Nghiên cứu hiệu quả điều trị bàng quang tăng hoạt do nguyên nhân thần kinh bằng tiêm BoNTA trong phục hồi chức năng bệnh nhân chấn thương tủy sống

Bàng quang tăng hoạt động do nguyên nhân thần kinh là tình trạng cơ bàng quang tăng phản xạ trong quá trình đổ đầy mà không thể chủ động ngăn chặn do mất tính liên tục của đường dẫn truy

PGS.TS Cao Minh Châu PGS.TS Đỗ Gia Tuyển

- 2014

Rối loạn chức năng bàng quang do nguyên nhân thần kinh là tình trạng

đi tiểu không tự chủ do tổn thương hệ thần kinh trung ương hoặc ngoại vi bao gồm các trung tâm kiểm soát quá trình đi tiểu [1],[2]

Bàng quang tăng hoạt động do nguyên nhân thần kinh là tình trạng cơ bàng quang tăng phản xạ trong quá trình đổ đầy mà không thể chủ động ngăn chặn do mất tính liên tục của đường dẫn truyền thần kinh từ vỏ não, cầu não tới các trung tâm vận động cơ bàng quang ở vùng tủy lưng - thắt lưng, tủy cùng [1],[2]

Chấn thương tủy sống là nguyên nhân thường gặp trong nhóm các bệnh

lý chấn thương thần kinh thường để lại di chứng nặng nề Một trong những vấn đề người thầy thuốc phải đối mặt và giải quyết đó là các biểu hiện rối loạn chức năng bàng quang ở nhóm bệnh nhân này, trong đó có thể bàng quang tăng hoạt Hậu quả của bàng quang tăng hoạt là tăng áp lực bàng quang dẫn đến biến chứng trào ngược bàng quang - niệu quản, nhiễm khuẩn tiết niệu tái diễn, ứ nước thận [3],[4] Bệnh nhân không được điều trị đúng sẽ tiến triển đến suy thận và tử vong trong bệnh cảnh suy thận giai đoạn cuối [5],[6

nay, phương pháp điều trị phổ biến bàng quang tăng hoạt do nguyên nhân thần kinh là dùng thuốc kháng muscarin đường uống Tuy nhiên, thuốc có

trên 61% bệnh nhân bỏ thuốc [4],[7] Đôi khi, sử dụng thuốc kháng muscarin liều cao vẫn không phục hồi kiểm soát tiểu tiện và duy trì áp lực thấp trong bàng quang [8],[9] Lựa chọn điều trị khác bao gồm truyền oxybutinin, các chất dạng vanilla vào trong bàng quang, nhưng hiệu quả không cao [10],[11] Khi hai phương pháp trên thất bại, sẽ can thiệp bằng phẫu thuật làm rộng bàng quang hoặc cấy máy kích thích điện bàng quang - cơ thắt Phẫu thuật là một can thiệp xâm lấn nên đôi khi để lại những biến chứng ngoài ý muốn như

chảy máu, nhiễm khuẩn sau mổ, hậu phẫu nặng nề Cấy máy kích thích điện giá thành cao, kỹ thuật phức tạp, khó áp dụng rộng rãi [10],[12]

Việc nghiên cứu điều trị và phục hồi chức năng bàng quang tăng hoạt

đã được nhiều tác giả ngoài nước nói đến trong thập niên gần đây dựa trên sự

ra đời của một số thuốc mới cũng như tiến bộ công nghệ giúp đánh giá chức

trị bàng quang tăng hoạt do nguyên nhân thần kinh thông qua cơ chế ức chế dẫn truyền thần kinh – cơ tỏ ra là một trong những phương pháp có hiệu quả [13],[14] Việc ứng dụng tiêm (BoNT/A) vào thành bàng quang ở nhóm bệnh nhân này cho thấy dung nạp tốt và ít xâm lấn: giảm áp lực bàng quang trong giai đoạn đổ đầy, cải thiện độ giãn nở bàng quang, tăng sức chứa tối đa của bàng quang, giảm số lần rỉ tiểu hàng ngày, cải thiện chất lượng sống đem lại

sự hài lòng cho bệnh nhân và ít tác dụng phụ không mong muốn [15],[16] Tuy nhiên, tại Việt Nam, việc sử dụng (BoNT/A) trong điều trị bàng quang tăng hoạt cũng mới được ứng dụng và còn ít nghiên cứu được công bố

điều trị bàng quang tăng hoạt do nguyên nhân thần kinh bằng tiêm BoNT/A trong phục hồi chức năng bệnh nhân chấn thương tủy sống” với

hy vọng mang đến một lựa chọn điều trị mới khả thi Nghiên cứu của chúng

ệu động họ động do nguyên nhân chấ

/A vào thành bàng quang để điều trị ộng do nguyên nhân chấ

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN

1.1.1 Định nghĩa

Tổn thương tủy sống là tình trạng bệnh lý gây liệt hoặc giảm vận động

tứ chi hoặc hai chân kèm theo các rối loạn khác như: cảm giác, hô hấp, bàng quang, đường ruột, loét do tì đè v.v do nguyên nhân chấn thương hoặc do các bệnh lý khác của tủy sống [17],[18]

1.1.2 Dịch tễ học

Năm 2004, Sinha D cho biết tỷ lệ chấn thương tủy sống ở Ấn độ là 20.000 trường hợp/năm, trong đó 80% bệnh nhân trong độ tuổi lao động [19] Theo Trung tâm thống kê chấn thương tủy sống quốc gia Hoa Kỳ, số bệnh nhân chấn thương tủy sống ở Hoa Kỳ trung bình là 11.000 trường hợp/năm hay khoảng 40 trường hợp mới/triệu người Tuổi trung bình là 32,1; nam gấp 4 lần

nữ, gần 60% bệnh nhân tuổi từ 16 đến 59 đang có việc làm tại thời điểm bị

tủy sống là 42,4 người/triệu dân, tập trung từ độ tuổi 15 đến 64, tai nạn giao thông chiếm 35% [20] Theo số liệu năm 2011, Schoenfeld và cộng sự cho biết tỷ lệ chấn thương tủy sống ở Hoa Kỳ là 14-53 bệnh nhân mới/triệu dân,

tỷ lệ này trong quân đội là 429 trường hợp/triệu quân nhân [21] Ở Bắc Mỹ, tỷ

lệ chấn thương tủy sống khoảng 12.000 trường hợp mới/năm, ước chừng dao động từ 300.000 đến 1.275.000 trường hợp [2]

Số liệu điều tra dịch tễ học cho thấy hàng năm trên thế giới tỷ lệ chấn thương tủy sống thay đổi theo vùng và có xu hướng gia tăng, đặc biệt ở các nước có mật độ giao thông đông đúc, ngay cả ở các nước phát triển, với 80% nạn nhân là nam giới, đang trong độ tuổi lao động [21] Điều này cho thấy chấn thương tủy sống ảnh hưởng lớn đến sự phát triển kinh tế, xã hội của mỗi quốc gia, là gánh nặng cho gia đình và xã hội

Ở Việt Nam, theo tham khảo của chúng tôi, chưa có nghiên cứu thống

kê đầy đủ và đại diện cho cả nước về tỷ lệ chấn thương tủy sống do các

1.1.4 Phục hồi chức năng [17],[18]

- Hướng dẫn kiểm tra, chăm sóc da và lăn trở tránh loét;

- Chăm sóc, phục hồi chức năng hô hấp;

- PHCN và đề phòng huyết khối tĩnh mạch;

- PHCN đường tiết niệu, đường ruột;

- Tập mạnh cơ, tập ngồi và di chuyển tại giường;

- Tập thăng bằng và di chuyển bằng xe lăn hoặc dụng cụ trợ giúp;

- Hoạt động trị liệu và các hoạt động vui chơi thể thao;

- Tái hội nhập xã hội và cộng đồng

1.2 Chấn thương tủy sống với rối loạn chức năng bàng quang, cơ thắt - niệu đạo

Bàng quang và niệu đạo nên được mô tả cùng nhau Về mặt chức năng, hai cơ quan này không thể phân ly; về giải phẫu do những liên kết quá chồng lấn nên không thể phân biệt thành hai cơ quan khác nhau [1]

1.2.1.1 Bàng quang

Bàng quang nằm trong khung chậu, sau xương mu được chia thành hai phần Phần vòm bàng quang hình cầu, giãn nở được và di động Ở nam giới, mặt trên vòm được phúc mạc bao phủ hoàn toàn kéo dài đến đáy bàng quang; sát với đại tràng sigma và các quai ruột tận của hồi tràng Ở nữ, sự khác biệt

từ nếp gấp phía sau phúc mạc mặt trước tử cung tạo nên túi bịt bàng quang -

tử cung Ở cả hai giới, phần dưới bên bàng quang không được phúc mạc phủ

Hình 1.1: Giải phẫu bàng quang, cơ thắt ở nam (a,b, mặt phẳng dọc - trán[1] Đáy bàng quang thấp hơn, cố định; phần sau đáy có hình tam giác giữa

ba lỗ (lỗ niệu quản và lỗ niệu đạo) Chỗ nối bàng quang - niệu quản, niệu quản đi chéo trong thành bàng quang một đoạn dài 1-2cm Đường xuyên thành này tạo ra

Ở

cổ bàng quang, cách sắp xếp các sợi cơ cho phép đóng khi chứa đầy

Hình 1.2: Vùng tam giác - nhìn bên trong bàng [1]

Cơ bàng quang

Cơ bàng quang được mô tả như một khối cầu gồm các bó cơ trơn, đan xen phức tạp không có định hướng rõ rệt; nhưng thường được xem như có một lớp dọc ngoài, một lớp dọc trong và một lớp giữa vòng tròn Các sợi cơ của lớp trong trải dài xuống đến niệu đạo the

