HIỆU QUẢ CỦA PHÁC ĐỒ EAL VÀ EBMT TRONG TIỆT TRỪ HELICOBACTER PYLORI SAU ĐIỀU TRỊ THẤT BẠI LẦN ĐẦU

HIỆU QUẢ CỦA PHÁC ĐỒ EAL VÀ EBMT TRONG TIỆT TRỪ HELICOBACTER PYLORI SAU ĐIỀU TRỊ THẤT BẠI LẦN ĐẦU Trần Thiện Trung, Phạm Văn Tấn*, Quách Trọng Đức, Lý Kim Hương TÓM TẮT Mục tiêu: Nghi

HIỆU QUẢ CỦA PHÁC ĐỒ EAL VÀ EBMT TRONG TIỆT TRỪ

HELICOBACTER PYLORI SAU ĐIỀU TRỊ THẤT BẠI LẦN ĐẦU

Trần Thiện Trung, Phạm Văn Tấn*, Quách Trọng Đức, Lý Kim Hương

TÓM TẮT

Mục tiêu: Nghiên cứu tiệt trừ H pylori sau thất bại điều trị đầu tiên với các

phác đồ bộ ba phối hợp giữa thuốc ức chế bơm proton và hai kháng sinh

Phương pháp nghiên cứu: Tiệt trừ H pylori sau thất bại điều trị với các

phác đồ bộ ba đầu tiên EAC và EAL bằng hai phác đồ (1) 4 thuốc EBMT: Esomeprazole-Nexium ® 20 mg, 2 lần ngày phối hợp với (Bismuth 120 mg, Metronidazole 500 mg, Tetracycline 500 mg), 3 lần ngày, điều trị trong 14 ngày; và (2) EAL: Esomeprazole-Nexium ® 20 mg, Amoxicillin 1000 mg và Levofloxacin 250 mg-Volexin ® , 2 lần ngày, điều trị trong 10 ngày Kết quả tiệt trừ được đánh giá sau 1 tháng (4 tuần) khi ngưng hoàn toàn điều trị bằng nội soi dạ dày-tá tràng và thử test urease (CLO test); hoặc bằng thử nghiệm hơi thở 13 C; hoặc cả hai thử nghiệm trên

Kết quả: Trên 45 bệnh nhân nghiên cứu (26 điều trị với phác đồ EBMT và

19 EAL) Tỷ lệ tiệt trừ H pylori thành công của phác đồ EAL đạt 57,9% (11/19)

số bệnh nhân theo ý định điều trị (ITT), và là 58,8% (10/17) phân tích theo số

hồ sơ có đủ tiêu chuẩn hay là đề cương nghiên cứu (PP) Trong phác đồ EBMT,

tỷ lệ này là 93,3% (24/26) theo ITT, và là 95,7% (22/23) theo PP So sánh hiệu quả điều trị giữa hai phác đồ EAL và EBMT cho thấy sự khác biệt có ý nghĩa thống kê với p = 0,01 theo ITT và p = 0,013 theo PP

Kết luận: Hai phác đồ EAL và phác đồ 4 thuốc EBMT nên coi là chọn lựa

thứ hai sau điều trị thất bại lần đầu với các phác đồ bộ ba khác Phác đồ 4 thuốc EBMT, trong 14 ngày có hiệu quả tiệt trừ vi khuẩn H pylori thành công cao hơn phác đồ EAL-Levofloxacin, và là phác đồ nên được ưu tiên chỉ định tiệt trừ H pylori trong thực tế điều trị hiện nay ở nước ta

