Nghiên cứu tổng hợp một số dẫn xuất của indenoisoquinolin có dị vòng thơm ở mạch nhánh

LỜI CAM ĐOAN Em xin cam đoan các kết quả nghiên cứu, số liệu được trình bày trong khóa luận: “Nghiên cứu tổng hợp một số dẫn xuất của indenoisoquinolin có dị vòng thơm ở mạch nhánh” dưới

VÒNG THƠM Ở MẠCH NHÁNH

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC

Chuyên ngành: Hóa hữu cơ

VÒNG THƠM Ở MẠCH NHÁNH

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC

Chuyên ngành: Hóa hữu cơ

Người hướng dẫn khoa học ThS Lục Quang Tấn

HÀ NỘI - 2015

Em xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới GS TS Nguyễn Văn Tuyến và các Thầy Cô làm việc tại phòng Hóa Dược, Viện Hóa học, Viện Hàn Lâm Khoa Học và Công Nghệ Việt Nam đã tạo điều kiện giúp đỡ để em được nghiên cứu, học tập và hoàn thành tốt khóa luận tốt nghiệp của mình

Em xin chân thành gửi lời cảm ơn đến ban lãnh đạo trường Đại học

Sư phạm Hà Nội 2, ban chủ nhiệm khoa cùng toàn thể các Thầy Cô trong Khoa Hóa học đã hết lòng quan tâm, dìu dắt và giúp đỡ em trong suốt quá trình học tập tại trường và hoàn thiện khóa luận này

Em xin chân thành cảm ơn gia đình, người thân, bạn bè đã luôn tạo điều kiện, động viên, khích lệ giúp em hoàn thành tốt đề tài nghiên cứu khóa luận tốt nghiệp cuả mình

Hà Nội, tháng 4 năm 2015

Sinh viên

Tạ Văn Toàn

LỜI CAM ĐOAN

Em xin cam đoan các kết quả nghiên cứu, số liệu được trình bày trong khóa luận: “Nghiên cứu tổng hợp một số dẫn xuất của indenoisoquinolin có dị vòng thơm ở mạch nhánh” dưới sự hướng dẫn của ThS Lục Quang Tấn là hoàn toàn trung thực và không trùng với kết quả của tác giả khác

