớn metha khi có nhóm thế ưu tiên ortho – para

- Tác nhân E+ giàu năng lượng hơn thì tỷ lệ sản phẩm phụ thuộc vào bản chất của nhóm thế theo quy tác chung

Ngoài ra, tác nhân E+ cũng có khả năng phản ứng ở các vị trí khác nhau gọi là sự lựa chọn của tác nhân Có thể hình thành quy tắc: khả năng phản ứng càng cao, tính chọn lựa của nó càng nhỏ và ngược lại Chẳng hạn, tỷ lệ tốc độ phản ứng và tỷ lệ sản phẩm như bảng 2 dựa vào hai chỉ số:

- Tính chọn lựa khi tấn công vào toluene so với benzene

- Tính chọn lựa giữ hai vị trí metha và para

Trang 19

Bảng 2: Tốc độ tương đối và phân bố sản phẩm thế của toluene và benzene:

- Tác nhân E+ là acid yếu thì ảnh hưởng đến tốc độ phản ứng của benzene

và dẫn xuất thế càng lớn hơn tác nhân E+ là acid mạnh

- Tác nhân E+ có khả năng phản ứng càng cao thì tính chọn lọc vào các vị trí thế trên vòng benzene càng nhỏ

1.2.3 Ảnh hưởng của dung môi và xúc tác:

Dung môi ảnh hưởng đến tốc độ phản ứng cũng như hàm lượng đồng phân

Ví dụ : khi chloro hóa toluene trong các dung môi được trình bày ở

bảng 3 Ta thấy giảm tỷ lệ đồng phân ortho khi chuyển tới dung môi phân cực hơn, chứng tỏ dung môi đã tham gia vào quá trình làm cho trạng thái chuyển tiếp có khó khăn không gian lớn ở vị trí ortho hơn para nên hàm lượng đồng phân ortho giảm:

Cl

H R

Cl

H R

Cl

H

Trang 20

Bảng 3: phản ứng thế SE của toluen trong một số dung môi khác nhau: Điều kiện ktoluene/kbenzene % ortho % metha % para

Trang 21

2 CÁC PHƯƠNG PHÁP FORMYL HÓA NHÂN THƠM

Để gắn –CHO vào nhân thơm với nhiều phương pháp khác nhau, tùy thuộc bản chất của nhân thơm, tác nhân formyl hóa cũng như xúc tác

2.1 Formyl hóa Gattermann – Koch [3][13]

Phản ứng Gattermann – Koch là phản ứng đưa trực tiếp nhóm – CHO vào nhân thơm mà tác nhân formyl hóa là formyl chloride

Phản ứng là sự tương tác của hỗn hợp khí cacbonmonooxide (CO) và khí hydrogen chloride (HCl) với hidro cacbon thơm khi có mặt nhôm clorua (AlCl3) và đồng (I) clorua (Cu2Cl2)

+ HCl +

Trang 22

Cu 2 Cl 2 , AlCl 3

Trang 23

 Napthalene bị formyl hóa khi dùng HF + BF3 làm xúc tác:

CHO

2.1.3 Hạn chế:

Phương pháp này không dùng để formyl hóa:

- Các phenol, các phenol ether ở áp suất thường: do Cu2Cl2 không tan trong hỗn hợp phản ứng

- Các hợp chất dị vòng: do bị polymer hóa

- Các diankylaminobenzene: do khi diankylbenzandehyde tạo thành tham gia phản ứng ngưng tụ

2.1.4 Những cải tiến của phương pháp:

Gresham và Taber đã thay thế AlCl3 và HCl bằng BF3 và HF khan Trong nhiều trường hợp, phản ứng xảy ra nhanh hơn so với phản ứng Gattermann – Koch với tỷ lệ mol CO : HF : BF3 = 1 : 1 : 1

Woods và Dix đã thay thế xúc tác AlCl3 và Cu2Cl2 bằng axit trifluoracetic (CF3COOH) để formyl hóa các hợp chất dị vòng với tỷ lệ HCl :

CO = 1 : 1

( CO + HCl )