ABSTRACT

THE EFFECTIVENESS OF EAL AND EBMT REGIMENS AS THE SECOND-LINE THERAPIES IN HELICOBACTER PYLORI ERADICATION

Tran Thien Trung, Quach Trong Duc, Ly Kim Huong, Pham Van Tan

* Y Hoc TP Ho Chi Minh * Vol 13 - Supplement of No 1 - 2009: 11 - 17

Aims: To evaluate the effectiveness of EAL and EBMT regimens as the

second-line therapies in Helicobacter pylori eradication

Methods: There were 45 patients (26 treated with EBMT and 19 with EAL

regimen) The patients who were failed to eradicate H pylori by using first-line triple regimens were recruited and randomly selected to receive EAL regimen if they came to the out-patient department on even days and EBMT if they came

on odd days EAL regimens includes Esomeprazole-Nexium ® 20 mg, Amoxicillin

1000 mg and Levofloxacin-Volexin ® 250 mg; all were taken twice in 10 days

EBMT regimen includes Esomeprazole-Nexium ® 20 mg bid, Bismuth 120mg tid,

Metronidazole 500mg tid and Tetracycline 500mg tid, all were taken in 14 days

H pylori status was confirmed by local urease test and / or 13 C breath test after stopping all the drugs which may interfere with the above-mentioned tests for at least 4 weeks

Results: There were 45 patients in our study (26 with EBMT and 19 with

EAL regimen) The eradication rates of EAL regimen were 57.9% (11/19) (intention-to-treat analysis) and 58.8% (10/17) (per protocol analysis) The eradication rates of EBMT regimen were 93.3% (24/26) (intention-to-treat analysis) and 95.7% (22/23) (per protocol analysis); which were significantly higher than those of EAL (p=0.01 and p = 0.013 respectively)

Conclusions: EAL and EBMT regimens can be consider as the options for

H pylori eradication after failing with other first-line therapies The quadruple regimen with EBMT in 14 days has shown to be much more effective than EAL

ĐẶT VẤN ĐỀ

Các phác đồ bộ ba kinh điển phối hợp thuốc ức chế bơm proton (PPI) và 2

kháng sinh trong một thời gian dài đã có hiệu quả cao trong tiệt trừ H pylori Tỷ lệ

tiệt trừ thất bại của các phác đồ bộ ba báo cáo năm 2006 giảm vào khoảng từ 20-40% trường hợp(11,16) Hiệu quả tiệt trừ H pylori bằng phác đồ bộ ba EAC trong

nghiên cứu của chúng tôi năm 2008 chỉ còn dưới 70% so với 91% trong nghiên cứu vào năm 2000 củaVeldhuyzen Van Zanten và cs(15)

Kết quả của những nghiên cứu gần đây trên thế giới đã khẳng định việc kháng thuốc với các kháng sinh Metronidazole và Clarithromycin đã ảnh hưởng đến hiệu

quả tiệt trừ H pylori Theo quan điểm mới hiện nay, trong trường hợp điều trị thất

bại lần đầu với các phác đồ bộ ba, có thể kéo dài thời gian điều trị của các phác đồ này lên đến 14 ngày, hoặc việc điều trị tiếp theo có thể dùng phác đồ phối hợp 4 thuốc trong 14 ngày, hoặc sử dụng một trong các loại kháng sinh mới như Levofloxacin, Furazolidone, hoặc Rifabutin thay thế cho các kháng sinh trong phác

đồ 3 thuốc nhằm tăng hiệu quả điều trị tiệt trừ H pylori(6,11,16)

Công trình nghiên cứu này nhằm đánh giá hiệu quả bước đầu của hai phác đồ

EAL và phác đồ 4 thuốc EBMT sau điều trị tiệt trừ H pylori thất bại lần đầu với

các phác đồ bộ ba kinh điển hiện nay ở Việt Nam

PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

Nghiên cứu tiền cứu, ngẫu nhiên có nhóm chứng

Địa điểm và thời gian nghiên cứu

Trong thời gian 5 tháng (3/2008-8/2008), nghiên cứu được thực hiện tại Khoa khám bệnh-Bệnh viện Đại học Y Dược TP Hồ Chí Minh

Đối tượng nghiên cứu

Tiêu chuẩn chọn bệnh

Bệnh nhân viêm dạ dày, loét tá tràng được chẩn đoán thương tổn bằng nội soi

dạ dày-tá tràng, và điều trị thất bại hay H pylori-dương tính sau tiệt trừ bằng phác

