tổng hợp một số hợp chất chứa dị vòng 2–thioxo–1,3– thiazoliđin–4–on, dẫn xuất của 7–hiđroxi–4–metylcoumarin

Các hợp chất dị vòng có sức hấp dẫn đặc biệt với các nhà hóa học hữu cơ không chỉ bởi cấu trúc đặc biệt mà còn do khả năng ứng dụng to lớn của chúng trong các lĩnh vực y dược, nông nghiệ

B Ộ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO TRƯỜNG ĐẠI HỌC SƯ PHẠM THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH

SVTH: Hu ỳnh Thị Nhàn Trang i

L ỜI CẢM ƠN

Để hoàn thành khóa luận tốt nghiệp này; cho phép em gửi lời cảm ơn chân thành

và sâu sắc nhất đến thầy Nguyễn Tiến Công, thầy rất nhiệt tình, chu đáo, luôn khuyến khích, động viên, quan tâm đến tiến trình thực hiện của em để cho em những lời khuyên quý báu nhất trong suốt thời gian thực hiện khóa luận

Em xin chân thành cảm ơn ThS.Trần Thị Minh Định (khoa Sinh học trường Đại

học Sư phạm thành phố Hồ Chí Minh) đã giúp đỡ em trong quá trình thử hoạt tính kháng khuẩn

Ngoài ra em cũng xin chân thành cảm ơn nhà trường, các thầy cô đang công tác ở phòng thí nghiệm, các thầy cô trong khoa Hóa học đã giúp đỡ em trong suốt thời gian

thực hiện tại phòng thí nghiệm

Gia đình, anh chị, bạn bè – những người thân yêu luôn luôn động viên, giúp đỡ em trong thời gian qua Trong quá trình thực hiện khóa luận, em cũng nhận được sự giúp

đỡ nhiệt tình từ sinh viên Lương Văn Hùng, lớp Hóa K36C

Vì thời gian có hạn cũng như chưa có kinh nghiệm nên chắc hẳn khóa luận của em không tránh khỏi những thiếu sót Em xin ghi nhận mọi sự đóng góp từ Quý thầy cô và

bạn bè để khóa luận của em được hoàn thiện

Cuối cùng, cho phép em gửi lời cảm ơn và lời chúc tốt đẹp nhất đến Quý thầy cô, nhà trường, gia đình và bạn bè

