tổng hợp 1 (4 hydroxy 3 methoxyphenyl) 3 (8 hydroxyquinolin 5 yl)prop 2 en 1 one và 1 (4 hydroxyphenyl) 3 (8 hydroxy quinolin 5 yl) 2 methylprop 2 en 1 one từ 8 hydroxyquinoline

Do đó, việc nghiên cứu và tổng hợp các dẫn xuất carbonyl của hydroxyquinoline vì các lý do chính sau: 8- Có khả năng tạo phức với ion kim loại nên được ứng dụng rộng rãi trong hóa học p

B Ộ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO TRƯỜNG ĐẠI HỌC SƯ PHẠM TP HỒ CHÍ MINH



KHÓA LU ẬN TỐT NGHIỆP NGÀNH C Ử NHÂN HÓA HỌC CHUYÊN NGÀNH : HÓA H ỮU CƠ

Thành ph ố Hồ Chí Minh Ngày 15 tháng 10 năm 2012

TỔNG HỢP 3-(8-HYDROXYQUINOLIN-5-YL)PROP-2-EN-1-ONE

1-(4-HYDROXY-3-METHOXYPHENYL)-VÀ 1-(4-HYDROXYPHENYL)-3-(8-HYDROXY

QUINOLIN-5-YL)-2-METHYLPROP-2-EN-1-ONE

TỪ 8-HYDROXYQUINOLINE

LỜI CẢM ƠN

Sau bốn năm học tại Trường Đại học sư phạm Thành phố Hồ Chí Minh,

em đã hoàn thành khóa luận tốt nghiệp khá suôn sẻ và may mắn, em rất

hạnh phúc và vui mừng

Với sự giúp đỡ của thầy cô và bạn bè, em đã có những thành quả nhất

định

Đặc biệt, em muốn gửi lời cảm ơn chân thành nhất đến Thầy Lê Văn

Đăng – người Thầy tận tâm luôn nhắc nhở và khích lệ em trong khi thực

hiện khóa luận

Em xin cảm ơn gia đình đã tạo điều kiện cho em thực hiện đề tài này

Em xin cảm ơn những thầy cô khoa Hóa, đặc biệt là tổ bộ môn Hóa hữu

cơ cũng như phòng thí nghiệm hữu cơ đã hỗ trợ em về dụng cụ và hóa chất

C ảm ơn những người bạn đã có mặt và giúp đỡ em trong quá trình làm

khóa luận

Với thời gian thực hiện hạn hẹp và vốn kinh nghiệm ít ỏi, khóa luận sẽ

không th ể tránh khỏi những thiếu xót Vì vậy, em xin tiếp thu những ý kiến

đóng góp của quý thầy cô và các bạn

Em xin chân thành cảm ơn!

