Bước đầu nghiên cứu biến chứng của ghép tế bào gốc tạo máu trongđiều trị một số bệnh máu tại Viện Huyết học - Truyền máu Trung ương

Biến chứng sớm của ghép TBG đồng loại thường xuất hiện trong 100 ngày đầu sau ghép: Biến chứng liên quan đến phác đồ điều kiện hóa dohóa chất liều cao viêm bàng quang chảy máu do BN được

Ghép tế bào gốc tạo máu (hay còn gọi là ghép tủy) là một phương phápđiều trị, mới được phát triển trong vài chục năm gần đây Dù mới được ápdụng, ghép tế bào gốc (TBG) tạo máu đã trở thành phương pháp lựa chọnhàng đầu, đem lại hy vọng chữa khỏi bệnh cho bệnh nhân (BN) bị bệnh máu

ác tính, bệnh máu mạn tính và bệnh lý di truyền bẩm sinh

Ghép TBG tạo máu nghĩa là ghép tế bào gốc tạo máu vạn năng, thườnglấy từ tủy xương, máu ngoại vi, máu dây rốn để ghép tự thân hoặc đồng loại.Hiện nay, có khoảng trên 50 000 ca ghép TBG được thực hiện hàng năm trêntoàn thế giới, trong đó ghép tế bào gốc đồng loại chiếm 43%, ghép tế bào gốc

tự thân chiếm 57% [1] Ghép tế bào gốc được chỉ định rộng rãi điều trị bệnh

lý huyết học ác tính và huyết học không ác tính [2], [3]

Tuy nhiên, trong quá trình ghép TBG tạo máu cũng có thể gặp nhiềubiến chứng Biến chứng sớm của ghép TBG đồng loại thường xuất hiện trong

100 ngày đầu sau ghép: Biến chứng liên quan đến phác đồ điều kiện hóa dohóa chất liều cao (viêm bàng quang chảy máu do BN được điều kiện hóa bằngcyclophosphamid, tình trạng suy tủy nặng kéo dài cho đến khi mọc mảnhghép gây suy giảm miễn dịch làm BN dễ nhiễm trùng: viêm phổi, nhiễm trùnghuyết, nhiễm nấm…) Biến chứng do bệnh ghép chống chủ cấp, biến chứngviêm tắc tĩnh mạch trên gan (VOD)…Các biến chứng sớm này làm cho tỷ lệ

BN tử vong sau ghép khá cao 20 – 30% [4], [5] Các biến chứng muộn củaghép tế bào gốc đồng loại thường xuất hiện 6 tháng đến 1 năm sau ghép,nghiêm trọng nhất là bệnh ghép chống chủ mạn tính có biểu hiện giống bệnh

xơ cứng bì Ngoài ra có thể gặp các biến chứng muộn khác liên quan tới tuyếnnội tiết: suy giáp, vô sinh, rối loạn về tăng trưởng ở trẻ em… hoặc ung thư thứphát sau ghép Trong ghép TBG tự thân, biến chứng sớm gặp chủ yếu liên

mạc miệng, nhiễm trùng, xuất huyết… hoặc biến chứng viêm, tắc mạch do đặtcatheter tĩnh mạch trung tâm Biến chứng muộn của ghép tế bào gốc tự thânthường gặp là suy giảm chức năng các tuyến nội tiết, bệnh tái phát hay ungthư thứ phát…

Tại Việt Nam, đã có nhiều cơ sở thực hiện thành công ghép TBG tạomáu, tuy nhiên chưa có nghiên cứu nào đề cập một cách hệ thống và đầy đủ

về biến chứng của ghép TBG tạo máu, vì vậy chúng tôi tiến hành nghiên cứu

đề tài “Bước đầu nghiên cứu biến chứng của ghép tế bào gốc tạo máu trong điều trị một số bệnh máu tại Viện Huyết học - Truyền máu Trung ương” với

hai mục tiêu sau:

1 Nghiên cứu biến chứng của ghép tế bào gốc tạo máu đồng loại trong điều trị một số bệnh máu.

2 Nghiên cứu biến chứng của ghép tế bào gốc tạo máu tự thân trong điều trị một số bệnh máu

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN

1.1 Sơ lược về lịch sử ghép tế bào gốc

Năm 1939, Osgood là người đầu tiên mô tả một BN truyền tĩnh mạch18ml dịch tủy xương từ anh trai để điều trị bệnh suy tủy xương

Năm 1957, Thomas và cộng sự đã báo cáo một trường hợp lơxêmi cấpđược truyền một lượng lớn tủy xương vào tĩnh mạch, kết quả cho thấy có hiệntượng mọc mảnh ghép tạm thời Năm 1963, Mathé và cộng sự đã báo cáo mộttrường hợp bị lơxêmi được ghép tủy có mọc mảnh ghép hoàn toàn và BNsống kéo dài hơn một năm Mathé và cộng sự là người đầu tiên mô tả lâmsàng, bệnh lý học và giải phẫu bệnh của bệnh lý ghép chống chủ (GraftVersus Host Disease – GvHD) [6], [7], [8]

Sau khi phát hiện hệ thống kháng nguyên bạch cầu người (HumanLeucocyte Antigen - HLA, Dausset, 1958; Terasaki, 1964), vấn đề ghép thấtbại do bất đồng phức hệ hòa hợp tổ chức đã được giải quyết Đến thập kỷ 70của thế kỷ XX, Thomas và cộng sự đã thực hiện thành công ghép TBG để điềutrị bệnh suy tủy xương và bệnh lơxêmi bằng ghép tủy từ người cho phù hợpHLA sau khi đã diệt tủy bằng tia xạ toàn thân và truyền Cyclophosphamid(Cy), đồng thời sử dụng methotrexate để phòng ngừa GvHD [2]

Cuối thập niên 80, việc đưa vào sử dụng thuốc Cyclosporin trong phòngngừa GvHD cũng như kháng sinh phổ rộng thế hệ mới, các thuốc chống virus,các thuốc chống nấm đã cải thiện đáng kể kết quả ghép TBG tạo máu

1.2 Chỉ định ghép tế bào gốc

1.2.1 Ghép tế bào gốc đồng loại

1.2.1.1 Nhóm bệnh lý huyết học ác tính

- Bệnh bạch cầu cấp dòng tủy (Acute Myeloid Leukemia - AML)

- Bệnh bạch cầu cấp dòng lympho (Acute Lymphoblastic Leukemia - ALL)

- Bệnh bạch cầu kinh dòng tủy (Chronic Myeloid Leukemia - CML)

- Bệnh bạch cầu kinh dòng lympho (Chronic Lymphocytic Leukemia - CLL)