Thành phố Hồ Chí Minh, tháng 5 năm 2013

Sinh viên thực hiện

Huỳnh Thị Nhàn

SVTH: Hu ỳnh Thị Nhàn Trang ii

M ỤC LỤC

M ỤC LỤC vii

DANH M ỤC CÁC BẢNG v

DANH M ỤC CÁC HÌNH vi

DANH M ỤC CÁC TỪ VIẾT TẮT vii

L ỜI MỞ ĐẦU 1

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN 1

1.1 Vài nét về coumarin 2

1.2 Vài nét về 7–hiđroxi–4–metylcoumarin 3

1.2.1 Cấu tạo, danh pháp 3

1.2.2 Tính chất vật lí 3

1.2.3 Phương pháp tổng hợp 7–hiđroxi–4–metylcoumarin 4

1.2.4 Một số phản ứng chuyển hóa của 7–hiđroxi–4–metylcoumarin 5

1.2.5 Một số ứng dụng của 7–hiđroxi–4–metylcoumarin 8

1.3 Vài nét về 1,3–thiazoliđin–4–on 10

1.3.1 Cấu tạo, danh pháp 10

1.3.2 Tổng hợp 1,3–thiazoliđin–4–on và dẫn xuất 10

1.3.3 Một số phản ứng chuyển hóa 1,3–thiazoliđin–4–on và các dẫn xuất 14

1.3.4 Một số ứng dụng của 1,3–thiazoliđin–4–on và các dẫn xuất 15

1.4 Vài nét về 2–thioxo–1,3–thiazoliđin–4–on 18

1.4.1 Cấu tạo, danh pháp 18

1.4.2 Tổng hợp 2–thioxo–1,3–thiazoliđin–4–on và các dẫn xuất 19

1.4.3 Một số phản ứng chuyển hóa 2–thioxo–1,3–thiazoliđin–4–on và các dẫn xuất 20

1.4.4 Một số ứng dụng của 2–thioxo–1,3–thiazoliđin–4–on và các dẫn xuất 26

SVTH: Hu ỳnh Thị Nhàn Trang iii

CHƯƠNG 2 THỰC NGHIỆM 29

2.1 Sơ đồ thực nghiệm 29

2.2 Tổng hợp các chất 30

2.2.1 Điều chế axit thiocacbonyl–bis–thioglicolic 30

2.2.2 Tổng hợp 7–hiđroxi–4–metylcoumarin (A) 31

2.2.3 Tổng hợp este etyl 4–metylcoumarin–7–yloxiaxetat (B) 32

2.2.4 Tổng hợp 4–metylcoumarin–7–yloxiaxetohiđrazit (C) 33

2.2.5 Tổng hợp 3–(4–metylcoumarin–7–yloxiaxetylamino)–2–thioxo–1,3– thiazoliđin–4–on (D) 34

2.2.6 Tổng hợp một số dẫn xuất của 2–thioxo–1,3–thiazoliđin–4–on (E1 –E3) 35

2.2.6.1 Tổng hợp 5–(4–metoxibenzyliđen)–3–(4–metylcoumarin–7–yloxiaxetyl amino)–2–thioxo–1,3–thiazoliđin–4–on (E1) 35

2.2.6.2 Tổng hợp 5–(4–clorobenzyliđen)–3–(4–metylcoumarin–7– yloxiaxetylamino)–2–thioxo–1,3–thiazoliđin–4–on (E2) 36

2.2.6.3.Tổng hợp 3–(4–metylcoumarin–7–yloxiaxetylamino) –5–(4– nitrobenzyliđen)–2–thioxo–1,3–thiazoliđin–4–on (E3) 37

2.3 Xác định nhiệt độ nóng chảy, cấu trúc và hoạt tính kháng khuẩn 38

2.3.1 Nhiệt độ nóng chảy 38

2.3.2 Phổ hồng ngoại (IR) 38

2.3.3 Phổ cộng hưởng từ hạt nhân (1H–NMR, 13C–NMR, HSQC, HMBC) 38

2.3.4 Phổ khối lượng (HR–MS) 38

2.3.5 Hoạt tính kháng khuẩn 38

CHƯƠNG 3 KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN 40

3.1 Tổng hợp 7–hiđroxi–4–metylcoumarin (A) 40

3.2 Tổng hợp este etyl 4–metylcoumarin–7–yloxiaxetat (B) 42

3.3 Tổng hợp 4–metylcoumarin–7–yloxiaxetohiđrazit (C) 45

SVTH: Hu ỳnh Thị Nhàn Trang iv

3.4 Tổng hợp 3–(4–metylcoumarin–7–yloxiaxetylamino)–2–thioxo–1,3–thiazoliđin–

4–on (D) 48

3.5 Tổng hợp các dẫn xuất của 2–thioxo–1,3–thiazoliđin–4–on 53

3.5.1 Tổng hợp 5–(4–metoxibenzyliđen)–3–(4–metylcoumarin–7– yloxiaxetylamino)–2–thioxo–1,3–thiazoliđin–4–on (E1) 53

3.5.2 Tổng hợp 5–(4–clorobenzyliđen)–3–(4–metylcoumarin–7–yloxiaxetylamino) –2–thioxo–1,3–thiazoliđin–4–on (E2) 62

3.5.3 Tổng hợp 3–(4–metylcoumarin–7–yloxiaxetylamino)– 5–(4–nitrobenzyliđen) –2–thioxo–1,3–thiazoliđin–4–on (E3) 64

3.6 Kết quả thăm dò hoạt tính kháng khuẩn 71

CHƯƠNG 4 KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT 72

TÀI LI ỆU THAM KHẢO 73

SVTH: Hu ỳnh Thị Nhàn Trang v

DANH M ỤC CÁC BẢNG

Bảng 3.1 Kết quả quy kết phổ cộng hưởng từ hạt nhân của chất (D)………….trang 53

Bảng 3.2 Kết quả quy kết phổ IR của các chất (E1–E3)……… trang 56

Bảng 3.3 Kết quả quy kết phổ HSQC của chất (E1)……… trang 60

Bảng 3.4 Kết quả quy kết phổ cộng hưởng từ hạt nhân của các chất (E1–E3) trang 67

Bảng 3.5 Một số tính chất vật lý của các chất tổng hợp …….………trang 70

Bảng 3.6 Đường kính vô khuẩn của các hợp chất (E1–E3) ………trang 71

SVTH: Hu ỳnh Thị Nhàn Trang vi

DANH M ỤC CÁC HÌNH

Hình 3.1 Phổ IR của hợp chất 7–hiđroxi–4–metylcoumarin (A)………trang 42

Hình 3.2 Phổ IR của hợp chất etyl 4–metylcoumarin–7–yloxiaxetat (B)… trang 44

Hình 3.3 Phổ IR của hợp chất 4–metylcoumarin–7–yloxiaxetohiđrazit (C) trang 47

Hình 3.4 Phổ IR của hợp chất 3–(4–metylcoumarin–7–yloxiaxetylamino)–2–thioxo–1,3–thiazoliđin–4–on (D)………trang 49

Hình 3.5 Phổ proton 1

H–NMR của 3–(4–metylcoumarin–7–yloxiaxetylamino)–2–thioxo–1,3–thiazoliđin–4–on (D)……….trang 51

Hình 3.6 Phổ proton 1

H–NMR giãn rộng của 3–(4–metylcoumarin–7–yloxiaxetyl amino)–2–thioxo–1,3–thiazoliđin–4–on (D)……… trang 52

Hình 3.7 Phổ IR của 5–(4–metoxibenzyliđen)–3–(4–metylcoumarin–7–yloxiaxetyl amino)–2–thioxo–1,3–thiazoliđin–4–on (E1)……… trang 55