Hà Nội, ngày 14 tháng 4 năm 2015

Sinh viên

Tạ Văn Toàn

MỤC LỤC

LỜI CẢM ƠN

LỜI CAM ĐOAN

DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT

DANH MỤC BẢNG BIỂU

MỞ ĐẦU 1

1 Lí do chọn đề tài 1

2 Mục đích nghiên cứu 3

3 Nhiệm vụ nghiên cứu 4

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN 5

1.1 Tổng quan về indenoisoquinolin 5

1.1.1 Công thức cấu tạo 5

1.1.2 Danh pháp 5

1.1.3 Mô hình phân tử trong không gian 5

1.1.4 Công thức phân tử 5

1.2 Tình hình nghiên cứu 6

1.2.1 Trên thế giới 6

1.2.2 Tình hình nghiên cứu trong nước ……… 22

1.3 Hoạt tính sinh học của một số dẫn xuất indenoisoquinolin 23

1.3.1 Các dẫn xuất indenoisoquinolin có nhóm thế dimethylaminopropyl 23

1.3.2 Các dẫn xuất indenoisoquinolin có vòng imdazolyl propyl 24

1.4 Tổng quan về các phương pháp nghiên cứu trong tổng hợp hữu cơ 25

1.4.1 Phương pháp sắc kí bản mỏng 25

1.4.2 Chiết 27

1.4.3 Loại bỏ dung môi ở áp suất thấp 27

1.4.5 Phương pháp nhồi cột huyền phù 27

1.4.6 Phương pháo lựa chọn chất hấp phụ và dung môi chạy cột sắc kí 28

1.5 Tổng quan về các phương pháp xác định cấu trúc hợp chất hữu cơ 32

1.5.1 Điểm nóng chảy 32

1.5.2 Độ quay cực 32

1.5.3 Phổ cộng hưởng từ hạt nhân 33

1.5.4 Phổ khối lượng 34

CHƯƠNG 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 36

2.1 Đối tượng nghiên cứu 36

2.2 Phương pháp nghiên cứu 36

2.3 Địa điểm nghiên cứu 37

CHƯƠNG 3 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU VÀ THẢO LUẬN 38

3.1 Quy trình tổng hợp 38

3.1.1 Tổng hợp hợp chất indeno[1,2-c]isochromene-5,11-dione 38

3.1.2 Tổng hợp các hợp chất indenoisoquinoline 39

3.2 Hằng số vật lí và các dữ kiện phổ của các hợp chất 40

3.2.1 Hợp chất 134a: 6-(4-metoxybenzyl)-5H-indeno[1,2-c]isoquinolin-5,11(6H)-dion 40

3.2.2 Hợp chất 134b: Tổng hợp chất 6-(pyridin-2-ylmetyl)-5H-indeno[1,2-c]isoquinolin-5,11(6H)-dion 40

3.2.3 Hợp chất 134c: Tổng hợp hợp chất 6-(furan-2-ylmetyl)-5H-indeno[1,2-c]isoquinolin-5,11(6H)-dion 40

3.3 Kết quả và thảo luận 41

KẾT LUẬN 46

DANH MỤC TÀI LIỆU THAM KHẢO 47

H - 1H COSY 1H - 1H Chemical Shift Correlation Spectroscopy

2D – NMR Phổ cộng hưởng từ hạt nhân hai chiều

Fast Atom Bombardment Mass Spectrometry

HBTU 2-(1H-Benzotriazole-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluronium

hexafluorophosphate

HR – FAB – MS Phổ khối lƣợng bắn phá nguyên tử nhanh phân giải cao

High Resolution Fast Atom Bombardment Mass Spectrometry

o

TYR Tyrosyl

DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, BẢNG BIỂU VÀ SƠ ĐỒ

Hình 1 Camptothecin và các dẫn xuất của nó 3

Hình 2 Một số dẫn xuất indenoisoquinolin bước đầu được nghiên cứu bởi Mark Cushman 6

Hình 3 Các dẫn chất có nhóm thế NO2 ở vòng A và các nhóm thế halogen như Cl, F và R1 là các nhóm amin vòng, amin bậc 1 và bậc 2 18

Hình 4 Một số dẫn chất mới của indenoisoquinolin đã được tổng hợp ở Việt Nam 22

Hình 5 Các dẫn xuất indenoisoquinolin có nhóm thế dimethylpropyl 23

Hình 6 Các dẫn xuất indenoisoquinolin có vòng imdazolyl propyl 24

Hình 7 Phổ 13C – NMRcủa hợp chất 1 42

Hình 8 Cấu trúc hóa học của hợp chất 1 41

Hình 9 Phổ 1H – NMR của hợp chất 2 43

Hình 10 Cấu trúc hóa học của hợp chất 2 44

Hình 11 Phổ 1H – NMR của hợp chất 3 44

Hình 12 Cấu trúc hóa học của hợp chất 3 45

Bảng 1 Hoạt tính chống ung thư của các dẫn chất 100 – 102 18

Bảng 2 Hoạt tính gây độc(GI50 µM) của các dẫn chất từ 128 – 130 24

Bảng 3 Hoạt tính gây độc(GI50 µM) của các dẫn chất từ 131 – 133 25

Sơ đồ 1 Các hướng chính tổng hợp khung indenoisoquinolin 7

Sơ đồ 2 Tổng hợp dẫn xuất indenoisoquuinolin nhờ phản ứng ngưng tụ

của homophthalic anhydride với các bazơ Schiff khác nhau 8

Sơ đồ 3 Tổng hợp dẫn xuất indenoisoquuinolin theo Gang Ahn và cộng sự ……… 10

Sơ đồ 4 Tổng hợp dẫn xuất indenoisoquuinolin Martin Conda-Sheridan và cộng sự 11

Sơ đồ 8 Tổng hợp các indenoisoquinolin bằng phản ứng ngƣng tụ của

6-cyano-3-hydroxyphthalide với phthalide 15

Sơ đồ 9 Tổng hợp các dẫn chất của indenoisoquinolin có mạch nhánh

là các este và amit của các axit amin khác nhau có độ dài n từ

so với tỷ lệ tử vong vì tai nạn giao thông Với sự phát triển của khoa học công nghệ hay công nghệ sinh học, bệnh nhân ung thư đang ngày càng được nâng cao chất lượng điều trị và đem lại hiệu quả cao Đây là căn bệnh được nhiều quốc gia trên thế giới đầu tư nghiên cứu để tìm ra các phương pháp điều trị phù hợp cho mỗi loại ung thư nhưng nó vẫn là thách thức lớn đối với