Thành phố Hồ Chí Minh – 15.10.2012

Lê Thanh Long

MỤC LỤC

MỤC LỤC 2

LỜI MỞ ĐẦU 4

PHẦN 1: TÌNH HÌNH NGHIÊN CỨU CHUNG 6

1.1 Tình hình tổng hợp các chất chứa vòng quinoline 6

1.2 Tổng quan về 8-hydroxyquinoline 8

1.2.1 Giới thiệu chung 8

1.2.2 Tính chất cơ bản 9

PHẦN 2: CƠ SỞ LÝ THUYẾT 10

2.1 Các yếu tố ảnh hưởng đến khả năng phản ứng thế electrophile trong vòng thơm

10

2.2.1 Ảnh hưởng của cấu trúc chất ban đầu 10

2.2.2 Ảnh hưởng của tác nhân electrophile 11

2.2.3 Ảnh hưởng của dung môi 11

2.2 Các phương pháp formyl hóa nhân thơm 11

2.2.1 Phản ứng Reimer – Tiemann 11

2.2.1.1 Cơ chế phản ứng 12

2.2.1.2 Phạm vi ứng dụng 15

2.2.1.3 Hạn chế 15

2.2.1.4 Điều kiện tiến hành phản ứng 15

2.2.2 Các phản ứng forlmyl hóa khác 15

2.2.2.1 Formyl hóa Gattermann – Koch 15

2.2.2.2 Phản ứng forlmyl hóa Gatterman 16

2.2.2.3 Tổng hợp Vilsmeier 16

2.2.2.4 Forlmyl hóa bằng tác nhân formyl chloride 18

2.2.2.5 Formyl hóa bằng chloromethylene dibenzoate và dichloromethyl alkyl ether 18

2.2.2.6 Formyl hóa bằng ethyloxalyl fluoride 19

2.2.2.7 Formyl hóa bằng formyl chloride oxime 19

2.2.2.8 Formyl hóa bằng alkyl octoformiate 20

2.2.2.9 Từ hợp chất cơ kim 20

2.3 Phản ứng aldol – croton hóa tạo hợp chất ketone α,β – không no 21

2.3.1 Ph ản ứng aldol hóa 21

2.3.1.1 Xúc tác base 22

2.3.1.2 Xúc tác acid 22

2.3.2 Phản ứng croton hóa 23

PHẦN 3: THỰC NGHIỆM – THẢO LUẬN KẾT QUẢ 25

3.1 Tổng hợp và xác định nhiệt độ nóng chảy 25

3.1.1 T ổng hợp 5-formyl-8-hydroxyquinoline từ 8-hydroxyquinoline 25

3.1.2 T ổng hợp 1-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)-3-(8-hydroxyquinolin-5-yl)prop-2-en-1-one 29

3.1.3 T ổng hợp 1-(4-hydroxyphenyl)-3-(8-hydroxyquinolin-5-yl)-2-methylprop-2-en-1-one 33

3.2 Quy kết và biện luận phổ 35

3.2.1 Bi ện luận phổ 5-formyl-8-hydroxyquinoline 35

3.2.2 Bi ện luận phổ của 1-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)-3-(8-hydroxyquinolin-5-yl)prop-2-en-1-one 40

3.2.3 Bi ện luận phổ 1-(4-hydroxyphenyl)-3-(8-hydroxyquinolin-5-yl)-2-methylprop-2-en-1-one 45

PHẦN 4: KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT 53

4.1 Kết luận 53

4.2 Đề xuất 53

TÀI LIỆU THAM KHẢO 54

PHỤLỤC 55

LỜI MỞ ĐẦU

LÝ DO CHỌN ĐỀ TÀI

Hầu hết các chế phẩm y học hiện nay đều có nguồn gốc từ các hợp chất dị vòng Vì vậy, vai trò của hợp chất dị vòng ngày càng lớn và chiếm vị trí quan trọng trong các ngành hóa học cũng như dược học Trong ngành hóa học phân tích, hợp chất

dị vòng cũng có vai trò quan trọng vì là nguồn thuốc thử phổ biến Các hợp chất dị vòng đã và đang góp phần rất lớn vào quá trình phát triển của các ngành khác

Trong các hợp chất dị vòng, hợp chất dị vòng chứa nitrogen có hoạt tính sinh học cao Vì vậy, nhóm hợp chất dị vòng này có vai trò quan trọng được quan tâm rất nhiều để nghiên cứu và tổng hợp Đặc biệt là các dẫn xuất của quinoline đã được sử dụng làm thuốc chống sốt rét, kiết lị, lao phổi…từ đó, các công trình nghiên cứu hoạt tính sinh học của các dẫn xuất aldehyde và ketone chứa nhân quinoline phát triển và trở nên đa dạng

Điển hình cho hợp chất dị vòng chưa nhân quinoline là 8-hydroxyquinoline và các dẫn xuất của nó Chúng có hoạt tính sinh học và dược liệu cao, đồng thời còn là thuốc thử hữu cơ thường gặp trong hóa học phân tích do khả năng tạo phức với nhiều cation kim loại, được ứng dụng rộng rãi trong thực tế để phân tích định lượng

Do đó, việc nghiên cứu và tổng hợp các dẫn xuất carbonyl của hydroxyquinoline vì các lý do chính sau:

8- Có khả năng tạo phức với ion kim loại nên được ứng dụng rộng rãi trong hóa học phân tích

 Các dẫn xuất α,β-không no là mô hình tốt dùng để nghiên cứu sự ảnh hưởng qua lại của các nguyên tử hay nhóm nguyên tử trong phân tử

 Các dẫn xuất α,β-không no của chúng còn có hoạt tính sinh học cao và các đặc tính sinh lý như: chống lao, chống nấm, diệt khuẩn được sử sụng trong dược phẩm chữa bệnh

 Bước đầu làm quen với nghiên cứu khoa học thực nghiệm nhằm nâng cao

kĩ năng thực hành, làm tiền đề cho quá trình học tập sau này

TÊN ĐỀ TÀI

“Tổng one và 1-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)-3-(8-hydroxyquinolin-5-yl)prop-2-en-1-one từ 8-hydroxyquinoline”

hợp1-(4-hydroxyphenyl)-3-(8-hydroxyquinolin-5-yl)-2-methylprop-2-en-1-MỤC ĐÍCH ĐỀ TÀI

Tổng hợp 5-formyl-8-hydroxyquinoline từ 8-hydroxyquinoline với tác nhân formyl hóa là CHCl3, dùng KOH làm xúc tác theo phản ứng Reimer – Tiemann

Tổng hợp 1-one và 1-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)-3-(8-hydroxyquinolin-5-yl)prop-2-en-1-one bằng phản ứng ngưng tụ aldol – croton hóa với xúc tác acid

1-(4-hydroxyphenyl)-3-(8-hydroxyquinolin-5-yl)-2-methylprop-2-en-Xác định các thông số vật lý của các chất tổng hợp được: nhiệt độ nóng chảy, dung môi hòa tan

Tiến hành đo phổ hồng ngoại, phổ cộng hưởng từ và phân tích phổ của các chất tổng hợp được

PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

Đọc sách, tham khảo tài liệu nghiên cứu lý thuyết, quy trình thực nghiệm, cơ chế điều kiện tiến hành và hiệu suất…

Tiến hành thực nghiệm tại phòng thí nghiệm: tổng hợp các chất nghiên cứu, quan sát nhận xét, so sánh lý thuyết, đánh giá thực tế

Đo nhiệt độ nóng chảy, sắc kí bản mỏng để kiểm tra kết quả thực nghiệm thu được

Đo phổ hồng ngoại và cộng hưởng từ hạt nhân, phân tích phổ và các kết quả thu được từ thí nghiệm rồi rút ra kết luận

PHẦN 1: TÌNH HÌNH NGHIÊN CỨU CHUNG 1.1 Tình hình t ổng hợp các chất chứa vòng quinoline

Quinoline được biết đến từ năm 1834, Runge đã tách được từ nhựa than đá, từ đó đến nay, hóa học về các hợp chất chứa vòng quinoline phát triển mạnh Từ những năm

1950, số lượng hợp chất này tăng lên nhiều cũng như phạm vi ứng dụng của chúng trở nên đa dạng hơn, nhất là trong lĩnh vực y dược học

Trong lĩnh vực hóa học tổng hợp, các methylquinoline có vai trò quan trọng, từ chúng người ta có thể chuyển hóa và tạo thành các dẫn xuất có giá trị khác

Người ta thường dùng phương pháp oxy hóa các methylquinoline bằng SeO2

trong các dung môi để thu các aldehyde làm chất đầu cho các dẫn xuất khác:

Kaplan tiến hành oxy hóa 2-methylquinoline trong dung môi dioxane thu được quinoline-2-carbaldehyde với hiệu xuất khá cao (1941)

G.E.Kawarher đã oxi hóa 4-methylquinoline cũng bằng SeO2 nhưng thay dung môi dioxane bằng xylene đã thu được quinoline-4-carbaldehyde với hiệu suất khá tốt

Sau đó, WithelmMath đã oxy hóa trực tiếp 4-methylquinoline không sử dụng dung môi, phương pháp này không những áp dụng cho sự oxi hóa nhóm methyl ở nhân

dị vòng pyrridine mà còn áp dụng cho cả nhóm methyl gắn vòng benzene với hiệu suất khá cao và ổn định

(CH3- ở các vị trí 5, 6, 7, 8)

SeO2Dioxane

SeO2Xylene

N

CH3 SeO2

N CHO

N

CH3 SeO2

N

CHO

Ngoài những phương pháp trên, có thể gắn trực tiếp nhóm –CH=O vào nhân thơm và dị vòng G.R.Clemo và R.Howe gắn nhóm –CH=O vào vị trí 5 và 7 của 8–hydroxyquinoline bằng phương pháp tổng hợp Sen và Ray

(CH3- ở các vị trí 5 và 7)

Những thành tựu trong việc tổng hợp các dẫn xuất của quinoline đã mở ra những ứng dụng thực tiễn, đặc biệt trong lĩnh vực hóa học phân tích, nghiên cứu các đặc tính phổ hồng ngoại , phổ electron, hoạt tính kháng khuẩn

K.Matsumura đã thực hiện phản ứng ngưng tụ giữa 5-acetyl-8-hydroxyquinoline

và benzo[d][1,3]dioxide-5-carbaldehyde (piperonal) dùng kiềm xúc tác đã thu được ketone chưa no tương ứng Sản phẩm tạo thành có thể tạo phức màu xanh với in Fe3+

và cho màu hồng thẫm trong H2SO4 Do đó những đặc điểm về mặt cấu trúc nên các ketone α,β không no có nhóm C=O ở gần 8-hydroxyquinoline mang nhiều ý nghĩa về mặt lý thuyết và ứng dụng thực tiễn Vì thế cho đến nay người ta đã tổng hợp được

một số lượng đáng kể các ketone α,β không no loại này

Năm 1941, K.W.Rosenmund và sau đó năm 1955, Nogradi-L đã thực hiện phản ứng Gustapcon – Friedel – Crapfts gắn nhóm acethyl vào vị trí số 5 của 8-hydroxyquinoline bằng hỗn hợp acetyl chloride khan với một lượng khá lớn xúc tác acid Lewis AlCl3 khan

Từ các sản phẩm đó, các tác giả đã tiến hành phản ứng ngưng tụ để tạo một loạt dẫn xuất có công thức chung như sau:

Nếu như các ketone α,β không no có nhóm C=O ở gần quinoline và nhóm hydroxyquinoline đã được nhiều người tổng hợp thì có thể cho đến nay loại ketone α,β không no có nhóm C=O ở xa nhóm 8-hydroxyquinoline mới chỉ tìm thấy trong công trình của G.R.Clemo và R.Howe