Hình 3.8 Phổ proton 1H–NMR của 5–(4–metoxibenzyliđen)–3–(4–metylcoumarin–7–yloxiaxetylamino)–2–thioxo–1,3–thiazoliđin–4–on (E1)………trang 58

Hình 3.9 Phổ HSQC của 5–(4–metoxibenzyliđen)–3–(4–metylcoumarin–7–

yloxiaxetylamino)–2–thioxo–1,3–thiazoliđin–4–on (E1)………trang 59

Hình 3.10 Phổ proton 1

H–NMR của chất 5–(4–clorobenzyliđen)–3–(4–metyl coumarin–7–yloxiaxetylamino) –2–thioxo–1,3–thiazoliđin–4–on (E2)…… trang 63

Hình 3.11 Phổ proton 1H–NMR của chất 3–(4–metylcoumarin–7–yloxiaxetylamino) –5–(4–nitrobenzyliđen)–2–thioxo–1,3–thiazoliđin–4–on (E3)……… trang 65

Hình 3.12 Phổ HR–MS của 5–(4–metoxibenzyliđen)–3–(4–metylcoumarin–7–yloxi axetylamino)–2–thioxo–1,3–thiazoliđin–4–on (E1)……….trang 69

Hình 3.13 Phổ HR–MS của chất 5–(4–clorobenzyliđen)–3–(4–metylcoumarin–7–yloxiaxetylamino) –2–thioxo–1,3–thiazoliđin–4–on (E2)……… trang 69

C–1H IR: phổ hồng ngoại

DMAD: đimetyl axetylenđicacboxylat

IC50: nồng độ/liều lượng của mẫu mà tại đó có thể ức chế 50% đối tượng thử

EC50: nồng độ/ liều lượng của mẫu tác dụng tối đa 50% đối tượng thử

L ỜI MỞ ĐẦU

Cùng với sự phát triển của khoa học nói chung và hóa học nói riêng, hóa học hữu

cơ ngày càng phát triển nhằm tạo ra các hợp chất, đặc biệt là các hợp chất có hoạt tính sinh học đối với cơ thể người và động vật Với mục đích điều trị các căn bệnh hiểm nghèo, phục vụ tốt hơn nhu cầu thiết yếu của cuộc sống, việc nghiên cứu tổng hợp các

hợp chất dị vòng ngày càng nhận được sự quan tâm của nhiều nhà nghiên cứu Các hợp

chất dị vòng có sức hấp dẫn đặc biệt với các nhà hóa học hữu cơ không chỉ bởi cấu trúc đặc biệt mà còn do khả năng ứng dụng to lớn của chúng trong các lĩnh vực y dược, nông nghiệp, phân tích…

Dị vòng 1,3–thiazoliđin–4–on và các dẫn xuất của chúng nhận được sự quan tâm trong những năm gần đây bởi hoạt tính sinh học và khả năng ứng dụng rộng rãi trong ngành dược phẩm Nhiều dẫn xuất của dị vòng 2–thioxo–1,3–thiazoliđin–4–on có khả năng kháng khuẩn[37]

, ngăn ngừa nấm mốc, kháng viêm, giảm đau, kháng HIV–1,

• Nghiên cứu cấu trúc của các hợp chất đã tổng hợp bằng các phương pháp vật lí

hiện đại như phổ hồng ngoại, phổ cộng hưởng từ hạt nhân, phổ khối lượng

• Thăm dò hoạt tính sinh học của các chất đã tổng hợp được với một số chủng vi khuẩn gram dương và gram âm

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN

1.1.Vài nét về coumarin

Benzo α–pyron là coumarin đơn giản nhất được tìm thấy trong hạt cây thuộc họ đậu

Dipteryx odorata Willd vào năm 1820 Cây này mọc ở Braxin, có tên địa phương là

“coumarou”; do đó mà benzo α–pyron (với tên hệ thống là 2H–chromen–2–on) còn

được gọi là coumarin[5]

Coumarin có công thức phân tử là C9H6O2, khối lượng phân tử M=146, có công

thức cấu tạo như sau:

O O

1 2 3

6 7 8

Phân tích tia X cho thấy, coumarin gần như có cấu tạo phẳng

Hai đồng phân hay gặp nhất của coumarin là:

• Cromon (tên hệ thống là 4H–chromen–4–on)

O O

• Isocoumarin (tên hệ thống là 1H–isochromen–1–on)

O O

OH

Hợp chất 7–hiđroxi–4–metylcoumarin tồn tại ở 2 dạng hỗ biến ở pH từ 4 đến 6,5[10]

OO

• V ới xúc tác muối của polyanilin

Theo tài liệu [26], để thực hiện phản ứng ngưng tụ giữa resorxinol và este etyl axetoaxetat, các tác giả đã sử dụng muối polyanilin sunfat Phản ứng diễn ra trong 6

giờ ở 150oC, với tỉ lệ số mol resorxinol và este etyl axetoaxetat là 1:2 Hiệu suất 72 %