Các sợi cơ hai lớp còn lại bắt vòng cung hướng đến và sau đó ra xa cổ bàng quang

Niêm mạc bàng quang

Niêm mạc bàng quang gấp lại khi bàng quang trống, gắn lỏng lẻo vào

mô dưới niêm mạc, cơ bàng quang Trên vùng tam giác và xung quanh cổ bàng quang, niêm mạc bàng quang gắn chặt hơn Niêm mạc bàng quang giàu

mạch máu, rất nhạy cảm với đau, sự căng giãn và nhiệt độ

1.2.1.2 Niệu đạo nữ

Niệu đạo nữ dài 4 cm, rộng khoảng 6mm; bắt đầu từ lỗ trong bàng

ngoài Niêm mạc niệu đạo được bao bọc xung quanh bằng đám rối mạch máu dưới niêm mạc phụ thuộc estrogen Lớp ngoài niệu đạo bao phủ 2/3 đoạn gần bởi cơ vân đại diện cho cơ thắt niệu đạo ngoài Cơ thắt vân niệu - dục có 2 phần rõ rệt gồm phần cơ thắt trên xếp hình vòng tròn xung quanh niệu đạo tương ứng với cơ thắt vân, trong khi phần dưới gồm những dải cơ hình vòng cung (Hình 2.3) Nhiều tuyến niêm mạc nhỏ mở vào trong niệu đạo tạo thành những ống dẫn cạnh niệu đạo, thường nằm ở rìa bên lỗ niệu đạo ngoài

Hình 1.3: Cấu trúc cơ thắt vân niệu đạo nữ [1]

1.2.1.3 Niệu đạo nam: niệu đạo nam dài 18-20cm, được chia thành ba đoạn:

• Đoạn niệu đạo gần tuyến tiền liệt (3-4cm), là một ống mảnh gồm cơ trơn được lót bằng niêm mạc và kéo dài từ cổ bàng quang đến đỉnh tuyến tiền liệt

• Đoạn niệu đạo màng (niệu đạo cơ thắt), cơ thắt ngoài có hình chữ Omega, bao quanh niệu đạo bằng một đoạn xơ ở đường giữa sau

• Đoạn niệu

, đường kính khoảng 6mm khi tiểu Niệu đạo nam giãn nở ở chỗ bắt đầu hố trong hành niệu đạo và trong quy đầu nơi trở thành hố hình thuyền Dọc niệu đạo có nhiều tuyến niêm mạc nhỏ mở vào lòng niệu đạo

1.2.1.4 Thần kinh niệu đạo - bàng quang

Các sợi cảm giác và vận động chi phối thần kinh đường tiểu dưới bao gồm: thần kinh hạ vị, thần kinh chậu và thần kinh thẹn Hệ thống cảm giác liên quan chủ yếu các đầu mút thần kinh trong thành bàng quang và các thụ thể liên kết ít nhất hai loại sợi thần kinh: A-delta và một số loại sợi C [1],[23]

Hình 1.4: Trung khu và dây thần kinh tủy sống chịu trách nhiệm tiểu tiện [1]

Thần kinh hạ vị

Thần kinh hạ vị gồm các sợi cảm giác và vận động; xuất phất từ các tế nào thần kinh tủy ngực - thắt lưng trước hạch (T10-L1) Các sợi trục trước hạch đến chuỗi hạch giao cảm cạnh sống, kết nối với các tế bào thần kinh hạch Các sợi trục sau hạch qua đám rối hạ vị trên đến đám rối hạ vị dưới Các nhánh thần kinh bàng quang, niệu đạo bắt nguồn từ đám rối này Thần kinh này chi phối vùng vòm bàng quang với thụ thể β-adrenalin-lực, đáy và cổ bàng quang với thụ thể α-adrenalin-lực Như vậy, chi phối thần kinh hạ vị, thụ

Thần kinh thẹn

Thần kinh thẹn vừa quan trọng vừa nhạy cảm, xuất phát từ các tế bào thần kinh vận động tủy của nhân Onuf nằm ở đáy sừng trước S2-S4 Các dây thần kinh này chịu trách nhiệm chi phối cơ vân đáy chậu, bao gồm cơ thắt hậu

Các sợi hướng tâm

Nguồn gốc các sợi thần kinh hướng tâm có hoặc không có bao myêlin

Các sợi hướng tâm từ bàng quang và niệu đạo gần theo thần kinh chậu, từ niệu đạo giữa theo thần kinh hạ vị và niệu đạo còn lại, cơ thắt theo các thần kinh thẹn Tuy nhiên, sự phân bố của các sợi này không rõ rệt và có nhiều chồng lấn

1.2.1.5 Các trung tâm tích hợp tiểu tiện

Bàng quang và cổ bàng quang được kiểm soát tự động bởi các trung tâm thần kinh ở một số điểm trên hệ thần kinh trung ương Tủy sống chứa nhân vận động tự động của trung tâm thần kinh phó giao cảm, trung tâm thần kinh giao cảm chi phối cơ thắt niệu - dục cổ bàng quang, nhân Onuf chi phối

cơ thắt và niệu đạo Thân não chứa trung tâm tiểu tiện cầu não (PMC) và chất xám xung quanh ống dẫn (PAG) - những bộ phận này nhận thông tin hướng tâm lên vỏ não phân tích để xác định hoạt động chứa đầy hay bài xuất và động tác đồng vận bàng quang cơ thắt, cần có sự phối hợp với các hệ thống thần kinh thực vật khác Những trung tâm trên não rất quan trọng đối với kiểm soát tự chủ, nhận thức, đáp ứng cảm giác và hoạt động phối hợp với hệ thần kinh thực vật Những trung tâm trên não chính bao gồm vỏ não trước trán (PFC), vỏ não thùy đảo và cuộn não trước (ACG) [10]

Hình 1.5 Các trung tâm tích hợp tiểu tiện ở não [1]

1.2.2 Sinh lý quá trình tiểu tiện

Hoạt động bàng quang gồm hai giai đoạn: giai đoạn chứa và làm trống Chu kỳ đi tiểu bình thường đòi hỏi bàng quang và cơ thắt niệu đạo hoạt động cùng nhau như một đơn vị điều hòa sự chứa đầy và bài xuất nước tiểu [24]

1.2.2.1 Kiểm soát thần kinh chu kỳ tiểu tiện bình thường

Chức năng bàng quang trong giai đoạn chứa và bài xuất được hệ thần kinh trung ương và ngoại vi điều tiết [1],[25],[26]

Hình 1.6: Thần kinh kiểm soát chu kỳ đi tiểu [1]

Giai đoạn chứa đầy

Giai đoạn chứa đầy, xung động thần kinh hướng tâm từ bàng quang liên tục tăng Thần kinh phó giao cảm không hoạt động nên không gây co bóp bàng quang Thần kinh giao cảm đi tới cơ trơn niệu đạo (thụ thể α-adrenalin-lực, α+), hoạt động làm giãn bàng quang, kích thích thần kinh thẹn đi tới cơ vân niệu đạo và cơ đáy chậu làm đóng cổ bàng quang (thụ thể nicotin, N+) Trong thời gian chứa đầy, lượng nước tiểu tăng dần trong khi áp lực bàng quang vẫn giữ ở mức thấp hơn áp lực niệu đạo Sự chứa đầy bàng quang phụ thuộc vào tính đàn hồi cơ bàng quang, sự ức chế thần kinh phó giao cảm và hoạt động của thần kinh thẹn Như vậy, quá trình chứa đầy bàng quang chủ yếu là bị động Bắt đầu quá trình chứa đầy, áp lực bàng quang tăng nhẹ Khi

cơ thắt niệu đạo đóng, áp lực trong niệu đạo cao hơn áp lực trong bàng quang

và quá trình tiểu tiện là tự chủ Khi áp lực trong ổ bụng tăng mạnh do có một

vài hoạt động thể lực như ho, hắt hơi hoặc cười dẫn đến tăng đồng thời áp lực bàng quang và niệu đạo nên vẫn đảm bảo sự cân bằng áp lực trên [1],[25]

Giai đoạn bài xuất

Giai đoạn bài xuất có sự tham gia của các trung tâm trên tủy và được kiểm soát chủ động Khi bàng quang chứa đầy, thụ thể tiếp nhận sự giãn nở ở thành bàng quang gửi tín hiệu tới tủy cùng qua dây thần kinh hướng tâm lên các trung tâm trên tủy sống Thông tin được xử lý và cho tín hiệu xuống dưới tủy cùng, tại đây tín hiệu trở lại bàng quang cho biết đã đến thời điểm làm trống bàng quang Lúc này, thần kinh thẹn bị ức chế làm thư giãn cơ nâng hậu môn, khiến cơ đáy chậu thư giãn và gửi tín hiệu tới cơ thắt ngoài, khiến cơ thắt ngoài mở Khi đó, thần kinh phó giao cảm được kích thích co bóp cơ bàng quang, áp lực bàng quang sinh ra thắng được áp lực niệu đạo và tạo ra dòng nước tiểu Một loạt hoạt động phối hợp này cho phép bài xuất nước tiểu

tự động và không bị ngắt quãng [1],[25]

Sự trì hoãn tiểu hoặc tiểu tự chủ

Chức năng bàng quang là tự động nhưng được não kiểm soát hoàn toàn; não quyết định có hay không thực hiện sự tiểu tiện Chức năng tiểu tiện bình thường có nghĩa là mỗi cá nhân có khả năng ngừng và bắt đầu đi tiểu theo ý muốn Cá nhân đó có khả năng trì hoãn sự tiểu tiện đến khi điều kiện

xã hội về thời gian và không gian cho phép Người lớn khỏe mạnh nhận thức được sự đổ đầy bàng quang và có khả năng bắt đầu hoặc trì hoãn đi tiểu theo

ý muốn Trung tâm tiểu tiện cầu não đóng vai trò như “hãm điện bật, tắt” thụ thể căng giãn trong thành bàng quang khởi động và được điều chỉnh nhờ xung động thần kinh ức chế và kích thích từ não Khi bàng quang đầy, thụ thể căng giãn được kích hoạt, khi đó bàng quang gửi tín hiệu cần đi tiểu lên não Khi bệnh nhân không tìm thấy nhà vệ sinh gần đó, não gửi tới trung tâm tiểu tiện cầu não vô số tín hiệu ức chế để ngăn chặn sự co bóp của bàng quang Cùng lúc bệnh nhân có thể chủ động co cơ đáy chậu, giữ cho cơ thắt ngoài đóng hoặc bắt đầu kỹ thuật phân tán để ngăn cản đi tiểu Như vậy, quá trình tiểu

tiện đòi hỏi sự điều hợp đồng thời hệ thần kinh tự động và hệ thần kinh cảm thụ bản thể và bị kiểm soát bởi trung tâm tiểu tiện cầu não ở thân não [1],[25]