1.2 Tổng quan về 8-hydroxyquinoline[6][10]

1.2 1 Giới thiệu chung

Quinoline là hệ vòng ngưng tụ kiểu benzo của pyrridine, về mặt cấu tạo chúng tương tự như pyrridine và benzene và mặt khác chúng cũng tương tự như naphtalene, trong đó các nguyên tử C và N đều ở trạng thái lai hóa sp2 và cùng nằm trên cùng một mặt phẳng Tuy nhiên do sự đúc ghép giữa hai vòng pyrridine và benzene với nhau nên sự phân bố mặt độ electron ở các vị trí không đồng đều Chẳng hạn khi so sánh với pyrridine ta thấy ở quinoline mật độ electron chuyển dịch về phía vòng benzene

Như vậy, điện tích âm chủ yếu tập trung ở nhân benzene, về mặt lý thuyết cho phép dự đoán phản ứng thế electronphile xảy ra ở vị trí 5 hoặc 8 của vòng quinoline Tình hình nghiên cứu cấu tạo các dẫn xuất của quinoline, đặc biệt là dẫn xuất 8-hydroxyquinoline cho thấy, trong các công trình các tác giả đã tính được sự phân bố điện tích tại các vị trí trong vòng quinoline khi có mặt nhóm thế

Điện tích âm tại các vị trí số 5 và số 7 trong 8-hydroxyquinoline tương đối lớn hơn các vị trí khác Như vậy có thể nhận thấy các phản ứng thế electronphile sẽ ưu tiên định hướng vào vị trí số 5 và 7 trong vòng

Ngoài ra các tác giả cũng đã nghiên cứu cho thấy 8-hydroxyquinoline tồn tại dưới hai dạng cấu trúc: một dạng hydroxy và một dạng oxo

-0.805

+0.077 -0.004

+0.016

-0.784

N

OH -0.344

+0.145 -0.036

+0.014 -0.051

-0.023 -0.050

+0.022 +0.162 +0.518

Trong số các hydroxyquinoline thì đồng phân 8 được sử dụng rộng rãi nhất trong lĩnh vực hóa phân tích Do nó có khả năng tạo phức với hơn 40 cation kim loại (Zn2+,

Mg2+, Al3+ ) nên được ứng dụng nhiều trong hóa học phân tích

8-hydroxyquinoline thường được tổng hợp bằng hai cách: bằng phản ứng Scraup khi

đi từ o-aminophenol và bằng con đường kiềm chảy acid quinoline-8-sunfonic

1.2.2 Tính chất cơ bản

Đối với 8-hydroxyquinoline có thể có hai cấu trúc dạng hydroxy và dạng oxo, Seguin khi nghiên cứu các tính chất đã chứng minh rằng trong dung dịch có sự cân bằng giữ hai dạng này (1/3 dạng oxo và 2/3 dạng hydroxy)

Dạng hydroxy (2/3) Dạng oxo (1/3)

8-hydroxyquinoline có những tính chất thông thường của nhân quinoline:

- Tác dụng với Halogen : Cl, Br, I, dẫn đến sự tạo thành sản phẩm thế ở 5 và 5, 7

PHẦN 2: CƠ SỞ LÝ THUYẾT[1][2][4][6][7]

Phản ứng giữa nhân thơm ArH và tác nhân electrophile E+ tạo ra sản phẩm ArE

và H+xảy ra theo cơ chế SE2(Ar) (tạo phức σ)

- Giai đoạn 1: thường xảy ra chậm và tạo phức π trung gian

Phức σ được an định bởi cộng hưởng và điện tích dương phân bố trên ba của năm obitan p nhưng kém bền hơn arene vì đã mất tính thơm

- Giai đoạn 2: phức σ loại nhanh proton H+tạo sản phẩm

2.1 Các yếu tố ảnh hưởng đến khả năng phản ứng thế electrophile trong vòng thơm[4][6][16]

2.1.1 Ảnh hưởng của cấu trúc chất ban đầu

Mật độ electron trong nhân benzene càng lớn thì khả năng phản ứng càng cao, tác nhân E+ càng dễ tấn công Vì thế, các nhóm có hiệu ứng +I và +R làm phản ứng xảy ra dễ dàng và ngược lại

Hơn nữa, do phức mang điện tích dương nên các nhóm thế làm ổn định phức σ (+I, +R) làm tăng khả năng phản ứng, các nhóm thế làm mất ổn định phức σ thì ngược lại Các nhóm thế có hiệu ứng –I lớn hơn +R cũng làm giảm khả năng phản ứng (-F, -

- Nhóm đầyy electron an định phức σ hơn nhóm rút electron do đó phản ứng

SE(Ar) xảy ra dễ dàng hơn

- Nhóm đầy electron càng mạnh, phản ứng SE(Ar) càng dễ xảy ra

2.1.2 Ảnh hưởng của tác nhân electrophile

Trong phản ứng SE, chất ban đầu đóng vai trò là một base, nghĩa là tính base hay khả năng cho electron của chất ban đầu quan trọng như đã nói trên nhưng tác nhân electrophile E+ còn quan trọng hơn