- Hội chứng rối loạn sinh tủy (Myelodysplastic Syndrome - MDS)

- U lymho không Hodgkin

- Bệnh Hodgkin

- Đa u tủy xương

1.2.1.2 Bệnh lý huyết học không ác tính

- Bệnh suy tủy xương mức độ nặng

- Bệnh đái huyết sắc tố kịch phát ban đêm (PNH)

- Bệnh Hemoglobin: bệnh beta thalassemia đồng hợp tử và bệnh hồngcầu hình liềm

- Bệnh suy tủy bẩm sinh dòng hồng cầu (Blackfan Diamond)

- Bệnh thiếu máu Fanconi

- Hội chứng suy giảm miễn dịch bẩm sinh…

1.2.2 Ghép tế bào gốc tự thân

1.2.2.1 Bệnh lý ác tính:

+ Đa u tủy xương

+ U lympho không Hodgkin

+ Bệnh Hodgkin

+ Các bệnh lý u đặc khác: u nguyên bào thần kinh, ung thư xương

1.2.2.2 Bệnh lý không ác tính: bệnh tự miễn

1.3 Nguồn tế bào gốc tạo máu

TBG tạo máu có thể thu thập được từ nhiều nguồn: từ tủy xương, từmáu ngoại vi, từ máu dây rốn Từ đầu những năm 90, việc ghép TBG tạo máuđược tiến hành với nguồn TBG lấy từ tủy xương Tuy nhiên, trong 15 nămgần đây nguồn TBG chủ yếu từ máu ngoại vi [9], [10]

1.3.1 Tế bào gốc tạo máu từ tủy xương

Số lượng TBG từ tủy xương: khoảng 0,1 – 0,5% (trong số tế bào cónhân) Tủy xương chính là nơi có TBG sinh máu đầu tiên được sử dụng choghép TBG tạo máu Lấy tủy xương phải được thực hiện trong phòng mổ vớiphương pháp vô trùng giống như thực hiện ca đại phẫu thuật Thông thườngngười ta sử dụng gây mê toàn thân, để chọc hút tủy nhiều lần tại vị trí gaichậu sau trên của người hiến Phương pháp này thường thu thập hạn chế sốlượng TBG tạo máu

1.3.2 Tế bào gốc tạo máu từ máu ngoại vi

Từ năm 1971, các nhóm nghiên cứu về TBG đã nhận thấy máu ngoại vicủa người bình thường có chứa TBG tạo máu, gọi là TBG ngoại vi Nhưngnhững tế bào này có nồng độ rất thấp so với tủy xương: có khoảng 0,001% sốlượng tế bào có nhân Các nghiên cứu cho thấy các tế bào này tăng lên nhiềulần ngay trong giai đoạn phục hồi sau khi các BN bị bệnh ác tính dùng hóa trịliệu liều cao Năm 1980, việc phát minh ra yếu tố tăng trưởng dòng bạch cầuhạt (Granulocyte Colony Stimulating Factor: G-CSF) cho phép huy động sốlượng lớn TBG từ máu ngoại vi Với việc phát hiện này ghép TBG tạo máu ởmáu ngoại vi dần thay thế cho tủy xương và hiện nay đã trở thành nguồn TBGtạo máu cho 100% các trường hợp ghép tự thân và đa số các trường hợp ghépđồng loại [10] So với tủy xương, số lượng TBG thu thập từ máu ngoại vi caohơn nhiều, thời gian mọc mảnh ghép nhanh hơn Tuy nhiên, ghép TBG bằngmáu ngoại vi có tỷ lệ GvHD cao hơn do chứa nhiều lympho T hơn

1.3.3 Tế bào gốc tạo máu từ máu dây rốn

Máu dây rốn rất giàu TBG tạo máu (0,5 – 1%) Máu dây rốn được thuthập sau khi đẻ và được lưu trữ đông lạnh Mặc dù rất giàu TBG tạo máunhưng thể tích máu dây rốn thu thập được thường ít nên máu dây rốn hiện nayđang được sử dụng chủ yếu cho ghép TBG ở trẻ em Bên cạnh đó, ghép TBGtạo máu bằng máu dây rốn có tỷ lệ GvHD thường thấp hơn do lượng tế bàolympho T ít hơn, nên không đòi hỏi sự phù hợp về HLA cao như ghép TBG từmáu ngoại vi hoặc từ tủy xương Hiện nay, trên thế giới, ngân hàng máu dâyrốn đã được xây dựng ở khoảng 21 nước và lưu trữ khoảng 170 000 đơn vịmáu dây rốn Cho đến nay, ghép TBG máu dây rốn đã được thực hiện cho trên

4200 BN trên toàn thế giới [9], [10]

1.4 Phác đồ điều kiện hóa

Mục đích của việc điều kiện hóa trước ghép là để tiêu diệt tối đa các tếbào bất thường trong tủy xương nhằm đạt được lui bệnh hoàn toàn kéo dài vàbền vững Bên cạnh đó, phác đồ điều kiện hóa còn có nhiệm vụ ức chế hệthống miễn dịch của người bệnh nhằm phòng ngừa hiện tượng thải ghép vớighép đồng loại [9]

1.4.1 Phác đồ điều kiện hóa của ghép TBG đồng loại

Tia xạ toàn thân là một phương pháp điều kiện hóa có hiệu quả cao đốivới cả hai mục đích diệt tủy và ức chế miễn dịch Phương pháp này khônggây kháng thuốc đồng thời tia xạ lại có thể tới được những nơi mà thuốc, hóachất không thể tới được [16] Tuy nhiên, do độc tính cao của tia xạ toàn thânđồng thời một số trung tâm không có đủ điều kiện để thực hiện tia xạ nên cácnghiên cứu đã xây dựng các phác đồ điều kiện hóa không có tia xạ Vào năm

1983, phác đồ phối hợp busulfan với Cy đã lần đầu tiên được ứng dụng thànhcông trong ghép TBG cho BN lơxêmi cấp

Các nghiên cứu cho thấy việc tăng liều phác đồ điều kiện hóa đã gópphần giảm tỷ lệ tái phát nhưng lại tăng tỷ lệ tử vong do độc tính cao của phác

