tổng hợp và chuyển hoá 4 amino 5 {(4,6 dimethylpyrimidin 2 yl)sulfanylmethyl} 1,2,4 triazole 3 thiol

LỜI MỞ ĐẦU Cùng với sự phát triển của hóa học hữu cơ nói chung, từ lâu các hợp chất dị vòng đã được nghiên cứu và ứng dụng trong nhiều ngành khoa học kỹ thuật, mang lại nhiều lợi ích cho

B Ộ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO TRƯỜNG ĐẠI HỌC SƯ PHẠM THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH



Chuyên ngành: Hóa H ữu Cơ

ĐỀ TÀI

Người hướng dẫn khoa học: Th.S LÊ TH Ị THU HƯƠNG

TS NGUY ỄN TIẾN CÔNG

Sinh viên th ực hiện: NGUY ỄN THỊ THỤC OANH

M ỤC LỤC

L ỜI MỞ ĐẦU 5

CHƯƠNG I TỔNG QUAN 7

I.1 Pyrimidine 7

I.1.1 Cấu tạo 7

I.1.2 Một số phương pháp tổng hợp dị vòng pyrimidine 8

I.1.3 Các dẫn xuất sulfanyl của pyrimidine 10

I.1.4 Tính chất hóa học 11

I.1.5 Hoạt tính sinh học của vòng pyrimidine 13

I.2 Giới thiệu về 4-amino-1,2,4-triazole-3-thiol/thione và dẫn xuất 15

I.2.1 Đặc điểm cấu tạo 15

I.2.2 Một số phương pháp tổng hợp 4-amino-1,2,4-triazole-3-thiol/thione 16

I.2.3 Một số hoạt tính sinh học của 4-amino-1,2,4-triazole-3-thiol/thione 19

I.3 Một số phản ứng chuyển hoá của 4-amino-1,2,4-triazole-3-thiol/thione 21

I.3.1 Phản ứng ở nhóm -SH 21

I.3.2 Phản ứng ở nhóm -NH2 22

I.3.3 Phản ứng đồng thời ở hai nhóm –NH2 và -SH 23

CHƯƠNG II THỰC NGHIỆM 32

II.1 Sơ đồ thực nghiệm 32

II.2 Tổng hợp 4,6-dimethylpyrimidin-2-thiol/thione (N1) 32

II.3 Tổng hợp 2-[(4,6-dimethylpyrimidin-2-yl)sulfanyl]acetohydrazide (N3) 33

II.3.1 Tổng hợp ethyl [(4,6-dimethylpyrimidin-2-yl)sulfanyl]acetate (N2) 33

II.3.2 Tổng hợp 2-[(4,6-dimethylpyrimidin-2-yl)sulfanyl]acetohydrazide (N3) 35 II.4 Tổng hợp 4-amino-5-{[(4,6-dimethylpyrimidin-2-yl)sulfanyl]methyl}-1,2,4-triazole-3-thiol (N4) 35

II.4.1 Tổng hợp kali thiosermicarbazate (N4’) 36

II.4.2 Tổng hợp 4-amino-5{[(4,6-dimethylpyrimidin-2-yl)sulfanyl]methyl}-1,2,4-triazole-3-thiol (N4) 36

II.5 Tổng hợp các dẫn xuất chứa dị vòng thiadiazepine (N5, N6, N7) 37

II.5.1 Tổng hợp N5 (X:-H) 37

II.5.2 Tổng hợp N6 (X:-Cl) 38

II.5.3 Tổng hợp N7 (X:-CH3) 39

II.6 Xác định tính chất 41

II.6.1 Xác định nhiệt độ nóng chảy 41

II.6.2 Phổ hồng ngoại (IR) 41

II.6.3 Phổ cộng hưởng từ proton (1H-NMR) 41

II.6.4 Hoạt tính kháng khuẩn 41

CH ƯƠNG III KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN 43

III.1 Tổng hợp 4,6-dimethylpyrimidin-2-thiol/thione (N1) 43

III.1.1 Cơ chế phản ứng 43

III.1.2 Phân tích phổ hồng ngoại 44

III.2 Tổng hợp Tổng hợp 2-[(4,6-dimethylpyrimidin-2-y)lsulfanyl]acetohydrazide (N3) 44

III.2.1 Tổng hợp ethyl 2-(4,6-dimethylpyrimidin-2-ylsulfanyl)acetate (N2) 44

III.2.2 Tổng hợp 2-[(4,6-dimethylpyrimidin-2-yl)sulfanyl]acetohydrazide (N3) 46 III.3 Tổng hợp 4-amino-5-{[(4,6-dimethylpyrimidin-2-yl)sulfanyl]methyl}-1,2,4-triazole-3-thiol/thione (N4) 48

III.3.1 Tổng hợp kali thiosemicarbazate (N4’) 48

III.3.2 Tổng hợp 4-amino-5-{[(4,6-dimethylpyrimidin-2-yl)sulfanyl]methyl}-1,2,4-triazole-3-thiol/thione (N4) 48