2.1.3 Ảnh hưởng của dung môi

Dung môi ảnh hưởng đến tốc độ phản ứng cũng như hàm lượng đồng phân Làm giảm entropy từ –30.4 đến –50 đ.v.e và năng lượng giảm từ 13.5 đến 5.6 kcal/mol đều có liên quan tới độ phân cực của dung môi

Ảnh hưởng của dung môi biểu hiện mạnh trong những phản ứng có hiệu ứng đồng vị, tức giai đoạn quyết định tốc độ phản ứng là phân hủy phức σ

2.2 Các phương pháp formyl hóa nhân thơm [3][4][6][7][8][13][14]

Để gắn –CHO vào nhân thơm người ta dùng nhiều phương pháp khác nhau, tùy thuộc bản chất của nhân thơm, tác nhân formyl hóa, dung môi cũng như xúc tác

Trong khóa luận này, phản ứng chính được sử dụng là phản ứng Reimer – Tiemann nên chúng ta sẽ tìm hiểu về phản ứng này rõ ràng

2.2.1 Phản ứng Reimer – Tiemann

Phản ứng Reimer – Tiemann là sự tương tác giữa phenol với chloroform và

NaOH đặc hoặc KOH đặc dư sẽ tạo thành o và p – hydroxyaldehyde thơm

2.2.1.1 Cơ chế phản ứng

Thực chất là phản ứng thế electrophile vào nhân thơm với tác nhân electrophile

là carbene :CCl2

Nếu vị trí ortho và para đối với nhóm –OH có mang nhóm thế thì sự hỗ biến

không thể xảy ra, do đó phản ứng thủy phân cũng không thể xảy ra

Ví dụ:

CH2+OH

-H 2 O/OH-HCl

-H 2 O -OH- :CCl 2

:CCl 2 H2 O

-OH-

H 2 O/OH-HCl

 Từ pirocatechin sẽ tạo thành aldehyde pirocatechuic:

 Từ hydroxyquinol sẽ được aldehyde gentizinic

 Từ napthalen-2-ol thu được 2-hydroxy-1-naphthaldehyde:

 Từ acid 2-hydroxy-1-naphthoic sẽ cho 2 aldehyde với nhóm –CHO ở vị trí para

và ortho so với nhóm –OH:

Phản ứng Reimer – Tiemann còn được dùng để formyl hóa các hợp chất dị vòng thơm:

 Pyrrol tạo thành 3-chloropyrridine hoặc 2-formylpyrrol hoặc cả hỗn hợp 2 sản phẩm tùy thuộc vào tác nhân và điều kiện phản ứng Pyrrol phản ứng với dichlorocarbene đều tạo thành hợp chất 2 vòng trung gian:

 Benzothiophene không tham gia phản ứng này

 Indol có thể cho các sản phẩm 3-formylindole hoặc 3-chloroquinoline:

• Forlmyl hóa thiophene bằng CHCl3/NaOH gắn nhóm –CHO ở vị trí α:

• Formyl hóa 8-hydroxyquinoline với chloroform và KOH làm xúc tác sẽ thu được 5-formyl-8-hydroxyquinolin:

OH OH

COOH

OH +

CCl2

Cl Cl

N H

CHCl 3 /OH-

CHCl 3 /OH-

- Các chất chứa nhóm ankyl trong nhân thơm ở các vị trí ortho và para so với

nhóm hydroxy có kết quả cộng hợp chloroform sẽ cho những chất kiểu quinone có chứa chlo

2.2.1.4 Điều kiện tiến hành phản ứng

- Dung môi: phản ứng này được tiến hành trong các dung môi như ethanol, hỗn hợp dung môi ethanol-nước

- Xúc tác: kiềm mạnh

- Nhiệt độ: phản ứng duy trì khoảng 70-80oC tránh bay hơi chloroform và dung môi nhanh chóng

2.2.2 Các phản ứng formyl hóa khác

2.2.2.1 Formyl hóa Gattermann – Koch

Tác nhân formyl hóa là formyl clorua Dùng để điều chế andehyde đơn giản

 Hạn chế: phương pháp này không dùng cho:

N

OH

N

OH CHO

- Các phenol, các phenol ether ở áp suất thường: do Cu2Cl2 không tan trong hỗn hợp phản ứng

- Các hợp chất dị vòng: do bị polymer hóa

- Các dialkylaminobenzene: do khi dialkylbenzaldehyde tạo thành tham gia phản ứng ngưng tụ

Trung gian phản ứng là iminium chloride Chất này thủy phân thành aldehyde nhờ acid vô cơ

Tổng hợp các aldehyde tương ứng từ các hydrocarbon thơm như: toluene, xylene, mesitylene, benzene, anthrancene, biphenyl, naphthalene, acenaphthylene (sản

phẩm cho nhóm – CHO vào vị trí para đối với nhóm thế có tác dụng hoạt hóa, và chỉ vào vị trí ortho khi nào vị trí para đã chiếm.)

