đánh giá hiệu quả điêu trị của metronidazol truyền tĩnh mạch ở bệnh nhân áp xe gan do amip tại bệnh viện bạch mai

Theo số liệu điều tra của những năm gần đây ở nước ta, tỷ lệ người mang kén amip từ 2,3 % đến 15% [5] Hiện nay, cùng với sự tiến bộ trong chẩn đoán, sự xuất hiện của nhiều thuốc mới có t

BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Dược HÀ NỘI

N G U Y Ễ N T H A N H T Ú

ĐÁNH GIÁ HIỆU QUẢ ĐIÊU TRỊ CỦA METRONIDAZOL

TRUYỀN TĨNH MẠCH ở BỆNH NHÂN ÁP XE GAN DO AMIP

TẠI BỆNH VIỆN BẠCH MAI ■ ■ ■ ■( K H Ó A L U Ậ N T Ố T N G H IỆ P Dược sĩ 1997 - 2002 )

TS Đ ào V ăn L o n g

Bộ m ô n D ược L â m Sàng - Đ ại h ọ c D ược H à N ộ i

Thời gian thực hiện: 15/11/2001 - 1 5 /5 /2 0 0 2

H À N Ộ I - 5 /2 0 0 2 Ị ị l í A ^

cwm cm

Tôi xin chân thảnh bảỵ tỏ lòng cảm ơn sâu sắc tối:

Thạc sĩ Phan Quỷnh Lan - bộ môn Dược Lâm ốàng - Trường Đại Học Dược Hà Nội, Tiến sĩ Dào Văn Long - Trường Đại Học Y Hà Nội đã tận tình hướng dẫn tôi hoàn thành khoá luận tốt nghiệp này.

Tôi cũng xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tỏi:

Các thầy cô giáo bộ môn Dược lâm sàng - Trường Đại học Dược Hà Nội, các bác

sĩ, y tá khoa Tiêu hoá Bệnh viện Bạch Mai, Viện Vệ sinh dịch tễ Trung ương, người thân và bạn bè đã giúp đõ tôi trong suốt thời gian lảm khoá luận.

Do thòi gian có hạn nên khoố luận khó tránh khỏi những thiếu sót, tôi rất mong nhận được ý kiến phê bình, đóng góp của các thầy cô và các bạn.

Hả Nội ngàỵ 15 tháng 05 năm 2002

Nguyễn Tâanã ‘Tú

MỤC LỤC

Trang

Đặt vấn đ ề J

Phần I: Tổng q u an 2

1.1 Tinh hình nhiễm amip ở Việt Nam và trên thế giới : 2

1.2 Amip và áp xe gan do am ip 3

1.2.1 Đặc điểm sinh học của am ip 3

1.2.2 Áp xe gan do am ip 4

1.3 M etronidazol và tác dụng trong điều trị áp xe gan do am ip 7

1.3.1 M etro n id azo l 7

1.3.2 Điều trị áp xe gan do amip bằng m etronidazol 12

Phần II: Đối tượng và phương pháp nghiên cứu 1 4 2.1 Đối tượng 24

2.2 Phương pháp nghiên cứu ¡ 4

2.3 Nội dung nghiên cứu 1 6 Phần III: Kết quả nghiên cứ u 1 7 3.1.Một sô đặc điểm của nhóm bệnh nhân nghiên cứu 1 7 3.1.1 Tỷ lệ mắc bệnh theo giới 1 7 3.1.2 Tỷ lệ mắc bệnh theo tu ổ i I g 3.1.3 Liên quan giữa tỷ lệ mắc bệnh với nghề nghiệp 1 9 3.1.4 Thời gian mắc bệnh 1 9 3.1.5 Số lượng ổ áp x e 20

3.1.6 Mức độ đau của bệnh nhân khi vào viện 20

3.1.7 Mức độ sốt của bệnh nhân khi vào viện 21

3.1.8 Kích thước g an 21

3.2 Đánh giá hiệu quả điều trị của m etronidazol 22

3.2.1 Tiến triển các biểu hiện lâm sàng 22

3.2.2 Tiến triển các dấu hiệu cận lâm sàng 26

3.2.3 Sự phối hợp của metronidazol với các thuốc khác trong điều trị 28

3.2.4 Thời gian điều trị của bệnh nhân áp xe gan am ip 32

3.2.5 Phân nhóm bệnh nhân theo tiêu chí đánh giá hiêu quả điều trị 323.3 Theo doi biêu hiện các tác dung phu của metronidazol 3 3

3.3.1 Các tác dụng phụ gặp phải của m etro n id az o l 3 3

3.3.2 Thời gian kéo dài tác dụng phụ của m etronidazol 3 4

Phần IV : Kết luận và đề x u ấ t 2 6

364.2 Đề x u ất 2 7

Tài liệu tham k h ảo 38 Phu lue

ĐẶT VẤN ĐỂ

Áp xe gan do amip là m ột bệnh tương đối phổ biến ở các vùng nhiệt đới Đối với nước ta, ngoài điều kiện khí hậu nhiệt đới nóng ẩm, vấn đề vệ sinh môi trường và điều kiện kinh tế còn thấp cũng là nguyên nhân khiến tỷ lệ mắc áp xe gan do amip còn cao Theo số liệu điều tra của những năm gần đây ở nước ta, tỷ lệ người mang kén amip từ 2,3 % đến 15% [5]

