Tổng hợp và nghiên cứu cấu trúc của một số dẫn xuất 5 benzyliđen 3 n (4 metylphenyl) 2 thioxothiazoliđin 4 on”

Trong đó, việc tổng hợp nên các hợp chất có dược tính cao nhằm bảo vệ sức khoẻ, điều trị những căn bệnh gây hại cho sức khoẻ và tinh mạng con người đang được coi là một trong những hướng

B Ộ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO TRƯỜNG ĐẠI HỌC SƯ PHẠM TP.HỒ CHÍ MINH

B Ộ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO TRƯỜNG ĐẠI HỌC SƯ PHẠM TP.HỒ CHÍ MINH

LỜI CẢM ƠN

Để có thể hoàn thành tốt đề tài tốt nghiệp này người mà em cảm ơn nhất là

thầy Nguyễn Tiến Công - Người thầy đã tận tình chỉ dẫn cho em từ những điều nhỏ

nhặt nhất khi em mới chập chững làm quen với việc thực hiện một đề tài nghiên

cứu Thầy đã tận tình hướng dẫn, theo dõi và chỉ bảo chúng em trong suốt thời gian làm khoá luận, cho chúng em những lời khuyên chân thành và hợp lí giúp chúng em nhìn ra lỗi sai trong quá trình làm đề tài

Em cũng xin gửi lời cảm ơn đến các thầy cô khoa hoá trường Đại Học Sư

Phạm TPHCM đã tạo điều kiện thuận lợi cho chúng em hoàn thành được đề tài này

Em xin gửi lời cảm ơn đến cô Trần Thị Minh Định và tập thể phòng vi sinh khoa sinh học trường Đại Học Sư Phạm TPHCM đã tận tình giúp đỡ chúng em trong quá trình đo hoạt tính sinh học của các chất

Em xin gửi lời cảm ơn đến những người bạn cùng phòng-tổng-hợp (M101) nơi

em thực hiện đề tài Các bạn là những người luôn bên cạnh em những lúc vui buồn,

những khi em gặp khó khăn Chính đó là nguồn động viên, là sự quan tâm cần thiết

nhất để em có thể hoàn thành đề tài một cách thuận lợi nhất

Và cuối cùng em xin gửi lời cảm ơn chân thành nhất đến gia đình em Bố mẹ

là người đã nuôi dạy và chăm lo cho em Cho em những lời động viên, khuyến khích em những khi em nản chí vì những khó khăn trước mắt – đôi khi là quá lớn

với tầm tay của mình

Em xin chân thành cảm ơn !

Danh m ục các bảng:

Bảng 1.1 So sánh hiệu suất phản ứng bằng 2 phương pháp 17

Bảng 2.1 Kết quả tổng hợp các dẫn xuất 5-arylidene-3-N-(4-methylphenyl)-2-thioxothiazolidin-4-one (3a-d) 22

Bảng 3.1 Bảng tóm tắt phổ hồng ngoại (IR) của các hợp chất 43

Bảng 3.2 Bảng tóm tắt phổ cộng hưởng từ hạt nhân 1H-NMR của các hợp chất 44

Bảng 3.3 Đường kính vô khuẩn của các hợp chất 45

Danh m ục các hình vẽ: Hình 3.1 Phổ hồng ngoại của hợp chất (2) 26

Hình 3.2 Phổ cộng hưởng từ 1 H-NMR của hợp chất (2) 27

Hình 3.3 Phổ hồng ngoại của hợp chất (3a) 30

Hình 3.4 Phổ cộng hưởng từ 1 H-NMR của hợp chất (3a) 31

Hình 3.5 Phổ hồng ngoại của hợp chất 3b 33

Hình 3.6 Phổ cộng hưởng từ 1H-NMR của hợp chất (3b) 34

Hình 3.7 Phổ hồng ngoại của hợp chất (3c) 36

Hình 3.8 Phổ cộng hưởng từ 1 H-NMR của hợp chất (3c) 37

Hình 3.9 Phổ hồng ngoại của hợp chất (3d) 39

Hình 3.10 Phổ cộng hưởng từ 1H-NMR của hợp chất (3d) 40

MỤC LỤC

LỜI CẢM ƠN 1

MỤC LỤC 3

LỜI MỞ ĐẦU 5

Phương pháp nghiên cứu 6

CHƯƠNG I TỔNG QUAN 7

I.1 Tổng quan về thiazoliđin-4-on 7

I.2 Tổng quan về thiazoliđin-2,4-đion 10

I.3 Tổng quan về 2-thioxothiazoliđin-4-on 11

I.4 Một số hướng chuyển hóa các hợp chất 3-N-(4-metylphenyl)-2-thioxothiazoliđin-4-on 13

