LỢI ÍCH VÀ ĐỘC TÍNH CẤP CỦA HÓA - XẠ TRỊ ĐỒNG THỜI VỚI CISPLATIN MỖI TUẦN TRONG UNG THƯ VÒM HẦU GIAI ĐOẠN TIẾN XA TẠI CHỖ TẠI VÙNG

LỢI ÍCH VÀ ĐỘC TÍNH CẤP CỦA HÓA - XẠ TRỊ ĐỒNG THỜI VỚI CISPLATIN MỖI TUẦN TRONG UNG THƯ VÒM HẦU GIAI ĐOẠN TIẾN XA TẠI CHỖ TẠI VÙNG Đặng Huy Quốc Thịnh * TÓM TẮT Mục đích: Đánh giá lợi

LỢI ÍCH VÀ ĐỘC TÍNH CẤP CỦA HÓA - XẠ TRỊ ĐỒNG THỜI VỚI CISPLATIN MỖI TUẦN TRONG UNG THƯ VÒM HẦU

GIAI ĐOẠN TIẾN XA TẠI CHỖ TẠI VÙNG

Đặng Huy Quốc Thịnh *

TÓM TẮT

Mục đích: Đánh giá lợi ích và độc tính cấp của xạ trị đồng thời với cisplatin

mỗi tuần trong ung thư vòm hầu tiến xa tại chỗ tại vùng

Đối tượng và phương pháp nghiên cứu: 121 bệnh nhân ung thư vòm hầu

giai đoạn III, IVA hoặc IVB được điều trị bằng phác đồ cisplatin 30 mg/m 2

da tuần x 6 tuần phối hợp xạ trị ngoài vào bướu nguyên phát và hạch 66 - 70 Gy, phân liều 2 Gy, 5 phân liều/tuần

Kết quả: 85,1% trường hợp hoàn tất 6 chu kỳ cisplatin mỗi tuần với liều 30

mg/m 2 Độc tính huyết học độ 3 là 2,5% Độc tính không huyết học chủ yếu độ 1

- 2, riêng độ 3 chủ yếu là viêm niêm mạc miệng (24,8%), viêm da (18,2%) và sụt cân (19,8%) Không có trường hợp nào độ 4 và tử vong Tỷ lệ đáp ứng hoàn toàn đạt 81,8%

Kết luận: Xạ trị đồng thời với cisplatin 30 mg/m 2

mỗi tuần trong 6 chu kỳ cho thấy khả năng dung nạp tốt và có lợi ích về mặt lâm sàng

Từ khóa: Ung thư vòm hầu, hóa-xạ trị, Cisplatin, độc tính

ABSTRACT

ACUTE TOXICITIES AND FEASIBILITY OF WEEKLY LOW DOSE CISPLATIN CONCURRENT CHEMORADIOTHERAPY FOR LOCALLY

ADVANCED NASOPHARYNGEAL CARCINOMAS

Dang Huy Quoc Thinh * Y Hoc TP Ho Chi Minh – Vol.14 - Supplement of No

4 – 2010 : 167 - 173

Purpose: To evaluate acute toxicities and feasibility of concurrent

chemoradiotherapy using weekly low dose cisplatin in patients with locally advanced nasopharyngeal carcinomas (NPC)

Materials and methods: A prospective study was perfomed to enroll 121

patients with previously untreated stage III, IVA or IVB NPC Patients received

6 cycles of weekly cisplatin 30 mg/m 2 Radiation was targeted to begin on the starting day of cisplatin The total dose to primary tumor and neck nodes was between 66 – 70 Gy in 33 - 35 fractions

Results: The compliance of 6 cycles of cisplatin was 85.1% The main

hematological toxicity was neutropenia (grade 3, 2.5%) The non-hematological toxicities were mainly grade 1 - 2, following by grade 3 oral mucositis (24.8%), grade 3 dermatitis (18.2%) and grade 3 weight lost (19.8%) There was no grade 4 seen in this study The complete response rate was 81.8%