1.2.2.2 Các chất dẫn truyền thần kinh trong quá trình tiểu tiện

Chất dẫn truyền thần kinh chính tham gia điều phối quá trình tiểu tiện gồm glutamat, serotonin, noradrenalin và acetylcholin [1],[25],[27]

Hoạt động ngoại vi của các chất dẫn truyền thần kinh

Ach là chất dẫn truyền thần kinh ngoại vi chính, NA đóng vai trò ít quan trọng hơn Thần kinh phó giao cảm, chất dẫn truyền thần kinh sau hạch

là Ach, trong khi thần kinh giao cảm, chất dẫn truyền sau hạch chính là NA (norepinephrine); trong thần kinh bản thể có Ach là chất dẫn truyền thần kinh

* Quá trình chứa đầy được Ach và NA điều hòa ngoại vi [28]

Ach giải phóng bởi thần kinh thẹn gây ra co bóp cơ thắt vân niệu đạo bằng cách kích hoạt thụ thể nicotin ở những sợi này NA được giải phóng do thần kinh giao cảm (thần kinh hạ vị) làm thư giãn cơ trơn phần thân bàng quang bằng cách kích thích thụ thể β3- adrenalin-lực và tăng trương lực cơ trơn phần cổ bàng quang bằng cách kích thích thụ thể α1- adrenalin-lực, ức chế sự dẫn truyền thần kinh phó giao cảm

* Quá trình bài xuất được điều hòa ngoại vi chủ yếu do Ach Sự co bóp bàng quang liên quan nhiều đến cơ chế muscarin bao gồm sự kích hoạt thụ thể muscarin ở cơ bàng quang (chủ yếu M3) được gây ra do thần kinh phó giao cảm giải phóng Ach

Hình 1.7 Điều hòa các chất dẫn truyền thần kinh khi chứa đầy và bài xuất [29]

Hoạt động tại trung tâm của các chất dẫn truyền thần kinh

Sự phối hợp giữa các trung tâm tiểu tiện được thực hiện nhờ bốn chất dẫn truyền chính là glutamat, serotonin, NA và Ach, trong đó glutamat là chất dẫn truyền thần kinh ly tâm chính trong tủy sống [1],[24],[27],[29]

Giai đoạn chứa đầy: Hoạt động của thần kinh thẹn chủ yếu bị kiểm soát trong

tủy cùng (nhân Onuf) do sợi thần kinh đi xuống giải phóng glutamat Thần kinh giải phóng serotonin hoặc NA làm cho tác dụng của glutamat trở nên hoạt tính, kết quả là tăng trương lực cơ của cơ thắt niệu đạo Duloxetin làm tăng mật độ serotonin và NA tại khớp nối vì thế tăng vai trò kích thích của serotonin và NA (Hình 1.8 A)

Giai đoạn bài xuất: Glutamat ngừng tác dụng khiến hoạt động thần kinh thẹn

dừng lại và cho phép cơ thắt niệu đạo thư giãn ngay cả khi có mặt Duloxetin (Hình 1.8 B)

Hình 1.8: Vai trò glutamat, serotonin và NA kiểm soát chức năng niệu đạo [24]

1.2.2.3 Các thụ thể ở đường tiết niệu dưới

Các thụ thể muscarin và nicotin

Ach gây co thắt cơ nhờ được gắn với hai thụ thể muscarin và nicotin Thụ thể nicotin có ở các tế bào cơ thắt vân niệu đạo , thụ thể muscarin có ở các tế bào cơ trơn bàng quang Ở người có năm loại thụ thể muscarin từ M1

đến M5, được tìm thấy ở các tạng khác nhau trong đó thụ thể M2 và M3 chiếm ưu thế hơn ở bàng quang với tỷ lệ M3 (20%) quan trọng nhất gây co bóp cơ bàng quang và M2 (80%) ít hoạt động khi bình thường nhưng trở thành hoạt động trong một số tình trạng bệnh lý [29]

Ở người bình thường, Ach là chất dẫn truyền thần kinh chính gây co bóp bàng quang, tương tác với thụ thể M3 kích thích phospholipase C bằng cách ghép đôi với protein G - protein chịu trách nhiệm tạo ra inositol triphosphat Chất này lại gây ra sự giải phóng can xi lưới nội bào vào trong

trong tế bào dẫn đến sự co bóp của cơ trơn bàng quang Các thụ thể M2 góp phần tạo ra co bóp bàng quang bằng cách ức chế hoạt động adenylate cyclase làm giảm sinh ra adenosin monophosphat vòng trong tế bào - chất điều hòa sự thư giãn bàng quang Ngược lại, sau khi được kích hoạt bởi NA, thụ thể β3-adrenalin-lực chuyển sang dạng hoạt động và kích thích adenylat cyclase làm tăng số lượng AMP vòng trong tế bào làm thư giãn cơ trơn bàng quang [30]

Thụ thể adrenalin-lực

Khả năng đáp ứng với NA phụ thuộc vào bản chất thụ thể adrenalin-lực

có mặt ở tế bào cơ trơn đích NA kích hoạt thụ thể β3-adrenalin-lực tập trung

ở cơ trơn thân bàng quang khiến bàng quang thư giãn trong quá trình chứa đầy Trong khi đó, cơ trơn niệu quản vùng cổ bàng quang lại tập trung thụ thể α1-adrenalin-lực Khi kích hoạt thụ thể này bằng NA, cơ trơn cổ bàng quang

co bóp, góp phần quan trọng vào quá trình tiểu tự chủ [29]

kinh

Cho đến nay trên thế giới có nhiều cách phân loại rối loạn chức năng bàng quang do nguyên nhân thần kinh, mỗi cách có ưu điểm và ứng dụng lâm sàng riêng Phân loại có thể dựa trên những thông số niệu động học, tiêu chuẩn thần kinh, hay chức năng bàng quang và niệu đạo Cách phân loại rối loạn bàng quang do nguyên nhân thần kinh phổ biến dựa vào vị trí tổn

thương, cách này có tác dụng hướng dẫn thực hành điều trị Theo cách phân loại này, những bất thường trong quá trình tiểu tiện được đánh giá lâm sàng dựa trên bất thường về bệnh học [31],[32],[33],[34],[35]

(1) Tổn thương phía trên trung tâm tiểu tiện ở cầu não (ví dụ: do đột quỵ não, chấn thương sọ não, bệnh Parkinson hay u não…) gây rối loạn chức năng bàng quang, hiện tượng rỉ tiểu xảy ra do sự thoát ức chế trung tâm tiểu tiện ở não Khi trung tâm tiểu tiện ở cầu não còn nguyên vẹn, sự điều hợp bình thường giữa trương lực cơ bàng quang và trương lực cơ thắt trong/ngoài được bảo toàn, vì thế không có hiện tượng áp lực bàng quang tăng cao gây trào ngược lên niệu quản, bể thận làm tổn thương đường tiểu trên

(2) Tổn thương dưới cầu não đến vùng trên tủy sống cùng (ví dụ: tổn thương tủy sống hay xơ cứng rải rác liên quan đến tủy sống cổ ngực) gây rối loạn chức năng bàng quang do tổn thương tế bào thần kinh vận động cao, đặc trưng là hiện tượng bất đồng vận cơ bàng quang-cơ thắt Khi đó, cơ bàng quang và cơ thắt co thắt cùng lúc tạo ra áp lực cao trong bàng quang (80-90

cm H2O) làm trào ngược bàng quang niệu quản, hiện tượng này có thể dẫn đến suy thận Nghiên cứu trên động vật cho thấy khởi động các thụ thể M1 trước khớp thần kinh làm giải phóng acetycholin, sự giải phóng quá mức chất dẫn truyền thần kinh này do tổn thương tế bào thần kinh vận động làm bàng quang tăng hoạt động Hiện tượng tăng trương lực bàng quang kéo dài làm cơ bàng quang phì đại, đường đi xiên thông thường của niệu quản xuyên qua thành bàng quang tại mối nối niệu quản bàng quang bị thay đổi dẫn đến hiện tượng trào ngược bàng quang - niệu quản Nếu áp lực bàng quang vượt quá áp lực cơ thắt trong/ngoài ở niệu đạo sẽ xảy ra hiện tượng rỉ tiểu

tâm phó giao cảm) nhưng không tác động đến nhân dây thần kinh thẹn gây rối loạn chức năng bàng quang dạng hỗn hợp loại A: loại này phổ biến hơn, tổn thương nhân thần kinh chậu làm bàng quang bị liệt mềm (bàng quang giảm hoạt động), trong khi đó nhân dây thần kinh thẹn còn nguyên vẹn làm tăng

trương lực cơ thắt ngoài Bàng quang lớn và áp lực thấp, cơ thắt ngoài co thắt làm bí tiểu Áp lực bàng quang thấp vì vậy không làm tổn thương đường tiểu trên do hiện tượng trào ngược bàng quang - niệu quản, hiếm khi xảy ra rỉ tiểu

(4) Tổn thương vùng tủy cùng không tác động đến nhân thần kinh chậu (ở trung tâm phó giao cảm) nhưng phá hủy nhân dây thần kinh thẹn gây rối loạn chức năng bàng quang hỗn hợp loại B: cơ thắt ngoài liệt mềm trong khi

cơ bàng quang tăng hoạt động Do đó, sức chứa bàng quang thấp, áp lực bàng quang không tăng, không có kháng trở đường ra dẫn đến rỉ tiểu

(5) Tổn thương vùng tủy cùng hay dây thần kinh cùng (ví dụ: hội chứng đuôi ngựa, đái tháo đường, nhiễm vi rút Herpes Zoster vùng tiết niệu - sinh dục …) gây rối loạn chức năng bàng quang do tổn thương tế bào thần kinh vận động thấp: sức chứa bàng quang lớn vì trương lực cơ bàng quang thấp (cơ bàng quang giảm hoạt động) và cơ thắt trong còn nguyên vẹn Mặc

dù áp lực bàng quang thấp, nhưng rỉ tiểu vẫn xảy ra do đầy tràn

Hình 1.9: Vị trí tổn thương liên quan đến rối loạn chức năng hệ tiết niệu [32]