I.4.1 Phản ứng ở nhóm –NH 13

I.4.2 Phản ứng của nhóm metylen linh động 14

CHƯƠNG II THỰC NGHIỆM 19

II.1 Sơ đồ thực nghiệm 19

II.2 Tổng hợp các chất 19

II.2.1 Tổng hợp 3-N-(4-metylphenyl)-2-thioxo-1,3-thiazolidin-4-on (2) 19

II.2.2 Tổng hợp các dẫn xuất 5-arylidene-3-N-(4-methylphenyl)-2-thioxothiazolidin-4-one (3a-d) 21

II.3 Xác định tính chất và một số tính chất vật lý 23

II.3.1 Xác định nhiệt độ nóng chảy 23

II.3.2 Phổ hồng ngoại (IR) 23

II.3.3 Phổ cộng hưởng từ proton (1H-NMR) 23

II.3.4 Phổ khối lượng (HR-MS) 23

II.3.5 Hoạt tính kháng khuẩn 24

CHƯƠNG III KẾT QUẢ - THẢO LUẬN 25

III.1 Tổng hợp 3-N-(4-metylphenyl)-2-thioxothiazolidin-4-on (2) 25

III.1.1 Cơ chế phản ứng 25

III.1.2 Phân tích phổ hồng ngoại (IR) và phổ cộng hưởng từ hạt nhân (1 H-NMR) 26

III.2 Tổng hợp

5-(4-clorobenzyliđen)-3-N-(4-metylphenyl)-2-thioxothiazoliđin-4-on (3a) 28

III.2.1 Cơ chế 28

III.2.2 Phân tích phổ 30

III.3 Tổng hợp 5-(4-hiđroxibenzyliđen)-3-N-(4-metylphenyl)-2-thioxothiazoliđin-4-on (3b) 33

III.3.1 Phân tích phổ hồng ngoại (IR) 33

III.3.2 Phân tich phổ cộng hưởng từ hạt nhân (1H-NMR) 34

III.4 Tổng hợp 5-(4-metoxibenzyliđen)-3-N-(4-metylphenyl)-2-thioxothiazoliđin-4-on (3c) 36

III.4.1 Phân tích phổ hồng ngoại (IR) 36

III.4.2 Phân tích cộng hưởng từ hạt nhân (1 H-NMR) 37

III.5 Tổng hợp 5-[4-(N,N-đimetylamino)benzyliđen]-3-N-(4-metylphenyl)-2-thioxothiazoliđin-4-on (3d) 38

III.5.1 Phân tích phổ hồng ngoại (IR) 39

III.5.2 Phân tích cộng hưởng từ hạt nhân (1H-NMR) 40

III.6 Phân tích phổ HR-MS 43

III.7 Bảng tóm tắt kết quả 43

III.8 Khảo sát hoạt tính kháng khuẩn 45

KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT 46

TÀI LIỆU THAM KHẢO 47

LỜI MỞ ĐẦU

Trong những năm gần đây, khoa học – kỹ thuật phát triển rất mạnh mẽ, tạo điều kiện thuận lợi cho sự phát triển ngành hoá học, đặc biệt là tổng hợp hữu cơ Các chất mới không nừng được tổng hợp, nghiên cứu và ứng dụng vào đời sống, góp phần làm cho cuộc sống con người trở nên dễ dàng và đa dạng hơn Trong đó,

việc tổng hợp nên các hợp chất có dược tính cao nhằm bảo vệ sức khoẻ, điều trị

những căn bệnh gây hại cho sức khoẻ và tinh mạng con người đang được coi là một trong những hướng mũi nhọn của hoá học ngày nay Những hợp chất dị vòng đang được tổng hợp ngày càng nhiều và tỏ ra có hoạt tính sinh học cao