y học Nếu không được chữa trị sớm, hầu hết các loại ung thư có thể gây tử vong , đây là một trong những nguyên nhân gây tử vong chính trong những nước phát triển Hầu hết các bệnh ung thư có thể chữa trị và nhiều bệnh có thể chữa lành, nếu được phát hiện và điều trị sớm.Dưới đây là những thông tin có thể bạn chưa bao giờ biết về căn bệnh đáng sợ này:

Hơn 20.000 người chết vì ung thư trên toàn thế giới mỗi ngày Các loại ung thư phổ biến nhất có tỷ lệ tử vong cao là ung thư phổi, gan, dạ dày, đại tràng, vú, và thực quản [18]

Theo thông tin được đưa ra tại hội thảo khoa học Ung bướu quốc gia lần thứ VII vào năm 2013, mỗi năm Việt Nam có khoảng 150.000 người mới mắc ung thư và 75.000 người tử vong vì căn bệnh này, tức 205 người/ngày

và con số này dự báo sẽ ngày càng tăng cao [19]

Tất cả những số liệu trên đủ để thấy ung thư đang có ảnh hưởng như thế nào đối với sức khỏe và tính mạng của con người không chỉ ở Việt Nam mà còn ở trên toàn thế giới Ngày nay, chúng ta có thể để điều trị ung thư trên cấp

độ tế bào với độ chính xác và hiệu quả khá cao Trong đó, Topoisomerase là

đích đến hiệu quả trong việc nghiên cứu và tổng hợp thuốc điều trị ung thư

vì Topoisomerase bị ức chế sẽ gây chết tế bào ung thư do tế bào này phân chia rất nhanh chóng

Trong cơ thể sống, Topoisomerase I (Top I) là enzym xúc tác cho nhiều thay đổi về cấu trúc liên kết của phân tử DNA, tạo điều kiện cho những quá trình sinh lý quan trọng diễn ra bên trong tế bào ung thư như phiên mã, sao mã và phân ly vào nhiễm sắc thể Vai trò của Top I là để tháo xoắn DNA bằng cách tạo ra một sợi nucleotit duy nhất Trong đó enzyme sẽ liên kết hóa trị với DNA cho đến khi đóng xoắn Như vậy sự tồn tại và phát triển của tế bào nhân chuẩn phụ thuộc vào enzyme Top I Do đó, nó là mục đích trị liệu tiềm năng trong việc điều trị chống ung thư Có hai con đường

có thể ức chế Top I đó là ức chế khả năng tháo xoắn của các sợi DNA và phương pháp thứ 2 là gây “ngộ độc” enzyme bằng cách đặt nó như một phức hợp cộng hóa trị với DNA.[8]

Trước đây, người ta sử dụng camptothecin (1) như chất gây ức chế Top I Các dẫn xuất Camptothecin như Topotecan (2), Irinotecan (3) là các

chất gây ức chế Top I duy nhất hiện được Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (The U.S.Food and Drug Administration) cấp phép làm thuốc chống ung thư [8] Các hợp chất này là sản phẩm tan trong nước được bán

tổng hợp từ campothecin Topotecan (2) (Hycamtin) được sử dụng cho chống ung thư buồng trứng và ung thư phổi tế bào nhỏ (SCL) Irinotecan (3)

(Camptosar, Campto) được sử dụng rộng nhiều trong điều trị khối u ác tính

ở đường tiêu hóa (colorectal và gastroesophageal) Topotecan và Irinotecan cũng được dùng trong điều trị khối u ác tính ở não (glioblastomas), sarcomas Tuy nhiên, hai hợp chất thuốc Topotecan và Irinotecan còn có nhiều nhược điểm như: Camptothecin rất nhanh mất hoạt tính do thủy phân