Hiện nay, cùng với sự tiến bộ trong chẩn đoán, sự xuất hiện của nhiều thuốc mới

có tác dụng tốt, đã giúp cho việc điều trị áp xe gan do amip đạt hiệu quả cao Nếu điều trị kịp thời và đặc hiệu, bệnh có thể khỏi hoàn toàn và không để lại di chứng Dùng thuốc đơn thuần hoặc phối hợp với chọc hút mủ dưới sự hướng dẫn của siêu âm, nếu đầy đủ và đúng cách thì tỷ lệ tử vong gần như không có [3]

Có nhiều loại thuốc chống amip đã được sử dụng để điều trị áp xe gan do amip như: emetin, dehydroem etin, cloroquin, metronidazol, secnidazol,.v.v

M etronidazol hiện nay là thuốc được chọn lựa phổ biến để điều trị áp xe gan amip và đã được tổ chức y tế thế giới khuyên cáo sử dụng Trong vài năm gần đây với

sự xuất hiện của m etronidazol truyền tĩnh mạch, đã giúp cho việc điều trị áp xe gan amip thêm hiệu quả và đưa metronidazol trở thành sự lựa chọn hàng đầu trong điều trị

áp xe gan do amip ở nhiều bệnh viện ở nước ta

Để theo dõi hiệu quả của metronidazol trong điều trị áp xe gan amip chúng tôi

tiến hành nghiên cứu đề tài “Đánh giá hiệu quả điều trị củ a m etronidazol truyền tĩnh mạch ở bệnh nhân áp xe gan do amip tại Bệnh viện Bạch M ai” với mục đích

sau:

1 Đ ánh giá hiệu quả điều trị của metronidazol truyền tĩnh mạch ở bệnh nhân áp

xe gan do amip dựa trên các triệu chứng lâm sàng và cận lâm sàng

2 Theo dõi các biểu hiện tác dụng không mong muốn của metronidazol trong quá trình điều trị

PHẦN I

TỔNG QUAN

1.1 TÌNH HÌNH NHIỄM AMIP ở VIỆT NAM VÀ TRÊN THÊ GIỚI

Bệnh amip là một bệnh nhiễm khuẩn phổ biến trên toàn thế giới, ít gây những vụ dịch lớn và thường gây nên những vụ dịch nhỏ, lẻ tẻ nhưng kéo dài và khó chấm dứt Năm 1981 tổ chức sức khỏe thế giới cho biết có khoảng 480 triệu người có mang kén amip trong phân Sự phân bố bệnh trên thế giới không đều nhau, bệnh thường gặp nhiều nhất ở các nước xứ nóng vùng nhiệt đới, một mặt do khí hậu nóng ẩm thuận lợi cho việc truyền bệnh, mặt khác do tình trạng vệ sinh ngoại cảnh thấp, chưa giải quyết tốt phân, nguồn nước Các nước nghèo chậm phát triển mắc bệnh nhiều hơn các nước giàu

có mức sống sinh hoạt cao Theo Nguyễn Duy Thanh [12] đã trích dẫn: tỷ lệ người bị nhiễm amip trung bình từ 25% - 40% như ở Châu Phi, Nam Mỹ Các nước vùng ôn đới

có mức sống sinh hoạt cao ( như ở Châu Âu, Bắc Mỹ) số người bị nhiễm amip rất ít từ 5% - 10% dân số Theo Claude - Laroche có từ 1% đến 2% số người bị amip ruột có biêu hiện là amip gan Những sô liệu trên đây cho thấy qui mô rộng lớn của bệnh amip trong đó có amip ở gan

ơ nước ta, số bệnh nhân đến điều trị apxe gan do amip ở một số bệnh viện như sau: bệnh viện Bạch Mai trong tám năm ( 1980 - 1988) là 789 người [15]; bệnh viện Việt Đức trong sáu năm là 763 người [6]; bệnh viện trung ương Huế trong ba năm (1988 - 1991) là 608 người [8] Những sộ' liệu này chưa thể nói hết lên tình hình nhiễm amip gan ở nước ta do còn nhiều đơn vị chưa thống kê báo cáo, nhiều địa phương không gửi bệnh này đi tuyến trung ương mà chỉ gửi đi những trường hợp khó chẩn đoán hoặc khó điều trị nhưng cũng cho thấy phần nào tỷ ỉệ mắc bệnh ở nước ta Bệnh apxe gan amip nếu không được chẩn đoán và điều trị kịp thời sẽ gây nên những biến chứng nguy hiểm và có thể tử vong, ngược lại nếu chẩn đoán và điều trị sớm thì tỷ lệ tử vong

do apxe gan amip không biến chứng chỉ thấp hơn 1% [14]

2

1.2 AMIP VÀ ÁP XE GAN DO AMIP

1.2.1 Đặc điểm sin h học của am ip :

Theo các tài liệu đã công bố [5], amip sống kí sinh ở ruột người có 4 nhóm:

Entam oeba histolytica

Entam oeba coli

Entam oeba hartm ani

Entam oeba pseudolim axnana

Tronơ 4 nhóm trên chỉ có một nhóm gây bệnh là Entam oeba histolytica Ký sinh

trùnơ amip gây bệnh cho người có 3 thể : tiểu thể (hay thể m inuta) kích thước nhỏ 10-

12 /im, chỉ sống bằng các mảnh thức ăn và các tế bào hoại tử, không ăn hồng cầu; thể

hoat động ăn hồng cầu gây bênh (thể Magna) 30-40 fini ; thê kén hay thê bào nang

(cyst) 12-14jiim.[l 1]

* Amip có hai chu trình phát triển

- ở người lành : Chu trình phát triển không gây bệnh, chỉ đảm bảo sự lây lan bệnh nhờ thể không ăn hồng cầu minuta Amip sinh sản bằng phương thức phân đôi sẽ

hoá nanơ (có từ 1 dến 2 rồi 4 nhân) khi điều kiện sinh sống không thuận lợi (như bệnh nhân uống kháng sinh hay thuốc diệt amip không đủ liều lượng) và được thải ra ngoài

Bào nang có thể sống được trên 15 ngày ở nhiệt độ 0-250C, trong phân ẩm được vài ngày

và phân khô vài giờ M ột ký chủ mới ăn phải bào nang, bào nang mất vỏ và bị li giải bởi dịch tiêu hoá sau khi đã biến thành 8 nhân để chuyển thành 8 amip hậu bào nang rất nhỏ (amoebul) để rồi sau đó thành 8 tiểu thể Chu trình tiếp tục cho đến khi có đủ điều kiện sinh bệnh thì amip biến thành thể Magna ăn hồng cầu và gây bệnh ở đại tràng

- ở người bệnh, thể hoạt động ăn hồng cầu sản sinh ra các enzym tiêu protein Chúng xâm nhập vào niêm mạc ruột làm tổn thương niêm mạc đại tràng gây ra những ổ loét nhỏ phía trên hẹp, phía dưới rộng, giữa các vết loét là niêm mạc bình thường Sau

xuyên lớp cơ gây thủng ruột và áp xe tại chỗ Ớ manh tràng và đại tràng sigma, amip gây nhiễm trù na mãn tính có thể gây ra u amip ở đại tràng Amip cũng có thể xâm nhập vào tuần hoàn, theo tĩnh mạch cửa vào gan gây hoại tử tế bào gan và tạo thành ổ áp xe Hiếm khi gây ra áp xe phổi, não hoặc lách.

1.2.2 Áp xe gan do am ip

1.2.2.1 Định nghĩa

Ápxe gan do amip là một ổ viêm mủ khu trú ở gan do kí sinh trùng Entamoeba histolytica, một nguyên sinh động vật do Ljosch ( Nga) phát hiện [11]

1.2.2.2 Cơ ch ế bệnh sinh của amip: Thường được chia thành 4 giai đoạn:

- Giai đoạn viêm: ở đại tràng, với men tiêu bào amip gây ra những ổ loét có bờnham nhở, ăn sâu vào lớp hạ niêm mạc tạo hình cúc áo Sau đó, amip có thể theo mao mạch đến các tĩnh mạch mạc treo rồi vào tĩnh mạch cửa để đến gan Tại gan chúng dừng lại ở các xoang tĩnh mạch để sinh sản, bài tiết ra các men tiêu protein gây ranhững ổ hoại tử tế bào gan, đó là khởi điểm của áp xe gan

- Giai đoạn apxe gan hoại tử: Nhu mô gan bị hoại tử thành một chất quánh mà xét nghiệm vi thể cho thấy chủ yếu là mô hoại tử lẫn amip, với nhiều hồng cầu, rất ít bạch cầu đa nhân, không có hay có rất ít mủ, khôns, có vi khuẩn Đó là hoại tử vô khuẩn do amip

- Giai đoạn áp xe sinh mủ (còn 2ỌÌ là áp xe nhiễm khuẩn): ở giữa nhu mô gan ổ hoại

tử mềm nhũn hình thành một hố, bờ khúc khuỷu, trong chứa mủ mầu đỏ nâu Khi xét nghiệm vi thể ổ áp xe sẽ có ba vùng: vùng trung tâm có nhiể ■ mô hoại tử, ít ký sinh trùng; vùna trung gian có nhiều đại thực bào, nhiều amip; VÙI oại vi là mô xơ, mao mạch giãn, lác đác tế bào dơn nhân Nếu được điều trị nội khoa, sự phá huỷ sẽ dừng lại,chất dịch tiêu đi, gan nhỏ lại, các ổ áp xe co nhỏ để lại những : /O hình sao

- Giai đoạn apxe khu trú : Do sức đề kháng của cơ thể, thành c ìa ổ áp xe xơ cứng, mủ

vô khuẩn đặc sánh lại mẩu sô cô la Sau một thời sian mủ đổi ừ mầu nâu sang mầu

1.2.1.3 Đặc điểm lâm sàng của áp xe gan do amip [3]:

- Thể điển hình: Là thể hay gặp, có 3 triệu chứng chủ yếu hợp thành tam chứng Fontan: sốt, đau hạ sườn phải và gan to Ngoài tam chứng Fontan có thể còn có một số triệu chứng ít gặp hơn: rối loạn tiêu hoá, ỉa lỏng, ỉa nhầy, máu mũi, ăn kém, mệt mỏi, gầy, phù, cổ chướng, tràn dịch màng phổi, lách to

- Ngoài thể điển hình còn có một số thể không điển hình,chẩn đoán khó như thể không sốt (sốt rất ít vài ngày rồi hết hẳn); thể sốt kéo dài gan không to thậm chí cũng không đau; thể có vàng da, dễ nhầm với áp xe đường m ật hoặc ung thư gan, ung thư đường mật; thể không đau do ổ áp xe ở trong sâu hoặc ổ áp xe nhỏ; thể có sny gan do ổ

áp xe quá to bệnh nhân có thể chết vì hôn mê gan; thể áp xe gan trái; thể phổi màng phổi; thể giả ung thư gan

1.2.1.4 Các triệu chứng cận lâm sàng của áp xe gan do amip

- Bạch cầu tãng, nhất là bạch cầu đa nhân ( 15000-20000/m m 3)

- Tốc độ máu lắng bao giờ cũng cao Ngoài giá trị chẩn đoán, tốc độ máu lắng còn có giá trị để đánh giá và theo dõi kết quả điều trị Tốc độ máu lắng giảm dần khi bệnh giảm và trở lại bình thường khi khỏi bệnh.[7]

- X-quang phổi: Cơ hoành phải bị đẩy lên cao, di động kém,có thể tràn dịch màng phổi

- Siêu âm gan: Thấy vùng khuyết loãng siêu âm dạng dịch lỏng trong gan, qua siêu âm còn biết được số lượng và kích thước của ổ áp xe

H ìn h 1: H ình ả n h siêu âm gan bị áp xe do nhiễm am ip [19]

- Soi ổ bụnu: thấy một khối lồi lên mặt trên hay mặt dưới gan với những biểu hiện của viêm nhiễm như sung huyết, phù, có fibrin và có dính, hoặc thấy dấu hiệu gián tiếp như ơan to.

- Đổnơ vị phóng xạ thường dùng với chất Rose B engal131, BSP-I131, A U l9x,Tcy9m

và thấy vùng tổn thương là vùng không bắt chất đồng vị phóng xạ

- Các phản ứng huyết thanh tìm amip gồm: M iễn dịch huỳnh quang với amip, phản ứng ngưng kết hồng cầu, phản ứng ELISA Trong đó phản ứng miễn dịch huỳnh quanơ với amip và phản ứng ELISA có độ nhạy và độ đặc hiệu cao Kết quả được coi là dươns tính khi hiệu giá ngưng kết là trên 1/160 đối với phản ứng miễn dịch huỳnh quang và trên 1/200 đối với phản ứng ELISA

- Soi tươi tìm amip trong mủ qua chọc dò ở áp xe gan dưới siêu âm: rất hiếm khi tìm được amip.[3]

1.2.1.5 Các biến chứng của áp xe gan do amip:

- Biến chứns do vỡ ổ áp xe hay gặp và nguy hiểm nhất, vỡ vào phối, vỡ vào

m ans phổi gây tràn dịch màng phổi, vỡ vào màng ngoài tim, vỡ vào ổ bụng; ơây viêm phúc mạc, vỡ vào ống tiêu hoá, áp xe dưới cơ hoành, áp xe thành bụng, dò ra nơoài thành buns

- Suy kiệt do mưng mủ sâu kéo dài

- Biến chứng bội nhiễm ổ áp xe [3]

ỉ.2.1.6 Điều trị áp xe gan do amip

* Nguyên tắc điều trị

- Phải tiêu diệt amip ở gan, nhưng cũng phải tiêu diệt amip kể cả kén ở ruột để tránh tái phát Thường dùns; kết hợp metronidazol với thuốc diệt amip trong lònơ ruột như các dẳn xuất halogen của hvdroxyquinolein hay các amid (diloxanide furoat) [20]

- Với những ổ áp xe có đường kính nhỏ (<5 cm) có thể không cần hút mủ mà

d ùn2 thuốc điều trị khỏi Với những ổ đườns kính > 5 cm có khi phải hút mủ nhiều lần đòng thời dùng thuốc điều trị [13]

6

- Điều trị ngoại khoa được chỉ định trong những trường họp biến chứng nặng, ố

áp xe quá to, bênh nhân đến quá muộn và những trường họp dùng thuơc ket hợp VOI chọc dị mà khơng cĩ kết qu ả.[3]

- Em etin là thuốc đặc hiệu đầu tiên được đưa ra để điều trị bệnh áp xe gan do amip Emetin cĩ tác dung diêt âmip rất nhflnh nhưng vân co m ột ty 16 thcit bại, ngoai rã cịn cĩ mơt sơ tác dung phu đáng ngâi nhu gây lộn nhịp tim, uc chs tâm thân, vicm dây thần kinh Tổng liều cho một đợt là 0,0 lg cho mỗi kg cơ thể và phải nghi 2 tháng mới dùng lại được đợt thứ hai do thuốc thải trừ chậm [11]