Điều chế các andehit tương ứng từ phenol, polyphenol, polyphenol ether của benzene và naphthalene và phenol ether

Formyl hóa các dị vòng thơm như: pyrrol, thiophene, indole, furan, azulene, benzofuran cũng như các dẫn xuất của chúng

 Hạn chế: phương pháp này không thể áp dụng cho:

- Các hợp chất thơm không bị thế

- Các nhân thơm có nhóm thế phản hoạt hóa

- Các amin thơm do sản phẩm tạo thành tham gia ngưng tụ

Tác nhân là các amide như formalilit và formamide hay formylpyrridine và formylindole Trong đó hai tác nhân được sử dụng nhiều nhất là N,N-dimethylformamide, N-methylformanilide và chất xúc tác thường dùng là photpho (V) oxytricloride

N-Có thể áp dụng cho các hợp chất thơm giàu electron như:

- Các phenol, phenol ether, các dẫn xuất của chúng và thiophenyl ether

- Các hydrocarbon đa vòng ngưng tụ cũng như các dẫn xuất của chúng như: azulene, acenaphthylene, anthracene, pirene

- Các dị vòng thơm chứa –N– (pyrrol, indole); chứa –O– (furan, benzofuran); chứa –S– (thiophene); chứa –Se– (selenophene) cũng như các dẫn xuất của chúng

- Các amin thơm bậc 2 và 3 mà không thể tổng hợp theo phương pháp tổng hợp Gattermann, Gattermann – Koch

• Phản ứng còn được mở rộng để đưa các chất đồng đẳng vinyl của các amit vào nhân thơm để điều chế các aldehyde không no

• Phản ứng còn dùng để gắn nhóm –CHO vào nhánh không nó của nhân thơm

• Phạm vi ứng dụng của phản ứng còn được mở rộng để đưa các chất đồng đẳng vinyl của các amide, của các acid vào nhân thơm để điều chế các aldehyde không no

 Hạn chế:

Phản ứng Vilsmeier không dùng để điều chế các aldehyde từ benzene, các alkylbenzene và naphthalene

Phản ứng không thực hiện được đối với các phenol ether nếu vị trí para bị thế

Điều chế các aldehyde thơm bằng cách dùng tác nhân formyl hóa là folmyl flouride với xúc tác BF3

- Nếu hợp chất thơm hoạt động và có nhiệt độ đông đặc thấp thì hòa tan HCOF vào chất phản ứng ở điều kiện lạnh rồi bão hòa bằng BF3

- Nếu hợp chất thơm kém hoạt động thì tiến hành phản ứng ở nhiệt độ thấp (không cần dụng môi)

Trong một số trường hợp, ta cho HCOF và BF3 đồng thời đi qua hợp chất thơm ở nhiệt độ phòng hay cao hơn

Dung môi thường dùng là carbondisulfua và nitroalkane

Phương pháp này để formyl hóa các alnkyl benzene, hợp chất đa vòng ngưng

tụ, phenol và phenol ether

H2O -ROH, -RCl

-2C6H5COOH

BF 3

Ethyl oxalyl chloride tác dụng với benzene (hay các dẫn xuất) tạo ra ester phenylglyoxalate, ester này bị thủy phân và decarboxyl hóa cho aldehyde tương ứng

Phương pháp này để điều chế các aldehyde từ alkylbenzene (toluene, các xylene, mesithylene) và các phenol ether (anisol, resoxinol, dimethyl ether, picryl phenyl ether, hydroquinon dimethyl ether) nhưng các phenol thì không thực hiện được

Nef, Scholl và Boeseken đưa nhóm –CHO vào nhân thơm bằng cách cho nhân thơm tác dụng với thủy ngân cyanate và HCl trong hỗn hợp xúc tác AlCl3 + AlCl.6H2O + Al(OH)3

Quá trình 2 giai đoạn: tạo benzaldoxim và thủy phân oxim

Nếu dùng xúc tác có khả năng dehyrate hóa như AlCl3 khan thì sản phẩm chính

là nitrin:

Vì vậy, phương pháp này không được ứng dụng rộng rãi để tổng hợp các andehit thơm

Phương pháp này cho phản ứng formyl hóa với tác nhân alkyl octoformiate trong điều kiện của phản ứng Friedel – Grafts

Phương pháp này cho hiệu suất khá cao khi tiến hành formyl hóa các phenol dùng AlCl3 làm xúc tác:

Hg(ONC)2 + 2HCl

AlCl3

–HgCl2

H2O –NH2OH AlCl 3

2.2.2.9 Từ hợp chất cơ kim

 Từ dẫn xuất cơ magnesium

Muốn điều chế aldehyde, người ta cho hợp chất cơ magnesium tác dụng với alkyl formiate hoặc alkyl octoformiate sau đó thủy phân sản phẩm tạo thành