đồ đồng thời ở những BN có biến chứng GvHD thường có tỷ lệ tái phát thấphơn nhóm không có biến chứng GvHD Các tác giả cho rằng, các tế bào cóthẩm quyền miễn dịch của người hiến khi chống lại các tế bào của người nhậngây ghép chống chủ còn chống lại cả các tế bào bất thường gây ra phản ứngghép chống khối u Như vậy, khi ghép TBG tạo máu đồng loại sẽ có khả năngxảy ra 3 phản ứng miễn dịch: thải ghép, ghép chống chủ và ghép chống khối

u Kết luận này đã dẫn đến ý tưởng xây dựng phác đồ điều kiện hóa giảm liều

đủ để cho phản ứng thải ghép không xảy ra nhưng lại tạo điều kiện cho phảnứng ghép chống chủ xuất hiện và có nghĩa là tạo điều kiện cho phản ứng ghépchống khối u hình thành Ngoài ra, các phác đồ điều kiện hóa giảm liều sẽ cóđộc tính thấp hơn, tỷ lệ biến chứng và tử vong thấp hơn, do đó thường sửdụng phác đồ này cho BN lớn tuổi hoặc BN có thể trạng yếu mà không có chỉđịnh ghép bằng phác đồ diệt tủy Các thuốc thường được sử dụng: fludarabin(Flu) + Cy, Flu + melphalan hoặc Flu + busulfan + ATG [9],[5]

1.4.2 Phác đồ điều kiện hóa của ghép TBG tự thân

Ghép TBG tự thân là phương pháp ghép trong đó nguồn TBG lấy từchính BN Để phương pháp này thành công thì tủy xương BN phải tương đốisạch tế bào ác tính ở thời điểm thu thập TBG để ghép Những BN này đượcđiều trị tấn công và củng cố trước để đạt được lui bệnh hoàn toàn, trong tủychỉ còn tối thiểu tế bào ác tính Tuy nhiên, ghép tự thân có nguy cơ tái phátcao do TBG được lấy từ chính BN vì trong nguồn TBG này vẫn còn một tỷ lệ

tế bào ác tính

Với bệnh Hodgkin và U lympho không Hodgkin, phác đồ điều kiện hóagồm hóa trị liệu liều cao được dựa trên kinh nghiệm hơn là dựa vào các thửnghiệm lâm sàng Phần lớn sử dụng phác đồ không có tia xạ Phác đồ thường

sử dụng điều kiện hóa cho BN U lympho là BEAM (Carmustine, Etoposide,Cytarabine and Melphalan) hoặc ICE (Ifosfamide, Carboplatin, Etoposide).Với bệnh Đa u tủy xương sử dụng Melphalan với liều 200mg/m2 da.

1.5 Người hiến tế bào gốc tạo máu

Ghép TBG tạo máu đồng loại chỉ thành công khi người hiến và ngườinhận phù hợp chặt chẽ với nhau về những protein hiện diện trên hầu hết các tếbào của cơ thể Những protein này được gọi là “kháng nguyên bạch cầu”người hay kháng nguyên HLA Các kháng nguyên bạch cầu người là nhữngphân tử protein được di truyền từ bố mẹ Khả năng lớn nhất để tìm thấy haingười hoàn toàn phù hợp HLA là tìm trong số anh chị em ruột, chỉ có 25% phùhợp hoàn toàn HLA từ anh chị em ruột Do đó, cơ hội phù hợp HLA hoàn toàntăng khi có nhiều anh chị em ruột [9], [10], [11] Anh em sinh đôi cùng trứng với

BN, xét trên quan điểm miễn dịch, là người hiến TBG lý tưởng nhất vì có cùng

hệ gene Tuy nhiên, tỷ lệ tái phát của những trường hợp ghép sinh đôi cùngtrứng thường cao hơn Từ những khó khăn này dẫn tới việc thực hiện ghép TBGđồng loại bằng nguồn TBG từ người hiến không cùng huyết thống phù hợpHLA Các ngân hàng TBG tạo máu đã được xây dựng với số lượng lớn ngườiđăng ký sẵn sàng hiến TBG, hiện nay vào khoảng 20 triệu người [12]

Người hiến tối thiểu cần phù hợp với người nhận ở mức 5/6 allens:HLA A, B và DR, đây là những allens quan trọng Trong một số trường hợp,đặc biệt khi người hiến không cùng huyết thống, cần có thêm sự phù hợp củaHLA C, DQ và DP Sự không phù hợp của HLA C và DQ có thể dẫn đến hiệntượng thất bại mọc mảnh ghép và GvHD Chính vì điều này mà một số trungtâm đã yêu cầu người hiến phù hợp với người nhận ở mức 10/10 allens: HLA

A, B, C DR và DQ Nhờ những tiến bộ trong nghiên cứu hệ HLA và nhữngyêu cầu cao về sự phù hợp nên ngày nay, kết quả ghép tế bào gốc từ ngườihiến không cùng huyết thống đã được cải thiện một cách rõ rệt và đang thuhẹp khoảng cách với ghép từ người hiến cùng huyết thống [13]

1.6 Biến chứng của ghép tế bào gốc đồng loại

1.6.1 Biến chứng sớm

Định nghĩa: Biến chứng sớm là biến chứng xảy trong 100 ngày đầu saughép TBG đồng loại [17], [18]

1.6.1.1 Hội chứng tổn thương nội mô mạch máu

Tổn thương nội mô mạch máu dường như là những biến chứng quantrọng nhất trong nhiều biến chứng với tiêu chuẩn chẩn đoán không chính xác

và chồng chéo nhau về đặc điểm lâm sàng, thường xảy ra vào 30 60 ngày đầusau ghép TBG đồng loại Các biến chứng này bao gồm: bệnh viêm tắc tĩnhmạch trên gan (hepatic venoocclusive disease: VOD); hội chứng rò rỉ maomạch (capillary leak syndrome: CLS); hội chứng mọc mảnh ghép (engraftmentsyndrome: ES); chảy máu phế nang lan tỏa (diffuse alveolar haemorrhage:DAH); bệnh huyết khối vi mạch (thrombotic microangiopathy: TMA); hộichứng viêm phổi vô căn (idiopathic pneumonia syndrome: IPS); hội chứng suy

đa phủ tạng (multipleorgan dysfuntion syndrome: MODS) [17]

a Bệnh viêm tắc tĩnh mạch trên gan (VOD)

Định nghĩa: VOD là một hội chứng độc tính trên gan sau ghép TBGgây ra bởi sự tắc nghẽn không do huyết khối của các tĩnh mạch nhỏ trên gan

và sự tổn thương các tế bào gan và các mao mạch dạng xoang bao quanhtrung tâm tiểu thùy (vùng 3 của tiểu thùy gan)

Triệu chứng lâm sàng: VOD xảy ra chủ yếu 3 tuần đầu sau ghép TBG,bao gồm các triệu chứng vàng da, gan to (thường đau), phù, cổ chướng do giữnước Trong trường hợp nặng có thể kèm suy hô hấp và suy thận