1.2.4 Triệu chứ ộng do chấ

Triệu chứng giai đoạn chứa đầy: thời gian chứa đầy ngắn, lượng nước tiểu

trong bàng quang ít, tăng cảm giác buồn tiểu, rỉ tiểu, khó hoặc không có khả

năng kìm giữ nước tiểu theo ý muốn [36]

Triệu chứng giai đoạn bài xuất: tiểu gấp, tăng số lần đi tiểu trong ngày, tiểu đêm, tiểu không thành dòng, có khi thành dòng tiểu rất mạnh [36]

Triệu chứng sau khi đi tiểu: cảm giác làm trống không hoàn toàn, đôi khi nhỏ giọt hoặc rỉ tiểu sau khi đi tiểu [36]

Sau chấn thương tủy sống, rối loạn chức năng bàng quang thường xảy

ra ở hầu hết bệnh nhân và tiến triển theo ba giai đoạn [17]

Ngay sau chấn thương tủy sống, thường có một giai đoạn choáng tủy,

trừ phản xạ hành - hang duy nhất còn nguyên Bàng quang cũng mất phản xạ

và xuất hiện tiểu tồn dư Đánh giá niệu động học trong giai đoạn này là không cần thiết, cách chăm sóc tối ưu là đặt thông tiểu ngắt quãng sạch [2],[18]

ục hồi

Giai đoạn này được tính từ khi phản xạ dưới vị trí tổn thương xuất hiện trở lại Khi đó bàng quang tiến triển với các dạng rối loạn chức năng khác nhau: bàng quang tăng hoạt động, bất đồng vận bàng quang - cơ thắt nếu tổn thương trên tủy cùng hoặc bàng quang giảm hoạt nếu tổn thương dưới tủy cùng Tuy nhiên, một số trường hợp chấn thương cổ hay ngực vẫn có hiện tượng cơ bàng quang mất phản xạ Nguyên nhân là do tổn thương tủy phía dưới thứ phát, đôi khi không tìm thấy nguyên nhân Nghiên cứu niệu động học giai đoạn này rất có giá trị trong điều trị và theo dõi bệnh nhân [2],[18]

Giai đoạn này các triệu chứng về vận động, cảm giác và tiết niệu phục hồi chậm, đi vào ổn định Tuy nhiên, theo thời gian một số triệu chứng liên

quan đến tiết niệu có thể xảy ra, đòi hỏi đánh giá và có phương pháp điều trị

cụ thể Nên theo dõi chăm sóc tiết niệu lâu dài là cần thiết, đặc biệt cần phát hiện, điều trị các nguy cơ nhằm ngăn ngừa biến chứng hệ tiết niệu trên, nguyên nhân gây tử vong chính ở bệnh nhân chấn thương tủy sống giai đoạn này Thăm dò niệu động học giai đoạn này rất quan trọng để theo dõi kết quả điều trị hoặc khi có triệu chứng xấu đi, các dấu hiệu không giải thích được trên lâm sàng [2],[18]

1.3 Niệu động học ở bệnh nhân chấn thương tủy sống

1.3.1 Vai trò của thăm dò niệu động học

Khái niệm niệu động học: Thăm dò niệu động học là phương pháp

duy nhất để mô tả khách quan chức năng/rối loạn chức năng đường tiểu dưới,

là phương pháp then chốt để mô tả tình trạng đường tiểu dưới ở bệnh nhân rối loạn chức năng bàng quang cơ thắt do nguyên nhân thần kinh [37],[38]

Đo áp lực bàng quang là thăm dò quan trọng nhất của niệu động học, phép đo liên tục mối quan hệ giữa áp lực và thể tích của bàng quang để đánh giá cảm giác, hoạt động cơ bàng quang, sức chứa bàng quang và độ giãn nở bàng quang Để đạt được mục đích này, trong quá trình tiến hành cần những thao tác kích thích để xuất hiện tình trạng rỉ tiểu gắng sức hoặc bàng quang tăng hoạt động động [37],38]

Mục tiêu thăm dò niệu động học [37]:

● Tái hiện lại những triệu chứng gây khó chịu cho bệnh nhân trong quá trình làm niệu động học, và

● Giải thích về mặt bệnh học những triệu chứng này bằng cách liên hệ chúng với kết quả niệu động học

Phần lớn chấn thương tủy sống sẽ dẫn đến rối loạn chức năng bàng quang Trong nhiều thế kỷ trước, suy thận do ứ nước đường tiểu trên và/hoặc nhiễm khuẩn huyết bắt nguồn từ đường tiết niệu là nguyên nhân chính gây tử vong, tỷ lệ tử vong do nguyên nhân thận niệu là 50% vào năm 1961 [39],[40] Tuy nhiên, sự phát triển lĩnh vực niệu động học đã góp phần cải thiện chẩn

đoán và điều trị rối loạn chức năng bàng quang do nguyên nhân thần kinh ở bệnh nhân chấn thương tủy sống trong năm thập niên vừa qua [41] Tỷ lệ tử vong do biến chứng thận niệu đã giảm xuống 15% năm 1983 và giảm 3,5 lần

ở những người người liệt hai chân năm 1997 [39],[40]

1.3.2 Chỉ định thăm dò niệu động học

Thăm dò niệu động học lần thứ nhất: là bắt buộc, cung cấp thông tin hữu ích nhất về rối loạn chức năng bàng quang cơ thắt Tiến hành ngay sau khi qua giai đoạn choáng tủy nhằm xác định yếu tố nguy cơ của đường tiết niệu trên và lập kế hoạch quản lý, điều trị trong tương lai [42],[43]

Thăm dò niệu động học những lần tiếp theo khi:

Triệu chứng đường tiết niệu tiến triển nặng hơn;

Trước khi quyết định điều trị ngoại khoa;

Cần theo dõi hiệu quả điều trị

Theo dõi lâu dài 18 tháng đến 2 năm: tổn thương thần kinh vận động trên thường đã tiến triển đến giai đoạn ổn định, chức năng bàng quang ổn định hơn và các thông số niệu động học ít thay đổi Theo dõi đánh giá giai đoạn bệnh tiếp sau hai đến năm năm, tổn thương thần kinh vận động dưới cũng tiến triển đên giai đoạn ổn định, nhưng nguy cơ có biến chứng tiết niệu nên đánh giá cách sáu tháng một lần trong vòng ba năm là tốt nhất [44]

1.3.3 Chống chỉ định thăm dò niệu động học khi:

Nhiễm khuẩn tiết niệu;

Chấn thương đường niệu dưới;

Những bệnh dễ gây chảy máu: rối loạn đông máu, giảm tiểu cầu [42],[43]

1.3.4 Những thông số cần quan sát khi thăm dò niệu động học

Khi thăm dò niệu động học cố gắng trả lời những câu hỏi sau [45]:

Bàng quang hoạt động bình thường, đúng thời điểm và tự chủ hay không? Khả năng chứa của bàng quang có bình thường không?

Độ giãn nở bàng quang: bình thường, tăng hay giảm?

Cảm giác bàng quang bình thường, tăng hay giảm?

Giai đoạn thoát nước tiểu, cố gắng trả lời những câu hỏi sau [45]:

Cơ thắt đóng mở bình thường hay bất đồng vận bàng quang cơ thắt, có liên quan đến tư thế bệnh nhân không, ví dụ tư thế nằm ngửa, đứng hay ho?

1.3.5 Các phép đo trong thăm dò niệu động học

Đo áp lực bàng quang

Trước kia, chúng ta đo áp lực bàng quang bằng cột thước nước còn nhiều hạn chế khi ứng dụng trong lâm sàng Ngày nay, máy niệu động học đa kênh cho phép đo áp lực liên tục trong giai đoạn chứa đầy và bài xuất, ghi lại được đồng thời nhiều đường biểu diễn áp lực khác nhau (Hình 3.2) [37],[38]

Nguyên tắc đo áp lực bàng quang [37],[38]

Áp lực bàng quang (pves) và áp lực ổ bụng (pabd) được đo trực tiếp, áp lực cơ bàng quang đo gián tiếp bằng áp lực bàng quang trừ đi áp lực ổ bụng (pdet = pves – pabd) Những thay đổi áp lực trên đường biểu diễn (hình 3.3) cho phép rút ra những qui luật

Nếu cả áp lực bàng quang, áp lực ổ bụng đều tăng nhưng áp lực cơ bàng quang không thay đổi, thì đó là do áp lực ổ bụng thay đổi (S)

Nếu cả áp lực bàng quang và áp lực cơ bàng quang đều tăng nhưng không thay đổi áp lực ổ bụng, thì đó là do cơ bàng quang co bóp (U)

Nếu thay đổi cả áp lực ổ bụng, áp lực bàng quang và áp lực cơ bàng quang, đó là do có sự kết hợp của co bóp cơ bàng quang và tăng áp lực ổ bụng (C+U)

Hình 1.10 Đường biểu diễn đo các áp lực (theo Abrams 2006) [37]

Ghi điện cơ (EMG): ghi lại hoạt động của cơ thắt niệu đạo, hệ thống cơ vân

xung quanh niệu đạo, cơ thắt hậu môn, hoặc cơ thắt vân vùng đáy chậu [46]

1.4 Điều trị bàng quang tăng hoạt động ở bệnh nhân chấn thương tủy sống

1.4.1 Mục tiêu điều trị

Theo hướng dẫn của Hiệp hội Tiết niệu Châu Âu, điều trị tối ưu bàng quang tăng hoạt động do chấn thương tủy sống là phối hợp nhiều phương pháp điều trị bằng thuốc và không bằng thuốc Bảo tồn chức năng đường tiết niệu trên là mục tiêu quan trọng trong chăm sóc, điều trị bệnh nhân chấn thương tủy sống để tránh biến chứng trào ngược bàng quang-niệu quản, nhiễm khuẩn tiết niệu tái diễn và hậu quả là suy thận Cách tiếp cận này làm giảm tỷ lệ tử vong do biến chứng tiết niệu trong nhóm bệnh nhân này[46],[47]