O O OH

1 ( campothecin )

N HO

N N O

O O HO

O

O

O O HO

N O N

Hình 1 Camptothecin và một số dẫn xuất

Do những nhƣợc điểm của Camptothecin nhƣ vậy, các nhà khoa học

đã nghiên cứu và tổng hợp các indenoisoquinolin để gây ức chế Top I Indenisoquinolin là lớp chất có tính ổn định, không bị thủy phân, không gây độc giống nhƣ Camptothecin nhƣng lại có hoạt tính sinh học thấp hơn rất nhiều Do vậy, các cuộc nghiên cứu đã đƣợc tiến hành nhằm cải thiện và nâng cao hoạt tính sinh học của các indenoisoquinolin Việc nâng cao hoạt tính sinh học của các indenoisoquinolincó ý nghĩa thực tiễn vô cùng quan trọng trong việc điều trị ung thƣ trên thế giới cũng nhƣ là ở Việt Nam

Xuất phát từ thực tiễn trên, tôi chọn đề tài cho khóa luận tốt nghiệp là:

Nghiên cứu tổng hợp một số dẫn xuất của indenoisoquinolin có dị vòng thơm ở mạch nhánh

2 Mục đích nghiên cứu

Nghiên cứu tổng hợp ra các dẫn xuất của indenoisoquinolin bằng cách đính các nhóm thế có dị vòng thơm vào khung indenoisoquinolin nhằm tăng hoạt tính sinh học của các indenoisoquinolin Từ đó tạo cơ sở cho những nghiên cứu tiếp theo trong lĩnh vực tổng hợp các hợp chất hữu cơ nói chung

và nâng cao hoạt tính sinh học cho các dẫn chất của indenoisoquinolin nói riêng, góp phần vào sự phát triển của y học thế giới cũng như y học Việt Nam hiện đại về lĩnh vực chống ung thư

3.Nhiệm vụ nghiên cứu

- Nghiên cứu các tài liệu tham khảo liên quan đến đề tài (các đề tài, bài báo cáo khoa học, các công trình khoa học đã làm thành công về đề tài)

- Nghiên cứu các hướng tổng hợp, các cơ chế và dự đoán các hướng sản phẩm của các phản ứng

- Tổng hợp một số dẫn xuất của indenoisoquinolin có dị vòng thơm ở mạch ở mạch nhánh

- Tiến hành đo phổ và giải phổ để kiểm tra cấu trúc của sản phẩm tổng hợp

tính ức chế topoisomerase I của nó nhƣ : Indotecan (5) và Indimitecan (6) đã

đƣợc đƣa vào nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng giai đoạn II Các hợp chất này có hoạt tính cao hơn so với thuốc hệ campothecin nhƣng không gây hiệu ứng phụ, đặc biệt bền, không bị thủy phân vì không có vòng lactam [10] Đây là kết quả hết sức có ý nghĩa trong việc góp phần nghiên cứu và phát triển thuốc điều trị ung thƣ mới

4 (NSC314622)

MeO MeO N

O

O

O O

N O

5

MeO MeO N

O

O

O O

N N

Mark Cushman và các cộng sự đã nghiên cứu tổng hợp các dẫn chất

của indotecan (5) và indimitecan (6) như mô tả trong sơ đồ 2 Bước chìa

khóa tổng hợp khung indenoisoquinolin là phản ứng ngưng tụ homophthalic

anhydride (20) với bazơ Schiff (22) nhận được axit 23 chọn lọc ở dạng cis

Tiếp theo, cis axit phản ứng với SOCl2 tạo thành clorua axit, sau đó nhờ

phản ứng axyl hóa Friedel−Crafts (axyl hóa nội phân tử) nhận được chất 24 Sau cùng hợp chất 24 được phản ứng với các amin nhận được các dẫn chất của indotecan (5) và indimitecan (6)