Conclusion: This concurrent chemoradiotherapy with weekly low dose

cisplatin 30 mg/m 2 was safe and well tolerated The high complete response was significant, however, the future studies are needed for analysis of overall survival and long-term complications

Key words: Nasopharyngeal carcinomas, chemoradiotherapy, cisplatin,

toxicity

MỞ ĐẦU

Ung thư vòm hầu là loại ung thư thường gặp tại các nước Đông Nam Á Phân tích hậu kiểm trên các nghiên cứu lâm sàng ngẫu nhiên gần đây cho thấy sử dụng hóa-xạ trị đồng thời dựa trên hóa chất cơ bản là cisplatin đối với ung thư vòm hầu tiến xa tại chỗ tại vùng làm giảm một cách có ý nghĩa tỷ lệ tái phát tại chỗ tại vùng cũng như di căn xa(3,4,8,10,11) Thêm vào đó, phương pháp này cải thiện có ý nghĩa về sống còn toàn bộ với tỉ lệ rủi ro là 0,48, tương ứng với lợi ích về sống còn tăng lên 20% sau 5 năm(12,13,14) Phương pháp hóa-xạ trị đồng thời đã trở thành một phương pháp tiêu chuẩn trong điều trị ung thư vòm hầu hiện nay Tuy nhiên, bên cạnh việc cải thiện kết quả điều trị thì hóa-xạ trị đồng thời cũng đem lại nhiều độc tính cấp Nhiều công trình nghiên cứu của các nước

đã phát triển cho thấy khi phối hợp hóa-xạ trị đồng thời độ trầm trọng của độc tính có thể tăng từ 15 - 25%(12) Mức độ gia tăng độc tính này cũng thay đổi tùy theo kiểu cách phối hợp hóa-xạ: Đồng thời xen kẽ hay đồng thời liên tục mỗi tuần, phối hợp hóa trị đơn chất hoặc đa chất, hóa chất liều thấp hay liều cao… Tại các nước đang phát triển như Việt Nam, do đặc điểm về thể chất cũng như điều kiện chung khó khăn về kinh tế và hạn chế hiểu biết của phần lớn người bệnh, cùng với sự khó khăn trong theo dõi, chăm sóc và xử trí các độc tính liên quan điều trị thì việc tìm ra một phác đồ hóa-xạ trị đồng thời vừa có hiệu quả trong việc kiểm soát bệnh vừa có thể kiểm soát an toàn các độc tính là rất cần thiết

Vì vậy mục đích của nghiên cứu này là đánh giá lợi ích cũng như độc tính cấp của hóa xạ trị đồng thời với cisplatin mỗi tuần trong ung thư vòm hầu tiến

xa tại chỗ tại vùng, đồng thời nhằm đưa ra khuyến cáo liều cisplatin nên sử dụng trong điều kiện VN

ĐỐI TƯỢNG PHƯƠNG PHÁP

Bệnh nhân

121 bệnh nhân ung thư vòm hầu giai đoạn III - IV được chẩn đoán và điều tại Bệnh viện Ung Bướu TP HCM Bệnh nhân được thu nhận vào nghiên cứu thỏa các tiêu chuẩn chọn bệnh: Mô học được xác định là carcinôm vòm hầu, giai đoạn III, IVA và IVB (UICC-TNM 2002, tái bản lần thứ 6), tuổi từ 20 đến

70, tổng trạng (PS) 0 - 2, không suy chức năng tủy, gan, thận (bạch cầu ≥ 3000/mm3, Hb ≥ 10 g/dl, tiểu cầu ≥ 100.000/mm3, bilirubin toàn phần ≤ 1,5 mg/dl, AST/ALT ≤ 2 lần giới hạn trên bình thường, creatinin huyết thanh ≤ 1,5 mg/dl), phải viết cam kết nghiên cứu

Tiêu chuẩn loại trừ có xạ trị hoặc hóa trị trước đó, có thai hoặc cho con bú, hoặc có các bệnh lý nặng đi kèm