Chẩn đoán: dựa vào đặc điểm lâm sàng, siêu âm, sinh thiết gan và đo

áp suất tĩnh mạch trên gan (gợi ý nếu trên 10mmHg)

Yếu tố nguy cơ: VOD thường xảy ra vào khoảng từ 3% đến 54% ởnhững BN ghép TBG đồng loại sử dụng phác đồ điều kiện hóa diệt tủy Tỷ lệ

tử vong khoảng 30% các trường hợp Các yếu tố nguy cơ gây VOD đã đượcbiết rõ, bao gồm: BN trên 60 tuổi và trẻ em dưới 6,5 tuổi, BN nữ, người hiếnkhông phù hợp hoàn toàn HLA hoặc người hiến không cùng huyết thống,bệnh ác tính tái phát, tăng men gan (ALT) trước ghép Các loại và cường độcủa phác đồ điều kiện hóa trước ghép là yếu tố nguy cơ chính gây VOD: phác

đồ busulfan phối hợp với cyclophosphamid tăng nguy cơ VOD hơn phác đồtia xạ toàn thân với cyclophosphamid; busulfan đường uống cũng như sửdụng thuốc tăng độc tính với gan để điều trị dự phòng ghép chống chủ nhưmethotrexate hoặc dự phòng nhiễm nấm, nhiễm virus: ketoconazol, acyclovir đều tăng nguy cơ VOD

- Điều trị VOD chủ yếu là điều trị hỗ trợ Với BN VOD nặng và trungbình cần giữ một thể tích dịch trong lòng mạch cả sự tưới máu thận để khônglàm tăng sự ứ dịch ngoài lòng mạch: hạn chế muối, hạn chế những thuốc độcvới gan; dùng thuốc lợi tiểu, thuốc giảm đau nếu BN đau gan nhiều Sử dụngthuốc defibrotide điều trị VOD như một chất chống huyết khối

b Hội chứng mọc mảnh ghép (ES)

Do cường độ mạnh của phác đồ điều kiện hóa dẫn đến tổn thương mô làmgiải phóng các yếu tố gây viêm cytokine kết hợp với việc hồi phục bạch cầutrung tính gây ra hội chứng ES ES gặp khoảng 10% sau ghép TBG đồng loại

Đặc điểm lâm sàng: xảy ra trong 72h sau khi bạch cầu trung tính bắtđầu hồi phục gồm các tiêu chuẩn chính: (1) sốt cao không có điểm nhiễmtrùng, (2) ban đỏ ở da trên 25% diện tích cơ thể không liên quan đến phản ứng

dị ứng, (3) thâm nhiễm phổi hoặc thiếu oxy tổ chức không do quá tải dịch, (4)tắc mạch phổi hay suy tim Các tiêu chuẩn phụ: (1) tiêu chảy, (2) tăng cân, (3)rối loạn chức năng gan, chức năng thận hoặc suy đa phủ tạng Chẩn đoán xácđịnh ES khi có đủ 3 tiêu chuẩn chính hoặc 2 tiêu chuẩn chính và ít nhất mộttiêu chuẩn phụ Rất khó để chẩn đoán phân biệt ES với GvHD

Các yếu tố nguy cơ chính gây ES gồm: số lượng tế bào gốc CD34+ cao,mọc mảnh ghép nhanh, sử dụng các yếu tố tăng trưởng (đặc biệt G-CSF), tia xạtoàn thân hay sử dụng thuốc (etoposid, busulfan) trong phác đồ điều kiện hóa,giới nữ Ngoài ra còn có thể do bệnh chính (ung thư vú, bệnh xơ cứng bì…).

Điều trị đáp ứng tốt với corticoid Tuy nhiên, nếu có hội chứng mọcmảnh ghép thì thường phối hợp điều trị methylprednisolon với kháng sinh vìrất khó để phân biệt ES với sốt do nhiễm trùng

c Chảy máu phế nang lan tỏa (DAH)

DAH có cơ chế bệnh sinh tương tự VOD nhưng biểu hiện tổn thương ởphổi DAH chiếm 3 - 7% sau ghép TBG đồng loại DAH dùng để chỉ sự tổnthương phế nang lan tỏa có sự hiện diện của hồng cầu trong phế nang cùngvới sự giảm tiểu cầu DAH thường xảy ra trong 30 ngày đầu sau ghép tủy.Biểu hiện lâm sàng là khó thở đột ngột, ho, sốt và giảm oxy máu XQ hoặc

CT thấy đám mờ do dày thành phế nang ở đáy phổi Chẩn đoán dựa vàophương pháp rửa khí quản phế nang, thấy dịch máu trong phế nang mà không

có bằng chứng chảy máu trong khí phế quản, có sự hiện diện của nhiều đạithực bào ứ sắt khi quan sát dưới kính hiển vi DAH hay gặp ở BN lớn tuổi, tia

xạ toàn thân, điều kiện hóa diệt tủy trước ghép, GvHD mức độ nặng Điều trịnâng đỡ (truyền tiểu cầu, truyền máu) và methylpred liều cao Tỷ lệ tử vong

từ 15- 80%

d Huyết khối vi mạch (TMA)

Bệnh huyết khối vi mạch bao gồm hội chứng tan máu tăng urê huyết(HUS) và ban xuất huyết giảm tiểu cầu huyết khối (TTP) TMA biểu hiện tìnhtrạng tan máu trong lòng mạch (tăng trên 1,2% mảnh vỡ hồng cầu và tăngLDH), giảm tiểu cầu, suy thận, có thể cao huyết áp, rối loạn thần kinh và phù.Tần xuất gặp từ 5 – 15% sau ghép tế bào gốc đồng loại TMA xảy ra sớmkhoảng 4 ngày sau ghép, thường trong vòng 2 tháng, và muộn nhất là 2 năm

sau ghép Yếu tố nguy cơ gây TMA chưa được xác định rõ, tia xạ toàn thân,cyclosporine A, không phù hợp HLA, GvHD hoặc nhiễm CMV/nhiễm nấm,giữ một vai trò quan trọng trong sinh bệnh học, có lẽ là qua cơ chế tổn thươngnội mô lan tỏa Điều trị bao gồm ngừng thuốc cyclosporine, điều trị nâng đỡvới truyền máu và dùng thuốc hạ áp kèm điều trị dự phòng GvHD (corticoid,azathioprine) Trao đổi huyết tương không được coi là điều trị chuẩn mặc dù

có cải thiện dưới 50% trường hợp Một số tác giả thông báo kết quả thànhcông điều trị TMA sau ghép với infliximab, daclizumab, rituximab và acideicosapentaenoic

e Hội chứng viêm phổi vô căn (IPS)