Ngoài ra có thể điều chế các aldehyde dị vòng bằng các phản ứng với ester của acid formic với N-magieioduapyrrol và ở nhiệt độ cao cho α-formylpyrrol

RMgBr +

H C

2.3 Phản ứng aldol – croton hóa tạo hợp chất ketone α,β-không

Hợp phần carbonyl sẽ cộng hợp với 2 hợp phần methylene đã hoạt hóa

Đây là phản ứng Machael Phản ứng này ít xảy ra trong thực tế so với 2 phản ứng trên Phản ứng này gồm các giai đoạn:

Phản ứng ngưng tụ aldehyde và ketone xảy ra được nhờ xúc tác acid hoặc base Tùy theo cấu trúc aldehyde và ketone, người ta sẽ dùng xúc tác base mạnh như base của kim loại kiềm hoặc các base yếu như sodium carbonate, sodium hidrocarbonate, amine, đôi khi có thể dùng sodium methylate hoặc ethylate trong alcol Một vài trường

HC

cộng aldol

hợp người ta dùng các muối halogen (chủ yếu là cloride) có tính acid hoặc tao phức acid

2.3.1.1 Xúc tác base:

Đơn giản hóa, ta xét trên phản ứng giữa 2 phân tử aldehyde acetic:

OH- hoạt hóa hợp phần methylene, chuyển hợp phần này thành carbanion liên hợp dễ dàng cho việc cộng vào nhóm carbonyl:

Sau đó là sự proton hóa ion adolate:

2.3.1.2 Xúc tác acid :

Đơn giản hóa, ta xét phản ứng ngưng tụ giữa benzaldehyde và acetophenone

H+ hoạt hóa nhóm carbonyl của aldehyde và enol hóa hợp phần methylene

Sau đó, 2 hợp phần được hoạt hóa sẽ cộng hợp và cho ra sản phẩm

H H

C

C6H5

OH

C C C6H5O

carbonyl cho ra liên kết đôi C=C, đây là hợp chất carbonyl α,β chưa no Phản ứng này

là phản ứng croton hóa, phản ứng xảy ra khi đun nóng sản phẩm của quá trình aldol hóa, hoặc khi có mặt xúc tác là acid hay base vô cơ

oCơ chế phản ứng xảy ra như sau:

Trong đề tài, môi trường sử dụng là base nên ta sẽ xét quá trình croton hóa với xúc tác là base

Đơn giản hóa, ta xét sản phẩm của phản ứng aldol hóa giữa 2 phân tử aldehyde acetic trong môi trường base

Sự dehydrat hóa sản phẩm aldol hóa hay còn gọi là sự croton hóa không phải đơn giản là quá trình tách nước theo cơ chế E2 một giai đoạn mà tiến hành theo cơ chế hai giai đoạn

+ OH

(xúc tác) tách Hαlinh động tạo carbanion, giai đoạn này xảy ra chậm:

+ Carbanion tương ứng sẽ loại nhóm -OHβ tạo nối đôi C=C, giai đoạn này xảy ra nhanh:

Do nguyên tử Hα trong sản phẩm aldol nằm ở vị trí giữa hai nhóm rút electron là C=O và OH nên linh động hơn, có tính acid hơn so với trong thành phần methylene ban đầu, do đó giai đoạn thứ nhất của sự tách loại nước xảy ra với tốc dộ nhanh-giai

đoạn quyết định tốc độ quá trình phản ứng

 Ph ản ứng Claisen-Schmidt

Quá trình aldol hóa rồi croton hóa diễn ra nhanh, hầu như không dừng lại ở giai đoạn aldol hóa khi ta cho ngưng tụ giữa một aldehyde (ketone) thơm hoặc một aldehyde không có Hα với một aldehyde (ketone) mạch thẳng

Cơ chế phản ứng là sự tổng hợp giữa phản ứng aldol hóa và croton hóa, trong đó, hợp phần methylene là các aldehyde (ketone) mạch thẳng

PH ẦN 3: THỰC NGHIỆM – THẢO LUẬN KẾT QUẢ

- Xác định các thông số vật lý các chất đã tổng hợp: nhiệt độ nóng chảy, đo phổ

hồng ngoại IR, đo phổ cộng hưởng từ hạt nhân 1

O

OH

N OH

OH OCH3

C2H5 C O

OH HCl, C2H5OH

HCl, C2H5OH

80oC 12h

 Cơ chế phản ứng

Tương tác giữa KOH với CHCl3 tạo ra dichlocarben là một tiểu phân trung gian

hoạt động rất mạnh

Trong môi trường kiềm 8-hydroxyquinoline tồn tại dạng quinolate

Dichlorocarbene có 6 electron ngoài cùng là một tác nhân electrophile mạnh tấn công vào nguyên tử carbon mang điện âm của dạng cộng hưởng (I) (vị trí para)