đồ bộ ba EAC và EAL

Tiêu chuẩn loại trừ

Tuổi dưới 15, bệnh nội khoa nặng, tiền sử mổ cắt dạ dày, tiền sử dị ứng các thuốc trong phác đồ nghiên cứu

Chẩn đoán nhiễm H pylori dựa vào 2 thử nghiệm: (1) nội soi dạ dày-tá tràng

và làm urease test (CLOtest), (2) thử nghiệm hơi thở 13

C H pylori-dương tính khi

có ít nhất 1 trong 2 thử nghiệm dương tính

Điều trị tiệt trừ H pylori Sau thất bại tiệt trừ H pylori bằng 2 phác đồ bộ ba

đầu tiên EAC và EAL Điều trị tiếp theo bằng hai phác đồ 4 thuốc EBMT: Esomeprazole-Nexium® 20 mg, 2 lần ngày phối hợp với (Bismuth 120 mg, Metronidazole 500 mg, Tetracycline 500 mg), 3 lần ngày, điều trị trong 14 ngày Sau điều trị thất bại với EAC, bệnh nhân được điều trị bằng phác đồ EAL: Esomeprazole-Nexium® 20 mg, Amoxicillin 1000 mg và Levofloxacin 250 mg-Volexin®, 2 lần ngày, điều trị trong 10 ngày Ghi nhận tác dụng phụ của thuốc, tuân thủ uống thuốc, lịch theo dõi bệnh nhân

Kết quả tiệt trừ H pylori tiếp tục được đánh giá sau khi ngưng hoàn toàn điều

trị 4 tuần dựa vào 1 trong 2 hoặc cả 2 thử nghiệm: nội soi dạ dày-tá tràng và làm urease test (CLOtest), và hoặc thử nghiệm hơi thở 13C Tiệt trừ H pylori thành công hay H pylori-âm tính dựa vào 1 trong 2 kết quả nói trên âm tính (nếu bệnh nhân chỉ làm 1 trong 2 thử nghiệm), hoặc cả 2 đều âm tính Quản lý hồ sơ và xử lý

số liệu bằng phần mềm SPSS 15.0 với phép kiểm c2

KẾT QUẢ

Đặc điểm bệnh nhân

Trong 45 bệnh nhân, tuổi trung bình là 41 ± 14 (từ 15-61 tuổi) Tỷ lệ bệnh nhân nữ/nam là 2,4/1 Bệnh nhân được chia làm hai nhóm: nhóm 1 gồm 26 bệnh nhân được điều trị với phác đồ 4 thuốc EBMT, và nhóm 2 gồm 19 bệnh nhân điều trị với phác đồ EAL

Kết quả thương tổn qua nội soi dạ dày-tá tràng được trình bày theo bảng 1:

Bảng 1: Tổn thương qua nội soi trước điều trị

Tổn thương nội

soi

Điều trị với EBMT-14 ngày

n = 26

Điều trị với

EAL-10 ngày

n = 19

Tổng cộng

n = 45

Nhận xét: không có sự khác biệt về thống kê của các bệnh dạ dày-tá tràng giữa 2 nhóm điều trị bằng 2 phác đồ EBMT và EAL, với p = 0,89 (c2

)

Tỷ lệ theo dõi bệnh nhân

Trên 45 bệnh nhân, tỷ lệ theo dõi được là 95,5% (43/45) trường hợp sau hơn

4 tuần khi ngưng điều trị, và không theo dõi được là 4,45% (2/45), trong số này

có 1 bệnh nhân trong nhóm điều trị với phác đồ EBMT và 1 điều trị với phác đồ EAL Bệnh nhân không tuân thủ điều trị 7% (3/43): 2 trong nhóm EBMT và 1 trong nhóm EAL

Tỷ lệ tiệt trừ H pylori

Tỷ lệ tiệt trừ H pylori thành công được tính theo ý định điều trị (ITT: Intention