N O

MeO

R1O

O O

O O

MeO

R 1 O

O MeO

R 1 O

O a

COOH COOH MeO

R1O b

O

c

O O

N d

N O

O

MeO

R1O

O O

O

MeO

R 1 O

O O

R

e

g f

20

23 24

25

Sơ đồ 2 Tổng hợp dẫn xuất indenoisoquuinolin nhờ phản ứng ngưng tụ của

homophthalic anhydride với các bazơ Schiff khác nhau

Sơ đồ 2: Tác nhân và điều kiện phản ứng: a) H2CO, H2O, HCl, AcOH, 120°C đến nhiệt độ phòng; (b) (i) KOH, H2O, nhiệt độ phòng, (ii) KMnO4,

H2O, 0°C đến nhiệt độ phòng, (iii) EtOH, đun hồi lưu; (c) AcCl, đun hồi lưu; (d) 3-bromopropylamine, HBr, Et3N, Na2SO4, CHCl3, nhiệt độ phòng; (e) CHCl3, 0°C đến nhiệt độ phòng; (g) SOCl2, nhiệt độ phòng; (f) imidazole hoặc morpholine, NaI, DMF, 70°C

Cũng theo phương pháp này Gang Ahn và cộng sự đã tổng hợp các

dẫn chất indenoisoquinolindione từ 51 – 60 dễ dàng được tổ hợp như mô tả

trong sơ đồ 3 Thực tế, đầu tiên của quá trình tổng hợp là O-ankyl hóa 2, 3 hoặc 4 – hydroxyl – benzaldehyde với 2-dimethylaminoetyl hoặc 3-dimethylaminopropyl clorua được các dẫn chất hydroxylbenzaldehyde

tương ứng với từ 26 – 30 Tiếp theo ngưng tụ với dimetylaminoethyl-, propyl- và butylamine được các hợp chất chức imin từ 31 – 40, sau đó cho

phản ứng với homophthalic anhydride để được hỗn hợp diastereomeric của

9

3- aryl- 4 – carboxylisoquinolones 41 – 50 Tiếp theo, cis axit phản ứng với

SOCl2 tạo thành clorua axit, sau đó nhờ phản ứng axyl hóa Friedel−Crafts

(axyl hóa nội phân tử) nhận đƣợc chất từ 51 – 60 [3]

H

O HO

R4

3 2

N R R

4

3 2 1

R

R

R O

O

R12 3 4

7 8 9

Sơ đồ 3: Tổng hợp dẫn xuất indenoisoquuinolin theo Gang Ahn

và cộng sự [3]

Sơ đồ 3: Tác nhân và điều kiện phản ứng: (a) dimethylamino alkyl chloride Cl-(CH2)n-N(CH3)2 (n = 2 hoặc 3), K2CO3,DMF,đun hồi lưu, 6 h; (b) R1-NH2, MgSO4, CHCl3,rt,18 h Đối với quá trình tổng hợp các hợp chất

35 và 38, TEA cũng đã bổ sung; (c) THF ( MeOH cho quá trình tổng hợp

N CH3

62 b

N

OH O

O

d

N O

Sơ đồ 4.Tác nhân và điều kiện phản ứng: (a) AcCl, đun hồi lưu; (b)

CHCl3; (c) (i) SOCl2, PhH, (ii) AlCl3, PhNO2, (ClCH2)2; (d) (i) NBS, AIBN,

hv, CCl4, đun hồi lưu, (ii) AgNO3, dioxane

Ở sơ đồ trên, người ta đi từ chất ban đầu là 4-methylbenzene-1,2-dioic acid

(61) để tạo ra 5-methylhomophthalic anhydride (62) nhờ phản ứng vòng hóa, sau đó cho 62 phản ứng với bazơ Schiff 63 thu được hợp chất trung gian 64

(với sự có mặt của thionyl chloride), tiếp theo sử dụng Friedel−Crafts với sự có

mặt của nhôm clorua để tạo indenoisoquinoline metyl- thay thế 65, cuối cùng oxi hóa 65 để được aldehyde 66 [16]

Người ta cũng nghiên cứu phương pháp tổng hợp dẫn chất của indenoisoqunolin với vòng D là dị tố, như là nitơ được tóm tắt trong sơ

đồ 5 [17]

N N O

R2O

R1O RO

N N O

axyl hóa Friedel-Crafts

Sơ đồ 5 Tổng hợp hợp chất 7-aza-indenoisoquinolin [17]