Theo nhiều nghiên cứu, người ta nhận thấy rằng các hợp chất chứa dị vòng thiazoliđin có hoạt tính sinh học rất phong phú, có tác dụng trong chống virut,

chống co giật, kháng khuẩn, chống viêm và có tiềm năng chống ung thư Trong đó, 2-thioxothiazoliđin-4-on có hoạt tính rõ rệt và phong phú nhất Các nghiên cứu cũng cho thấy việc có hay không có cũng như bản chất nhóm thế ở vị trí số 5 gây ra ảnh hưởng rất lớn tới hoạt tính của các hợp chất này [9] Chính vì những ứng dụng quan trọng cũng như sự đa dạng về hoạt tính sinh học của các dẫn xuất của 2-

thioxothiazoliđin, chúng tôi thực hiện đề tài “Tổng hợp và nghiên cứu cấu trúc

của một số dẫn xuất

5-benzyliđen-3-N-(4-metylphenyl)-2-thioxothiazoliđin-4-on” với mong muốn góp phần vào việc tổng hợp thêm các chất mới, nghiên cứu về

cấu tạo và hoạt tính của dị vòng chứa khung 2-thioxothiazoliđin-4-on

M ục đích nghiên cứu

Xuất phát từ p-toluiđin, tổng hợp nên

3-N-(4-metylphenyl)-2-thioxothiazoliđin-4-on và sau đó ngưng tụ với các anđehit thơm để tạo thành các

hợp chất 5-benzyliđen-3-N-(4-metylphenyl)-2-thioxothiazoliđin-4-on

Khảo sát tính chất vật lý (trạng thái, dung môi kết tinh, nhiệt độ nóng chảy, màu sắc) của các chất tổng hợp được

Khảo sát cấu trúc của 3-N-(4-metylphenyl)-2-thioxothiazoliđin-4-on và các

dẫn xuất điều chế được bằng các phương pháp phổ: phổ hồng ngoại, phổ cộng hưởng từ proton và khối phổ phân giải cao

Thăm dò hoạt tính kháng khuẩn của các hợp chất

5-benzyliđen-3-N-(4-metylphenyl)-2-thioxothiazoliđin-4-on tổng hợp được

Phương pháp nghiên cứu

Tổng hợp các tài liệu khoa học liên quan

Thăm dò hoạt tính kháng khuẩn của các hợp chất

5-benzyliđen-3-N-(4-metylphenyl)-2-thioxothiazoliđin-4-on tổng hợp được

Dị vòng thiazoliđin là một lớp trong các hợp chất hữu cơ dị vòng no 5 cạnh

hai dị tố nitơ (N) và lưu huỳnh (S) ở vị trí 1 và 3 tương ứng

Khi gắn thêm nguyên tử oxi lên cacbon ở vị trí số 4 của vòng thiazoliđin, ta được cấu trúc của phân tử thiazoliđin-4-on

HN

S

O

Thiazoliđin–4–on

Các dẫn xuất của thiazoliđin-4-on đang được nhiều tác giả quan tâm nghiên

cứu, cả về tổng hợp và hoạt tính sinh học của chúng [6,13,15]

Trong công trình [3], một dãy các dẫn xuất của thiazoliđin-4-on đã được tổng

hợp (xem sơ đồ trang 7) Kết quả thử hoạt tính kháng khuẩn của (4a-d) trên

Aspergilllus flavus, Aspergilluc niger và Candida albicans với 2 nồng độ chất là 50 ppm và 100 ppm cho thấy có từ 30-55% số vi khuẩn bị ức chế Như vậy, hoạt tính kháng khuẩn của các hợp chất này khá mạnh

N O

O

OH H O

R

S

N O

C Cll O

R

s

s

N O

N

NH H O

R

N

NH H S

NH H44SCSCNN

S

SO OC Cll22

C CllC CH H 2 2COCOOOHHC

CH H 3 3COCOOONNaa

R R= =H H,, C Cll,, O OC CH H 3 3 ,, O OH H

O

OH H O

H22N

O

OH H

O N

A

Ax xiitt m me ec ca ap ptto oa ac cx xe ettiic c

E Etta an no oll

Trong nghiên cứu của mình, tác giả [12] đã chứng minh các dẫn xuất của thiazoliđin-4-on có hoạt tính chống co giật và gây ngộ độc thần kinh trên cơ sở tổng

hợp, nghiên cứu cấu trúc và khảo sát hoạt tính của dãy các chất sau:

S

N N

N H

Cl O S

N N

HN O

S

N N

HN

N N

HN O

OCH3OCH3

Khi dùng (8a-l, 9a-l) để thử hoạt tính chống co giật và ngộ độc thần kinh trên

một số loài động vật, người ta nhận thấy rằng khi liều lượng tăng lên (30, 100, 300 mg/kg thể trọng) và thời gian tăng lên (0,5 giờ, 4 giờ) thì hầu hết các chất đều tăng

hoạt tính Các hoạt tính này đều được biểu hiện khá rõ, cho chúng ta thêm nhiều hy

vọng vào việc ứng dụng các dẫn xuất thiazoliđin-4-on để chữa bệnh cho con người

HN

S O

S

H N O

O

S NH R

O O

S O

O N (X)

S N O

O

N H

a: H2SO4, H2O, 100oC, 12h, H=90%, b: andehit, CH3COONa, CH3COOH, 110oC, H=84-86%

c: HCHO, amin/p-NO2 anilin, trietylamin, ancol, H=62-87%

Tiến hành khảo sát hoạt tính sinh học của các hợp chất (12) và (13) với 3 loại

khuẩn S aureus, B subtilis, E coli và 2 loại nấm là C albicans, A niger, kết quả

cho thấy các hợp chất này đa số cho đường kính kháng khuẩn, kháng nấm là 16-28

mm, chỉ có vài hợp chất có đường kính kháng khuần bé hơn 11 mm Như vậy, nhìn chung các họp chất này có hoạt tính từ trung bình đến mạnh đối với các loại vi khuẩn và nấm

Các nghiên cứu [2,14,17] cũng cho kết quả tương tự Ngoài ra tài liệu [9] còn nghiên cứu khả năng chống viêm và chống biến tính protein của các dẫn xuất thiazoliđin-2,4-đion

HN

S S

O

2-Thioxothiazoliđin-4-on có cấu trúc cơ bản là dị vòng thiazoliđin được gắn thêm 1 nguyên tử lưu huỳnh và 1 nguyên tử oxi tại vị trí cacbon số 2 và số 4 Các hợp chất

chứa dị vòng 2-thioxothiazoliđin-4-on thường được gọi là các dẫn xuất của

rhođanin Rhođanin có thể được tổng hợp bởi phản ứng của carbon đisunfua,

ammoniac và axit cloroaxetic

CS2 + 2 NH3

H2N SNH4S

H2N

H4NS

S Cl

COONa

+

ONa O

S

NH2O

S S O

Các hợp chất rhođanin (2-thioxothiazoliđin-4-on) chứa nhân thiazoliđin là một nhóm hợp chất dị vòng quan trọng Nhiều dẫn xuất của rhođanin đã được các nhà khoa học trong và ngoải nước quan tâm nghiên cứu về tổng hợp hóa học và hoạt tính sinh học trong đó đặc biệt đáng chú ý là các dẫn xuất 5-benzyliđen rhođanin Các công trình nghiên cứu đã công bố các dẫn xuất đó có hoạt tính sinh học đa dạng như kháng nấm, kháng khuẩn, chống ung thư, chống co giật, có tác dụng trị đái tháo

đường và là chất đặc hiệu trong việc phát hiện ma túy [7, 4, 9, 10] Đặc biệt, tác giả Kavya Ramkumar và các cộng sự [8] đã tổng hợp được 40 hợp chất chứa dị vòng 2-thioxothiazoliđin-4-on, trong đó có 19 dẫn xuất 5-benzyliđen rhođanin Khi tiến hành khảo sát hoạt tính của chúng, người ta nhận thấy chúng gây ức chế khá mạnh đối với vi rút HIV-1, mang lại ý nghĩa rất lớn Dưới đây là một vài chất đã tổng hợp được

H N

O2N

O

N H

S N S S

N H

S N S S

N H

S N S S

I.4 M ột số hướng chuyển hóa các hợp chất thioxothiazoliđin-4-on

X

O A O O

H N R

O A Y O OH

O

O N

N S

N N R

R 2

R 1

O OH

N

O

O R

O O

H2N R

1 SOCl2

2 R-NH2

Y=S, O X=S, NH

2 R

O

R 1 =H, R 2 =Ar, Het, PbCHCH; R 1 =R 2 =CH3; R1 =R 2 =(CH 3 ) n ; R=A R ; (CH 2 ) n ; A=(CH 2 ) n