III.4 Tổng hợp các hợp chất chứa dị vòng thiadiazepine N5, N6 N7 52

III.4.1 Cơ chế phản ứng 52

III.4.2 Phân tích phổ hồng ngoại 54

III.4.3 Phân tích phổ cộng hưởng từ H1 -NMR 55

III.4.4 Kết quả khảo sát hoạt tính sinh học 61

CHƯƠNG IV KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT 62

CHƯƠNG V TÀI LIỆU THAM KHẢO 64

DANH M ỤC CÁC BẢNG



B ảng 1.1 Kết quả khảo sát khả năng kháng khuẩn của hợp chất (25) 20

B ảng 1.2 Kết quả khảo sát khả năng kháng khuẩn, kháng nấm của hợp chất (26) 21

B ảng 1.3 Kết quả khảo sát khả năng kháng khuẩn của hợp chất 3a-e, 4a-e 27

B ảng 1.4 Kết quả khảo sát khả năng kháng nấm của hợp chất 3a-e, 4a-e 28

B ảng 1.5 Kết quả khảo sát khả năng kháng nấm của các hợp chất tổng hợp 29

B ảng 1.6 Khả năng kháng nấm của chất chất chuẩn (fluconazole) 29

B ảng 2.1: Tính chất vật lý các hợp chất trong quy trình thực nghiệm 41

B ảng 3.1 Pic hấp thụ tiêu biểu trên phổ hồng ngoại của các hợp chất 60

B ảng 3.2 Các tín hiệu trên phổ 1 H-NMR c ủa các hợp chất tổng hợp 60

B ảng 3.3 Kết quả khảo sát hoạt tính sinh học 61

DANH M ỤC HÌNH VẼ  Hình 3.1: Ph ổ hồng ngoại của hợp chất N 1 44

Hình 3.2: Ph ổ hồng ngoại của hợp chất N 3 47

Hình 3.3: Ph ổ hồng ngoại của hợp chất N 4 50

Hình 3.4: Ph ổ 1 H-NMR c ủa hợp chất N 4 51

Hình 3.5 Ph ổ IR của hợp chất N 5 , N 6 , N 7 54

Hình 3.6 Ph ổ 1 H-NMR c ủa hợp chất N 5 55

Hình 3.7 Ph ổ 1 H-NMR c ủa hợp chất N 6 57

Hình 3.8 Ph ổ 1 H-NMR c ủa hợp chất N 7 58

LỜI MỞ ĐẦU

Cùng với sự phát triển của hóa học hữu cơ nói chung, từ lâu các hợp chất dị vòng đã được nghiên cứu và ứng dụng trong nhiều ngành khoa học kỹ thuật, mang

lại nhiều lợi ích cho con người Nhiều công trình nghiên cứu đã được công bố

chứng tỏ sự quan tâm của các nhà khoa học đối với hợp chất dị vòng Nhờ đó mà các hợp chất dị vòng ngày càng hiện diện nhiều hơn trong các lĩnh vực của đời

sống, góp phần cải thiện chất lượng cuộc sống không ngừng tốt đẹp hơn

Các dẫn xuất chứa dị vòng pyrimidine là những hợp chất quan trọng giữ vai trò trong quá trình chuyển hóa sinh học trong cơ thể người Bên cạnh đó, dị vòng pyrimidine còn thể hiện khả năng kháng nấm, vi khuẩn, điều trị ung thư, hạ sốt… Các dẫn xuất của 4-amino-1,2,4-triazole-3-thiol/thione thể hiện nhiều đặc tính sinh học với phổ rộng, kháng được nhiều loại nấm, vi khuẩn; có khả năng chống viêm, kích thích sinh trưởng…

Các dẫn xuất chứa dị vòng 1,3,4-thiadiazepine đã thể hiện tiềm năng to lớn đối ngành y học với nhiều đặc tính sinh học quý báu, kháng mạnh với nhiều loại vi trùng, nấm Ngoài ra, dị vòng này còn thể hiện nhiều đặc tính dược lí, là một thành

phần quan trọng để điều chế những loại thuốc chống những căn bệnh nguy hiểm:

chống HIV, chống co giật, kháng siêu vi, kháng u, chống loạn nhịp tim, chống trầm

cảm, an thần …

Vì những đặc tính sinh học quý báu kể trên chúng tôi chọn đề tài “Tổng hợp và chuyển hóa 4-amino-5-{[(4,6-dimethylpyrimidine-2-yl)sunfanyl]methyl}-1,2,4-triazole-3-thiol”

Mục tiêu đề tài:

1 Tiến hành tổng hợp hợp chất yl)sunfanyl]methyl}-1,2,4-triazole-3-thiol

4-amino-5-{[(4,6-dimethylpyrimidine-2-2 Chuyển hóa yl)sunfanyl]methyl}-1,2,4-triazole-3-thiol với các dẫn xuất 2-chloroquinoline-3-carbandehyde để tạo thành các dẫn xuất chứa dị vòng thiadiazepine

4-amino-5-{[(4,6-dimethylpyrimidine-2-3 Xác định tính chất vật lý và phân tích cấu trúc phân tử bằng các phương pháp phổ IR, 1H-NMR của các hợp chất đã tổng hợp

4 Thăm dò hoạt tính sinh học của các hợp chất chứa dị vòng thiadiazepine

đã tổng hợp được

CHƯƠNG I TỔNG QUAN

I.1 Pyrimidine

I.1.1 C ấu tạo

Khi thay thế hai nhóm CH ở vị trí số 1 và số 3 trong phân tử benzene bằng các nguyên tử N ta được dị vòng pyrimidin:

Pyrimidine đơn giản nhất có công thức phân tử: C4H4N2 và có công thức cấu

tạo:

Pyrimidine là một trong ba đồng phân diazine-piridazine, pyrimidine và pirazine Pyrimidine than gia vào các hợp chất giữ vai trò quan trọng trong quá trình chuyển hóa sinh học Nó cũng là bộ khung của phân tử uracil, thymine và cytosine

Những phân tử này nằm trong thành phần các nucleotide và acid nucleic

Tính đối xứng phân tử, độ dài và góc của các liên kết, mật độ electron trên mỗi nguyên tử trong dị vòng pyrimidine thay đổi nhiều so với vòng benzene Tuy nhiên, trong dị vòng pyrimidine vẫn có trục đối xứng qua hai nguyên tử C số 2 và số 5 (trục đối xứng 2,5) Phân tử 4,6-dimethylpyrimidine cũng vẫn chứa trục đối xứng 2,5 Phân tử pyrimidine có chứa hệ thống 6 electron π trong vòng, nhưng được phân

bố không đều trên các đỉnh, các giá trị về độ dài các liên kết C-C và C-N, góc hóa

trị và mật độ electron trên các nguyên tử C và N như sau [23]:

N N

1

2

3 4 5

1,41Ao1,36Ao

N

N 118,6 o 129,7 o

+0,007 +0,054

Mật độ electron Góc liên kết

1 2 3

4 5

6

Trên phổ tử ngoại của vòng pyrimidine có hai cực đại hấp thụ tại các bước sóng

243 và 298nm [35] Trên phổ hồng ngoại, pic đặc trưng cho vòng pyrimidine

thường xuất hiện ở 1570, 1467, 1402cm-1 Trong khi đó, trên phổ cộng hưởng từ hạt nhân giá trị độ chuyển dịch hóa học (δ, ppm) của các proton và carbon như sau [16]:

N

N 9,2

8,6

7,1

N 158,0

156,4 121,4 156,4

Về mặt cấu trúc, pyrimidine giống pyridine nên có nhiều tính chất giống pyridine nhưng do sự hiện diện của hai dị tố âm điện nên phân tử có tính phân cực hơn pyridine Chẳng hạn, pyrimidine có momen lưỡng cực là 2.42D (so với momen lưỡng cực của pyridine là 2,2D)có cấu trúc cộng hưởng như sau:

N

N1

2 3 4

5

N

2 3 4 5

N N

N

N

N N

Từ các công thức cộng hưởng trên, chúng ta thấy rằng sự thế electrophile xảy ra

ở vị trí số 5 do vị trí số 5 có mật độ e cao

I.1.2 M ột số phương pháp tổng hợp dị vòng pyrimidine

Phương pháp được ứng dụng thông thường và phổ biến trong quá trình tổng

hợp vòng pyrimidine là cho nóng chảy hỗn hợp của hai cấu phần sau: một hợp phần

chứa bộ khung ba nguyên tử carbon, thường là hợp chất 1,3-dicarbonyl như dialdehyde, 𝛽-keto ester, 𝛽-keto nitrile hay ester của acid malonic… Hợp phần thứ hai là các hợp chất kiểu diamine (chứa nhóm –N-C-N ) như urea, thiourea, amidine hay guanidine [17]

𝛽-Độ chuyển dịch hóa học

c ủa các proton

Độ chuyển dịch hóa học của các nguyên t ử cacbon

H2SO4 d -H2O,-CO 2

OH H

O O

NH2-CO-NH2

H2SO4, 900C, -H 2 O

N H NH O

O

acid f romyl acetic uracil

55% acid malic

POCl3

N N Cl

Cl Cl

3H2/Pd-C

N N

Phương pháp thứ hai dùng tổng hợp vòng pyrimidine là sự tương tác của hợp

chất β-dicarbonyl với formamide ở nhiệt độ cao[17]:

CH=CH-CH2(OC2H5)2 + 2NH2-CHO HCOONH4/H2O

180-1900C, 2h

N N

65%

Theo phương pháp này cho phép nhận được vòng pyrimidine không chứa nhóm thế

ở vị trí 2 Nhưng cơ chế của phản ứng này hoàn toàn không rõ ràng

I.1.3 Các d ẫn xuất sulfanyl của pyrimidine

Dẫn xuất sulfanyl của vòng pyrimidine là một trong các dẫn xuất quan trọng do

khả năng tạo phức tốt với nhiều ion kim loại, có khá nhiều phương pháp để tổng

hợp dẫn xuất này Hiện tượng tautomer hóa đối với các dẫn xuất sulfanyl cũng là

vấn đề được nhiều nhà nghiên cứu quan tâm Năm 1990, S Stoyanov đã nghiên cứu quá trình tautomer hóa của 2-sulfanylpyrimidine Trong đó, tác giả đã nghiên cứu tính chất phổ của các dạng tautomer Đồng thời cũng nghiên cứu sự ảnh hưởng của dung môi (ethanol, nước và dioxane), ảnh hưởng của nhiệt độ, quá trình cô cạn cũng như bức xạ của ánh sáng mặt trời tới cân bằng tautomer [32] Năm 2003, Raul Martos đã nghiên cứu quá trình tautomer hóa của 2-sulfanyl-4,6-

dimethylpyrimidine nhờ lý thuyết lượng tử Kết quả tính toán khá phù hợp với số

liệu mà các tác giả trước đó đưa ra [31] Cũng trong năm 2003, M S Masoud đã nghiên cứu ảnh hưởng của pH đến quá trình ion hóa của phân tử [11]:

H3C

H3C HCl

phản ứng khá lâu (tài liệu [27] thực hiện phản ứng trong 16 ngày), khi chuyển từ

muối chlorohydrate sang dạng tự do nếu dùng KOH (hoặc NaOH) rắn sẽ làm biến

chất sản phẩm do phản ứng tỏa nhiệt mạnh Theo tài liệu [35], các tác giả Trần

Quốc Sơn và Phạm Quốc Toản đã cải tiến bằng cách sử dụng xúc tác Al2O3 và dùng K2CO3 rắn để trung hòa HCl khi chuyển hóa từ dạng muối sang dạng tự do

nhằm làm giảm thời gian phản ứng và tăng hiệu suất Vì vậy, đây là phương pháp được chọn khi thực hiện tổng hợp 4,6-dimethypyrimidine-2-thiol trong quá trình

Vòng pyrimidine tác dụng với tác nhân alkyl hóa để tạo muối base nitơ bậc bốn,

phản ứng phụ thuộc khá nhiều vào hiệu ứng electron của các nhóm thế của phân tử

I.1.4.1 Ph ản ứng oxi hóa

Dị vòng pyrimidine khá bền vững với tác dụng của các chất oxi hóa Tuy nhiên,

dưới tác dụng của các chất oxi hóa mạnh nó có thể chuyển thành mono- hoặc

di-N-oxide

N

N

N N

I.1.4.2 Ph ản ứng thế electrophile (SE )

Trong phản ứng thế electrophile (SE), khả năng phản ứng của pyrimidine kém hơn pyridine và nhất là so với benzene Nguyên nhân do sự có mặt của hai nguyên

tử N lai hóa sp 2 Nhưng nếu trên vòng có gắn các nhóm hoạt hóa mạnh như hydroxy hay amino thì lúc đó có thể thực hiện sự thế electrophile

H2O

+

I.1.4.3 Ph ản ứng thế nucleophile (SN )

Phản ứng nucleophile có thể xảy ra ở các vị trí ortho hay para đối với dị tố nitơ

trong vòng Nhưng các dữ kiện thực nghiệm cho thấy sự thế nucleophile các nguyên

tử halogen liên kết trực tiếp với vòng pyrimidine ở vị trí para dễ dàng hơn ở vị trí

Cl

Cl

CH3OH

Hydro của nhóm methyl có trên vòng pyrimidine ở các vị trí 2 và 4 có tính acid

và nhóm này dễ ngưng tụ với các chất có nhóm carbonyl

CH3

ZnCl2

CH=CH-C6H5

I.1.5 Ho ạt tính sinh học của vòng pyrimidine

Vòng pyrimidine có trong thành phần của nhiều hợp chất thiên nhiên, đặc biệt

nó tham gia vào thành phần các hệ thống hai vòng loại purine và pteridine.[17]

N

N

N N

Pteridine

N

H N

Prine

Trong thiên nhiên cũng thường gặp các hợp chất chứa vòng pyrimidine không ngưng tụ như axit orotic (vitamin B13), thiamine (vitamin B1), hay một vài chất kháng sinh…

(Sản phẩm thế

ở vị trí số 4)

là chủ yếu)

COOH OH

H NH O

O N

H N

NH2

O

H3C

Vòng pyrimidine còn có mặt trong hợp chất 5-bromouracil, một tác nhân hóa

học gây đột biến mạnh và được sử dụng trong lĩnh vực đột biến tế bào Ví dụ, khi thay thế một base nitơ nào đó trong acid nucleic mẫu thì gây ra sự thay đổi các tính

chất di truyền Giá trị của những đột biến đó khó mà đánh giá hết được Bên cạnh

đó, 5-florouracil được dùng làm chất chống ung thư mà không gây phản ứng phụ Ngoài ra, nó còn được dùng đồng thời với sự chiếu xạ các khối u trong cơ thể Các

dẫn xuất 5-hidroximethyl-4-methyluracil (pentoxyl) và 4-methyluracil (metaxyl) có tác dụng chống sốt mạnh Ngoài ra, các thuốc gây ngủ có cấu tạo là dẫn xuất của dị vòng pyrimidine, chẳng hạn “Veronal”, “Liuminal”.[17]

Đặc biệt, pyrimidine còn được dùng để tổng hợp nên nhiều loại dược phẩm, nông dược…[23]

 Idoxuridine dùng làm thuốc chữa bệnh đau mắt, AZT dùng chữa bệnh AIDS

N NH

sulfadiazine

I.2 Gi ới thiệu về 4-amino-1,2,4-triazole-3-thiol/thione và dẫn xuất

I.2.1 Đặc điểm cấu tạo

H2N

Tác giả [9, 21] cũng đã chứng minh được sự hỗ biến xảy ra ở các dẫn xuất aryl-1,2,4-triazole-5-thione:

4-amino-3-Ar

N N

Ar

NH N

Ar =

N N

Phổ hồng ngoại của 4-amino-3-[3,5-dimethyl-1-(4-nitrophenyl)-1H-pyrazol-4-yl)]

methylen-1,2,4-triazole-5-thiol có vân hấp thụ đặc trưng cho liên kết N – H ( ở vùng