- D ehydroem etin mạnh hơn em etin gấp 6 lần và ít độc hơn 2 lán [8] Liều thường dùng là lm g/kg/24 giờ trong 7- 10 ngày

- Các dẫn chất của nitroimidazol gồm cĩ m etronidazol, tinidazol, ornidazol và secmdazol Các thuốc trong nhĩm cĩ tác dụng mạnh hơn hai thuốc trên [15], khuếch tán nhanh vào hầu hết các tổ chức và ít độc tính, hiện nay đang là nhĩm thuốc được sử dụng chủ yếu trong điều trị áp xe gan amip

1.3 M E T R O N ID A Z O L VÀ TÁ C DỤNG TR O N G ĐIỂU T R Ị ÁP XE GAN DO A M IP

1.3.1 M etro n id az o l

- Là dẫn xuất nhĩm 5-nitro-imidazol

- Tên khoa A ọc:l-(p-hydroxyetyl)-2-m etyl-5-nitroim idazol

- T ê n ch u n g CỊUƠC tê: Metronidazol

- Cơng thức cấu tạo'. [17]

CH, -CH, -OH

N

- Tên thương mại: m etronidazol có các tên biệt dược khác như Klion, Flagyl, Medazol, Trichazol

- Dạng uống: viên nén 250 mg, 500 mg

- Dạng tiêm truyền:

Lọ 500mg m etronidazol trong 100 ml dung dịch đệm phosphat đẳng trương (có

14 mmol Natri và 13 mmol Clor hoặc có 415 mg manitol) để truyền tĩnh mạch

Thuốc có tác dụng diệt Entam oeba histolytica cả thể kén, m inuta và magna Do thuốc hấp thu nhanh nên ít tác dụng hơn với amip trong lòng ruột vì vậy thường kết hợp với thuốc diệt amip trong lòng ruột như diloxanid furoat diiodohydroxyquinolein

Thuốc diệt cả Trichomonas vaginalis, Giardia lambia, vi khuẩn kị khí như Bacteroides fragilis, Fusobacterium và các vi khuẩn kị khí bắt buộc khác, nhưng không

có tác dụng trên vi khuẩn ái khí Do đó khi bị nhiễm cả vi khuẩn ái khí và kị khí thì phải phối hợp với thuốc kháng khuẩn khác Ngoài ra metronidazol còn có tác dụng diệt

vi khuẩn Helicobacter pylori gây viêm loét dạ dầy tá tràng

- Metronidazol còn được biết đến như một thuốc chống viêm có tác dụng trực tiếp Thuốc tác động lên sự dịch chuyển của bạch cầu đa nhân trung tính, sự chuyển dạng tế bào lympho và một phần lên đáp ứng miễn dịch qua trung gian tế bào Qua nghiên cứu cho thấy thuốc có tác dụng chống phù ở các tổ chức bị viêm, ức chế sự hình thành hydroperoxyd và gốc

hydroxy gây tổn thương mô bị viêm Tác dụng chống oxi hóa là do tác động trực tiếp của metronidazol trên bạch cầu đa nhân trung tính Thuốc còn làm tăng khả năng di chuyển của tế bào lympho đã bị ức chế trước đó tại các m ô bị viêm nhờ tách các phức hợp kháng nguyên- kháng thể khỏi bề mặt tế bào do đó có tác động lên đáp ứng miễn dịch

tế bào [17]

Kháng thuốc: metronidazol chỉ bị kháng trong m ột số ít trường hợp, thường gặp

ở m ột vài chủng Trichomonas vaginalis, hiếm khi gặp với Bacteroides và những vi khuẩn kị khí khác[17] Các chủng kháng metronidazol đã được chứng minh chứa ít ferredoxin, chất này là m ột protein xúc tác khử hoá metronidazol Trong các chủng đó, ferredoxin giảm nhưng không mất hoàn toàn có lẽ giải thích tại sao nhiêm khuân với các chủng kháng đó lại đáp ứng với liều metronidazol cao và kéo dài hơn[l] Đối với amip thể hoạt động, nếu được dùng đủ liều thì rất hiếm trường hợp kháng thuốc

* Hấp thu: metronidazol hấp thu nhanh và hoàn toàn sau khi uống Nồng độ

đỉnh đạt được sau l-3 h với liều đơn 250mg, 500mg lần lượt là 4,6-6,5 ụg/m l và 11,5-13 ụg/m l Tốc độ hấp thu và nồng độ đỉnh trong huyết tương giảm khi uống trong bữa ăn tuy nhiên tổng lượng thuốc hấp thu không bị ảnh hưởng Sau khi truyền tĩnh mạch trong vòng lh với liều 15mg/kg metronidazol dạng muối HC1 và sau đó cứ 6h 1 lần với liều 7,5mg/kg thì nồng độ đạt được của metronidazol là 18-26 ụg/m l [18] Nồng độ tối thiểu

ức chế (MIC) các chủng nhạy cảm khoảng 0.5 pg/m l M ột chủng khi phân lập được coi

là nhạy cảm với thuốc khi MIC không quá 16 ụg/m l [1] Sự hấp thu của metronidazol khi dùng đường âm đạo chỉ bằng nửa khi uống với liều như n hau[l]