Đánh giá trước điều trị gồm khám thực thể vùng đầu cổ, soi tai mũi họng và sinh thiết, chụp CT vòm hầu, X quang phổi, siêu âm bụng, xạ hình xương, công thức máu và sinh hóa máu

Xạ trị

Xạ trị với máy gia tốc mức năng lượng 6MV hoặc xạ trị máy cobalt 60 với

kỹ thuật xạ trị quy ước Giới hạn trên của trường chiếu xạ trị ban đầu khoảng 2

cm cách bờ bướu được xác định dựa trên CT và bao gồm toàn bộ đáy sọ và xoang bướm Giới hạn sau trường chiếu tối thiểu 1,5 cm bao trùm hạch cổ sờ thấy được Giới hạn trước bao gồm xoang sàng sau, 1/3 sau xoang hàm hoặc tối thiểu 1,5 cm bao trùm bướu thấy được trên CT

Bệnh nhân được xạ trị bằng kỹ thuật xạ trị quy ước phân liều 2 Gy, 5 phân liều mỗi tuần Tư thế điều trị nằm ngửa, dùng hai trường chiếu đối song song vào vòm hầu và hạch cảnh cao, và một trường chiếu đơn trước sau vào hạch cổ giữa, thấp và trên đòn 2 bên, có che chì giữa Sau 40 Gy sử dụng hai trường chiếu thu nhỏ đối song song tập trung vào bướu nguyên phát Hạch cổ lớn được

xạ trị bằng hai trường chiếu đối song song trước sau - sau trước vào hạch vùng

hoặc sử dụng bằng chùm electron với mức năng lượng thích hợp Tổng liều 70

Gy đối với bướu nguyên phát, 60 – 70 Gy đối với hạch vùng trên đại thể

Hóa trị

Cisplatin bắt đầu từ tuần đầu với 6 chu kỳ liên tiếp trong suốt quá trình xạ trị Liều cisplatin là 30 mg/m2 Bệnh nhân được truyền nước tổng cộng khoảng

1500 ml NaCl Xạ trị được tiến hành 2-giờ sau khi bắt đầu truyền cisplatin Phòng ngừa nôn ói bằng thuốc chống nôn thông thường hoặc kháng thụ thể 5-HT3 Hóa trị tạm ngưng khi số lượng bạch cầu < 3000/mm3

số lượng tiểu cầu < 75000/mm3, sốt > 380

C, PS 3 - 4 hoặc nôn độ 3 Truyền lại cisplatin khi độc tính huyết học phục hồi mức độ 1

Đánh giá đáp ứng và độc tính

Tất cả các bệnh nhân đều được đánh giá mức độ đáp ứng bằng CT scan vòm hầu, nội soi vòm hầu kiểm tra vào thời điểm 6 tháng sau khi kết thúc xạ trị Đánh giá độc tính cấp dựa trên Tiêu chuẩn đánh giá độc tính chung của Viện ung thư Quốc gia Hoa Kỳ (NCI-CTC) phiên bản 2.0

KẾT QUẢ

Đặc điểm bệnh nhân

Có tổng cộng 121 bệnh nhân được đưa vào nghiên cứu Tuổi trung vị là 48

Có 45 trường hợp được điều trị bằng máy gia tốc mức năng lượng 6MV, 76 trường hợp được xạ trị bằng máy cobalt Đặc điểm bệnh nhân được mô tả qua bảng 1

Bảng 1 Đặc điểm bệnh nhân

Đặc điểm Số trường hợp (%)