3350-3450 cm-1) và C=S (ở 1180 cm-1) Đồng thời, trên phổ 1

H-NMR cũng xuất hiện tín hiệu

rộng của proton trong nhóm SH tại 10,9-11,1 ppm Điều này chứng tỏ sự tồn tại đồng thời

của hai dạng hỗ biến trên

Trên phổ hồng ngoại của 4-amino-3-tolyloximethyl-1,2,4-triazole-5-thione, sự có mặt

của các vân hấp thụ đặc trưng cho dao động hóa trị của liên kết N-H ở 3152 và 3150 cm-1

, các vân có cường độ khá mạnh ở vùng 1319-1290 cm-1

của nhóm C=S cùng với những vân hấp thụ cường độ yếu ở vùng tần số 2600-2500 cm-1đặc trưng cho dao động hóa trị

của nhóm –SH chứng tỏ có hai dạng hỗ biến cùng tồn tại

I.2.2 M ột số phương pháp tổng hợp 4-amino-1,2,4-triazole-3-thiol/thione

I.2.2.1 T ừ thiocarbohydrazide

Một số dẫn xuất 4-amino-1,2,4-triazole-3-thiol/thione được tổng hợp bằng cách

đun hồi lưu hoặc đun nóng chảy acid carboxylic với thiocarbohydrazide (5) theo sơ

đồ sau [4]:

N H

H2N

N H

N R

N N

R

NH2

SH

NH2O

O

+ (5)

R = H, CH3, CH3CH2, C3H7,CH2C6H5, C6H5

I.2.2.2 T ừ hydrazide của acid carboxylic

Phương pháp tổng hợp Hoggarth: đi từ chất đầu là hydrazide của acid carboxylic, sau đó tác dụng với carbon disulfide trong EtOH/KOH để chuyển thành dithiocarbazate Từ dithiocarbazate có thể ngưng tụ vòng trực tiếp bằng cách cho tác dụng với hydrazine hoặc gián tiếp tác dụng với CH3I rồi đóng vòng Hydrazine được sử dụng để đóng vòng 1,2,4-triazole do tính đơn giản, nguyên liệu dễ tìm, hiệu

suất cao nên phương pháp này được nhiều tác giả sử dụng Phương pháp này được

thực hiện theo sơ đồ sau [10,34,36]:

NH2NH2

Adamantane-1-carbohydrazide (6) được ngưng tụ với carbon disulfide trong ethanol và KOH cho ngay sản phẩm kali acylhydrazine dithioformate (7) Sau đó, đóng vòng (7) với hydrazine hydrate (dư) cho hợp chất sản phẩm (8) [20]

NH-NH2

O

CS2, KOHEtOH

HN O

N H

KS

S

NH2-NH2

NH N

Đặc biệt, theo tài liệu [29], sau khi đun hồi lưu kali dithiocarbazate (9) với

hydrazine trong dung môi ethanol người ta thu được một hỗn hợp sản phẩm gồm

4-amino-1,2,4-triazole-5-thione (10) và 1,3,4-oxadiazoline-5-thione (11)

O

N H

NH N

+

NH2NH2EtOH

(9)

(10)

(11)

Tổng quát, theo tài liệu [29], khi đi từ hydrazide của acid carboxylic người ta đã

tổng hợp được các dẫn xuất aminotriazole sau (12÷22):

4 C C6H5OCOCHH2C6H4

4,, 44 CC6H5SSOO2C6H4

NH N

N N

S

NH N

H3C

H H2N

N

N N

N

NH N

Ph

NH2S

O

N

NH N

NH2

S N

N N

Trong nghiên cứu, một phương pháp có hiệu suất cao để tổng hợp dẫn xuấ

4-amino-1,2,4-triazole-3-thiol/thione (24) là đi từ 1,3,4-oxadiazole-5-thione (23), qua

phản ứng với hydrazine hydrat [2]

Hợp chất 4-amion-1,2,4-triazole-3-thiol/thione và dẫn xuất đều mang đặc tính sinh học thể hiện ở diện rộng bao gồm kháng khuẩn, kháng nấm, kháng virus, kháng viêm, chống co giật, chống trầm cảm, hạ huyết áp, giảm đau và hạ đường huyết [28] Nhiều nghiên cứu hiện nay về hợp chất 4-amino-1,2,4-triazole-3-thiol/thione và dẫn xuất của nó được tiến hành nhằm hướng đến các cách tổng hợp

với hiệu suất cao và phát hiện thêm nhiều đặc tính mới của dị vòng quan trọng này cùng với dẫn xuất của chúng

Theo tài liệu [33], hợp chất (25) được tổng hợp theo sơ đồ bên dưới và tìm hiểu

về hoạt tính sinh học Thí nghiệm được tiến hành với năm loại vi khuẩn, chất chuẩn được chọn để so sánh là kháng sinh Ciproflaxin Kết quả trình bày ở bảng 1.1

NO2

N

N N N

N N

O S-HN-C=HN-HN

B ảng 1.1 Kết quả khảo sát khả năng kháng khuẩn của hợp chất (25)

Từ bảng số liệu ta thấy, so với chất chuẩn là kháng sinh Ciproflaxin thì hợp chất

(25) đều kháng tốt (trên 70%) với các vi khuẩn thử nghiệm

Salmonella typhi

Salmonella paratyphi E.coli

Cipro

Theo tài liệu [3], hợp chất (26) được tổng hợp và khảo sát hoạt tính sinh học

Kết quả được thể hiện ở bảng sau:

N

N N

SH

H2N

(26)