Kiểm soát rối loạn tiểu tiện là mục tiêu quan trọng trong PHCN góp phần cải thiện chất lượng sống của bệnh nhân Ngoài ra dự phòng, điều trị nhiễm khuẩn tiết niệu, duy trì áp lực bàng quang ổn định mức an toàn là mục tiêu điều trị bàng quang tăng hoạt động do nguyên nhân thần kinh [46]

Để đạt được những mục tiêu trên, ngày nay điều trị bàng quang tăng hoạt động do nguyên nhân thần kinh gồm các phương pháp: Điều trị ngoại khoa và điều trị bảo tồn không xâm lấn, điều trị bảo tồn xâm lấn tối thiểu

1.4.2 Điều trị ngoại khoa

1.4.2.1 Loại bỏ dây thần kinh hướng tâm đoạn cùng

Kỹ thuật này được Brindley tiến hành cắt bỏ dây thần kinh hướng tâm

và đạt được một số thành công trong việc làm giảm co bóp cơ bàng quang tăng hoạt động [46]

1.4.2.2 Làm rộng bàng quang

Mở rộng bàng quang bằng quai ruột hoặc những chất liệu bao phủ có thể làm giãn thụ động bàng quang Những biến chứng của biện pháp này bao gồm nhiễm khuẩn tái phát, tạo sỏi, hay túi thừa, những thay đổi ác tính, trao đổi chất bất thường ở ruột, tạo dịch nhày và chức năng ruột bị ảnh hưởng [46]

Tóm lại, các phương pháp điều trị ngoại khoa có những thành công nhất định, nhưng phức tạp, tốn kém và thường có tỷ lệ biến chứng cao

1.4.3 Điều trị bảo tồn không xâm lấn

Điều trị bảo tồn vẫn là phương pháp chính để quản lý tiết niệu ở những bệnh nhân chấn thương tủy sống Cùng với kinh nghiệm lâm sàng nhiều hơn, cách tiếp cận cổ điển cũng đã thay đổi [46]

1.4.3.1 Thay đổi hành vi

Sử dụng phương pháp này để cải thiện kiểm soát tiểu tiện bằng cách

hướng dẫn bệnh nhân uống nước đủ số lượng, đúng cách và đi tiểu theo giờ định sẵn, không đợi đến cơn buồn tiểu Cách này thường có ích với bệnh nhân

có vấn đề về cảm giác bàng quang [46]

1.4.3.2 Điều trị bằng thuốc

Hiện nay chưa có phương pháp điều trị nội khoa riêng lẻ tối ưu cho bàng quang tăng hoạt động do nguyên nhân thần kinh Phối hợp các biện pháp điều trị là cách tốt nhất để đạt hiệu quả tối đa Thuốc kháng muscarin hiện được dùng nhiều nhất để điều trị nhằm giảm tình trạng tăng hoạt động của cơ bàng quang, cải thiện độ giãn nở bàng quang Tuy nhiên, do tác dụng phụ của thuốc khiến bệnh nhân dừng điều trị hoặc nhiều khi sử dụng liều cao vẫn không đem lại hiệu quả [46],[48]

Kết hợp điều trị BoNT/A với uống thuốc kháng muscarin liều thấp ngay từ đầu hoặc sau khi tác dụng của thuốc này trên lâm sàng giảm dần Một

số nghiên cứu lâm sàng trên thế giới đánh giá hiệu quả kéo dài của BoNT/A phối hợp với thuốc kháng muscarin khi tác dụng của BoNT/A giảm để giảm

số lần tiêm nhắc lại [49],[50]

làm thư giãn cơ trơn bàng quang, niệu đạo và tuyến tiền liệt bằng cách hoạt hóa adenylylatcyclase, tiếp theo là tạo adenosin monophosphat vòng Thụ thể β2 và β3 quan trọng nhất ở bàng quang người, riêng chủ vận Adrenoceptor β3 là loại thuốc có nhiều hứa hẹn để điều trị chứng bàng quang tăng hoạt Thuốc

kích thích chủ vận β3 – receptor đang được nghiên cứu ở giai đoạn 3 Thuốc kích thích chủ vận β3 -receptor đầu tiên có biệt dược là Mirabegron, thuốc mới điều trị bàng quang tăng hoạt bằng đường uống, dung nạp khá tốt, không làm

1.4.3.3 Kích thích điện thần kinh

Mục đích kích thích điện là điều chỉnh rối loạn chức năng bàng quang

và đường tiểu dưới Liệu pháp kích thích điện không xâm lấn bao gồm kích thích thần kinh cho cơ bàng quang tăng phản xạ, tăng co bóp hay kích thích điện bàng quang cho cơ bàng quang giảm nhạy cảm và giảm co bóp [10],[46]

Thời gian kích thích 20 đến 30 phút, một hoặc hai lần/ngày Để tạo ra

ức chế bàng quang lý tưởng, tần số kích thích là 5 đến 10 Hz, thời gian là 0,2 mét/giây với cường độ dưới ngưỡng đau nếu bệnh nhân còn cảm giác [46]

1.4.3.4 Bộ phận hứng ngoài

Bộ phận hứng ngoài là giải pháp sau cùng, bằng cách hứng nước tiểu khi bị rỉ tiểu Thông tiểu bao cao su có thiết bị chứa nước tiểu là phương pháp

có thể áp dụng cho bệnh nhân nam, hoặc bỉm có thể sử dụng cho cả nam và

nữ khi các thông số về niệu động học đã an toàn Trong cả hai trường hợp, nguy cơ nhiễm khuẩn cần phải được theo dõi cẩn thận vì tỷ lệ nhiễm khuẩn tiết niệu khá cao [46]

1.4.4 Điều trị xâm lấn tối thiểu

1.4.4.1 Thông tiểu ngắt quãng

Mục đích thông tiểu ngắt quãng là làm trống, ngăn ngừa bàng quang giãn quá mức tránh biến chứng, cải thiện tình trạng đi tiểu Áp dụng khi bệnh nhân còn chức năng bàn tay hoặc có trợ giúp và được bệnh nhân chấp nhận

Bàng quang phải được làm trống hoàn toàn, với tần suất 4-6 lần/ngày, thể tích nước tiểu mỗi lần thông nên dưới mức 400 ml Thông tiểu ngắt quãng sau chấn thương tủy sống thực hiện trong điều kiện sạch, không cần vô khuẩn, có thể tiến hành ở mọi nơi Trong lâm sàng thường kết hợp với thuốc

kháng muscarin để kiểm soát rỉ tiểu Nếu không có chỉ định thông tiểu ngắt quãng, thông tiểu lưu, thông tiểu trên xương mu sẽ được sử dụng [46],[53]

1.4.4.2 Thông tiểu lưu

Thông tiểu qua niệu đạo và trên xương mu đã được sử dụng từ lâu Tuy nhiên, có nguy cơ gây nhiễm khuẩn đường tiết niệu dưới, sỏi và ung thư bàng quang nếu sử dụng kéo dài [46]

1.4.4.3 Đưa thuốc vào trong bàng quang

Thuốc được truyền vào trong bàng quang điều trị bàng quang tăng hoạt động do nguyên nhân thần kinh, nhằm giảm tác dụng không mong muốn của thuốc khi sử dụng qua đường uống Thuốc dạng Vanilla (capsaicin và resiniferatoxin) làm mất cảm giác sợi C và bằng cách đó giảm hoạt động cơ bàng quang trong thời gian vài tháng Liều 1-2 mmol capsaicin trong 100ml dung dịch cồn 30%, hoặc 10-100 nmol resiniferatoxin trong 100ml dung dịch cồn 10% được truyền trong 30 phút Tuy nhiên, các nghiên cứu lâm sàng cho thấy các phương pháp trên có hiệu quả lâm sàng kém hơn BoNT/A tiêm vào thành bàng quang [52],[54],[55]

1.4.4.4 Tiêm Botulinum toxin nhóm A vào thành bàng quang

Tác dụng của BoNT/A là kết quả của ức chế giải phóng Ach từ đầu mút thần kinh trước khớp thần kinh Khi hiện tượng này xảy ra, thụ thể Ach trong

tế bào mô cơ không được kích hoạt Đặc biệt khi tiêm vào cơ bàng quang, những thụ thể muscarin trong cơ bị ức chế và cơ không co bóp chủ động Nghiên cứu lâm sàng cho thấy hiệu quả chính của BoNT/A là tác dụng lên cơ bàng quang co bóp không tự chủ và áp lực cơ bàng quang tăng Các chất dẫn truyền thần kinh khác không phải Ach như chất dẫn truyền cho sợi thần kinh cảm giác C cũng bị ảnh hưởng bởi BoNT/A và có vai trò quan trọng trong điều trị bàng quang tăng hoạt động đặc biệt do nguyên nhân thần kinh Storher là người đầu tiên sử dụng BoNT/A điều trị bàng quang tăng hoạt do nguyên nhân thần kinh và cho biết kết quả là khả quan [56],[57],[58],[59]

Hình 1.11: Cơ chế tác dụng của BoNT/A trên cơ bàng quang [57]

Tóm lại: Kiểm soát rối loạn tiểu tiện là mục tiêu quan trọng trong điều trị

bàng quang tăng hoạt động do chấn thương tủy sống Để đạt được mục tiêu trên, có nhiều phương pháp điều trị, trong đó điều trị bằng thuốc kháng muscarin là phương pháp truyền thống và hay được sử dụng nhất hiện nay Nghiên cứu cho thấy thuốc kháng muscarin có hiệu quả nhất định nhưng nhiều tác dụng không mong muốn như nhức đầu, khô miệng, khô mắt, táo bón, tác dụng trên tim mạch Krebs và Pannek [60] nghiên cứu hiệu quả của solifenacin với bệnh nhân rối loạn chức năng bàng quang do chấn thương tủy sống Các tác giả đi đến kết luận solifenacin cải thiện sức chứa bàng quang,