• V ới xúc tác là boron triflorua đihiđrat

Theo tài liệu [8], các tác giả đã thực hiện phản ứng giữa resorxinol (30 mmol), este etyl axetoaxetat (30 mmol) và 20,8 gam boron triflorua đihiđrat (200 mmol) được đun nóng ở 600C trong 20 phút Sau khi làm lạnh về nhiệt độ phòng, hỗn hợp được đổ vào

OH HO

5-100C

+ C2H5OH + H2O

+ C2H5OH + H2O OH

O

NH

n

+ C2H5OH + H2O OH

O

BF3 2H2O

50 gam nước đá vụn Rửa sản phẩm bằng nước và làm khô ngoài không khí thu được

sản phẩm thô Kết tinh lại bằng dung môi CH2Cl2 và CH3COOC2H5 với tỷ lệ 9:1

Hiệu suất phản ứng 98–99 %

• V ới xúc tác là LiBr

Theo tài liệu [25], đun nóng ở 750C hỗn hợp gồm 1,1 gam resorxinol (10 mmol) và 1,3 gam este etyl axetoaxetat (10 mmol) trong sự có mặt của 86 miligam LiBr (10% số mol) trong 15 phút Làm lạnh hỗn hợp bằng nước đá vụn, chất rắn thu được đem làm khô và kết tinh lại bằng etanol Hiệu suất phản ứng đạt 92 %

1.2.4 Một số phản ứng chuyển hóa của 7–hiđroxi–4–metylcoumarin

• Phản ứng với các dẫn xuất halogen

Theo tài liệu [15], khi đun hồi lưu 7–hiđroxi–4–metylcoumarin (A) với các

phenaxyl bromua khi có mặt K2CO3 (dung môi axeton) trong 3 giờ sẽ xảy ra phản ứng

thế hiđro của nhóm OH cho sản phẩm (1) Đun hồi lưu sản phẩm (1) với dung dịch

NaOH 1M trong 5 giờ thu được các dẫn xuất 4–metylfurobenzopyron thế (2)

+ C2H5OH + H2O OH

7–Hiđroxi–4–metylcoumarin phản ứng với este etyl bromoaxetat tạo thành este etyl

4–metylcoumarin–7–yloxiaxetat (3), este (3) được chuyển hóa thành 4–metylcoumarin–7–yloxiaxetohiđrazit (4) qua phản ứng với hiđrazin hiđrat Sau khi

chuyển hóa hiđrazit này thành các hợp chất (E)–N–2–aryliđen–2–(4–metyl–2–oxo–

cromen–7–yloxi)axetohiđrazit (5a–l) bằng phản ứng với anđehit thơm, có thể thu được

các dẫn xuất chứa dị vòng thiazoliđin (6a–l) khi cho các chất (5a–l) phản ứng với axit

thioglycolic Sơ đồ phản ứng như sau[20]:

,12h axeton,

a 2–Hiđroxiphenyl e 2,5–Đihiđroxiphenyl h 4–Hiđroxi–3–metoxiphenyl

b 2–Clorophenyl f 3,4–Đihiđroxiphenyl i 2–Hiđroxi–5–nitrophenyl

c 3–Clorophenyl g 3–Phenoxiphenyl k 4–N,N–đimetylaminophenyl

d Stiryl h 2,4– Đihiđroxiphenyl l 2,3–Đihiđroxiphenyl

• Ph ản ứng axyl hóa [26]

7–Hiđroxi–4–metylcoumarin tác dụng với axyl clorua tạo sản phẩm (7)

• Ph ản ứng hiđrazit hóa dẫn xuất của 7–hiđroxi–4–metylcoumarin [19]

Khi cho este (8) tác dụng với hyđrazin hyđrat trong metanol ở nhiệt độ phòng sẽ thu

hiđrazit (9)

• Ph ản ứng với amiđo/imiđo ancol [34]

Khi cho 7–hiđroxi–4–metylcoumarin (A) phản ứng với phtalimiđometylmetanol (10)

trong etanol có chứa axit HCl đặc, ta sẽ thu được sản phẩm thế ở vị trí số 8 (11)

HO

(7) (A)

C2H5OH HCl

(11)

(10) (A)

O OHO

(9) (8)

CH2COOC2H5

+ C2H5OH

O OO

H3CO

CH2CONHNH2

+H2NNH2

1.2.5 Một số ứng dụng của 7–hiđroxi–4–metylcoumarin[4]

Tác dụng đáng chú ý của các dẫn chất coumarin là chống co thắt, làm giãn nở động

mạch vành Theo tài liệu [4] nhận thấy đối với coumarin đơn giản nếu OH ở vị trí C–7 được axyl hóa sẽ làm tăng tác dụng chống co thắt, gốc axyl có hai đơn vị isopren (ví dụ geranyloxi) thì tác dụng tốt nhất Đối với nhóm psoralen; nếu nhóm hiđroxi, metoxi hay isopentenyloxi ở vị trí C–5 hay C–8 thì tăng tác dụng Đối với nhóm angelicin, nếu