B ảng 1.2 Kết quả khảo sát khả năng kháng khuẩn, kháng nấm của hợp chất (26)

Hợp chất Nồng độ Vi khuẩn Gram dương Vùng ức chế (mm) Vi khuẩn Gram âm

E.faecalis S.aureus E.coli K.pneumonia

(Cerftriaxon, Amoxicilline-thu ốc kháng sinh; Fluconazole-thuốc kháng nấm)

Từ bảng số liệu ta thấy hợp chất khảo sát (26) có khả năng kháng tốt hơn kháng

sinh Amoxciline trên cả bốn loại vi khuẩn So với kháng sinh Cerftriaxon, hợp chất

(26) thể hiện khả năng kháng đạt trên 80% Với khả năng kháng tốt như thế, hợp

chất (26) là một đối tượng nhiều triển vọng để điều chế thuốc

I.3 M ột số phản ứng chuyển hoá của 4-amino-1,2,4-triazole-3-thiol/thione

I.3.1 Ph ản ứng ở nhóm -SH

Theo tài liệu [22], các giả Trần Quốc Sơn, Lê Thanh Sơn, Ngô Đại Quang, Nguyễn Tiến Công cho (27) phản ứng với C2H5I thì thu được (28)

O N

N N

Theo tài liệu [1], tác giả đã tổng hợp được các dẫn xuất thế trên lưu huỳnh bằng

cách cho (29) tác d ụng với ClCOOEt và ClCOOH thu được hai sản phẩm (30) và (31)

N

N N Ph

Ph

NH2

SH

N N

N

N N Ph

S

NH

CN

NC

I.3.2.2 Ph ản ứng acyl hoá

Theo tác giả [1, 5], khi acyl hoá các hợp chất (32), (34) thu được các sản phẩm

N N

CH3

N

N N SH NH

N Ph

Ph HN S

(35) (34)

COR

R = Me, PhRCOCl

Dioxane

I.3.2.3 Ph ản ứng ngưng tụ

Theo tài liệu [18] tác giả Nguyễn Tiến Công, Bùi Thị Thùy Linh đã thu được

sản phẩm ngưng tụ (36) theo sơ đồ sau:

SH

N CH-Ar

(36)

Ar = 4-ClC6H4, 4-CH3O C6H4, 4-NO2C6H4, 2-HO-5-BrC6H3, 2-HO-5-IC6H3.

I.3.3 Ph ản ứng đồng thời ở hai nhóm –NH 2 và -SH

I.3.3.1 Ph ản ứng tạo thành dị vòng 1,3,4-thiadiazine

Theo tài liệu [15], dị vòng 1,3,4-thiadiazine (38) đươc tổng hợp từ

Theo tài liệu [18], Nguyễn Tiến Công và cộng sự cũng thu được các

[1,2,4]triazolo[3,4- b][1,3,4]thiadiazine (39), (40) theo sơ đồ sau:

SCH2 N

N N

N

S N

N

S N

Theo tài liệu [1], khi thực hiện phản ứng giữa (41) với chloro acetonitrile và

natri acetat trong ethanol thu được sản phẩm

6-amino-3-(1,3-diphenyl-1H-pyrazol-4-yl)-7H-[1,2,4]triazolo[3,4-b][1,3,4]thiadiazine (42) với hiệu suất 90% Trong khi

đó, cho (50) tác dụng với chloroacetone và α–bromoacetophenone trong dung môi etanol thu được triazolo[3,4-b][1,3,4]thiadiazines (43)

N N Ph

Ph

N

H N N

NH2

S

ClCH2CN NaOAc/EtOHN

N Ph

Ph

N

H N N

N S

NH2

RCOCH2X NaOAc/EtOH

N S

I.3.3.2 Ph ản ứng tạo dị vòng 1,3,4- thiadiazepine

Theo tài liệu [20], tách HBr của RCOCHBrCHBrR1 thu được các bromochalcone, tiếp tục cho tham gia phản ứng với triazole tương ứng trong dung môi ethanol/KOH cho ra sản phẩm là triazolothiadiazepine (44)

Tác giả ở tài liệu [1] đã giới thiệu ba sản phẩm chứa dị vòng

1,3,4-thiadiazepine (46)-(48) S ản phẩm được tổng hợp khi thực hiện phản ứng giữa dẫn

xuất của 4-amino-1,2,4-triazole-3-thione (45) với ethoxymethylenemalonitrile, ethyl

ethoxymethylenecyanoacetate và benzoyl acetonitrile trong ethanol

N N Ph

Ph N

N N

N S

Ph

NH2

PhCOCH2CN EtOH

N N

Ph N

N N

N S

Ph

Ph

NH 2

EtOCH=CCN(CO 2 Et) EtOH

Ph

Ph

CO 2 Et

(46) (47)

(48)

CN

Các hợp chất (46), (47), (48) được khảo sát khả năng kháng virus trên cytotoxicy (tế

bào bị viêm nhiễm) Kết quả cho thấy ba hợp chất đều có khả năng ức chế tế bào viêm nhiễm gây ra do vesicular stomatitis virus, Coxsackie virus B4 virus,

respiratory syncytial virus, parainfluenza-3 virus, reovirus-1, ivirus, Punta Toro

virus, herpes simplex virus-1 (KOS), herpes simplex virus-2 (G) và vaccinia virus