Tác giả D V Kaminskyy, R B Lesyk [4] đã tổng hợp được 49 hợp chất chứa

dị vòng thiazoliđin, tiến hành thử hoạt tính kháng ung thư của chúng trên 3 dòng tế bào ung thư là MCF7, NCI-H460, SF-268 ở cùng nồng độ Kết quả cho thấy khả năng kháng ung thư mạnh nhất ở dòng tế bào NCI-H460 (dòng tế bào ung thư

phổi)

I.4.2 Ph ản ứng của nhóm metylen linh động

N

S

H N O

X= H, 3-Cl, 4-Cl, 4-Br, 4-NO2, 4-OCH3,4-OH

Theo tài liệu [10], các tác giả Dhruva Kumar, Suresh Narwal và Jagir S Sandhu đã tổng hợp các dẫn xuất của rhođanin ở vị tri số 5 nhờ sử dụng chất mang polyetylen glycol (PEG) ở 80o

C Phản ứng xảy ra rất đơn giản, nhanh, và hiệu suất

phản ứng rất cao

Các tác giả Olexandra Roman và Roman Lesyk [11] cũng đã tổng hợp các dẫn

xuất của rhođanin ở vị trí số 5 theo quy trình như sau:

NH2

- HSCH2COOH

S N O

S

HN O

S

HN O

trung ương) Tất cả các hợp chất đều được thử ở nồng độ 10-4 M và được ủ trong vòng 48 giờ Điểm xác định cuối được thực hiện với một loại thuốc nhuộm liên kết protein, sulfo rhodamine B (SRB) Kết quả cho mỗi hợp chất được ghi lại là tỷ lệ

phần trăm tăng trưởng của các tế bào khảo sát được điều trị khi so sánh với các tế bào khảo sát không được điều trị

Trong bài báo [17], các dẫn xuất 2-thioxo-4-thiazoliđin đã được thử nghiệm và

hầu hết trong số chúng thể hiện khả năng kháng u trên bệnh bạch cầu, ung thư thần kinh trung ương, khối u ác tính, ung thư buồng trứng và các dòng tế bào ung thư vú Cũng thực hiện phản ứng ngưng tụ ở nhóm metylen linh động, Sukanta Kamila và các cộng sự [17] cũng đã tiến hành tổng hợp các dẫn xuất rhođanin và khảo sát các

hoạt tính sinh học của chúng Tuy nhiên điểm khác biệt ở đây là các tác giả này đã

sử dụng vi sóng nhằm cải tiến tốc độ phản ứng vì thiết bị lò vi sóng có khả năng

kiểm soát điều kiện phản ứng bởi nhiệt độ, áp suất và thời gian phản ứng

Các phản ứng xảy ra trong lò vi sóng có thời gian ngắn hơn và có hiệu suất cao hơn khi sử dụng bằng các cách gia nhiệt thông thường khác Điều này có ý nghĩa rất quan trọng trong việc tổng hợp nên các hợp chất có hoạt tính sinh học với lượng nhỏ nhằm mục đích làm thuốc

Sơ đồ tổng hợp được mô tả như sau: Từ dẫn xuất của dị vòng 5 cạnh, các tác

giả tiến hành tổng hợp các hợp chất chứa dị vòng 2-thioxothiazoliđin-4-on (23a-c)

X X R

O O

S S

2

22 2 23 2 3 a a c c

Các hợp chất đion (26a-g) chứa dị vòng thiazol được tổng hợp như sau:

Tiến hành phản ứng giữa các hợp chất (23a-c) và (26a-g) trong lò vi sóng,

phản ứng cộng-tách xảy ra tại nhóm metylen của dị vòng 2-thioxo-4-thiazoliđin và cacbonyl của đion, thu được các sản phẩm (27a-w)

X

S O

S

23 a - c

MW (250 psi/200W) EtOH (2 mL)

90oC, 20'

X

S O

Hiệu suất phản ứng tạo thành các sản phẩm (27) được so sánh giữa 2 phương

pháp: thực hiện bằng lò vi sóng và thực hiện bằng cách đun hồi lưu trong 3 giờ ở nhiệt độ 90oC được mô tả trong bảng sau:

B ảng 1.1 So sánh hiệu suất phản ứng bằng 2 phương pháp

N

R3

R2Y

H

Hiệu suất (thực hiện

bằng lò vi sóng)