To Treat) ở bảng 2, và được tính theo đề cương nghiên cứu (PP: Per Protocol) ở bảng 3

Bảng 2: Tỷ lệ tiệt trừ H pylori phân tích theo ý định điều trị

pylori thất bại

n = 10

Tiệt trừ H

pylori thành công

n = 35

Tổng cộng

n = 45

Nhận xét: Hiệu quả tiệt trừ H pylori phân tích theo ý định điều trị của phác đồ

phối hợp kháng sinh mới Levofloxacin-EAL là 57,9% so với 93,3% trong phác đồ

4 thuốc EBMT, sự khác biệt giữa 2 phác đồ này có ý nghĩa thống kê với p = 0,01 (c2)

Bảng 3: Tỷ lệ tiệt trừ H pylori phân tích theo đề cương nghiên cứu

pylori thất bại

n = 8

Tiệt trừ H

pylori thành công

n = 35

Tổng cộng

n = 40

Nhận xét: Hiệu quả tiệt trừ H pylori phân tích theo đề cương nghiên cứu của

phác đồ phối hợp kháng sinh mới Levofloxacin-EAL là 58,8% so với 95,7% trong phác đồ 4 thuốc EBMT, sự khác biệt giữa 2 phác đồ này có ý nghĩa thống kê với p

= 0,013 (c2)

Tỷ lệ tiệt trừ H pylori thành công phân tích theo ý định điều trị và theo đề

cương nghiên cứu được tổng hợp ở bảng 4

Bảng 4: Tỷ lệ tiệt trừ H pylori thành công theo ý định điều trị và theo đề cương

nghiên cứu

Phác đồ BN điều trị

theo ITT

n = 45

BN điều trị theo PP

n = 40

Tỷ lệ tiệt trừ thành công theo ITT (%)

Tỷ lệ tiệt trừ thành công theo

PP (%)

EBMT 14

ngày

Tác dụng phụ của các phác đồ điều trị

Bảng 5: Tác dụng phụ của các phác đồ điều trị

Triệu chứng Phác đồ EAL 10

ngày n = 18

Phác đồ EBMT

14 ngày n = 25

Giá trị P

Nhận xét: Có sự khác nhau về tác dụng phụ trong 2 phác đồ điều trị EAL và EBMT (p = 0,024) Buồn nôn là triệu chứng gặp chủ yếu trong phác đồ 4 thuốc EBMT (p = 0,006)

Tác dụng phụ của thuốc được xếp theo mức độ: nhẹ, trung bình, và nặng Trong

6 trường hợp điều trị phác đồ EAL có tác dụng phụ: mức độ nhẹ 4, trung bình là 2 Trong 17 trường hợp điều trị theo phác đồ EAL, tác dụng phụ: mức độ nhẹ 14, trung bình là 3 Các tác dụng phụ tùy theo mức độ nêu trên của 2 phác đồ nhưng phần lớn không gây ảnh hưởng nhiều đến việc điều trị Bệnh nhân không tuân thủ điều trị 3/43 trường hợp : 2 trong nhóm EBMT và 1 trong nhóm EAL

Kết quả nội soi sau điều trị

Nội soi dạ dày-tá tràng sau điều trị không bắt buộc thực hiện trên tất cả bệnh nhân Trong 3 trường hợp loét tá tràng trước điều trị (điều trị theo EAL là 1, và theo EBMT 2 trường hợp), kết quả nội soi đều lành sẹo tốt