có nhóm metoxi ở C–5 hay C–5 và C–6 cũng tăng tác dụng

Tác dụng chữa bệnh bạch biến hay bệnh lang trắng và bệnh vảy nến chỉ được thấy ở

những dẫn chất furanocoumarin như psoralen, angelixin, xanthotoxin, imperatorin Nhiều dẫn chất coumarin có tác dụng kháng khuẩn, đặc biệt chất novobioxin – một

chất kháng sinh có phổ kháng khuẩn rộng có trong nấm Streptomces niveus

Một số hợp chất có tác dụng chống viêm, ví dụ calophyllolid có trong cây mù u –

Calophyllum inophyllum có tác dụng chống viêm bằng 1/3 oxyphenbutazon, calanolid

là các dẫn chất coumarin có trong cây mù u – Calophyllum lanigerum thì gần đây được

phát hiện thấy có tác dụng ức chế HIV

M ột số dẫn xuất của coumarin

Coumarin đơn giản:

1.3 Vài nét về 1,3–thiazoliđin–4–on

1.3 1 Cấu tạo, danh pháp

1,3–Thiazoliđin–4–on là dị vòng 5 cạnh chứa dị tố nitơ và lưu huỳnh, là dẫn xuất

của thiazoliđin với nhóm cacbonyl ở vị trí số 4

1,3–Thiazoliđin–4–on là phân tử phân cực, có công thức phân tử là C3H5ONS, khối lượng phân tử M=103, có công thức cấu tạo như sau :

S NH O

2 1

5

4 3

1.3.2 Tổng hợp 1,3–thiazoliđin–4–on và dẫn xuất

Sachin Malik và các cộng sự đã tổng hợp 2–imino–1,3–thiazoliđin–4–on (12) đi từ

thioure và axit cloroaxetic ở nhiệt độ thấp (từ 0–5o

C) Sản phẩm này được chuyển hóa thành 1,3–thiazoliđin–2,4–dion (13) dưới tác dụng của lò vi sóng[25]

NH2

H2NS

NHS

OO

1,3–Thiazoliđin–2,4–dion (13) cũng được tổng hợp bằng cách đun hồi lưu hỗn hợp

của axit cloroaxetic và thiosemicacbazit trong dung môi etanol như tài liệu [24] mô tả

H2N NH C NH2

S

ClCH2COOH +

S NH

HSCH COOH

(16)

Desai KR và các cộng sự tổng hợp dẫn xuất chứa dị vòng 1,3–thiazoliđin–4–on (18)

trong lò vi sóng bằng cách cho hợp chất azometin (17) tác dụng với axit thiolactic[22]

N S

Ranjana và các cộng sự đã tổng hợp 2–isonicotinoylhiđrazido–1,3–thiazoliđin–4–

on (21) b ằng phản ứng giữa isonicotinoyl thiosemicacbazit (20) với axit cloroaxetic

trong etanol có mặt CH3COONa khan Sơ đồ chuyển hóa như sau[27]

NH SCN

Theo tài liệu [22], các tác giả đã tổng hợp dẫn xuất của 1,3–thiazoliđin–4–on (23) từ

toluen và thioure có mặt 1,8–điazabicyclo[5.4.0]unđec–7–en (DBU) theo sơ đồ sau:

S O

HN

1) DBU, CHCl3

2) Thioure 3) NaOH, H2O, DME 53%

Từ chất ban đầu là 6–bromo–1,3–benzoxazin–4–on (24), dẫn xuất của 1,3– thiazoliđin–4–on (27) đã được tổng hợp như tài liệu [38] mô tả

Theo tài liệu [9], các dẫn xuất chứa dị vòng 1,3–thiazoliđin–4–on (33, 34) cũng được

tổng hợp từ axit (2S)–2–amino–3–metylbutyric (L–valin) và benzoyl clorua thông qua

các chuyển hóa sau:

O H3C CH3

O

NH NH

b CH3OH, H2SO4, đun hồi lưu

c H2NNH2.H2O, đun hồi lưu

e BrCH2COOC2H5, CH3COONa khan, C2H5OH, đun hồi lưu

f CH3CHBrCOOC2H5, CH3COONa khan, C2H5OH, đun hồi lưu

1.3.3 Một số phản ứng chuyển hóa 1,3–thiazoliđin–4–on và các dẫn xuất

Từ 2–metylbenzimidazol (35), Rajivet đã chuyển hóa thành các dẫn xuất của 3–{5–

[(2–metylbenzimiđazol–1–yl)metyl]–1,3,4–thiađiazol–2–yl}–2–phenyl–1,3–

thiazoliđin–4–on (40) Cho các anđehit thơm khác nhau ngưng tụ với nhóm metylen

linh động trong phân tử hợp chất (40), sản phẩm tạo thành là các dẫn xuất của N–[2'–

{2–th ế–phenyl–5–thế–benzyliđen–1,3–thiazoliđin–4–on}–5'–metylen–1',3',4'–

thiađiazol]–2–metyl–benzimidazol (41). Các hợp chất (41) có khả năng kháng các

chủng vi khuẩn như Bacillussubtilis, Escherichia coli, Klebsiella pneumonia, Streptococcus aureus, Fusarium oxisporium… và n ấm Trichoderma viride ở nồng độ