Hiệu suất (thực hiện

bằng cách đun hồi lưu)

R1 = H, Z = S R1 = R2 = H,

Z = a

R1 = H, Z = S R1 = R2 = H,

Z = b

R1 = H, Z = S R1 = CH3,

Z = c

R1 = H, Z = S R1 = Cl, R2 =

Z = e

R1 = H, Z = S R1=COCH3,

Z = f

R1 = H, Z = S R1=H,

Z = g

Như vậy, các dị vòng thiazoliđin thường có những hoạt tính sinh học nhất định Trong đó, 2-thioxothiazoliđin-4-on có những hoạt tính nổi bật hơn hẳn thiazoliđin-4-on và thiazoliđin-2,4-đion Các hợp chất của 2-thioxothiazoliđin-4-on được mô tả như là những hợp chất có hoạt tính sinh học như kháng khuẩn, kháng

nấm, kháng ung thư rất mạnh Mặt khác các phản ứng tạo thành những dẫn xuất rhođanin cũng dễ thực hiện và cho hiệu suất cũng rất cao Tuy nhiên, các nghiên

cứu cũng cho thấy việc có hay không có cũng như bản chất nhóm thế ở vị trí số 5

ảnh hưởng rất lớn tới hoạt tính của các hợp chất này [9] Từ đó, tổng hợp

3-N-(4-metylphenyl)-2-thioxothiazoliđin-4-on và ngưng tụ chất này với các anđehit thơm

để tạo thành các dẫn xuất

5-benzyliđen-3-N-(4-metylphenyl)-2-thioxothiazoliđin-4-on đã thu hút sự chú ý của chúng tôi

CHƯƠNG II THỰC NGHIỆM

3-N-(4-metylphenyl)-2-thioxothiazolidin-4-on và các dẫn xuất của nó được

tổng hợp từ p-toluidine theo sơ đồ tổng hợp sau:

H H

R

(3a: R=Cl, 3b: R=OH 3c: R=OCH 3 , 3d: R=N(CH 3 ) 3 )

II.2.1 T ổng hợp 3-N-(4-metylphenyl)-2-thioxo-1,3-thiazolidin-4-on (2)

3-N-(4-metylphenyl)-2-thioxothiazolidin-4- on được tổng hợp từ p-toluidine

dựa trên phương pháp tổng hợp các hợp chất

3-N-(2-ankyloxyphenyl)-2-thioxothiazolidin-4-on được mô tả trong tài liệu [9]

II.2.1.1 Phương trình phản ứng

Giai đoạn 1:

Giai đoạn 1: Vừa khuấy vừa cho từ từ dung dịch của 25,68g (0,24 mol)

p-toluiđin trong 25ml etanol vào hỗn hợp của 17,2 mL cacbon disunfua và 36 mL dung dịch amoniac 35% ở 0-10oC trong thời gian khoảng 20 phút Tiếp tục khuấy

hỗn hợp phản ứng trong 1 giờ sau đó để yên hỗn hợp phản ứng trong 30 phút ở nhiệt độ 10-150

C sẽ xuất hiện tinh thể màu vàng (muối amoni

p-tolylđithiocacbamat) Lọc tinh thể tạo ra, rửa bằng ete và dùng ngay muối này cho

phản ứng sau tiếp sau để tổng hợp ra chất (2)

Giai đoạn 2: Vừa khuấy vừa thêm từ từ 23,3 g (0,2 mol) muối natri cloroaxetat vào

dung dịch chứa 38 g (0,19 mol) kết tủa vàng thu được ở trên trong 100 ml nước

lạnh Tiếp tục khuấy hỗn hợp phản ứng trong 2 giờ, sau đó axit hóa hỗn hợp phản ứng bằng axit clohidric đặc Lọc lấy kết tủa màu trắng tách ra, rửa bằng nước rồi kết tinh lại trong etanol

K ết quả: Thu được 24,21 g tinh thể hình vảy, màu vàng xanh có nhiệt độ nóng chảy

167oC Hiệu suất chung qua hai giai đoạn là 45,3%

II.2.2 T ổng hợp các dẫn xuất thioxothiazolidin-4-one (3a-d)

- 1,06 – 1,85 g các andehit thơm (tương ứng 0,01 mol)