HF, BF 3

Trang 24

Bảng 4: Một số andehyde tổng hợp bằng phương pháp Gattermann – Koch

suất ( % ) Benzene

-1-CHO-naphthalene 3-CHO-2-CH2OH-5-OH-pyrrol

3-CHO-2-CH2

OH-5-CH3O-pyrrol 6-CHO-cumarine

( CO + HCl + (CH3)2CHCl )

2.1.5 Điều kiện tiến hành phản ứng

- Áp suất: phản ứng Gattermann – Koch tiến hành tại áp suất khí quyển hay áp suất khoảng 100 – 120 atm trong điều kiện nhiệt độ phòng

- Chất xúc tác: thường dùng là các acid Lewis như AlCl3, AlBr3, AlI3, FeCl3, SnCl4, TiCl4, SbCl5 trong khi đó khả năng xúc tác của, AlBr3 > AlI3 >

Trang 25

AlCl3 > FeCl3 Do AlCl3 dễ bị thủy phân nên không có hoạt tính xúc tác khi tồn tại trong không khí ẩm, vì vậy, phải làm thật khô chất đầu và dụng cụ trước khi tiến hành phản ứng Chất xúc tác cho hiệu ứng cao là AlCl3 trộn lẫn với Titanchloride

- Dung môi: nếu chất thơm là chất lỏng thì sử dụng chính chất thơm làm dung môi Trong các trường hợp khác thì dùng benzene hoặc nitrobenzene làm dung môi

2.2 Phản ứng forlmyl hóa Gatterman[3]

Phương pháp Gattermann dùng để điều chế các andehyde của phenol, phenol ether và các dị vòng thơm không thể điều chế được bằng phương pháp Gattermann – Koch

Phản ứng này dùng hydrogen cyanide (HCN) thay vì CO trong môi trường acid HCl với sự có mặt của AlCl3 hay ZnCl2 đóng vai trò là chất xúc tác

Trung gian phản ứng là iminium chloride Chất này thủy phân thành andehyde nhờ acid vô cơ

CHO C

Trang 26

Cl

AlCl3+

CH=NH H CH=NH

vị trí para đối với nhóm thế có tác dụng hoạt hóa, và chỉ vào vị trí ortho khi nào vị trí para đã chiếm

- Các nhân thơm có nhóm thế phản hoạt hóa

- Các amin thơm do sản phẩm tạo thành tham gia ngưng tụ

[ AlCl 4- ] -AlCl 3

H 2 O/H+-NH 4 Cl

1 ( HCN+HCl ), AlCl 3

2 H 2 O/H+

1 ( HCN+HCl ), AlCl 3

2 +H 2 O/H+

Trang 27

 Cải tiến của Adams

Để tránh sử sụng trực tiếp HCN vì là một acid rất độc nên đã thay HCN bằng Zn(CN)2 và HCl để phát sinh HCN ngay trong bình phản ứng và ZnCl2tạo thành đóng vai trò chất xúc tác cho phản ứng

Zn(CN)2 + HCl  HCN + ZnCl2Zn(CN)2 được điều chế:

2NaCN + ZnCl2  Zn(CN)2 + 2NaCl

- Xúc tác: sử dụng xúc tác AlCl3 khi tiến hành phản ứng với phenol hay các phenol ete, dùng ZnCl2 đối với diol và triol và hỗn hợp ZnCl2, AlCl3 đối với diethoxyglyxinchloride

- Nhiệt độ: đa số trường hợp formyl hóa các phenol và ether của chúng, nhiệt độ được duy trì ở 30–45oC, trong một số trường hợp khác ta phải làm lạnh hỗn hợp phản ứng

- Dung môi: phản ứng thường được tiến hành trong các dung môi như: benzene, chlorofom, tetrachloroetane, o–dichlorobenzene, ether và chlorobenzene

2.3 Tổng hợp Vilmeier [6][7][13]

Tác nhân được sử dụng là các amid như formalilic, formamid hay các tác nhân khác như: N-formylpyridine, N-formylindole Trong đó hai tác nhân được sử dụng nhiều nhất là N,N-dimetylformamid, N-metylformanilid và chất xúc tác thường được dùng là photpho (V) oxytrichloride