- Định nghĩa: Hội chứng viêm phổi vô căn là hội chứng chỉ sự tổnthương phổi lan tỏa sau ghép đồng loại mà không phát hiện được nguyênnhân nhiễm trùng Tần xuất bệnh khoảng 10 – 20%

- Đặc điểm lâm sàng: thời gian khởi phát bệnh thường từ 21 – 65 ngàysau ghép TBG đồng loại Đặc điểm lâm sàng của IPS không đặc hiệu (khóthở, ho khan, rales ở phổi, có sốt hoặc không) với tình trạng giảm oxy máu vàthâm nhiễm phổi kẽ lan tỏa trên phim XQ Sự trầm trọng của bệnh thay đổi từkhông có triệu chứng trên phim XQ tới hội chứng suy hô hấp cấp

- Yếu tố nguy cơ: sử dụng phác đồ điều kiện hóa diệt tủy, liều cao tia

xạ toàn thân, tuổi trên 40, sự không phù hợp HLA, GvHD cấp mức độ nặng

- Điều trị chủ yếu là điều trị triệu chứng, có thể dùng methylprednisolon

Tỷ lệ tỷ vong cao, phần lớn tử vong là do suy hô hấp tiến triển

tăng cân (trên 3% trọng lượng cơ thể trong 24h), phù ( cổ chướng, tràn dịchmàng phổi hay màng tim); ngoài ra còn có thể gặp các triệu chứng: nhịp timnhanh, hạ huyết áp, suy thận, albumin máu giảm.

- Yếu tố nguy cơ: sử dụng thuốc G-CSF, phác đồ điều kiện hóa diệttủy, liều cao tia xạ toàn thân, sự không phù hợp HLA

- Điều trị: không sử dụng G-CSF, có thể dùng methylprednisolonnhưng đáp ứng kém Tỷ lệ tỷ vong cao nếu tiến triển thành hội chứng suy đaphủ tạng

g Hội chứng suy đa phủ tạng (MODS).

Hội chứng này gồm tất cả các cơ chế của các hội chứng tổn thương nội

mô gây nên Hội chứng này khó chẩn đoán phân biệt với hội chứng khác.Chẩn đoán xác định khi có từ 2 tiêu chuẩn: (1) rối loạn thần kinh trung ương,(2) suy hô hấp, (3) suy thận, (4) suy gan Điều trị thường không đáp ứng và tỷ

lệ tử vong cao

1.6.1.2 Các biến chứng đường tiêu hóa

Phần lớn các BN có triệu chứng buồn nôn, nôn nhiều trong giai đoạn điềukiện hóa trước ghép Nguyên nhân chính là do liều lượng quá cao của hóa chấthoặc liệu pháp hóa chất- tia xạ được sử dụng, nhưng cũng có thể do các yếu tốkết hợp khác như thuốc kháng sinh dạng không hấp thu qua đường tiêu hóa đượcdùng để phòng ngừa nhiễm trùng Biến chứng buồn nôn, nôn làm BN rất khóchịu và cũng dễ dẫn đến rối loạn nước, điện giải Do đó, biện pháp phòng ngừanôn là yêu cầu bắt buộc trước khi bắt đầu điều kiện hóa trước ghép

Viêm loét niêm mạc miệng là một biến chứng hay gặp của ghép TBGtạo máu, chủ yếu do các thuốc hóa chất sử dụng trong phác đồ điều kiện hóa

và methotrexate để dự phòng GvHD Viêm loét niêm mạc họng - khí quảnthường gây đau, hạn chế thông khí và đôi khi phải đặt nội khí quản Xử tríbiến chứng viêm niêm mạc đường tiêu hóa bao gồm: giảm đau, dinh dưỡngbằng đường tĩnh mạch trong trường hợp nặng

Tiêu chảy là triệu chứng sớm, phổ biến sau khi điều kiện hóa và thường

là hậu quả độc tính trực tiếp của hóa trị - xạ trị Biến chứng trầm trọng hơn làviêm manh tràng (viêm ruột do giảm bạch cầu hạt), biến chứng này ít xảy ra,triệu chứng thường xảy ra 2 tuần đầu bao gồm: sốt, đau bụng, tiêu chảy nhiều,

BN có thể sốc do mất nước, thủng ruột, mất máu và nhiễm trùng huyết Xửtrí bằng đặt ống sonde dạ dày, bù nước, điện giải, sử dụng kháng sinh phổrộng, dùng thuốc chống nấm… và can thiệp phẫu thuật nếu BN chảy máu vàthủng ruột

1.6.1.3 Biến chứng xuất huyết

Tình trạng giảm tiểu cầu là biến chứng luôn gặp sau ghép Giảm tiểucầu nặng có thể xuất huyết nội tạng hoặc xuất huyết não Giảm tiểu cầu chỉ cóthể khắc phục bằng truyền khối tiểu cầu để dự phòng chảy máu

1.6.2 Bệnh ghép chống chủ (GvHD)

Đây là biến chứng hay gặp nhất sau ghép tế bào gốc đồng loại GvHD

có thể xảy ra mặc dù đã dự phòng bằng thuốc ức chế miễn dịch thậm chí cảkhi có người hiến là anh chị em ruột phù hợp hoàn toàn HLA

1.6.2.1 Sinh lý bệnh của GvHD

GvHD là do truyền tế bào lympho T gây độc không phù hợp khángnguyên HLA vào người nhận bị suy giảm miễn dịch, các lympho bào nàykhông bị hệ miễn dịch của người nhận loại bỏ sẽ tấn công vào các cơ quan, tổchức mô người nhận gây bệnh Có 3 yếu tố chính sinh bệnh GvHD:

- Mảnh ghép phải chứa các tế bào có thẩm quyền miễn dịch

- Người nhận phải trình diện kháng nguyên HLA không có ở ngườihiến, những kháng nguyên này sẽ kích thích hoạt hóa lympho T người hiến,

sự khác biệt kháng nguyên HLA giữa người hiến và người nhận là yếu tốchính sinh GvHD

- Người nhận là cơ thể bị suy giảm miễn dịch

1.6.2.2 Xếp loại GvHD và yếu tố nguy cơ

Xếp loại GvHD dựa vào thời gian khởi phát sau ghép: GvHD xảy ratrước 100 ngày sau ghép được gọi là bệnh ghép chống chủ cấp tính, GvHDxảy ra 100 ngày sau ghép được gọi là bệnh ghép chống chủ mạn tính Tuynhiên, giới hạn này không hằng định, có thể GvHD cấp xảy ra sau 100 ngày

và triệu chứng GvHD mạn có thể xuất hiện trước 100 ngày nên hiện nay việcxếp loại GvHD dựa vào các biểu hiện lâm sàng [16]

Yếu tố nguy cơ của GvHD:

- Sự không phù hợp HLA giữa người hiến và người nhận

- Sự khác biệt về giới tính (nữ cho nam) đặc biệt là phụ nữ sinh nhiều lần

- Tần xuất GvHD tăng khi người nhận tuổi càng cao

- Phác đồ điều kiện hóa trước ghép: Liều tia xạ toàn thân cao

- Nguồn tế bào gốc: TBG từ máu ngoại vi gây GvHD cao hơn so với từtủy xương hay từ máu dây rốn

1.6.2.3 Bệnh ghép chống chủ cấp tính

Ba cơ quan chính bị tổn thương: Da, gan, tiêu hóa

a GvHD cấp biểu hiện tổn thương da: hay gặp nhất.