- 30mL axit acetic băng

Hòa tan 0,01 mol hợp chất (2) và 0,01 mol andehit thơm trong 30mL axit

acetic băng, thêm 0,015 mol natri acetat rồi đun hồi lưu hỗn hợp phản ứng trong khoảng 4-7 giờ (tùy vào từng loại andehit) Để nguội rồi đổ hỗn hợp phản ứng vào nước đá vụn Lọc lấy chất rắn, rửa bằng nước và kết tinh lại bằng dung môi thích

hợp

K ết quả: Kết quả tổng hợp các dẫn xuất

5-arylidene-3-N-(4-methylphenyl)-2-thioxothiazolidin-4-one được trình bày trong bảng 2.1

Bảng 2.1 Kết quả tổng hợp các dẫn xuất

Hi ệu suất

etanol 199 Tinh thể màu vàng 68,4%

II.3.1 Xác định nhiệt độ nóng chảy

Các hợp chất đã tổng hợp đều là chất rắn Nhiệt độ nóng chảy được đo trên máy FP62 Mettler Toledo tại phòng thí nghiệm Hoá hữu cơ – Khoa Hoá – Trường

ĐH Sư phạm TP Hồ Chí Minh

II.3.2 Ph ổ hồng ngoại (IR)

Phổ hồng ngoại của tất cả các hợp chất đã tổng hợp được ghi trên máy 8400S SHIMADZU dưới dạng viên nén KBr, được thực hiện tại Khoa Hóa – Trường ĐH Sư phạm TP Hồ Chí Minh

FTIR-II.3.3 Ph ổ cộng hưởng từ proton ( 1 H-NMR)

Phổ 1H-NMR của các chất được ghi trên máy Bruker AC 500 MHz trong dung môi DMSO được thực hiện tại Phòng cộng hưởng từ hạt nhân – Viện Hóa học –

Viện Khoa học và Công nghệ Việt Nam, Hà Nội

II.3.4 Ph ổ khối lượng (HR-MS)

Phổ HR-MS của các chất được đo trên máy Bruker micrOTOF-Q 10187 tại Trường Đại học Khoa học Tư nhiên – Đại học Quốc gia Tp Hồ Chí Minh

II.3.5 Ho ạt tính kháng khuẩn

Việc thăm dò hoạt tính kháng khuẩn của các hợp chất (3a-d) được thực hiện

tại Phòng thí nghiệm Vi sinh, Khoa Sinh học, Trường ĐH Sư phạm TP Hồ Chí Minh

Các thí nghiệm khảo sát tính kháng khuẩn với 2 loại khuẩn Echerichia coli và

Bacillus subtilis được tiến hành như sau:

o Nấu môi trường MPA với thành phần như sau: 5 g cao thịt, 5 g Peptone, 5 g NaCl khan, 20 g Agar, 1000 ml nước cất Khuấy đều hỗn hợp đến khi hoà tan hoàn toàn, hấp vô trùng hỗn hợp trong nồi hấp áp suất Đổ hỗn hợp lần lượt lên các đĩa petri trong tủ cấy vô trùng, để yên trong 24 giờ

o Cấy trải vi khuẩn Bacillus subtilis và Escherichia coli lên môi trường MPA

trong đĩa petri Dùng khoan nút chai khoan một lỗ giữa đĩa

o Hút 0,1ml chất ở các nồng độ với nồng độ 1%, 2% cho vào lỗ khoan

o Đặt mẫu trong tủ lạnh từ 4-8 giờ, ủ ở nhiệt độ phòng 24 giờ, sau đó đo đường kính vòng vô khuẩn D-d (mm) Trong đó: D là đường kính vòng vô khuẩn (mm), d là đường kính đường kính vòng vô khuẩn của dung môi (mm)

CHƯƠNG III KẾT QUẢ - THẢO LUẬN

III.1.1 Cơ chế phản ứng

Hợp chất 3-N-(4-metylphenyl)-2-thioxothiazolidin-4-on (2) được tổng hợp từ

p- toluidine trên cơ sở quy trình tổng hợp các hợp chất

3-N-(2-ankyloxyaryl)-2-thioxothiazolidin-4-on được mô tả trong tài liệu [9] Phản ứng xảy ra theo hai giai