O

N

O N

O

N

O

Cl C Cl

Cl Cl Cl

C

Cl H

- 1 máy khuấy

- 1 nồi đun cách thủy

- 1 hệ thống soxhlet

- 1 máy đo nhiệt độ nóng chảy

 Tiến hành :

H

Cân 50gam 8-hydroxyquinoline đã nghiền nhỏ cho vào bình cầu ba cổ, cho tiếp 200ml alcol ethanol Tiếp theo cân 100g KOH đem hòa tan với 125ml nước cất và tiếp

tục cho vào bình cầu ba cổ Bình cầu được làm lạnh bằng nước, mỗi cổ của bình cầu được nối với máy khuấy, 2 ống sinh hàn hồi lưu, phễu nhỏ giọt chứa 100ml CHCl3

Dùng máy khuấy, khuấy tan 8-hydroxyquinoline và KOH trong khoảng 1h, sau

đó cho phễu nhỏ giọt từng giọt chloroform, sao cho lượng chloroform được nhỏ trong

thời gian là 2,5h (nhiệt độ lúc này duy trì từ 40 tới 45oC) sau đó đun hỗn hợp phản ứng trên nồi cách thủy, vừa đun nóng vừa khuấy trong 12h, nhiệt độ duy trì là 80o

C Trong quá trình phản ứng lượng alcol ethanol bị mất mát do bay hơi, do đó từ giờ thứ 6 trở

đi, mỗi giờ cho 5ml alcol ethanol và 5ml chloroform cho đến khi lọc loại bỏ bã Lắp ống sinh hàn xuôi và đun cách thủy bình phản ứng để đuổi hết cloroform dư và rượu thu được một khối sệt màu đen, sản phẩm lúc này ở dạng muối potassium

Cho vào bình phản ứng 1500ml nước cất, mang lọc áp suất thấp thu lấy dung dịch lọc Nước lọc được acid hóa từ từ bằng HCl loãng (nồng độ 18% thì khoảng 8ml) dung dịch bắt đầu xuất hiện kết tủa đỏ, để kết tủa lắng xuống hoàn toàn (khoảng 24h) thì đem lọc áp suất thấp, sau đó rửa kết tủa trên phễu lọc vài lần bằng nước cất Lấy

chất rắn thu được đem làm khô ở 60oC, sau đó chiết liên tục bằng benzene trong hệ thống soxhlet, cho đến khi trong dung dịch chiết trên hệ thống soxhlet ứng không còn màu, ta được dung dịch chiết màu vàng trong bình phản ứng Đem dung dịch chiết cất đuổi benzene trên nồi cách thủy cho đến khi khô cạn, chất rắn được làm khô và kết tinh lại bằng dung môi rượu-nước (tỉ lệ 4V rượu : 1V nước, kết tinh 3 lần), thu được

sản phẩm là chất kết tinh màu vàng nhạt, làm khô chất kết tinh và đo nhiệt độ nóng

3.1.2 T ổng hợp yl)prop-2-en-1-one

1-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)-3-(8-hydroxyquinolin-5- Điều kiện phản ứng

1-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)-3-(8-hydroxyquinolin-5-yl)prop-2-en-1-one là

sản phẩm của phản ứng ngưng tụ andol-croton hóa giữa 5-formyl-8-hydroxyquinoline

và 4-hydroxy-3-methoxyacetophenone Phản ứng có thể tiến hành trong điều kiện xúc tác acid hay base

Khi tiến hành trong môi trường base, chất phản ứng tồn tại dạng anion hydroxyquinolate do đó làm giảm mật độ điện tích dương trên nguyên tử carbon của nhóm C=O làm giảm khả năng tấn công của tác nhân nucleophile

nhận tác nhân nucleophile vì thế phản ứng xảy ra nhanh hơn và sản phản hình thành ở

dạng muối Đo đó trong thực tế phản ứng được tiến hành trong môi trường acid mạnh, đồng thời để chuyển sản phẩm từ dạng muối sang dạng tự do thì cần kiềm hóa bằng dung dịch sodium acetate bão hòa

N H

OH

CH

H

OH

Đồng thời ketone sẽ chuyển hóa thành dạng enol

Dạng enol này là tác nhân nucleophile tấn công vào carbon trung tâm của nhóm carbonyl và tạo nên dạng muối ở giai đoạn (I), sau đó là dehydrate hóa sản phẩm theo

cơ chế carbocation ở giai đoạn (II) và để thu được ketone α,β – không no ở dạng tự do

ta cho muối thu được tác dụng với dung dịch sodium acetate bão hòa ở giai đoạn 3 (III)

N OH

HC C

OCH3OH O

OH N

H

OCH3OH

H2C OH HO

-H

N H OH

H

OCH3OH

H2C O HO

H2C O

H C O

-H2O

H

N H OH

OCH3

OH C

H O

CH3COO

-N OH

OCH3OH C

H O

(II) (I)

(III)

1-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)-3-(8-hydroxyquinolin-5-yl)prop-2-en-1-one