Theo tài liệu [7], Tiwari Nirupama và cộng sự đi từ

4-amino-5-mercapto-1,2,4-triazole (49) và acetylacetone thực hiện phản ứng đóng vòng thu được sản phẩm

1,2,4-triazolo [3,4-b][1,3,4]thiadiazepine (50)

N

N N

N S

(51) tác d ụng với 4-amino-5-phenyl-4H-1,2,4-triazole-3-thiol (52) Hai chất được

hòa trộn với khoáng montmorillonit, cho vào cốc Hỗn hợp được đặt dưới sóng vi

ba, thời gian chiếu xạ từ 15-20 phút Dị vòng tạo thành do sự thế nucleophile giữa nhóm –SH vào vòng triazole, song song đó là sự ngưng tụ giữa nhóm –NH2 và nhóm C=O của vòng pyrazole dưới tách dụng của sóng vi ba Sản phẩm tách ra đổ vào cốc đá, khuấy đều, lọc, làm khô Sản phẩm kết tinh trong ethyl acetate Quy trình được minh họa theo sơ đồ sau:

H2N

R1

montorillonite K 10 15-20 min MW, P-2

N N

R1

R=H, OH, NO 2 , OCH3, Cl, Br R1=H, Cl

Tương tự, tác giả ở tài liệu [12] cũng giới thiệu phương pháp tổng hợp dị vòng 1,3,4-thiadiazepine từ 1,2,4-triazole dưới tác dụng của vi sóng theo sơ đồ sau:

HC C O

C6H4-X

MWI Basic Alumina

Các hợp chất tổng hợp theo quy trên được khảo sát hoạt tính kháng khuẩn và kháng

nấm Kết quả cho thấy, các hợp chất đều thể hiện khả năng kháng tốt với các loại vi khuẩn và nấm được chọn làm thí nghiệm Giá trị được trình bày ở bảng 1.3 và 1.4

B ảng 1.3 Kết quả khảo sát khả năng kháng khuẩn của hợp chất 3a-e, 4a-e

N N

N

S

N N R''

R' R

3c:

3d:

3e:

3f : 3g:

3h:

3i:

Tiến hành kiểm tra hoạt tính sinh học của sản phẩm Thí nghiệm được tiến hành với

ba loại nấm Kết quả thí nghiệm được trình bày ở bảng 1.5

B ảng 1.5 Kết quả khảo sát khả năng kháng nấm của các hợp chất tổng hợp

Các kết quả thu được thể hiện bốn hợp chất chứa dị vòng thiadiazepine đều kháng

tốt với các loại nấm được chọn trong thí nghiệm

Qua một số khảo sát hoạt tính sinh học, dị vòng 1,3,4-thiadiazepine đã cho thấy

khả năng kháng mạnh với nhiều loại vi trùng, nấm Ngoài ra, dị vòng này còn thể

hiện nhiều đặc tính dược lí, là một thành phần quan trọng để điều chế những loại thuốc chống những căn bệnh nguy hiểm: chống HIV, chống co giật, kháng siêu vi, thuốc chống loạn nhịp tim, thuốc an thần, kháng u, chống trầm cảm… Do đó dị vòng 1,3,4-thiadiazepine là đối tượng được các nhà khoa học quan tâm nghiên cứu

với mong muốn tìm ra nhiều phương pháp tổng hợp mang lại hiệu suất cao và khám phá thêm những đặc tính quý báu của dị vòng này

Dị vòng 1,3,4-thiadiazepine có thể được tổng hợp không xuất phát từ dị vòng 1,2,4-triazole Một số kết quả tổng hợp như vậy đã được đề cập đến trong tài liệu [7]

Dị vòng quinoline thiadiazepine (53) được tổng hợp bởi R.Gururaja và cộng sự

bằng phản ứng ngưng tụ giữa 2-chloro-6-quinoline-3-carboxalhehyde với thiocarbohydrazide với dung môi pyridine

HN

NH2S

O

CH3

NH2

(54)

Tương tự, Brukstus A đã tổng hợp được benzimidazo [2,1-b] pyrimido

Cl SMe

N N S

(55)

 Thực hiện phản ứng giữa ClCH2CH2COOH và PhNHNHCSNH2 trong AcOH

chứa NaOH đun hồi lưu xảy ra sự đóng vòng tạo thành sản phẩm

O

H3C

H2N

(56)

CHƯƠNG II THỰC NGHIỆM

II.1 Sơ đồ thực nghiệm

Hợp chất triazole-3-thiol/thione và các dẫn xuất chứa dị vòng thiadiazepine được tổng hợp theo sơ đồ sau:

H2N

SH N

2 giờ Để nguội, lọc tinh thể tạo ra và rửa với ethanol lạnh (chất rắn ở dạng tinh thể

màu vàng thu được là muối của N 1 với HCl) Hòa tan lượng muối N 1 thu được vào nước nóng (khoảng 100ml), để nguội, thêm dần từng lượng nhỏ K2CO3 dạng bột (pH ~ 7-8) thấy xuất hiện lại kết tủa Lọc kết tủa, kết tinh trong nước

II.3.1 T ổng hợp ethyl [(4,6-dimethylpyrimidin-2-yl)sulfanyl]acetate (N 2 )