NH2

H2SO4/NH3N

N

CH3

S

N N

N CHAr

N S

N S

Từ 1–axetyl–4–metylthiosemicacbazit (42), các dẫn xuất của 1,3–thiazoliđin–4–on

cũng được tổng hợp và chuyển hóa theo sơ đồ sau[14]:

H3C NH C NH NH C CH3

O S

NHCOCH3

1.HCl 2.R1SCN

S

N

CH3

N O

HN

NHR1S

N

S N

R1

O

R2

N N

S

CH3O

R2 CH COOH Br

N

S N

R1

O

CH2

N N

R1

O

CH 2 N(CH 3 ) 2

N N

S

CH3O

(47)

1.3.4 Một số ứng dụng của 1,3–thiazoliđin–4–on và các dẫn xuất

• Dẫn xuất của dị vòng 1,3–thiazoliđin–4–on có nhiều ứng dụng, chẳng hạn như : Các dẫn xuất của dị vòng 2,3–điaryl–1,3–thiazoliđin–4–on

có khả năng chống virut, chống oxi hóa tế bào chất, chống lại

virut HIV–1 IIIB và HIV –2 ROD[22]

Hợp chất có nhóm thế ở vị trí số 2 của vòng 1,3–thiazolin–4–on là chất chống oxi hóa[31] :

Pioglitazon[7] hay còn được gọi là 5–(4–[2–(5–etylpyridin–2–yl)etoxi]benzyl)

thiazoliđin–2,4–đion là thuốc có tác dụng kiểm soát và hạ đường huyết trong cơ thể bằng cách giảm đề kháng insulin[41]

chế tế bào gốc trung mô của con người sinh ra osteoblastogenesis[40]

CH3

O

NHS

N S

N N

S

N

N

F O

O

EC50 (HCV NS5A) = 0,057 µM

1.4 Vài nét về 2–thioxo–1,3–thiazoliđin–4–on

1.4.1 Cấu tạo, danh pháp

2–Thioxo–1,3–thiazoliđin–4–on (tên thông thường là rhodanin) có công thức phân

tử là C3H3ONS2, khối lượng phân tử M=133, có công thức cấu tạo như sau:

S

NH S 1

O

2 3 4 5

(51)

Theo tài liệu [17], tác giả đã tổng hợp dẫn xuất của 2–thioxo–1,3–thiazoliđin–4–on

từ axit thiocacbonyl–bis–thioglycolic (52) và hiđrazit

S C

S

S

O HO

O HO

N S

NH O O

S N O

NH

O

N S S O

NH2

R= Phenyl, 2–axetophenyl, 4–metoxiphenyl, 4–nitrophenyl

Cũng theo tài liệu [30], phản ứng của amin, hoặc hiđrazit với axit trithiocacbonylđiglycolic khi có mặt cacbonylđiimiđazol sẽ tạo thành các dẫn xuất N–

thế của rhodanin (51)

S =C(SCH2COOH)2

N S

1.4.3 Một số phản ứng chuyển hóa 2–thioxo–1,3–thiazoliđin–4–on và các dẫn xuất

Hợp chất 2–thioxo–1,3–thiazoliđin–4–on có nhóm metylen hoạt động và trên nitơ còn cặp electron nên phân tử có thể tham gia phản ứng ngưng tụ ở vị trí số 5 và phản ứng thế ở vị trí 3

S OH

NH C CH2Cl

O

NH S O

S

O

R R

(48)

(54)

(55)

Theo tài liệu [23], rhodanin ngưng tụ với các anđehit trong dung môi AcOH với sự

có mặt của CH3COONa khan sẽ tạo thành các hợp chất (56a–f) Các hợp chất này

được chuyển hóa thành các dẫn xuất N–glycozit (57a–f) bằng phản ứng thế với

Theo tài liệu [17], tác giả đã tổng hợp và chuyển hóa dẫn xuất của 2–thioxo–1,3–

thiazoliđin–4–on (58, 59, 60, 61) từ axit thiocacbonyl–bis–thioglycolic (52)

S C S

S

O HO

O HO

N S

NH O

NH2

O

S N

O HN

O N

S S O

S N

O

NH O N S S

O

Ar

AcOH, AcONa

N S

HN NH2

N

S HN

O

NH O N S S

O

HN O

R

NH S O

Cũng theo tài liệu [32], phản ứng Diels–Alder cũng xảy ra giữa các dẫn xuất của

aryliđenrhodanin với anhydrit maleic, N–phenylmaleimit, DMAD trong các điều kiện

khác nhau (nhiệt độ phòng, đun hồi lưu trong các dung môi như benzen, toluen, xylen, axit axetic, anhydrit axetic ở áp suất cao, nhiệt độ từ 20 đến 150 °С)

N S

R

Ph

X OO

N S

O

X O

mw 210W, 15-30 min N

S

O

COOCH3

COOCH3S

R

Ph

(64a-h)