Tổn thương ban đỏ, thường bắt đầu ở lòng bàn tay và gan bàn chân Cóthể đau hay ngứa Sau đó xuất hiện ở má, tai, cổ và thân; thường dạng sần.Trường hợp nặng có thể phỏng nước và hoại tử da Mức độ tổn thương càngrộng càng dễ phát triển thành tổn thương da GvHD mạn

Tổn thương gan và hệ tiêu hóa thường kết hợp với tổn thương da

GvHD rất cấp tính: sốt, ban đỏ (có thể ngứa), và biểu hiện bong vảythường trước khi mọc mảnh ghép (xuất hiện trước 14 ngày)

b GvHD cấp biểu hiện ở gan: là cơ quan hay gặp sau tổn thương da.

Biểu hiện vàng da, tắc mật: tăng bilirubine trực tiếp và gián tiếp;thường không tiến triển thành suy gan

Chẩn đoán phân biệt: nhiễm trùng, nhiễm độc do thuốc, VOD.

c aGvHD biểu hiện ở đường tiêu hóa

Rối loạn tiêu hóa: buồn nôn, tiêu chảy, chảy máu ruột, đôi khi đau bụng

và tắc ruột Trường hợp nặng giống như dịch tả

Bảng 1.1 Mức độ tổn thương cơ quan theo giai đoạn [16]

Cơ quan

Gan ( tăng bilirubin)

Ruột (tiêu chảy)

1 <25% diện tích da cơ thể 35-50µmol/L >500ml

2 25-50% diện tích da cơ thể 51-102µmol/L >1000ml

Giai đoạn tổn thương da

Giai đoạn tổn thương gan

Giai đoạn tổn thương ruột

1.6.2.4 Bệnh ghép chống chủ mạn tính

Các cơ quan thường bị tổn thương trong GvHD mạn: da, gan, miệng,mắt, ruột

a Da: Da là cơ quan bị tổn thương thường gặp nhất trong GvHD mạn.

Các tổn thương lâm sàng thường gặp:

- Rối loạn sắc tố da (tăng hoặc giảm sắc tố), sẩn liken hóa (thường màutím có dải màu trắng trên bề mặt) và những vùng đỏ da khu trú Các tổnthương da này nhạy cảm với ánh sáng mặt trời

- Tổn thương trầm trọng nhất là xơ cứng bì và mô dưới da Tổn thươngnày có thể lan rất nhanh Nếu không điều trị, dạng tổn thương toàn thể có thểlàm co rút da và khớp, nhưng nếu ở dạng khu trú có thể tự khỏi trong nhiềunăm sau đó

b Gan

Tổn thương gan xảy ra ở 80% trường hợp GvHD mạn Mức độ thayđổi từ nhẹ (tăng phosphatase kiềm không triệu chứng và tự hết không cầnđiều trị) đến nặng (vàng da tắc mật) Mức độ tăng phosphatase kiềm giốngnhư GvHD cấp, tăng trung bình gấp 6 lần giá trị bình thường, trong khi đómức GPT tăng không cao như trong viêm gan do siêu vi Diễn biến viêm ganmạn do GvHD hiếm khi gây suy gan, xơ gan và tăng áp lực tĩnh mạch cửa

c Miệng

Thường có biểu hiện lâm sàng bao gồm: mảng liken trắng, loét, teoniêm mạc, mảng đỏ, khô niêm mạc Tổn thương dạng liken có thể gặp ở niêmmạc tiêu hóa, lưỡi, lợi răng và có thể loét Teo lợi răng cùng với vệ sinh răngmiệng kém có thể gây ra tổn thương răng trầm trọng Tổn thương niêm mạc cùng với tổn thương các ống dẫn và tuyến nước bọt làm khô miệng

d Mắt

- Tổn thương mắt chiếm 80% BN bệnh GvHD mạn Triệu chứng phổ biến nhất là khô mắt, do đó tất cả BN nên được khám mắt định kỳ 3 tháng 1 lần và sau đó hàng năm để phát hiện tổn thương tuyến lệ

- Viêm kết mạc, giác mạc sicca do viêm tuyến lệ có thể gây loét và sẹogiác mạc Đôi khi có viêm mống mắt Tổn thương da ở mi mắt làm dầy vàcứng mi mắt, co kéo làm lồi mắt Một số trường hợp điều trị corticoide kéodài trong bệnh GvHD mạn có thể làm đục thủy tinh thể.

e Ruột

Khác với bệnh GvHD cấp, bệnh GvHD mạn hiếm khi có những biểuhiện lâm sàng liên quan đến đường ruột Nhưng nếu có triệu chứng xảy ra thìthường đáp ứng với điều trị, đây cũng là một đặc điểm khác với GvHD cấp.Đôi khi triệu chứng ở đường ruột cũng xảy ra trầm trọng, đặc biệt là khi điềutrị thuốc ức chế miễn dịch được dừng lại hoặc giảm liều Biểu hiện lâm sàngtrong trường hợp này giống như GvHD cấp với triệu chứng đau bụng, tiêuchảy, biếng ăn, buồn nôn và nôn

1.6.3 Biến chứng nhiễm trùng

Biến chứng nhiễm trùng là những nguyên nhân chính gây tử vong saughép TBG Những biến chứng nhiễm trùng trầm trọng nhất xảy ra trong 6tháng đầu sau ghép, và có thể xảy ra nhiều năm sau ghép và làm BN tử vong.Nguy cơ nhiễm trùng ở những thời điểm khác nhau sau ghép TBG:

- Giai đoạn I (hay giai đoạn suy tủy): nguy cơ nhiễm trùng do giảmbạch cầu hạt trung tính (BCHTT) và tổn thương hàng rào bảo vệ cơ thể (da,niêm mạc) do thuốc điều kiện hóa trước ghép Giai đoạn này xảy ra trong 2tuần sau ghép