PS

Yếu tố – T

Yếu tố – N

Giai đoạn

Mô học

Sự tuân thủ điều trị

Bảng 2 cho thấy sự tuân thủ hóa trị theo liều cisplatin Tuy tất cả bệnh nhân trong nhóm nghiên cứu này đều sử dụng liều 30 mg/m2/tuần tuy nhiên trong thực tế liều cisplatin mỗi tuần sử dụng rơi vào 02 nhóm là 50 mg/tuần và 60 mg/tuần Chúng tôi dựa vào 02 nhóm này để thử phân tích tính tuân thủ điều trị cũng như độc tính Hóa trị đủ số chu kỳ (6 chu kỳ) tính chung cả 02 nhóm là 85,1% (103/121 bệnh nhân), chiếm 90,5% (76/84) trường hợp đối với nhóm sử dụng cisplatin 50 mg/tuần và 73% (27/37) đối với nhóm sử dụng cisplatin 60 mg/tuần Xạ trị tạm ngưng có 21 trong số 121 trường hợp (17,4%) Trung vị thời gian bị gián đoạn là 7 ngày, trong khoảng 4 - 10 ngày Có 10 trường hợp gián đoạn xạ trị do viêm niêm mạc độ 3 ở chu kỳ hóa trị thứ 5 của liệu trình điều trị và 5 trường hợp do thiết bị xạ trị bị hư Tuy nhiên, tất cả bệnh nhân đều hoàn tất quá trình xạ trị

Bảng 2 Sự tuân thủ số chu kỳ Cisplatin

Cisplatin

(mg/tuần)

Số bệnh nhân

Số chu kỳ

Độc tính cấp

Độc tính huyết học và không huyết học được liệt kê bảng 3 và 4 Không có trường hợp nào tử vong liên quan điều trị Nhìn chung độc tính huyết học thường ở độ 1 - 2, chỉ có 3 trường hợp độc tính huyết học độ 3 gặp ở nhóm cisplatin 60 mg/tuần, phải ngưng hóa trị ở chu kỳ thứ 5 Không có trường hợp nào độc tính huyết học độ 4 Độc tính không huyết học chủ yếu là độ 1 - 2, tuy nhiên độc tính độ 3 nhiều hơn so với nhóm độc tính huyết học, chủ yếu là viêm niêm mạc miệng (24,8%), viêm da (18,2%) và sụt cân (19,8%)

Bảng 3 Độc tính huyết học

Cisplatin

(30mg/m 2 )

Độc tính

NCI-CTC Grade

Nhóm 50mg/tuần (n=84)

Nhóm 60mg/tuần (n=37)

Bảng 4 Độc tính không huyết học

Nhóm 50mg/tuần,(n = 84)

Nhóm 60mg/tuần,(n = 37)

Kiểm soát bướu

Trong suốt liệu trình điều trị không có ca nào tử vong do độc tính của điều trị 100% bệnh nhân được đánh giá vào thời điểm 06 tháng sau điều trị Việc đánh giá chủ yếu dựa vào khám lâm sàng, CT scan vòm hầu và soi vòm hầu kiểm tra Đếm tế bào máu, xquang phổi, siêu âm bụng chậu hoặc vùng cổ khi lâm sàng nghi ngờ Kết quả cho thấy có 99 trường hợp (81,8%) đáp ứng hoàn toàn, 6 trường hợp còn bướu, 8 trường hợp còn hạch, 3 trường hợp vừa bướu vừa hạch, 5 trường hợp có di căn xa Với trung vị thời gian theo dõi là 32 tháng, khoảng thời gian theo dõi là 14 - 36 tháng, có 97 trường hợp còn sống không có biểu hiện bệnh tại thời điểm thực hiện phân tích này 15 trường hợp tái phát tại chỗ tại vùng, 4 trường hợp di căn xa và 4 trường hợp vừa tái phát tại chỗ tại vùng và di căn xa 5 trường hợp tử vong do bướu tiến triển