BÀN LUẬN

Trong thực hành điều trị hiện nay, tiệt trừ H pylori thất bại đang là một vấn đề

thách thức lớn đối với các Thầy thuốc chuyên khoa tiêu hoá

Phác đồ bộ ba kinh điển và phác đồ 4 thuốc điều trị trong 14 ngày

Để tăng hiệu quả tiệt trừH pylori, các nghiên cứu sử dụng các phác đồ bộ ba

kinh điển trước đây nhưng với thời gian điều trị kéo dài 14 ngày được đề nghị Kim và cs(8) năm 2007,nghiên cứu về thời gian điều trị 7 ngày so với 14 ngày của phác đồ PPI, Amoxicillin và Clarithromycin (PPI-AC) trên 598 bệnh nhân được chia 2 nhóm: 337 điều trị với PPI-AC 7 ngày, và 261 với PPI-AC trong 14

ngày Hiệu quả tiệt trừ H pylori của nhóm PPI-AC 7 ngày là 71,2% không thấp

hơn so với 75,5% nhóm PPI-AC 14 ngày phân tích theo ITT, và là 83,6% so với 86,6% phân tích theo PP Các tác giả đề nghị để giảm tỷ lệ kháng thuốc của phác

đồ bộ ba nói trên cần có những nghiên cứu dùng các phác đồ mới nhằm tăng hiệu quả tiệt trừH pylori ở bệnh nhân Hàn Quốc

Trong một nghiên cứu khác, Garza González và cs(4)

năm 2007, trên 59 bệnh nhân được điều trị bằng phác đồ chuẩn Rabeprazole, Amoxicillin và

Clarithromycin (RAC) 7 so với 14 ngày Tỷ lệ tiệt trừ H pylori phân tích theo ITT

là 86,7% và 62,1% (p=0,06), và theo PP là 89,7% và 72% (p=0,159) Liên quan đến kháng thuốc, nồng độ ức chế tối thiểu (MIC) của Amoxicillin và

Clarithromycin được xác định bằng nuôi cấy, và CYP2C19 genotype xác định

bằng phương pháp PCR-RFLP (Polymerase Chain Reaction-Restriction Fragment Length Polymorphism) Nghiên cứu cho thấy không có khác nhau về hiệu quả điều trị 7 ngày và 14 ngày, và cũng không có sự khác nhau về kháng thuốc,

và CYP2C19 genotype giữa 2 nhóm điều trị trong nghiên cứu

Trong khuyến cáo về các phác đồ điều trị theo Vilaichone, Mahachai và Graham(16) năm 2006, phác đồ 4 thuốc gồm (Bismuth 120 mg, Metronidazole 500

mg vàTetracycline 500 mg), 3 lần ngày phối hợp với thuốc ức chế bơm proton

tỷ lệ tiệt trừ H pylori thành công đạt trên 95%, nhưng cũng có thể đạt được tỷ lệ

tiệt trừ này với thời gian ngắn hơn

Phác đồ 4 thuốc PPI phối hợp với Bismuth, Metronidazole và Tetracycline (PPI + BMT)

Malfertheiner, Megraud, O’Morain và cs(11)tại hội nghị đồng thuận Maastricht III năm 2006hướng dẫn điều trị của châu Âu, phác đồ bộ ba bao gồm PPI phối hợp với Clarithromycin và Amoxicillin, và hoặc là Metronidazole vẫn được coi là

chọn lựa đầu tiên trong điều trị tiệt trừ H pylori Trong đó phác đồ

PPI, Amoxicillin và Clarithromycin (PPI-AC) được chỉ định nếu tỷ lệ kháng thuốc Clarithromycin trong dân số dưới 15-20% Phác đồ PPI, Clarithromycin và Metronidazole (PPI-CM) được chỉ định điều trị nếu tỷ lệ kháng Metronidazole trong dân số dưới 40% Phác đồ 4 thuốc có Bismuth (PPI-BMT) cũng được coi là phác đồ chọn lựa đầu tiên, và cũng được coi là phác đồ chọn lựa thứ hai (second-line) nếu trước đó chưa được sử dụng Các phác đồ “cứu vãn” được chỉ định dựa trên kết quả còn nhạy của kháng sinh

Phác đồ 4 thuốcđược chỉ định điều trị sau thất bại lần đầu với phác đồ bộ ba PPI hoặc kháng thụ thể H2 phối hợp với 2 kháng sinh(2,7,9,10,12,13)