đoạn [5,8]: trước tiên, p-toluidine tác dụng với CS2 khi có mặt amoniac để tạo thành

muối amoni p-tolyldithiocacbamat; sau đó muối này đóng vai trò tác nhân

nucleophile thay thế nguyên tử clo trong axit monocloaxetic rồi vòng hóa để tạo thành sản phẩm (2)

Giai đoạn 1: có lẽ đã xảy ra phản ứng cộng nucleophile với tác nhân

nucleophile là nhóm amino trong phân tử p–toluidine như sau:

Do trong tài liệu [9] không mô tả cụ thể quy trình tổng hợp muối amoni

(ankyloxyaryl)dithiocacbamat nên chúng tôi điều chế muối amoni

p-tolyldithiocacbamat phỏng theo quy trình tổng hợp muối amoni

phenyldithiocacbamat được mô tả trong tài liệu [6] Tuy nhiên, do p-toluidine là

chất rắn, ít tan trong nước nên thay vì cho trực tiếp chất này vào dung dịch CS2

trong amoniac, chúng tôi hòa tan chất này trong etanol rồi nhỏ từ từ vào hỗn hợp

phản ứng để phản ứng xảy ra thuận lợi hơn

Hợp chất (2) tạo thành có dạng hình vảy, màu vàng xanh có nhiệt độ nóng

chảy 167o

C, tan tốt trong etanol

III.1.2 Phân tích ph ổ hồng ngoại (IR) và phổ cộng hưởng từ hạt nhân ( 1 NMR)

H-III.1.2.1 Phân tích ph ổ hồng ngoại (IR)

Hình 3.1 Ph ổ hồng ngoại của hợp chất (2)

Trên phổ IR của hợp chất (2) xuất hiện một số hấp thụ tiêu biểu:

• ν = 2849 – 2917 cm-1: đặc trưng cho dao động hóa trị của liên kết C – H no

• ν = 1705 cm-1: đặc trưng cho dao động hóa trị của liên kết C = O

• ν = 1234 cm-1: đặc trưng cho dao động hóa trị của liên kết C = S

Từ kết quả phổ IR của (2), chúng tôi không thấy pic hấp thụ của liên kết

N-H ở trên 3100cm-1 đồng thời thấy xuất hiện pic hấp thụ đặc trưng của liên kết C=O ở 1705 cm-1

và pic hấp thụ đặc trưng của liên kết C = S ở 1234 cm-1 Điều đó cho phép chúng tôi có thể kết luận phản ứng đã xảy ra và chất (2) đã được tổng hợp

III.1.2.2 Phân tích ph ổ cộng hưởng từ hạt nhân ( 1 H-NMR)

Hình 3.2 Ph ổ cộng hưởng từ 1 H-NMR c ủa hợp chất (2)

Phổ 1

H-NMR của hợp chất (2) (xem hình 3.2) cho thấy có tổng cộng 9 proton

được tách thành các tín hiệu có cường độ tương đối 3 : 2 : 2 : 2 phù hợp với công

thức dự kiến của hợp chất (2)

Tín hiệu singlet với cường độ tương đối bằng 3 và độ dịch chuyển δ = 2,5 ppm

được quy kết cho proton H4a của nhóm metyl ở vị trí số 4 của vòng benzen Tiếp

theo là tín hiệu singlet với cường độ tương đối bằng 2H ở độ chuyển dịch δ = 4,37

ppm được quy kết cho các proton H7ở vòng thiazoliđin

Trên phổ đồ còn xuất hiên 2 tín hiệu doublet với cường độ tương đối bằng 2H

trong khoảng 7,120 – 7,328 ppm là vùng tín hiệu đặc trưng của các proton trong vòng thơm chỉ có thể là tín hiệu của các cặp proton (H2, H6) và (H3, H5) Mà nhóm

CH3 ở vị trí 4a gây ra hiệu ứng cảm ứng dương làm cho mật độ electron tại các vị trí 3, 5 tăng lên, do đó, tín hiệu của H3

, H5 sẽ dịch chuyển về trường mạnh Từ đó, tín hiệu doublet với độ chuyển dịch 7,12 ppm ứng với cường độ tương đối bằng 2

được quy kết cho H3

, H5 (J = 8,5 Hz) và tín hi ệu doublet còn lại có độ chuyển dịch

7,31 ppm cùng với cường độ tương đối bằng 2 được quy kết cho H2