* Phân bố: m etronidazol thâm nhập tốt vào các mô và dịch cơ thể, vào nước bọt, mật, gan, qua rau thai và sữa mẹ, nồng độ điều trị cũng đạt được trong dịch não tuỷ và ổ

áp xe gan Thuốc liên kết với protein huyết tương 10-20% [1]

hoá dạng hydroxy và acid, thải trừ qua nước tiểu m ột phần dưới dạng glucuronid Các chất chuyển hoá vẫn còn phần nào tác dụng dược lí Thời gian bán thải (T 1/2) trung bình

trong huyết tương khoảng 7-8h T |/2 chất chuyển hoá dạng hydroxy là 9,5 - 19,2h ở người có chức năng thận bình thường Trên 90% liều uống được thải trừ qua thận trong 24h, chủ yếu là chất chuyển hoá dạng hydroxy (30-40%) và dạng acid (10 - 22%) Dưới 10% thải trừ dưới dạng chất mẹ Khoảng 14% liều dùng thải qua phân, ở người suy thận, T l/2chất mẹ không thay đổi nhưng T ị^chất chuyển hoá hydroxy tăng gấp 4 - 1 7 lần [1] ở người bệnh bị suy gan nặng Tị/2 có thể kéo dài lên tới 10,3 - 29,5h [17] Metronidazol được loại khỏi cơ thể một cách có hiệu quả bằng thẩm tách máu.

Cách dùng: Metronidazol có thể uống dưới dạng viên nén(cùng hoặc sau lúc ăn) hoặc dạng dịch treo Metronidazol benzoat (ít nhất uống một giờ trước khi ăn) Thuốc có thể đặt vào hậu môn, âm đạo Dạng tiêm truyền dung dịch 5mg/ml (tốc độ truyền

5 ml/phút)

Điều tri nhiễm đổng vât nguyên sinh:

- Áp xe gan do amip: Uống hoặc tiêm,truyền :

Người lớn: 500-750mg X 31ần/ngày X 5-10 ngày

Trẻ em: 35-40 mg/kg/24h chia làm 3 lần X 5-10 ngày

- Lỵ amip cấp: Người lớn 750mg X 31ần/ ngày X 5-10 ngày

- Bệnh do Trichomonas: Uống một liều duy nhất 2g hoặc dùng 250mg X 3 lần/ ngày X 7 ngày

- Bệnh do Giardia: Người lớn 250mg X 31ần / ngày X 5-7 ngày hoặc một liều duynhất

2g/ ngày X 3 ngày.

Trẻ em: Uống 15 mg/kg/ ngày X 5-10 ngày

- Bệnh do giun rồng Dracunculus: 25mg/kg/ ngày xio ngày

Điều n~i nhiễm vi khuẩn ki khí:

Người lớn: Truyền tĩnh mạch l-í,5 g / ngày chia làm 2-3 lần

Trẻ em: Truyền tĩnh mạch 20-30mg/kg/ ngày chia làm 2-3 lần

Khi người bệnh có thể cho uống được thì chuyển sang cho uống

10

Phòng nhiễm khuẩn ki khí sau phẫu thuât: 20-30mg/ kg/ ngày chia làm 3 lần.

Liều 1: tiêm truyền tĩnh mạch 10-15mg/kg trong 30-60 phút, một giờ trứơc phẫu thuật Liều 2: tiêm truyền tĩnh mạch 5-7,5mg/kg vào giờ thứ 6 sau liều đầu tiên

Liều 3: tiêm truyền tĩnh mạch 5-7,5mg/kg vào giờ thứ 12 sau liều đầu tiên

Tác dụng không mong muốn thựờng phụ thuộc vào liều dùng Khi dùng liều cao

và lâu dài sẽ làm tăng tác dụng có hại

Thường gặp (tần suất > 1/100)

- Tiêu hoá: buồn nôn, nôn mửa, chán ăn, ỉa chảy, khô miệng, lưỡi bẩn, có vị kim loại rất khó chịu [8] Các phản ứng không mong muốn khác ở đường tiêu hoá là nôn, ỉa chảy, đau thượng vị, đau bụng, táo bón Các tác dụng không mong muốn trên đường tiêu hoá xảy ra khoảng 5%-25% bệnh nhân

- Da: ngứa, mày đay, ban da, phồng rộp da.[l]

- Tăng tác dụng thuốc chống đông máu, đặc biệt với wafarin, vì vậy tránh dùng đồng thời hai thuốc [1]

- Tăng độc tính của fluoro uracil, phenytoin, lithium.