độ giãn nở, thể tích tiểu phản xạ và áp lực tối đa Tuy nhiên, solifenacin không làm giảm số lượng bệnh nhân rỉ tiểu, số lượng bỉm dùng hàng ngày hay

số lần đặt thông tiểu hàng ngày để làm trống bàng quang Mặc dù là thuốc thế

hệ mới đã ít tác dụng phụ hơn những thuốc kháng muscarin cũ nhưng vẫn còn

2 bệnh nhân (6%) ngừng sử dụng solifenacin do không chịu được các tác dụng phụ như khô miệng, táo bón, mệt mỏi Tow và cộng sự [50] nghiên cứu tác dụng của BoNT/A trên bệnh nhân chấn thương tủy sống có rối loạn chức năng bàng quang sau khi điều trị không có hiệu quả với liều cao thuốc kháng muscarin hoặc không chịu được những tác dụng không mong muốn của thuốc Các tác giả nhận thấy sử dụng thuốc kháng muscarin có hai nguy cơ Thứ nhất, hơn 61% bệnh nhân sử dụng oxybutynin theo đường uống cho biết

có những tác dụng phụ hệ thống, dẫn đến bệnh nhân bỏ thuốc Những loại

thuốc mới ít tác dụng phụ hơn và khả năng dung nạp cao hơn có thể làm giảm

tỷ lệ bỏ cuộc nhưng hiệu quả lại không cao Thứ hai, thuốc với liều cao nhất vẫn có thể chưa đủ để làm bệnh nhân hết rỉ tiểu hay đạt được áp lực an toàn trong bàng quang giai đoạn chứa Visco và cộng sự [61] so sánh tác dụng của thuốc kháng muscarin (solifenacin) và tiêm BoNT/A trong điều trị rỉ tiểu Kết quả nghiên cứu cho thấy thuốc kháng muscarin và tiêm BoNT/A có tác dụng tương tự trong việc làm giảm số lần rỉ tiểu trong ngày Tuy có tỷ lệ bí tiểu cao hơn nhóm tiêm BoNT/A ít bị khô miệng và có khả năng hồi phục kiểm soát tiểu tiện cao hơn Như một số nghiên cứu trên cho thấy, trong bối cảnh thuốc kháng muscarin còn nhiều tác dụng phụ khiến tỷ lệ bệnh nhân bỏ cuộc cao, cần tìm ra một phương pháp mới dễ chấp nhận với bệnh nhân hơn và tiêm BoNT/A đang nhận được sự chú ý của các nhà nghiên cứu

Botulinum là một ngoại độc tố do vi khuẩn Clostridium botulinum gây

ra và là một trong những độc tố thần kinh mạnh nhất mà con người biết đến Trong 7 loại khác nhau nhưng cấu trúc tương tự (

Hai nhóm A và B được sử dụng hiệu quả trong lâm sàng điều trị nhiều rối loạn thần kinh - cơ

Hình 1.13: Cấu trúc Botulinum và cơ chế phân cắt chuỗi nặng, chuỗi nhẹ [64]

Nhân chức năng của phân tử Botulinum là phức hợp chuỗi kép bao gồm chuỗi nhẹ 50kDa và chuỗi nặng 100kDa, nối với nhau

disulfide Chuỗi nhẹ mới là một nửa phân tử hoạt động thực sự Chính trypsin

và enzym của vi khuẩn đường tiêu hóa cắt đứt liên kết ở vị trí acid amin 448 -

449 tạo thành hai chuỗi, ion kẽm gắn với chuỗi nhẹ và trở lên có hoạt tính cao, ức chế dẫn truyền thần kinh, tạo hiệu quả cho thuốc Chuỗi nặng là phần nhận dạng điểm kết nối của phân tử Botulinum Nó gắn với đầu mút thần kinh trước khớp thần kinh vào trong tế bào nhờ cơ chế nhập bào [64]

Dược động học: Sau tiêm, Botulinum nhanh chóng gắn vào các thụ thể trên bề mặt tế bào, sau đó Botulinum được vận chuyển qua màng huyết tương qua cơ chế nhập bào Quá trình này xảy ra đồng thời với quá trình ức chế giải phóng acethylcholin Hiệu quả lâm sàng biểu hiện trong vòng 2-3 ngày, hiệu quả cao nhất đạt được trong vòng 5-6 tuần sau tiêm Hồi phục sau tiêm vào cơ thường trong vòng 12 tuần khi các đầu mút thần kinh mọc mầm và kết nối lại với mảng tận cùng [64]

Sử dụng những công nghệ hiện đại hiện nay chưa phát hiện được Botulinum trong máu ngoại vi sau khi tiêm vào cơ với những liều được khuyến nghị [64]

Độc tính và tác dụng không mong muốn: liều gây tử vong chưa biết rõ,

từ số liệu của Scott và Herrero đối với người nặng 70 kilogram liều LD50 bên ngoài đường ruột là gần 3.000 đơn vị Ngộ độc do tai nạn quá liều trong điều

33trị lâm sàng hiếm xảy ra, vì thuốc này đòi hỏi liều tiêm bắp cao hơn rất nhiều so với liều điều trị cần thiết [64]

Chế phẩm Botulinum toxin hiện lưu hành trên thị trường bao gồm:

(Ipsen, Pháp), NeuroBloc/Myobloc (Solstice Neurosciences, Hoa Kỳ) và Xeomin (Merz Pharmaceuticals, Đức)

Ở Hoa Kỳ

và một số nước trên thế giới NeuroBloc còn có tên gọi là Myobloc Ngoài ra

(Medy-Tox, Hàn Quốc) Botox lần đầu tiên được đăng ký năm 1989, Dysport được đăng ký năm 1991, Hengli 1993, NeuroBloc/Myobloc năm 2000 và Xeomin năm 2005[63]

1.5.2 Cơ chế hoạt động của Botulinum toxin

Giai đoạn gắn: chuỗi nặng (H) lựa chọn các đầu thần kinh có chứa cholin cho Botulinum tới và có khả năng gắn kết chọn lọc với thụ thể tiếp nhận tại màng trước khớp thần kinh

Giai đoạn nhập bào và di chuyển: sau khi gắn kết chuỗi nặng (H) với thụ thể tiếp nhận màng trước khớp thần kinh, Botulinum được vận chuyển vào trong bằng cơ chế nhập bào, gắn kết với thụ thể Botulinum và trở thành thể nội bào Trên màng thể nội bào có bơm proton tác dụng acid hóa các thành phần bên trong một cách chủ động Khi túi chứa Botulinum bị acid hóa, cấu trúc phân tử Botulinum bị thay đổi và làm bộc lộ phần kỵ nước trên chuỗi

H, tạo các kênh trên màng lipid thể nội bào Botulinum xuyên qua đó vào trong bào tương

E cắt đứt protein SNAP 25 trên màng bào tương Botulinum/ B,D,F và G cắt

đứt protein VAMP trên màng túi khớp thần kinh Khi hiện tượng này xảy ra, phức hợp SNARE không được tạo thành, túi chứa Ach và các chất dẫn truyền thần kinh khác không đi vào và hợp với màng tế bào thần kinh, khi đó các chất dẫn truyền thần kinh không được giải phóng [64]

Hình 1.14: Cơ chế hoạt động của Botulinum toxin [64]

1.6.1 Nghiên cứu liên quan đến tính an toàn và hiệu quả của tiêm BoNT/A điều trị bàng quang tăng hoạt động sau chấn thương tủy sống

Patel và cộng sự phân tích tổng hợp nhiều nghiên cứu cho thấy:

BoNT/A hiệu quả, an toàn và dung nạp tốt, đặc biệt là nhóm A trong điều trị bàng quang tăng hoạt động do nguyên nhân thần kinh và bàng quang tăng hoạt động nguyên phát Các tác giả cũng cho rằng tiêm BoNT/A là phương pháp điều trị ít xâm lấn có thể điều trị cho cả bệnh nhân ngoại trú Những nghiên cứu ban đầu cho thấy hiệu quả rõ rệt, kéo dài đến một năm sau một lần

điều trị Phương pháp này ít có tác dụng phụ và bảo vệ đường tiết niệu trên cho bệnh nhân bàng quang tăng hoạt động do nguyên nhân thần kinh, làm giảm áp lực trong bàng quang [65]

Tow và cộng sự, điều trị bàng quang tăng hoạt động do nguyên nhân thần kinh bằng cách tiêm BoNT/A (300 đơn vị Botox) vào thành bàng quang kết hợp đặt thông tiểu ngắt quãng sạch cho bệnh nhân chấn thương tủy sống tại Trung tâm PHCN tủy sống, Bệnh viện Tan Tock Seng, Xingapo Tiến hành nghiên cứu hiệu quả trước và sau can thiệp dựa vào các chỉ số: mức độ hài lòng, nhật ký đi tiểu ba ngày, các thông số về niệu động học Các tác giả nhận thấy đây là phương pháp điều trị hiệu quả, an toàn cho bệnh nhân chấn thương tủy sống có bàng quang tăng hoạt động khó chữa sau khi uống thuốc kháng muscarin thất bại Hiệu quả điều trị duy trì tới 26 tuần sau tiêm [50]

MacDonald và cộng sự tiến hành nghiên cứu ngẫu nhiên có đôi chứng hiệu quả và tác dụng không mong muốn của BoNT/A trong việc cải thiện triệu chứng rỉ tiểu do bàng quang tăng hoạt động Ba cuộc thử nghiệm được tiến hành với 104 bệnh nhân bàng quang tăng hoạt động chủ yếu sau chấn thương tủy sống (93%) không dung nạp với thuốc kháng muscarin BoNT/A làm giảm số lần rỉ tiểu hàng ngày so với giả dược nhưng độ giảm chỉ khác nhau tại một vài thời điểm trong 24 tuần sau tiêm Tác dụng không mong muốn khi sử dụng BoNT/A bao gồm nhiễm khuẩn tiết niệu, đau tại vị trí tiêm, tiểu ra máu và rối loạn phản xạ tự động Tuy vậy, chưa có khuyến nghị về liều dùng và chưa có kết luận về hiệu quả lâu dài và tính an toàn, do đó cần tiếp tục tiến hành nghiên cứu sử dụng những biện pháp lâm sàng quy chuẩn và đã được kiểm chứng [66]