BÀN LUẬN

Trong nhiều năm qua có khá nhiều nghiên cứu ngẫu nhiên pha III về hóa-xạ trị đồng thời ung thư vòm hầu tiến xa tại chỗ tại vùng được báo cáo Cisplatin là thuốc được dùng nhiều nhất trong các phác đồ phối hợp hóa-xạ trị Các nghiên cứu này phần lớn sử dụng theo kiểu phối hợp xen kẽ hóa-xạ trị mỗi 03 tuần, đơn chất liều cao hoặc đa hóa chất phối hợp 5 FU-Cisplatin(4,5,6,15) Có nghiên cứu đã công bố về hóa xạ trị sử dụng liều thấp mỗi ngày, liều trung bình mỗi tuần hoặc liều cao một lần trong 3 tuần(7,8) Tuy nhiên, cách thức phối hợp nào tối ưu giữa cisplatin và xạ trị vẫn chưa được thống nhất Rất ít nghiên cứu có giá trị về ý nghĩa của hóa xạ trị đồng thời liều thấp mỗi tuần Nghiên cứu này nhằm đánh giá lợi ích và độc tính của hóa xạ trị đồng thời bằng cisplatin mỗi tuần cho bệnh nhân ung thư vòm hầu tiến xa tại chỗ tại vùng

Chan và cộng sự là những người tiên phong trong đánh giá phác đồ sử dụng cisplatin liều thấp mỗi tuần (40 mg/m2 mỗi tuần trong 8 tuần, không kết hợp với hóa trị hỗ trợ) đồng thời với xạ trị cho carcinôm vòm hầu tiến xa tại vùng Tại thời điểm theo dõi trung vị là 5,5 năm, hóa-xạ trị đồng thời cho kết quả cải thiện sống còn là 12% gần như có ý nghĩa với p = 0,049 Trong nghiên cứu này, sự

tuân thủ hóa trị là 78% ở chu kỳ thứ 4 và 44% ở chu kỳ thứ 6 Tác giả cũng cho thấy sống còn không bệnh tiến triển đối với những bệnh nhân nhận ít hơn 6 chu

kỳ không khác biệt về mặt thống kê so với những bệnh nhân nhận ít nhất 6 chu

kỳ Tuy nhiên theo nghiên cứu của Chan, liều cisplatin tối ưu kết hợp mỗi tuần với xạ trị vẫn chưa được xác định(10,11,12) Trong nghiên cứu của chúng tôi, tất cả các bệnh nhân được hóa trị bằng cisplatin 30 mg/m2/tuần Đây là liều lý thuyết, trong thực tế chúng tôi luôn sử dụng liều cisplatin theo kiểu tròn số nhằm thuận tiện cho pha chế thuốc Sau khi tính toán liều cisplatin dựa trên diện tích da thực

tế, nếu liều cisplatin mỗi tuần dưới 55 mg, chúng tôi làm tròn thành 50 mg, nếu liều cisplatin/tuần > 55 mg chúng tôi làm tròn thành 60 mg Ở nhóm bệnh nhân

sử dụng liều cisplatin/tuần là 50 mg có 90,5% (76/84) trường hợp hoàn tất đủ 6 chu kỳ cisplatin trong suốt quá trình xạ trị và các độc tính có thể kiểm soát được Khi sử dụng liều cisplatin/tuần là 60 mg có 73% (27/37) hoàn tất 6 chu kỳ hóa trị Tỷ lệ này là khá cao so với sự hoàn tất phác đồ hóa trị trong nghiên cứu của Chan Sự khác biệt có thể ở chỗ Chan sử dụng liều 40mg/m2 da và thực hiện đến

8 chu kỳ cisplatin Trong nghiên cứu của chúng tôi, nhìn chung các độc tính huyết học và không huyết học đều ở mức độ thấp, chủ yếu là độ 1 - 2, độ 3 xảy

ra thường xuyên hơn đối với độc tính cấp trên da và niêm mạc, điều này ảnh hưởng đến tình trạng dinh dưỡng, ăn uống của người bệnh, vì vậy sụt cân cũng khá phổ biện Tuy nhiên, trong nghiên cứu này cho thấy không có trường hợp nào độc tính huyết học và không huyết học độ 4 trở lên