Trong trường hợp này, hợp chất 7-aza-indenoisoquinolin 70 được

tổng hợp nhờ phản ứng ngưng tụ của 2-pyridyl Schiff với homophthalic

anhydride tạo thành hợp chất cis-axit 69, sau đó axyl hóa nội phân tử

nhờ phản ứng Friedel−Crafts Phương pháp này cho phép tạo ra hợp chất indenoisoquinolin với vòng D chứa dị vòng, để tạo ra các hợp chất mới Tuy nhiên, trong trường hợp này do pyridin có khả năng phản ứng thế

electrophin rất thấp nên phản ứng vòng hóa chất 69 thành chất 70 rất khó khăn

13

1.2.1.1.2 Phương pháp thứ hai

Đặc điểm chung của phương pháp này là cho các hợp chất c]isochromene-5,11-dione phản ứng với một amin bậc 1 Dưới đây là một số

indeno[1,2-sơ đồ tổng hợp các dẫn chất chứa khung indenoisoquinolin:

Để tổng hợp các indenoisoquinolin theo phương pháp này, Andrew Morrell, Mark Cushman và cộng sự đã tiến hành tổng hợp indeno[1,2-

2-carboxybenzaldehyde (71) và phthalide (72) với sự có mặt của NaOMe, MeOH tạo thành sản phẩm trung gian 73, sau đó chuyển hóa thành indeno[1,2-c]isochromene-5,11-dione (74) nhờ phản ứng vòng hóa trong môi

trường axit chỉ trong một bước phản ứng nhờ thiết bị loại nước Dean−Stark

Sau đó, indeno[1,2-c]isochromene-5,11-dione (74) được chuyển thành

indenoisoquinolin khi phản ứng với amin bậc một (sơ đồ 6).[3]

CHO

COOH

O

O +

NaOMe MeOH/EtOAc 6h, 65oC

N O

Cũng theo phương pháp này, Mark Cushman và cộng sự đã tổng hợp các dẫn chất khác nhau của indenoisoquinolin khi cho Ethyl 3-oxo-1,3-

dihydroisobenzofuran-5-carboxylate(75) phản ứng với N-bromosuccinimide

để được hợp chất trung gian 76 Thủy phân 76 để được tiền chất 77, tiếp theo cho 77 ngưng tụ với phthalic (72) để được methyl 5,11-dioxo-5,11- dihydroindeno[1,2-c]isochromene-3-carboxylate (78) sau đó cho 78 phản ứng với amin bậc 1 là metyl amin (79) thu được indenoisoquinoline 80 Khi thủy phân 80 thu được 6-methyl-5,11-dioxo-6,11-dihydro-5H-indeno-[1,2- c]isoquinoline-3-carboxylic acid (81) Hợp chất 81 được chuyển đổi thành

dẫn xuất clorua axit và được xử lý với ammoniac để cung cấp các amit

tương tự 82 (sơ đồ 7) [16]

O

O O

O

75

O O

O

OH

76, 79%

O O

80 R= OCH3 ,65%

81.R= OH , 76%

82.R= NH2 ,83%

Sơ đồ 7: Tổng hợp các indenoisoquinolin Mark Cushman và cộng sự [16]

Sơ đồ 7: Tác nhân và điều kiện phản ứng: (a) NBS, CCl4, AIBN, hv, đun hồi lưu; (b) H2O, đun hồi lưu; (c) (i) EtOAc, MeOH, NaOMe, đun hồi

O

O NC

OH

O O

O O

O NC

N O

O

NC

R NH2

Sơ đồ 8 Tổng hợp các indenoisoquinolin bằng phản ứng ngưng tụ của

6-cyano-3-hydroxyphthalide với phthalide [14]

Sơ đồ 8: Tác nhân và điều kiện phản ứng: (a) 3-Cl-perBzOH, NBS,

hν, CCl4; (b) H2O, đun hồi lưu; (c) (i) NaOMe, MeOH, EtOAc, (ii) HCl, (iii) pTsOH, PhH; (d) THF, Et3N, đun hồi lưu; (e) CHCl3, Et3N, đun hồi lưu