Hori và cộng sự khảo sát ý kiến bệnh nhân về việc lựa chọn BoNT/A

để điều trị lâu dài bàng quang tăng hoạt sau chấn thương tủy sống Kết quả cho thấy trong 72 bệnh nhân được khảo sát, 48 bệnh nhân (67%) vẫn đang tiêm nhắc lại BoNT/A Trong 48 bệnh nhân, 43 người (90%) cho biết họ sẽ tiếp tục lựa chọn BoNT/A là phương pháp điều trị lâu dài Như vậy, với tỷ lệ

hài lòng cao và tỷ lệ bỏ cuộc hàng năm thấp, lượng bệnh nhân lựa chọn thuốc này ngày càng nhiều Phần lớn bệnh nhân cân nhắc sử dụng tiêm BoNT/A lâu dài, vì vậy nhu cầu đối với phương pháp này ngày càng cao Nhóm tác giả nhấn mạnh: Cần có thêm nghiên cứu về việc tối ưu hóa phương pháp tiêm BoNT/A vào thành bàng quang cho bệnh nhân bàng quang tăng hoạt do nguyên nhân thần kinh [67]

Gamé nghiên cứu ứng dụng BoNT/A (300 đơn vị Botox) ở 30 bệnh nhân độ tuổi trung bình 39,4 ±12,1 mắc chứng bàng quang tăng hoạt do nguyên nhân thần kinh được so sánh trước và sau điều trị can thiệp cho thấy giảm nguy cơ nhiễm khuẩn đường tiết niệu Trước khi tiêm, số lần nhiễm khuẩn tiết niệu trung bình trong 6 tháng là 1,75 ± 1,87 Sau khi tiêm, số lần trung bình là 0,2 ± 0,41 ( p = 0,003) [68]

Novara và cộng sự cũng đồng tình với Gamé khi cho rằng tiêm BoNT/A vào bàng quang là điều trị chuẩn mực cho bệnh nhân có bàng quang tăng hoạt do nguyên nhân thần kinh, không dung nạp thuốc kháng muscarin Các tác giả dẫn chứng cụ thể những tác dụng của BoNT/A như giảm số lần rỉ tiểu hàng ngày, giảm áp lực bàng quang tối đa trong giai đoạn bài xuất, tăng thể tích bàng quang tối đa và độ giãn nở bàng quang, cho phép giảm liều hay ngừng điều trị bằng thuốc kháng muscarin và cải thiện đáng kể chất lượng sống của bệnh nhân [69]

Abdel-Meguid xem xét có nên tiêm BoNT/A vào vùng tam giác để điều trị bàng quang tăng hoạt do nguyên nhân thần kinh hay không Nghiên cứu được thực hiện trên các bệnh nhân kháng thuốc muscarin Bệnh nhân được chia làm hai nhóm: một nhóm được tiêm liều 300 đơn vị Botox không bao gồm vùng tam giác trigone và một nhóm được tiêm 200 đơn vị vào cơ bàng quang kèm theo 100 đơn vị vào vùng tam giác Phân tích giữa nhóm tại tuần thứ 8 và 18 tuần, tác giả kết luận không bệnh nhân nào có hiện tượng trào ngược bàng quang - niệu quản hay có tác dụng không mong muốn, mọi chỉ số

đều cải thiện đáng kể ở cả hai nhóm nghiên cứu Tuy nhiên, nhóm tiêm vào vùng tam giác có ưu thế hơn rõ ràng [70]

Wefer và cộng sự đánh giá kết quả điều trị bệnh nhân bàng quang tăng hoạt do nguyên nhân thần kinh sử dụng Botox ® ở Đức Nghiên cứu tiến hành trên 214 bệnh nhân từ 7 bệnh viện (độ tuổi trung bình 14,8 tuổi, 145 nam, 69 nữ) có bàng quang tăng hoạt do chấn thương tủy sống (81%), thoát vị tủy màng tủy (14%) hay xơ cứng rải rác (5%) Khoảng thời gian trung bình giữa các lần điều trị là 8 tháng Kết quả cho thấy hiệu quả lâm sàng của Botox® làm giảm chi phí điều trị bàng quang tăng hoạt do nguyên nhân thần kinh, ít phải dùng công cụ hỗ trợ rỉ tiểu hay thuốc điều trị nhiễm khuẩn tiết niệu [71]

Kulaksizolu tổng hợp các nghiên cứu đánh giá ứng dụng BoNT/A trong điều trị bàng quang tăng hoạt động do nguyên nhân thần kinh Tác giả khẳng định triệu chứng bàng quang tăng hoạt động và rỉ tiểu là vấn đề lớn làm giảm chất lượng cuộc sống của cả bệnh nhân và người chăm sóc Thuốc kháng muscarin hiệu quả nhưng có hạn chế do có tác dụng phụ cao, ảnh hưởng quá trình tiến triển bệnh và điều trị Tiêm BoNT/A vào cơ bàng quang ngày càng trở nên phổ biến do ít tác dụng phụ, hiệu quả cao, tác dụng tại chỗ nên ngăn ngừa tình trạng bệnh nặng thêm hay ảnh hưởng những thuốc đang dùng [72]

Herschorn và cộng sự nghiên cứu ngẫu nhiên có đối chứng, mù đôi, đa trung tâm ở 57 bệnh nhân có độ tuổi từ 18 đến 75 mắc chứng bàng quang tăng hoạt do nguyên nhân thần kinh sau chấn thương tủy sống hoặc xơ cứng rải rác

có rỉ tiểu, không muốn điều trị bằng thuốc kháng muscarin Những bệnh nhân này được chia làm hai nhóm: một nhóm gồm 28 bệnh nhân được tiêm 300 đơn vị onabotulinumtoxin A (Botox) vào thành bàng quang không bao gồm vùng tam giác Trigon và nhóm chứng gồm 29 bệnh nhân được điều trị bằng giả dược Theo dõi 36 tuần, 6 tháng và 24 tháng sau điều trị so sánh với nhóm chứng Nhóm tác giả kết luận: onabotulinumtoxin A dung nạp tốt và có hiệu quả điều trị làm giảm tần suất rỉ tiểu hàng ngày, cải thiện chỉ số niệu động học

và chất lượng cuộc sống lên tới 9 tháng đối với bệnh nhân bàng quang tăng hoạt do nguyên nhân thần kinh [73]

Theo Schulte-Baukloh, trong 12 năm trở lại đây, BoNT/A ngày càng được tin dùng trong điều trị bàng quang tăng hoạt do nguyên nhân thần kinh Hiện nay, đây là phương pháp thay thế cho điều trị bảo tồn nội khoa và làm giảm chỉ định can thiệp ngoại khoa Kể từ tháng 9 năm 2011, BoNT/A đã được cho phép sử dụng điều trị rối loạn bàng quang tăng hoạt do nguyên nhân thần kinh ở Châu Âu [74]

Tóm lại: Kết quả các nghiên cứu trên thế giới từ mười năm nay đều cho thấy tiêm BoNT/A điều trị bàng quang tăng hoạt sau chấn thương tủy sống là phương pháp an toàn, hiệu quả Đây là phương pháp trung gian giữa điều trị nội khoa thất bại và điều trị ngoại khoa xâm lấn Tuy nhiên, nhiều nghiên cứu cũng khẳng định: rất cần những nghiên cứu ngẫu nhiên có đối chứng để không chỉ lựa chọn đúng bệnh nhân điều trị mà còn xác định đúng liều lượng cho từng nhóm đối tượng bệnh nhân, kỹ thuật tiêm, tần suất tiêm và những biến chứng về lâu dài [8],[57],[75],[76]

1.6.2 Nghiên cứu liên quan đến liều dùng BoNT/A tiêm vào thành bàng quang điều trị bàng quang tăng hoạt động sau chấn thương tủy sống

Nitti phân tích tổng hợp sáu nghiên cứu từ năm 2000 đến năm 2005 của

các tác giả Châu Âu cho thấy, sử dụng BoNT/A với liều từ 200 đến 300 đơn

vị Botox hoặc 500 đến 750 đơn vị Dysport để điều trị bàng quang tăng hoạt

động do nguyên nhân thần kinh có hiệu quả làm giảm mức độ rỉ tiểu, cải thiện

các thông số niệu động học và chất lượng sống trên 73% bệnh nhân khi đánh giá tại thời điểm 6, 12, 18 tháng sau tiêm [77]

Rapp, Lucioni và Bales phân tích và đưa ra những nhận định quan trọng về liều lượng, vị trí tiêm, số lượng mũi tiêm, thời gian tác dụng và tác dụng không mong muốn thông qua việc tổng hợp nhiều bài báo có uy tín tại Châu Âu và Hoa Kỳ Kết quả cho thấy những bệnh nhân sử dụng liều 100 đơn

vị Botox không đáp ứng, liều 150 đơn vị Botox gặp ít tác dụng không mong

muốn hơn nhưng có hiệu quả kém hơn liều 200 đơn vị Tác dụng kiểm soát đi tiểu, các thông số niệu động học với liều 200 đơn vị và 300 đơn vị Botox không có sự khác biệt nào, tuy nhiên tác giả cũng lưu ý rằng kết quả này có thể bị ảnh hưởng vì cỡ mẫu nhỏ [78]

, tuy nhiên, nguyên nhân của c

300 đơn vị Botox hoặc trên 750 đơn vị Dysport, sau 2 tuần đến 3 tháng tự hết Tác giả thấy tỷ lệ phải đặt thông tiểu ngắt quãng sạch khác nhau, thấp nhất là liều 150 đơn vị (10%), 200 đơn vị (19-20%) và cao nhất là liều 300 đơn vị (69%), đáng lưu ý là liều 100 đơn vị Botox không gây tiểu tồn dư [78]

Nghiên cứu lượng thuốc tiêm, David và cộng sự cho rằng phần lớn các báo cáo tiêm với lượng 5-10 đơn vị Botox ở mỗi vị trí tiêm, liều pha loãng hơn chưa cho thấy hiệu quả trên lâm sàng mà còn tăng nguy cơ thoát mạch và gây cảm giác khó chịu cho bệnh nhân [78] Nghiên cứu về phân bố điểm tiêm,