- Phenolbarbital dùng đồng thời sẽ làm giảm nồng độ metronidazol Irong máu

- Khi dùng cho phụ nữ đang cho con bú, do metronidazol bài tiết vào sữa mẹ khá nhanh, trẻ bú có thể có nồng độ trong huyết tương bằng khoảng 15% nồng độ ở

mẹ, vì vậy nên ngừng cho bú khi điều trị bằng metronidazol

- Thận trọng khi dùng với alcol và disulfiram [1],

- Ngừng dùng thuốc nếu thấy có biểu hiện rối loạn tâm thần, mất điều hoà Thuốc gây chóng mặt nên lưu ý với người vận hành máy, làm việc nơi nguy hiểm, làm việc trên cao [13]

Điêu trị: Không có thuốc giải độc đặc hiệu, chỉ điều trị triệu chứng và hỗ trợ [1]

1.3.2 Điều trị apxe gan do amip bằng metronidazol

- Trong điều trị apxe gan do amip, hiện nay metronidazol là thuốc được lựa chọn phổ biến với liều 500 - 750 mg/lần X 31ần/ngày với người lớn và 35 - 40 mg/kg/24h chia làm 3 lần vói trẻ em, qua đường uống hoặc tiêm truyền với độ dài đọt

12

điêu trị thường từ 5 -10 ngày Uống cùng thức ăn làm giảm tốc độ hấp thu thuốc vànồng độ đỉnh đạt được trong huyết tương cũng thấp hơn mặc dù tổng lượng thuốc hấpthu là không đổi Mặt khác uống thuốc lúc đói sẽ dễ gây mệt mỏi và kích thích tiêu hoánhư buồn nôn, nôn mửa Sử dụng đường truyền tĩnh mạch vừa nhanh chóng đạt đượcnồng độ cao và ổn định trong máu, vừa hạn chế được tác dụng phụ trên đường tiêu hoá

so với đường uống

Cho tới nay đã có một sô nghiên cứu về hiệu quả điều trị của metronidazol ở Việt Nam và trên thế giới

'T heo mọt nghien cưu vê điêu tn ap xe gan do amip bằng phối hơp mctronidazol đường uống và dehydroemetin kết hợp với chọc hút mủ dưới siêu âm tại Bệnh viện Hà Nam trong 2 năm 1994-1995, kết quả cho thấy tỷ lệ khỏi bệnh là 93 3%.[7]

- Tại bệnh viện Việt Đức, một số trường hợp sau khi chọc hút mủ, điều trị bằng metronidazol đạt kết quả tốt [11]

- Payet (1969) theo dõi bằng đồng vị phóng xạ thấy những ổ áp xe đã có mủ mà điều trị bằng metronidazol vẫn có thể khỏi [11]

- Năm 1973, Monges và Andre, và năm 1974, Laverda và cộng sự ở Pháp điều trị áp xe gan amip với metronidazol, theo dõi kết quả và tiến triển ổ áp xe bằng lipiodol

và chụp nhấp nháy đã chứng minh sự biến mất dần dần những túi mủ khá lớn.[9]

- Theo một nghiên cứu ở châu Âu năm 2002 trên 62 bệnh nhân, việc điều trị với metronidazol đơn thuần nhanh chóng làm hết triệu chứng ở 92% người bệnh [21]

Trong cac nghiên cưu điêu tri áp xe gan amip ở nước ta bằng metronidazoI thì thuốc chủ yếu dùng ở dạng uống và phối hợp với các loại thuốc điều trị amip thể hoạt động khác như emetin, dehydroemetin Trong những tài liệu mà chúng tôi tham khảo được chưa có nghiên cứu nào dùng đơn thuần metronidazol truyền tĩnh mạch tron« điều trị áp xe gan amip, vì vậy chúng tôi thực hiện đề tài này

ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN c ứ u

2.1 ĐỐI TƯỢNG.

Những bệnh nhân được bác sĩ điều trị chẩn đoán là apxe gan do amip với tiêu chuẩn lựa chọn:

- Lâm sàng: bệnh nhân có đau tại vùng gan, có thể có sốt, gan to

- Siêu âm: có ổ loãng âm trong gan

- Phản ứng ELISA phát hiện kháng thể amip dương tính

được điều trị nội trú tại khoa Tiêu hoá, khoa Ngoại, khoa Lây bệnh viện Bạch Mai trong thời gian từ 15/11/2001 - 15/5/2002 và được chỉ định điều trị bằng metronidazol

2.2 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN c ứ u

- Các bệnh nhân được điều trị bằng metronidazol của hãng Wockhardt - Ấn độ dạng truyền tĩnh mạch lọ 500mg/100ml Liều dùng lg/lần/ngày, tốc độ truyền 30 giọt/phút với thời gian điều trị từ 5 - 10 ngày

- Theo dõi trực tiếp các bệnh nhân

+ Bệnh nhân vào viện được bác sĩ thăm khám, ghi nhận các biểu hiện lâm sàng

và cho làm xét nghiệm trong đó có số lượng bạch cầu và tốc độ máu lắng Quy ước:

- Số lượng bạch cầu: > 15 ooo/mm3 : tăng cao

9 000 - 15 000/mm:, : tăng vừa

4

- TỐC độ máu lắng: giò' 2 > lOOmm : tăng cao

giờ 2: > 20 mm - lOOmm : tăng vừa + Làm xét nghiệm ELISA phát hiện kháng thể kháng amip trong huyết thanh.+ Theo dõi các triệu chứng lâm sàng của bệnh nhân qua từng ngày

* Độ đau: dựa vào than? điểm 0 -> 10 và bệnh nhân tự cho điểm

PHẦN II

14

Quy ước: 0 điểm : không đau; 10 điểm : đau dữ dội Phân chia mức độ đau:

■ 8 - 1 0 điểm : đau nhiều

■ 4 - 7 điểm : đau vừa phải

* Siêu âm gan: theo chỉ định của bác sĩ

* Các triệu chứng khác: hỏi bệnh nhân và dựa vào thăm khám của bác sĩ

+ Trước khi ra viện, bệnh nhân được bác sĩ điều trị đánh giá lại toàn bộ biểu hiện

lâm sàng và làm xét nghiệm số lượng bạch cầu, tốc độ máu lắng

+ Theo dõi biểu hiện các tác dụng phụ của thuốc: phỏng vấn bệnh nhân các tác

dụng gặp phải khi dùng metronidazol, mức độ và thời gian kéo dài các tác dụng phụ đò

- Ghi lại các thông tin cần thiết vào mẫu có sẵn

* Tiêu chí đánh giá hiệu quả điều trị :

+ Tốt : *Lâm sàngibệnh nhân hết đau, hết sốt gan không sờ thấy, toàn trạng tốt lên rõ rệt

* Cận lâm sàng: số lượng bạch cầu trở về bình thường; tốc độ máu lắng giảm, siêu âm thấy ổ nhỏ lại

+ Khá: * Lâm sàng : bệnh nhân hết sốt, gan khống sờ thấy hoặc còn mấp mé bờ

sườn, toàn trạng khá lên, còn hơi tức ở gan hoặc hơi đau nhẹ

* Cận lâm sàng: số lượng bạch cầu gần hoặc trở về bình thường; tốc độmáu lắng giảm; siêu âm thấy ổ nhỏ lại

+ Trung bình' * Lâm sàng: bệnh nhân còn sốt nhẹ,còn tức hoặc đau ở vùng gan,

gan còn sờ thấy, toàn trạng tiến triển không rõ rệt

* Cận làm sàng: sô lượng bạch cầu và tốc độ máu lắng còn cao, siêu âm thấy ổ áp xe nhỏ lại nhưng không nhiều

+ Kém: * Lâm sàng : bệnh nhân còn s ố t, còn đau, gan to, toàn trạng không khá lên

* Cận lâm sàng: số lượng bạch cầu, tốc độ máu lắng cao, siêu âm thấy ổ

áp xe không nhó lại

2.3 NỘI DUNG NGHIÊN c ứ u

- Đặc điểm chung của nhóm bệnh nhân nghiên cứu:

+ Tuổi, giới, nghề nghiệp

+ Phân chia bệnh nhân theo số lượng ổ apxe

+ Thời gian mắc bệnh của bệnh nhân

+ Mức độ đau của bệnh nhân khi vào viện

+ Mức độ sốt của bệnh nhân khi vào viện

+ Kích thước gan

- Đánh giá hiệu quả của việc điều trị apxe gan do amip bằng metronidazol thông quacác dấu hiệu lâm sàng và cận lâm sàng Các chỉ tiêu khảo sát:

+ Tiến triển các biểu hiện lâm sàng

+ Tiến triển các biểu hiện cận lâm sàng

+ Sự phối hợp của metronidazole với các thuốc khác trong điều trị

+Phân nhóm bệnh nhân theo tiêu chí đánh giá hiệu quả điều trị

- Đánh giá tác dụng phụ của metronidazol trên các bệnh nhân apxe gan amip với cácchỉ tiêu khảo s á t :

+ Biểu hiện các tác dụng không mong muốn của thuốc trong điều trị và tỷ lệ gặp phải.+ Thời gian kéo dài tác dụng phụ

16

KẾT QUẢ NGHIÊN c ứ u

T rong số 32 b ện h n h â n ch ẩn đ o án trên lâm sàng và siêu âm là apxe gan am ip được đưa vào n g h iê n cứu, có 2 trư ờ ng hợp cho k ế t q uả âm tín h với ELISA n ên bị loại k h ỏ i n g h iên cứu

3.1 MỘT SỐ ĐẶC ĐIỂM CỦA NHÓM BỆNH NHÂN NGHIÊN c ứ u

K ết quả cho thấy tỷ lệ mắc bệnh ở nam giới (83,3% ) cao hơn nhiều lần so

với nữ giới (16,7% ) Đ iều n ày p hù hợp với n h ận đ ịn h về đặc điểm b ệnh ở các

n g h iên cứu trước đ â y [4]

3.1.2 Tỷ lệ mắc bệnh theo lứa tuổi.

Bảng 2: Phân bô bệnh nhân theo các lứa tuổi khác nhau

Lứa tuổi Số bệnh nhân Tỷ lệ %

Nhận xét:

B ệnh n h ân apxe gan am ip thư ờng tập tru n g chủ y ếu ở lứa tu ổ i 21 -5 0 (80% ), là độ tu ổ i lao đ ộ n g , do đó việc ph ò n g b ện h và điều trị triệ t để là vấn đề cần q u an tâm để k h ô n g ảnh hư ởng tới sức lao đ ộ n g củ a x ã hội

20.0%

18

3.1.3 Liên quan giữa tỷ lệ mác bệnh vói nghề nghiệp

Bảng 3: Phân bố bệnh nhân theo nghề nghiệp