Adina Ryckebusch và các cộng sự đã nghiên cứu tổng hợp các dẫn chất của indenoisoquinolin được mô tả trong sơ đồ 9 Mạch nhánh được tổng hợp là các este và amit của các axit amin khác nhau có độ dài n từ 2

đến 3 cacbon và đã phát hiện dẫn chất amit với axit amin Arginine (n = 2) và glycine (n = 2) có hoạt tính ức chế topoisomerase II cao nhất.[3]

O O

O

N O

N O

O

d

92

NHBoc n

N O

O

94

NHCOR n

c

N O

O

e

93

NH2n

Sơ đồ 9 Tổng hợp các dẫn chất của indenoisoquinolin có mạch nhánh là các este và amit của các axit amin khác nhau có độ dài n từ 2 đến 3 cacbon

Sơ đồ 9: Tác nhân và điều kiện phản ứng:(a) NH2(CH2)nOH, CHCl3, nhiệt độ phòng; (b) N-Boc amino acid, EDCI, DMAP, CH2Cl2, nhiệt độ phòng, c) NH2(CH2)2NHBoc, d) HCl, isopropanol, CHCl3, nhiệt độ phòng,

(e) N-Boc amino acid, EDCI/HOBt hoặc HBTU/HOBt, DMAP, CH2Cl2, nhiệt độ phòng

Martin Conda-Sheridan và cộng sự đã nghiên cứu tổng hợp các dẫn xuất indenoisoquinolin sulfonate và sulfonamide nhƣ mô tả trong sơ đồ 10

và phát hiện tất cả các indenoisoquinolin sulfonate và sulfonamide đƣợc

tổng hợp đều không có hoạt tính ức chế Top I [11]

17

O O

O

N O

99a-99d

c

N O

O

e

98

NH2n

S O O

N O

O

H

N S O

O R n

Br ,

d a

Sơ đồ 10 Tổng hợp các dẫn xuất indenoisoquinolin sulfonate và

sulfonamide

Sơ đồ 10: Tác nhân và điều kiện phản ứng: (a) CHCl3, đun hồi lưu; (b) TsCl, DMAP,CH2Cl2, Et3N, nhiệt độ phòng; c) NH2(CH2)2NHBoc; d) HCl, isopropanol, CHCl3, nhiệt độ phòng; e) RSO2Cl, Et3N, CHCl3, 70 °C

Qinglong Guo và các cộng sự đã nghiên cứu tổng hợp các dẫn chất có nhóm thế NO2 ở vòng A và các nhóm thế halogen như Cl, F và R1 là các nhóm amin vòng, amin bậc một và bậc 2 và nghiên cứu hoạt tính ức chế Top

I Trong số các dẫn xuất tổng hợp được, hợp chất 100a (R=F, R1

= piperazin) có hoạt tính và gây độc tế bào trên hai dòng Hep-G2 và HCT-

N-metyl-116 với giá trị IC50 lần lượt là 0,019 và 0,093 µM Ngoài ra, các chất 101 và

102a có hoạt tính gây độc tế bào trên một số dòng tế bào ung thư và hoạt

tính ức chế top I tương đương và thậm chí cao hơn so với các thuốc

Pototecan (2), Irinotecan (3) (hình 3) (Bảng 1) [15]

N O

Top cleavageb

102c OCH3 - NHCH2CH2CH3 0,00427 0,29 0,27 ++

so với Camptothecin được thể hiện :0/+ không phát hiện được hoạt tính, ++ hoạt động yếu, +++hoạt động tương tự camptothecin, ++++ và +++++ hoạt động mạnh hơn rất nhiều so với camptothecin

Mark Cushman và cộng sự đã nghiên cứu tổng hợp các dẫn chất indenoisoquinolin có chứa mạch nhánh là các ancol, diol và aminoancol (sơ

đồ 11, 12 và 13) và nghiên cứu hoạt tính gây độc trên các dòng tế bào ung thƣ và hoạt tính ức chế Top I Trong số các hợp chất tổng hợp đƣợc, hợp

chất 108 có hoạt tính cao hơn so các thuốc camptothecin, các thuốc

Pototecan, Irinotecan và ba dẫn chất của indenoisoquinolin đang đƣợc thử nghiệm lâm sàng giai đoạn II [12]

O O

O

NR O

O a