-ổ ở

, nên được

Trong mười bài báo của các tác giả khác nhau, bảy báo cáo cho rằng không nên tiêm vào vùng tam giác vì góp phần vào cơ chế bệnh sinh bàng quang tăng hoạt do nguyên nhân thần kinh và gây trào ngược bàng quang - niệu quản Tuy nhiên, có ba báo cáo trong đó nổi bật của Smith

và cộng sự [15] trường đại học Chicago Hoa Kỳ lại cho rằng tiêm cả vào vùng tam giác cho kết quả rất thành công Tuy vậy, các nghiên cứu trên không thực hiện bàng quang - niệu đạo đồ khi đi tiểu để loại trừ khả năng trào ngược bàng quang - niệu quản do thầy thuốc gây ra [78]

1.15 (theo

Smith và cộng sự 2008) [15]

Nitti 2006) [77]

Ehren và cộng sự đã tiến hành một nghiên cứu ngẫu nhiên, đối chứng,

mù đôi về hiệu quả và tác dụng của BoNT/A đối với chất lượng cuộc sống của 31 bệnh nhân bị rỉ tiểu sau khi mắc chứng bàng quang tăng hoạt động do nguyên nhân thần kinh Kết quả tiêm vào thành bàng quang 500 đơn vị Dysport ở bệnh nhân bàng quang tăng hoạt do nguyên nhân thần kinh được chứng minh có hiệu quả giảm dùng thuốc, giảm áp lực bàng quang và tần suất

rỉ tiểu và các chỉ số niệu động học trong 26 tuần nghiên cứu, chất lượng cuộc sống cũng được cải thiện so vơi nhóm chứng [79]

Karsenty và cộng sự phân tích tổng hợp 18 nghiên cứu đánh giá hiệu quả và an toàn của Botox với bệnh nhân bàng quang tăng hoạt do nguyên nhân thần kinh không đáp ứng với thuốc kháng muscarin Liều lượng Botox được tiêm thường là 300 đơn vị vào 30 vị trí trong bàng quang (không tiêm vào vùng tam giác), tương ứng 1ml (10 đơn vị) ở mỗi vị trí dưới sự hướng dẫn của máy nội soi bàng quang với các cách gây tê khác nhau Phần lớn các nghiên cứu cho thấy sự tiến bộ về chỉ số lâm sàng: 40-80% bệnh nhân kiểm soát hoàn toàn rỉ tiểu giữa các lần thông tiểu ngắt quãng sạch, chỉ số niệu động học cải thiện rõ rệt (pdet max giảm xuống dưới 40 cm H2O), chất lượng sống bệnh nhân cũng được nâng cao và không có biến chứng lớn xảy ra [80]

Curcio và cộng sự sử dụng 100 đơn vị Botox cho bệnh nhân bàng quang tăng hoạt động nguyên phát và 200 đơn vị Botox cho bàng quang tăng hoạt động do nguyên nhân thần kinh Tiêm qua ống nội soi bàng quang ống

cứng, vào 20 vị trí và theo dõi sau 2, 4, 6, 12 và 24 tuần sau tiêm Botox Những chỉ số nhật ký đi tiểu cho kết quả tốt về tình trạng tiểu đêm và tần suất

đi tiểu (tiểu đêm giảm 64,2% và tần suất tiểu ngày giảm 50,8%) Các thông số niệu động học cho thấy sức chứa bàng quang tối đa được cải thiện và áp lực

cơ bàng quang khi co bóp giảm (76%) Chất lượng sống tăng 74,8% Không

có biến chứng xảy ra trong và sau khi tiêm [81]

Kuo đã tổng hợp nhiều nghiên cứu có uy tin về ứng dụng BoNT/A điều trị bàng quang tăng hoạt, tác giả nhận thấy BoNT/A được sử dụng rộng rãi để điều trị bàng quang tăng hoạt do chấn thương tủy sống và cho kết quả rất hài lòng Cơ bàng quang giảm hoạt động sau khi tiêm 300 đơn vị thuốc vào thành bàng quang, hiệu quả kéo dài chín tháng và 73% bệnh nhân có bàng quang tăng hoạt do nguyên nhân thần kinh đã kiểm soát được rỉ tiểu sau tiêm Phần lớn bệnh nhân cho biết chất lượng sống tăng và mong muốn được tiêm lại sau khi hết hiệu quả thuốc [13]

Yao-Chi Chuang và cộng sự tổng hợp nghiên cứu về BoNT/A của các tác giả: Schurch và cộng sự nghiên cứu sử dụng BoNT/A điều trị bàng quang tăng hoạt do nguyên nhân thần kinh với liều 200-300 đơn vị vào bàng quang tại 20-30 điểm có hiệu quả khôi phục lại khả năng tự chủ và thúc đẩy quá trình giảm hay dừng hẳn việc sử dụng thuốc kháng muscarin của bệnh nhân bàng quang tăng hoạt do nguyên nhân thần kinh Yao-Chi Chuang và cộng sự đánh giá liều 100, 150 và 200 đơn vị BoNT/A Kết quả điều trị cho hiệu quả với liều 100 đơn vị ở bệnh nhân bàng quang tăng hoạt động nguyên phát (73,3%); tuy nhiên tỷ lệ thất bại lại cao hơn với bệnh nhân bàng quang tăng hoạt do nguyên nhân thần kinh Werner và cộng sự đã điều trị 26 bệnh nhân

nữ có bàng quang tăng hoạt động nguyên phát thành công là 53% Schmid và cộng sự điều trị 100 bệnh nhân bàng quang tăng hoạt động nguyên phát và tỷ

lệ thành công là 88% Tác dụng phụ có xu hướng tăng theo liều BoNT/A [82]

Chen C-Y và cộng sự tiến hành nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng đánh giá kết quả triệu chứng lâm sàng, các chỉ số niệu động học và mức độ hài lòng

của bệnh nhân về phương pháp điều trị bằng tiêm Botox 200 đơn vị vào thành bàng quang điều trị chứng bàng quang tăng hoạt do chấn thương tủy sống Tác giả đã theo dõi đánh giá trước điều trị, ba tháng và sau tháng sau điều trị

ở 38 bệnh nhân tổn thương trên tủy cùng có vị trí, mức độ tổn thương và loại bất đồng vận bàng quang cơ thắt khác nhau Phương tiện đánh giá kết quả bằng các thang điểm đánh giá mức độ rỉ tiểu, chất lượng cuộc sống (IqoL), nhật ký đi tiểu và các chỉ số niệu động học bằng máy thăm dò niệu động học Tác giả đã đi đến kết luận: bệnh nhân mắc chứng bàng quang tăng hoạt do chấn thương tủy sống ở các mức độ tổn thương khác nhau hoặc loại bất đồng vận bàng quang cơ thắt khác nhau đều cho kết quả giống nhau sau khi tiêm

200 đơn vị Botox vào thành bàng quang [83]

Tóm lại: các nghiên cứu của các tác giả trên thế giới phần lớn đề cập liều dùng 200-300 đơn vị Botox và 500-1000 đơn vị Dysport Liều 300 Botox

và 750 đơn vị Dysport được sử dụng trong hầu hết các nghiên cứu cho kết quả điều trị tốt, an toàn và ngày càng được ứng dụng và điều trị rộng rãi cho bệnh nhân mắc bàng quang tăng hoạt sau chấn thương tủy sống [12],[4],[84],[85]

Ở Việt nam, có một vài nghiên cứu đánh giá hiệu quả tiêm BoNT/A báo cáo tại Hội nghị Thận - Tiết niệu thường niên cho một số kết quả nhất định sau khi so sánh trước và sau điều trị Tác giả đã sử dụng liều 500 đơn vị Dysport cho những bệnh nhân bàng quang tăng hoạt sau chấn thương tủy sống điều trị bằng thuốc kháng muscarin không hiệu quả Liều 500 đơn vị Dysport theo các nghiên cứu trên thế giới là liều thấp được ứng dụng để điều trị những bệnh nhân có bàng quang tăng hoạt do nguyên nhân thần kinh Trong khi những bệnh nhân tác giả lựa chọn trong nghiên cứu là những trường hợp bàng quang tăng hoạt mạnh khó điều trị khi đã không đáp ứng với điều trị bằng thuốc kháng muscarin

CHƯƠNG 2

ệnh nhân

bị chấn thương tủy sống sau giai đoạn sốc tủy;

Được theo dõi và đánh giá trước – sau điều trị đầy đủ

2.1.2

Bệnh nhân không được điều trị và theo dõi đúng quy trình nghiên cứu;

Đang dùng thuốc chống đông bất kỳ;

u bàng quang…)

2.1.3

viện Bạch Mai không phân biệt về tuổi, giới tính, được chẩn đoán bàng quang tăng hoạt động do chấn thương tủy

Được làm đầy đủ các xét nghiệm: xét nghiệm chẩn đoán hình ảnh để phát hiện và loại trừ các dị tật và bệnh lý đường tiết niệu dưới;

nhằm loại trừ nhiễm khuẩn tiết niệu,

và can thiệp điều trị

2.1.4 Cỡ mẫu

Áp dụng công thức tính cỡ mẫu cho nghiên cứ

:

Trong nghiên cứu chúng tôi đã tham khảo giá trị P từ các nghiên cứu

Chúng tôi đã khám, làm các xét nghiệm và chẩn đoán 68 bệnh nhân đáp ứng đầy đủ tiêu chuẩn lựa chọn

Mai đáp ứng đầy đủ tiêu chuẩn chọn lựa được phân

Chúng tôi tiến hành bốc thăm: Nếu bệnh nhân là số chẵn được đưa vào nhóm nghiên cứu tiêm Botox 200 đơn vị vào thành bàng quang kết hợp thông tiểu ngắt quãng sạch; Bệnh nhân là số lẻ đưa vào nhóm chứng uống thuốc Driptan 20mg/ 24 giờ chia 2 lần kết hợp thông tiểu ngắt quãng sạch Tất cả bệnh nhân trên đều được tập theo chương trình phục hồi chức năng (vận động trị liệu, hoạt động trị liệu…) và các chăm sóc khác tương tự nhau: trước, trong và sau điều trị, can thiệp