Trang 28

Trang 29

Trang 30

 Các amin thơm bậc 2 và 3 mà không thể tổng hợp theo phương pháp

tổng hợp Gattermann, Gattermann – Koch, Gattermann – Adams

C

H CH CHOR'2N

Trang 31

(SOCl2), AlCl3 cũng được sử dụng nhưng trong trường hợp này có tạo phản ứng phụ với formamid

- Dung môi: nếu các chất phản ứng có thể hòa tan vào nhau được thì

không cần dung môi Ngược lại thì sử dụng benzene, chlorobenzene,

o-dichlorobenzene hay dùng lượng dư N,N-dimetylformamid làm dung môi

- Nhiệt độ: đối với các hợp chất thơm hoạt động thì phản ứng được thực hiện ở nhiệt độ cao hơn (80 – 90oC, vì có thể chuyển ra phản ứng hoán vị đối phân tử)

2.4 Phản ứng Reimer – Tiemann[6][13][14]

Phản ứng Reimer – Tiemann là sự tương tác giữa phenol và clorofom

và NaOH đặc hoặc KOH đặc dư sẽ tạo thành o và p – hidroxyandehyde thơm ArOH + CHCl3 + NaOH Ar

CCl2OH + NaCl + H2O

Trang 32

-H 2 O -OH- :CCl 2

:CCl 2 H 2 O

-OH-

H 2 O/OH-HCl

Trang 33

-SVTH : NGUYỄN THỊ MINH THƯ TRANG 32

 Từ pirocatechinne sẽ tạo thành andehyde pirocatechuic:

COOH

OH +

CHCl 3 /OH-

Trang 34

CCl2

Cl Cl

N H

N

Cl

CHO

 Benzothiophene không tham gia phản ứng này

 Indole có thể cho các sản phẩm 3-formylindole hoặc 3-chloroquinoline:

8-N OH

N OH CHO

-CHCl 3 /OH-

CHCl 3 /OH-

Trang 35

- Một phần phenol không tham gia vào phản ứng vì nó tác dụng với

chlorofom tạo ester của acid octofomic HC(OC6H5)3, sau khi được acid hóa thì tách ra dưới dạng phenol đến 20%

Dung môi: phản ứng này được tiến hành trong các dung môi như rượu, hỗn hợp dung môi etanol-nước

Nhiệt độ : phản ứng duy trì dưới 100oC tránh bay hơi chloroform và dung môi nhanh chóng

2.5 Forlmyl hóa bằng tác nhân formyl fluoride[3]

Là phương pháp điều chế andehyde thơm bằng cách dùng tác nhân formyl hóa là forlmyl hóa với xúc tác BF3

CHO

CHO +

2.5.2 Điều kiện tiến hành

Có nhiều cách khác nhau để tiến hành phản ứng tùy thuộc vào khả năng hoạt hóa động và tính chất việt lý của chất thơm:

Trang 36

- Nếu hợp chất thơm hoạt động và có nhiệt độ động đặc thấp thì hòa tan

HCOF vào chất phản ứngở điều kiện lạnh rồi bão hòa bằng BF3

- Nếu hợp chất thơm kém hoạt động thì tiến hành phản ứng ở nhiệt độ

thấp (không cần dụng môi)

Trong nhiều trường hợp, ta cho HCOF và BF3 đồng thời đi qua hợp chất

thơm ở nhiệt độ phòng hay cao hơn

Dung môi thường dùng là cacbondisunfua và nitroankane

Ngoài BF3 còn có thể dùng BCl3 và BBr3 thì chúng có thể chuyển thành

BF3 trong quá trình phản ứng:

3Ar-H + 3FCHO + BCl3  3ArCHO + BF3 + 3HCl AlCl3 và AlBr3 không có tác dụng xúc tác mà trái lại làm giảm hiệu

suất của phản ứng do tham gia vào sự phân hủy formyl chloride

3Ar-H + 3FCHO + AlCl3  3ArCHO + AlF3 + 3HCl

2.6 Các phương pháp formyl hóa khác[4][8][13]

2.6.1 Formyl hóa bằng chlorometylen dibenzoat và dichlorometyl ankyl ether

Wenzẽl tiến hành cho hỗn hợp chloromethylene dibenzoat và AlCl3 tác

dụng với mesithylene Sản phẩm thu được đem thủy phân trong acid cho

Fischer, Rieche, Gross và Hoft sử dụng tác nhân formyl hóa là

chloroankyl ether: để đưa nhóm –CHO vào hợp chất thơm cũng như các dị

vòng thơm với xúc tác của phản ứng Fiedel – Crafts Sản phẩm trung gian là

các α-ankoxylbenzyl clorua không bền, bị phân hủy bởi nhiệt hoặc nước tạo

thành andehyde:

C 6 H 5 COO) 2 CHCl AlCl3 H2O/H

+ -2C 6 H 5 COOH

Trang 37

Xúc tác thường dùng là AlCl3, TiCl4, SnCl4 và SnBr4, dung môi

CH2Cl2 hay CS2, thời gian phản ứng từ 0 – 15 phút

Dichlorometyl ankyl ether được điều chế từ PCl5 với ester tương ứng của acid formic

Nói chung phương pháp này để formyl hóa các ankyl benzen, hợp chất

đa vòng ngưng tụ, phenol và phenol ether

2.6.2 Formyl hóa bằng etyloxalyl chloride

Phương pháp này do Bouveault đưa ra năm 1896, ethyl oxalyl chloride tương tác với benzene (hay các dẫn xuất của nó) tạo ra ester phenylglioxalat, ester này bị thủy phân và decacboxyl hóa cho andehyde tương ứng

2.6.3 Formyl hóa bằng formyl chloride ocime

Cl 2 CH-O-R

Xt Friedel – Crafts –HCl

toC –RCl

H 2 O –ROH, –RCl

ClCOCOOC2H5

H2O/H+ –CO2

–C2H5OH AlCl 3

Trang 38

Theo Nef, Scholl và Boeseken có thể đưa nhóm –CHO vào nhân thơm bằng cách dùng hỗn hợp thủy ngân cianat và HCl khi dùng hỗn hợp xúc tác AlCl3 + AlCl3.6H2O + Al(OH)3

+

2 2

2.6.4 Formyl hóa bằng ankyl octoformiat

Gross và cáccộng sự đã tiến hành formyl hóa bằng tác nhân ankyl octoformiat trong điều kiện của phản ứng Friedel – Grafts

Phương pháp này cho hiệu suất khá cao khi tiến hành formyl hóa các phenol dùng AlCl3 làm xúc tác:

Hg(ONC)2 + 2HCl

AlCl3

–HgCl2

H2O –NH2OH

Trang 39

2-hydroxy-4,5-dimethylbenzandehyde Formyl-α-naphthol

Formyl-β-naphthol 3,4-dihydroxybenzandehyde 2,4-dihydroxybenzandehyde 2,3,4-trihydroxybenzandehyde

2.6.5 Từ dẫn xuất cơ magie

 Từ dẫn xuất cơ magie

Muốn điều chế andehyde, người ta cho hợp chất cơ magie tác dụng với ankyl formiat hoặc ankyl octoformiat sau đó thủy phân sản phẩm tạo thành

C OC2H5H

RMgBr +

H C

Trang 40

Ngoài ra có thể điều chế các andehyde dị vòng bằng các phản ứng của ester của acid formic với N-magieioduapirol và ở nhiệt độ cao cho α-formylpirol

Định dạng
Số trang	109
Dung lượng	1,86 MB

Tổng hợp 1 (3,4 dimethoxyphenyl) 3 (8 hydroxyquinoline 5 yl)prop 2 en 1 one và 1 (4 hydroxy 3 nitrophenyl) 3 (8 hydroxyquinoline 5 yl)prop 2 en 1 one

Bi ện luận phổ của 5-formyl-8-hydroxyquinoline