Về tỷ lệ đáp ứng trong nghiên cứu của chúng tôi khá cao, đáp ứng hoàn toàn

là 81,8%, cao hơn nghiên cứu của Lê Chính Đại và cộng sự(9) thực hiện theo cùng phác đồ này là 79,5%

Trong nghiên cứu này chúng tôi chưa phân tích sống còn, nghiên cứu

0099(1) cho thấy hóa-xạ trị đồng thời có cải thiện sống còn toàn bộ 3 năm là 31% cao hơn so với xạ trị đơn thuần, dựa trên hóa-xạ trị đồng thời với cisplatin liều cao mỗi 3 tuần một lần (100 mg/m2, trong 3 chu kỳ) theo sau bởi hóa trị hỗ trợ bằng 5FU và cisplatin Mặc dù phác đồ hóa trị kết hợp nào được coi là tiêu

chuẩn vẫn chưa được thống nhất tại các nước Châu Á, hiện tại cisplatin liều cao vẫn chưa được áp dụng rộng rãi cho các bệnh nhân vì các nguyên nhân nhất định nào đó Thứ nhất là sự tuân thủ phác đồ chưa cao do liên quan đến độc tính Theo số liệu của nhiều nghiên cứu, chỉ có 43 - 71% trường hợp hoàn tất các chu

kỳ hóa trị đồng thời với xạ trị(11) Có thể có độc tính trầm trọng xảy ra làm bệnh nhân từ chối hóa trị hỗ trợ Thứ hai theo kinh nghiệm tại bệnh viện Siriraj Thái Lan sử dụng phác đồ giống như nghiên cứu 0099 cho thấy, chỉ có 12% trường hợp có thể hoàn tất số chu kỳ hóa trị kết hợp xạ trị Cuối cùng là có 2 nghiên cứu tại Châu Á mới đây sử dụng phác đồ tương tự nghiên cứu 0099 cũng cho thấy kết quả tương tự Điều này cho thấy việc áp dụng hóa-xạ trị đồng thời với liều cisplatin cao đơn thuần hoặc phối hợp 5 FU đều khó đạt được hoàn tất các chu kỳ hóa trị như mong muốn và gia tăng độc tính

Mối liên quan chính của hóa xạ trị đồng thời là sự gia tăng tỉ lệ viêm niêm mạc trầm trọng và làm hạn chế ăn qua đường miệng dẫn đến sụt ký(12)

Trong nghiên cứu sử dụng cisplatin liều cao mỗi 3 tuần một chu kỳ trong quá trình xạ trị, tỉ lệ viêm niêm mạc độ 3-4 gia tăng, thay đổi từ 37 đến 62% Trong nghiên cứu của Chan về hóa xạ trị đồng thời với liều 40 mg/m2

mỗi tuần, tỉ lệ viêm niêm mạc độ 3 - 4 là 49% Trong nghiên cứu của chúng tôi có 30 trường hợp viêm niêm mạc miệng độ 3, tương đương 24,8%, thấp hơn so với tác giả Chan

So sánh với số liệu trong y văn, tỉ lệ viêm niêm mạc miệng trong nghiên cứu của chúng tôi tương đối thấp hơn trong nhóm sử dụng cisplatin liều thấp 40 mg/m2(13)

Gián đoạn xạ trị ít hơn 10 ngày trong nghiên cứu này là 17,4% Nguyên nhân chính gây gián đoạn xạ trị là viêm niêm mạc miệng trầm trọng Do đó cần thận trọng khi có độc tính cấp gia tăng có thể vô tình dẫn đến trì hoãn hoặc kéo dài thời gian điều trị Và như chúng ta đã biết, việc kéo dài toàn bộ thời gian điều trị có thể đưa đến khả năng kiểm soát tại vùng và tỉ lệ sống còn kém hơn đối với ung thư vùng đầu cổ Như vậy lợi ích của hóa xạ trị đồng thời cũng có thể bị ảnh hưởng do làm kéo dài toàn bộ thời gian điều trị Vấn đề này có thể