De Boer và cs(3)Trên 109 bệnh nhân được điều trị theo phác đồ kháng thụ thể

H2 kết hợp BMT, thời gian điều trị một tuần và hai tuần cho kết quả tiệt trừ lần lượt

là 95% và 94%.Tytgat(13), Qua 8 nghiên cứu trên 471 bệnh nhân điều trị bằng phác

đồ 4 thuốc trong một tuần, tỷ lệ tiệt trừ là 97,8%, và tỷ lệ này ở một nghiên cứu khác của Vautier G(14)

là 98%

Trong nghiên cứu theo Gisbert và cs(6)

năm 2008, hiệu quả tiệt trừ H pylori của

phác đồ 4 thuốc PPI-BMT chỉ còn 55% Mới đây người ta cho rằng khi thay thế PPI và thành phần của bismuth trong phác đồ 4 thuốc bằng Ranitidine Bismuth

Citrate thì hiệu quả tiệt trừ H pylori sẽ tăng cao hơn Cũng trong nghiên cứu báo

cáo năm 2008, Gisbert và cs khi phối hợp Ranitidine Bismuth Citrate và BMT, tỷ

lệ tiệt trừ H pylori là 71% Tuy nhiên muối Bismuth, bao gồm Ranitidine Bismuth

Citrate không được chỉ định rộng rãi trong một thời gian dài ở một số nước trên thế giới, đến nay đã được khuyến cáo dùng trở lại

Trong nghiên cứu của chúng tôi, điều trị dùng phác đồ 4 thuốc trong 14 ngày, sau các trường hợp thất bại lần đầu với các phác đồ bộ ba EAC và EAL Hiệu quả

tiệt trừ H pylori thành công là rất tốt và cao được phân tích theo ý định điều trị

(ITT) là 93,3% so với 95,7% phân tích theo đề cương nghiên cứu (PP) Như vậy từ kết quả nghiên cứu của chúng tôi và theo quan điểm trên thế giới những năm gần đây,phác đồ 4 thuốc có Bismuth (PPI-BMT) được coi là phác đồ chọn lựa thứ hai

(second-line) trong điều trị tiệt trừ H pylori Tuy nhiên các thành phần của thuốc kháng sinh như Metronidazole, Bismuth trong phác đồ 4 thuốc có thể gây nên các

tác dụng phụ như buồn nôn (p=0,006), nôn ói, đau đầu, đau bụng, tiêu phân đen…

Vì vậy khi chỉ định điều trị bằng phác đồ 4 thuốc nên giải thích rõ các tác dụng phụ này cho bệnh nhân

Phác đồ “cứu vãn” hay là phác đồ điều trị với các kháng sinh mới

Phác đồ phối hợp với kháng sinh mớiLevofloxacin, theo khuyến cáo nên sử

dụng sau thất bại lần đầu với các phác đồ bộ ba khác Trên in vivo đã chứng minh Levofloxacin có khả năng tiệt khuẩn H pylori Từ tác dụng tiệt khuẩn này, trong

trường hợp kháng điều trị với cả 2 kháng sinh Metronidazole và Clarithromycin,

thì Levofloxacin hiện nay được chỉ định dùng trong các phác đồ tiệt trừ H pylori

Tại hội nghị đồng thuận Maastricht III năm 2006, Malfertheiner, Megraud, O’Morain và cs(11)các phác đồ “cứu vãn” được chỉ định dựa trên kết quả còn nhạy của kháng sinh Các kháng sinh mới thường sử dụng trong các phác đồ “cứu vãn” làLevofloxacin và Rifabutin, tuy nhiên Rifabutin là kháng sinh có thể kháng

chọn lọc với Mycobacteria nhưng hiếm xảy ra khi dùng điều trị tiệt trừ H pylori

Các nghiên cứu gần đây cho thấy tỷ lệ kháng Levofloxacin là 20% ở một số vùng

khác nhau và có thể nguyên nhân của tiệt trừ H pylori thất bại

Trong nghiên cứu của Gisbert và cs(6) năm 2008,trên 500 bệnh nhân trong thời