AcOH MeOOCC CCOOMe

(62)

(63a-h)

Theo tài liệu [34], dẫn xuất của 2–thioxo–1,3–thiazoliđin–4–on (65a–d) phản ứng

với anđehit thơm trong dung môi metanol với sự có mặt của etylenđiamoni điaxetat tạo thành các hợp chất (66a–i), hiệu suất từ 85– 95%

HN C C NH N

O

S

S S

O

HN C C NH N O

S

S S

O

Cũng theo tài liệu trên, dẫn xuất của rhodanin (65a–d) phản ứng với với muối

phenylđiazoni tạo thành phenylhyđrazon (67a–d), hiệu suất đạt 70–75%; còn nếu cho

(65a–d) phản ứng với benzoyl clorua sẽ tạo thành dẫn xuất của 5–benzoyl–1,3–

thiazoliđin–4–on (68a–d) với hiệu suất đạt 70–80%

O

S

S S

Theo tài liệu trên, nhóm chức thioamit được chuyển hóa thành nhóm chức amit

(69a–d) khi cho d ẫn xuất của rhodanin (65a–d) phản ứng với hiđro peroxit trong

O

(65a-d)

HN C C NH N O

O

S S

O

(69a-d)

H2O2

Các dẫn xuất 5–bromorhodanin (71a–c) được tạo thành bằng phản ứng thế với

brom trong dung môi axit axetic ở nhiệt độ từ 80–90°C Tiếp tục chuyển hóa các chất này thành các dẫn xuất của 5–arylaminorhodanin (72a–c) thông qua phản ứng với

O Ph

(70a-c)

HN C C NH N O

S

S S

O

NH

70b: R= 3-F 70c: R=3,5-dicloro

Phản ứng của các dẫn xuất 2–thioxo–1,3–thiazoliđin–4–on (65a–d) với trietyl ortoformat trong anhiđrit axetic sẽ thu được dẫn xuất của 5–etoximetylenrhodanin

(73a–d) v ới hiệu suất đạt 60–75% Phản ứng của (73a–d) với amin bậc hai sẽ tạo thành

các dẫn xuất của 5–aminometylenrhodanin (74a–h), hiệu suất phản ứng 70–80%

O

S

S S

O R

O

(74a-h)

1.4.4 Một số ứng dụng của 2–thioxo–1,3–thiazoliđin–4–on và các dẫn xuất

Một số dẫn xuất của 2–thioxo–1,3–thiazoliđin–4–on có nhiều ứng dụng quan

trọng Chẳng hạn như:

Rhodanin là chất trung gian trong tổng hợp hữu cơ, làm dược phẩm, có tác dụng

chống co giật, kháng vi trùng…… Hoạt tính kháng vi trùng của rhodanin cũng được

biết đến vào năm 1960[13]

Rhodanin và dẫn xuất của chúng có khả năng kháng khuẩn, kháng nấm, chống lao,

chống tạp âm; là thành phần của thuốc ngủ, thuốc giun và thúc đẩy quá trình trao đổi

chất trong tế bào[23]

Epalrestat hay còn được gọi là axit 2–

[(5Z)–5–[(E)–3–phenyl–2–metylprop–2–

enyliđen]–4–oxo–2–thioxo–3–thiazoliđin–

3–yl]axetic là chất ức chế aldosereductase –

một loại enzim sinh ra sorbitol (polyol),

làm giảm nguy cơ mắc bệnh tiểu đường

Chất này đã được sử dụng trong điều trị

lâm sàng[28]

S N

O

OH

S O

Epalreatat

Dẫn xuất của axit [(5Z)–4–oxo–5–(thiophen–2–ylmetyliđen)–2–thioxo–1,3–

thiazoliđin–3–yl]axetic được dùng làm thuốc nhuộm[36]

Axit (4–oxo–2–thioxo–1,3–thiazoliđin–3–yl)axetic và các dẫn xuất có tác dụng

O S

FTT

Màng chọn lọc ion với thành phần: 30% poly(vinyl clorua), 62% nitrobenzen, 3%

(FTT) and 5% natri tetraphenyl borat có độ nhạy và khả năng lọc cao với ion Zn2+ so

với các ion của kim loại kiềm, kiềm thổ, kim loại chuyển tiếp và kim loại nặng[21] Theo tài liệu [11], khi đun hồi lưu hỗn hợp gồm axenaphtenquinon, 3–amino–2–thioxo–1,3–thiazoliđin–4–on trong dung môi etanol với xúc tác axit axetic thu được 3–{[2–oxo–axenaphtylenyliđen]amino}–2–thioxo–1,3–thiazoliđin–4–on (ATTO) ATTO