II.3.1.1 T ổng hợp ester ethyl chloroacetate

Cho 100 gam ClCH2COOH rắn vào bình cầu 500 ml, thêm tiếp 150 ml

C2H5OH, rồi cho từ từ khoảng 12 – 15 ml H2SO4 đặc vào hỗn hợp phản ứng Lắp

hệ cất thủy phân (dùng benzene làm chất lôi cuốn hơi nước) đun hỗn hợp phản ứng đến khi không còn nước tách ra thì ngừng (thời gian phản ứng ít nhất khoảng 8 giờ)

Để nguội hỗn hợp phản ứng, đổ hỗn hợp vào dung dịch NaCl bão hòa lạnh

Trung hòa acid dư bằng NaHCO3 (khuấy đều cho đến khi không còn bọt khí tách ra) Sau đó, chiết lấy lớp trên bằng diethyl ether Tiếp tục rửa lại một vài lần bằng dung dịch NaCl bão hòa để loại bớt rượu và kiềm (dư) có trong hỗn hợp sau phản ứng

Làm khan hỗn hợp vừa chiết bằng CaCl2 khan, lọc lấy chất lỏng chưng cất thu ester tạo thành ở 142 – 1440

(N2)

KHCO3Acetone

hỗn hợp ở nhiệt độ 150 oC trong 12 giờ Lọc bỏ phần chất rắn không tan Dung dịch còn lại đổ vào nước muối bão hòa lạnh Sau đó, cho hỗn hợp thu được vào phễu chiết cùng với diethyl ether, chiết lấy lớp trên (khoảng 25 ml), cô đuổi bới dung môi Sản phẩm là một chất lỏng màu vàng

phẩm kết tinh dạng bột màu trắng Lọc lấy sản phẩm và rửa với ethanol lạnh Nước

lọc đem cô đuổi bớt dung môi, làm lạnh thu được sản phẩm Gộp sản phẩm thu được cả 2 lần Để khô ở nhiệt độ phòng Kết tinh chất rắn thu được trong ethanol

d) Kết quả

Thu được 8,36 gam hợp chất N 3 (hiệu suất 63%), dạng bột màu trắng, nhiệt độ nóng chảy 168-169oC, giá trị phù hợp với tài liệu [19] đã công bố (167-168oC)

II.4 T ổng hợp 1,2,4-triazole-3-thiol (N 4 )

4-amino-5-{[(4,6-dimethylpyrimidin-2-yl)sulfanyl]methyl}-II.4.1 T ổng hợp kali thiosermicarbazate (N 4’ )

Hòa tan 4 gam N 3 (0,02 mol) vào 50 ml ethanol Cho 1,12 gam KOH khan vào

hỗn hợp và khuấy liên tục đến tan Cho từ từ 1,2 ml CS2 vào hỗn hợp trên Khuấy liên tục trong 1 giờ Lọc chất rắn và rửa lại bằng diethyl ether

N N

N N

chất rắn tách ra khỏi dung dịch Lọc lấy phần rắn Để khô ở nhiệt độ phòng, kết tinh

N

NH 2

SH

N OHC

Cl +

SCH 2

N N

N N

S N

- 0,191 gam 2-chloroquinoline-3-carbaldehyde (0,001 mol)

- 0,082 gam natri acetate (0,001 mol)

- Ethanol

- 1,4-dioxane

c) Cách tiến hành

Hòa tan 0,191 gam 2-chloroquinoline-3-carbaldehyde vào bình cầu 100 ml chứa

50 ml ethanol Sau đó hòa tan 0,268 gam N 4 và 0,082 gam natri acetate vào bình

cầu, đun đến tan Đun hồi lưu hỗn hợp trong 8 giờ Dung dịch thu được để nguội ở nhiệt độ phòng Lọc và kết tinh phần chất rắn sinh ra bằng 1,4-dioxane và ethanol (tỉ lệ 1:1)

N

NH 2

SH

N OHC

Cl

Cl +

SCH 2

N N

N N

- 0,226 gam 2,6-dichloroquinoline-3-carbaldehyde (0,001 mol)

- 0,082 gam natri acetate (0,001 mol)

- Ethanol

- 1,4-dioxane

c) Cách tiến hành

Hòa tan 0,226 gam 2,6-dichloroquinoline-3-carbaldehyde vào bình cầu 100 ml

chứa 50 ml ethanol Sau đó hòa tan 0,268 gam N 4 và 0,082 gam natri acetate vào bình cầu, đun đến tan Đun hồi lưu trong 8 giờ Dung dịch thu được để nguội ở nhiệt độ phòng Sản phẩm tách ra dạng rắn, lọc và kết tinh phần chất rắn sinh ra

N

NH 2 SH

N OHC

Cl +

SCH 2

N N

N N

- 0,205 gam 2-chloroquinoline-3-carbaldehyde (0,001 mol)

- 0,082 gam natri acetate (0,001 mol)

- Ethanol

- 1,4-dioxane

c) Cách tiến hành

Hòa tan 0,205 gam 2-chloro-6-methylquinoline-3-carbaldehyde vào bình cầu

100 ml chứa 50 ml ethanol Sau đó hòa tan 0,268 gam N 4 và 0,082 gam natri acetate vào bình cầu, đun đến tan Đun hồi lưu trong 8 giờ Dung dịch thu được để nguội ở nhiệt độ phòng Lọc và kết tinh phần chất rắn sinh ra bằng 1,4-dioxane và ethanol (tỉ lệ 1:1)

d) Kết quả

Thu được 0,092 gam chất rắn màu vàng N 7 Hiệu suất 22%, nhiệt độ nóng chảy 245,85°C