được dùng để sản xuất điện cực chọn lọc đối với ion Sm3+

NH

O

S O

ATTO

Kết quả nghiên cứu các tài liệu trên cho thấy các dẫn xuất chứa dị vòng coumarin và dị vòng 2–thioxo–1,3–thiazoliđin–4–on đã và đang nhận được sự quan tâm của nhiều tác giả bởi chúng mang những dược tính quý báu Với mong muốn tổng

hợp những hợp chất mới chứa dị vòng 2–thioxo–1,3–thiazoliđin–4–on gắn những nhóm thế khác nhau nhằm góp phần vào việc nghiên cứu cấu trúc và hoạt tính của dị vòng thiazoliđin, chúng tôi đã quyết định tổng hợp và nghiên cứu cấu trúc của một số

hợp chất chứa dị vòng 2–thioxo–1,3–thiazoliđin–4–on, dẫn xuất của 7–hiđroxi–4–metylcoumarin

S

CHO X

O

CH3

NH N

O

S

(B) (C)

(D)

(E) (E 1 ) X = OCH3 (E 2 ) X = Cl (E 3 ) X = NO2

X

2.2 Tổng hợp các chất

2.2.1 Điều chế axit thiocacbonyl–bis–thioglicolic

Axit thiocacbonyl–bis–thioglicolic được tổng hợp phỏng theo quy trình được mô tả trong tài liệu [24]

- 24 gam Na2S.9H2O (0,1 mol) - 11,65 gam axit monocloroaxetic (0,1 mol)

- 7,6 gam cacbon đisunfua (0,1 mol) - 8,4 gam natri hiđrocacbonat (0,1 mol)

- 0,56 gam kali hiđroxit (0,01 mol) - 35 ml nước cất

• Cách tiến hành:

Cho 24 gam Na2S.9H2O và 7,6 gam СS2 vào bình cầu 250 ml Thêm 20 ml nước cất vào bình cầu và khuấy đều hỗn hợp trên máy khuấy từ ở nhiệt độ phòng cho đến khi Na2S.9H2O tan hết Thêm dung dịch của 0,56 gam KOH trong 5 ml nước vào bình cầu trên và khuấy đều hỗn hợp phản ứng trong 12 giờ, dung dịch có màu đỏ Thêm từ

từ dung dịch của 11,65 gam axit monocloroaxetic (đã được trung hòa bằng 8,4 gam

NaHCO3 trong 10 ml nước) vào bình cầu, khuấy đều hỗn hợp ở nhiệt độ từ 5–10oC, thu được dung dịch màu vàng Hỗn hợp phản ứng được khuấy thêm 1,0 giờ và để ở nhiệt độ phòng trong 24 giờ Axit hóa hỗn hợp bằng НСl đặc đến рН=2–3 thu được chất rắn màu vàng Lọc lấy chất rắn, rửa bằng nước, kết tinh trong nước thu được tinh thể hình vảy, nhiệt độ nóng chảy 171–172оC Hiệu suất 55%

2.2.2 Tổng hợp 7–hiđroxi–4–metylcoumarin (A)

7–Hiđroxi–4–metylcoumarin (A) được tổng hợp dựa theo quy trình được mô tả

trong tài liệu [1]

H3

OC2H5O

2 O

• Hóa chất:

- 11 gam resorxinol (0,1 mol)

- 13 gam etyl axetoaxetat (0,1 mol)

- 50 ml axit sunfuric đặc

• Cách tiến hành:

Cho 11 gam resorxinol và 13 gam este etyl axetoaxetat vào bình cầu 100 ml Lắp

sinh hành và đun hồi lưu cho đến khi resorxinol tan hết ta được dung dịch (A) Để

nguội và làm lạnh dung dịch (A) bằng nước đá ở 0–5oC trong thời gian từ 15–20 phút Đồng thời làm lạnh cốc 500 ml có chứa 50 ml axit sunfuric đặc bằng nước đá ở 0–5o

C trong thời gian từ 15 đến 20 phút

Nhỏ từ từ dung dịch (A) vào cốc chứa axit sunfuric đặc, vừa nhỏ vừa khuấy trên

máy khuấy từ ở nhiệt độ từ 0–5oC, thu được dung dịch màu xanh đậm Đổ dung dịch thu được vào cốc nước đá vụn, khuấy đều, chất rắn màu vàng nhạt sẽ tách ra Lọc lấy

chất rắn, kết tinh trong etanol : nước (3:2) thu được tinh thể hình kim màu vàng nhạt Nhiệt độ nóng chảy 189–190oC Hiệu suất 76,53%

2.2.3 Tổng hợp este etyl 4–metylcoumarin–7–yloxiaxetat (B)

Este etyl 4–metylcoumarin–7–yloxiaxetat (B) được tổng hợp dựa theo quy trình được mô tả trong tài liệu [1]

- 5,52 gam este etyl cloroaxetat (0,045 mol)

- 7,92 gam 7–hiđroxi–4–metylcoumarin (A) (0,045 mol)

- 6,21 gam kali cacbonat khan (0,045 mol)

- Axeton (dùng khoảng 90 ml)

• Cách tiến hành:

Cho vào bình cầu 250 ml hỗn hợp gồm: 7,92 gam 7–hiđroxi–4–metylcoumarin (A);

5,52 gam este etyl cloroaxetat; 6,21 gam K2CO3 khan và 90 ml axeton