- Giai đoạn II: do sự ức chế chức năng tế bào T, suy giảm miễn dịch tếbào và miễn dịch thể dịch Giai đoạn này xảy ra từ sau 14 ngày tới 100 ngày

- Giai đoạn III: do sự suy giảm miễn dịch tế bào và thể dịch, sự hồiphục của tế bào B và TCD4 chậm Giai đoạn này xảy ra từ tháng thứ 4 vàđược xem như biến chứng nhiễm trùng muộn sau ghép

Nhiễm vi khuẩn: rất thường gặp trong thời gian đầu sau ghép tủy và tác

nhân chủ yếu là gram (+), mặc dù gram (-) cũng có thể gặp Cụ thể là nhómstaphylococcus, streptococuss viridans, trực khuẩn gram (-) Theo nhiều tácgiả, nguy cơ gia tăng không phải do tình trạng giảm bạch cầu mà nguồn bệnhxuất phát từ các đường tiêm truyền mà chủ yếu là catheter tĩnh mạch và dotổn thương hàng rào da, niêm mạc xảy ra trong quá trình chuẩn bị trước ghéptủy BN cũng có thể nhiễm Haemophilus Influenza, nhưng thường gặp muộnhơn, khoảng tháng thứ 2-3 sau ghép tủy, và gặp ở BN bị GvHD cấp

Nhiễm nấm : thực sự nguy hiểm cho BN sau ghép tủy, đặc biệt nhiễm

aspergilus xâm lấn Candida và Aspergilus là hai tác nhân thường gặp, tuynhiên còn nhiều tác nhân khác

Nhiễm virus: trong giai đoạn sớm sau ghép tủy thì virus thường gặp là

Herpes simplex virus, influenza virus Nhóm Cytomegalo Virus cũng thườnggặp, thường khoảng tháng thứ 2-3 sau ghép tủy

- BN phụ thuộc truyền máu (theo IPSS truyền trên 39 đơn vị máu)

- Sử dụng thuốc ức chế miễn dịch trước và sau ghép: CSA, methotrexate

- Liều thấp TBG từ người hiến

- Nguồn TBG loại lympho T

- Ghép không phù hợp về giới: người hiến là nam hiến TBG cho BN nữ

- Sự không phù hợp về HLA giữa người hiến và người nhận

1.6.5 Các biến chứng muộn

Đa số các BN được ghép TBG đồng loại thành công đều có cuộc sốngbình thường và khỏe mạnh nhiều năm sau đó Tuy nhiên, ghép TBG vẫn liênquan đáng kể với tình trạng bệnh tật và tỷ lệ tử vong của bệnh Các biếnchứng muộn xuất hiện sau giai đoạn sớm của ghép TBG đồng loại Biếnchứng muộn thường xảy ra quá 100 ngày sau ghép TBG đồng loại Các biếnchứng muộn chia thành hai nhóm chính: biến chứng muộn không ác tính vàbiến chứng muộn ác tính [14], [18]

1.6.5.1 Biến chứng muộn không ác tính

a Mắt:

Biến chứng muộn ở mắt thường gặp nhất là đục thủy tinh thể và hộichứng viêm kết mạc, giác mạc sicca Đục thủy tinh thể được xem là một trongnhững biến chứng thường gặp nhất của tia xạ toàn thân Sự phân chia ra nhiềuliều nhỏ tia xạ toàn thân sẽ làm giảm tần xuất của biến chứng này xuống 30%sau 3 năm, tỷ lệ này tăng tới hơn 80% từ 6 đến 10 năm sau ghép Ở những BNđược ghép mà không sử dụng tia xạ trong phác đồ điều kiện hóa thì việc sửdụng corticoid kéo dài trên 3 tháng (phòng ngừa GvHD) là cũng yếu tố nguy

cơ đáng kể

Hội chứng viêm kết mạc, giác mạc sicca có liên quan với GvHD mạn,

có thể dẫn tới biểu hiện như bệnh Sjogren Các biểu hiện ở mắt gồm: chảynước mắt, viêm kết mạc giác mạc sicca, khuyết biểu mô màng sừng hay loétmàng sừng Hội chứng viêm kết mạc, giác mạc sicca xảy ra ở gần 20% BNsau 15 năm ghép Các yếu tố nguy cơ bao gồm: GvHD mạn tính, giới nữ, trên

20 tuổi, tia xạ toàn thân hay sử dụng methotrexate để dự phòng GvHD

b Phổi:

Những tổn thương phổi tắc nghẽn cũng như bệnh phổi hạn chế thôngkhí có thể gặp từ 3 đến 6 tháng sau ghép tủy Bệnh viêm tiểu phế quản tắc

nghẽn có thể gặp từ 2% đến 14%, tỷ lệ tử vong lên tới 50% với biểu hiện lâmsàng âm thầm: ho khan, thở khò khè, phổi có rales và xuất hiện khó thở,nhưng không sốt Chẩn đoán xác định dựa vào chụp cắt lớp vi tính và đo lưulượng khí thở ra Viêm tiểu phế quản tắc nghẽn được xem như là biểu hiện ởphổi của GvHD, các yếu tố nguy cơ của bệnh gồm: phác đồ điều kiện hóa sửdụng busulfan, thời gian chẩn đoán bệnh trên 14 tháng, ghép từ máu ngoại vihay GvHD cấp trên giai đoạn II.

c Xương khớp:

Hoại tử vô khuẩn của xương và loãng xương là biến chứng hay gặp.Hoại tử vô khuẩn của xương xảy ra khoảng 18 tháng sau ghép với tỷ lệ từ 4đến 10% và có liên quan tới việc sử dụng corticoid và tia xạ toàn thân Biểuhiện lâm sàng đầu tiên là đau đặc biệt là đau khớp hông, cần phát hiện sớmbằng chụp cộng hưởng từ Loãng xương gặp khoảng 10% ở BN, xảy ra từ 12 -

18 tháng sau ghép là do những yếu tố khác nhau liên quan đến quá trình ghépnhư hóa trị liệu, tia xạ, GvHD mạn tính, không vận động Tuy nhiên, nhữngnguyên nhân nổi bật gây loãng xương là do sử dụng corticoid kéo dài và thiếuhormone sinh dục, ngừng kinh nguyệt sớm Vì vậy, cần điều trị thay thế bằnghormone sinh dục ở những BN nữ sau ghép và ngừng corticoid càng sớm càngtốt, đồng thời bổ sung thêm vitamin D để ngăn ngừa quá trình loãng xương

d Tuyến nội tiết:

Các biến chứng liên quan đến hoạt động của các tuyến nội tiết đượcnhiều tác giả đề cập đến Biến chứng nội tiết thường gặp nhất là suy giáp trạng,

có thể gặp từ 7 đến 15,5%, xảy ra muộn vào thời điểm 6 tháng đến một nămsau ghép Suy giáp trạng gặp chủ yếu ở những BN sử dụng tia xạ toàn thân, tỷ

lệ thấp hơn ở BN sử dụng busulfan và Cy trong phác đồ điều kiện hóa

Suy tuyến sinh dục (cả tinh hoàn và buồng trứng) là hậu quả lâu dài dohóa trị liệu trước ghép tủy và phác đồ điều kiện hóa sử dụng khi ghép tủy.Nguyên nhân chính của giảm chức năng tuyến sinh dục là do tia xạ và

busulfan Đa số phụ nữ không có khả năng rụng trứng sau ghép Sử dụng cácthuốc ức chế hormon buồng trứng trước khi ghép có thể cho phép BN phụchồi được hoạt động rụng trứng sau ghép Các phương pháp lấy và lưu trữtrứng vô trùng trước ghép cũng có thể giúp cho các BN nữ có thể có thai đượcsau khi ghép Một số BN nam cũng bị vô sinh sau ghép Tuy nhiên bằng kỹthuật lưu trữ tinh trùng trước ghép, biến chứng này hoàn toàn có thể khắcphục được Thiếu hụt các hormon tăng trưởng là biến chứng hay gặp ở trẻ emđược điều kiện hoá bằng các phác đồ có tia xạ Tỷ lệ mắc biến chứng này cóthể lên tới 90% nếu trẻ được điều trị trước ghép bằng tia xạ sọ não Các bệnhnhi được điều kiện hoá bằng các phác đồ không có tia xạ thường không mắcbiến chứng này [10], [14], [16]

e Thận

Suy thận sau ghép tủy biểu hiện ở dạng rối loạn chức năng ống thậnhoặc cầu thận, hoặc cao huyết áp Suy thận mạn gặp từ 20% đến 60% vàthường biểu hiện trong vòng 2 năm sau ghép Các yếu tố nguy cơ bao gồm:

BN lớn tuổi, suy thận cấp trước ghép, điều trị thuốc cylcosporin để dự phòngGvHD hay bị GvHD và sử dụng tia xạ toàn thân

Ngoài ra có thể gặp biến chứng muộn ở các cơ quan khác: tim, gan, hệthống thần kinh…với tỷ lệ thấp

1.6.5.2 Biến chứng muộn ác tính

Ung thư thứ phát sau ghép cũng là một trong những biến chứng muộncủa ghép mà không thể không nhắc tới Ung thư thứ phát được phân chiathành 3 nhóm: lơxêmi cấp, rối loạn tăng sinh lympho, và u tạng đặc Loại vàcường độ của các phác đồ điều kiện hóa chính là các yếu tố nguy cơ của cácung thư thứ phát Những yếu tố nguy cơ khác gồm: điều trị GVHD mạn bằngazathioprine, và BN trẻ tuổi, khối TBG loại lympho T, nhiễm virus EBV Mộtnghiên cứu kết hợp của Seattle và Paris trên 700 BN suy tủy xương cho thấy

nguy cơ phát triển ung thư thứ phát sau 20 năm lên tới 14% và thời gian trungbình tiến triển ung thư thứ phát là 9 năm

1.7 Biến chứng của ghép TBG tự thân

1.7.1 Biến chứng sớm

Biến chứng hay gặp nhất là viêm loét niêm mạc miệng và giảm các tếbào máu Tỷ lệ viêm loét niêm mạc miệng dao động từ 75 đến 100% Đôi khiloét nặng đường tiêu hóa đòi hỏi nuôi dưỡng bằng sonde hoặc đường tĩnhmạch Sinh bệnh học của viêm loét niêm mạc miệng do sự giải phóng các gốcoxy tự do và các chất gây viêm cytokine làm phá hỏng biểu mô và các mạch

máu nhỏ ở niêm mạc miệng Điều trị viêm loét niêm mạc miệng chủ yếu là

điều trị triệu chứng: dùng giảm đau, các loại nước súc miệng hay bằngPalifermin để kích thích sự tăng trưởng của tế bào lót bề mặt niêm mạc miệng

và đường tiêu hóa

Biến chứng nhiễm trùng trong giai đoạn ghép là do suy giảm miễn dịchgây ra bởi hóa chất liều cao cũng như các yếu tố nguy cơ khác: đặt cathetertĩnh mạch trung tâm…Nhiễm nấm có thể xảy ra sau ghép tự thân nhưng tỷ lệthấp hơn nhiễm vi khuẩn Khi nghiên cứu 1200 BN ở Phần Lan sau ghépTBG tự thân, tỷ lệ nhiễm nấm chỉ 1,5%, chủ yếu là nấm aspegillus

Hội chứng mọc mảnh ghép (ES) được mô tả bởi sốt, ban đỏ, giữ nước

và viêm phổi Hội chứng này xảy ra sớm sau ghép TBG tự thân, nguyên nhân

do sự tương tác giữa lympho B, monocyte, cytokin và sự hoạt hóa của mô tổnthương do phác đồ hóa trị liệu liều cao Khi bạch cầu trung tính hồi phục, sựgiải phóng các cytokin và chất trung gian hóa học khác gây ra biểu hiện lâmsàng Điều trị ES bằng methyprednisolon

Biến chứng xuất huyết do tiểu cầu giảm

Tử vong do biến chứng sớm khoảng 2% Ngoài ra còn có thể gặp các biếnchứng tim mạch, VOD BN có biến chứng tim tỷ lệ tử vong lên tới 25% [19]

1.7.2 Biến chứng muộn.

Chất lượng cuộc sống của BN trong những tháng đầu sau ghép có thể

bị giảm sút do xảy ra tình trạng: mệt, nôn, chán ăn Tuy nhiên theo thời gian,tình trạng này sẽ được cải thiện

Biến chứng thường gặp là giảm chức năng của các tuyến nội tiết Trong

đó giảm chức năng tuyến sinh dục ở nam chiếm tới 97%, ở nữ chiếm 19%.Nam giới hay gặp tình trạng giảm chức năng tình dục, giảm testosteron vàgiảm lượng tinh trùng đặc biệt ở BN có phối hợp hóa chất với tia xạ trướcghép Đa số phụ nữ không có khả năng rụng trứng sau ghép Ngoài ra BN saughép có thể bị suy tuyến giáp trạng…

Biến chứng phổi sau ghép có thể gặp là bệnh viêm phổi kẽ

Tăng tỷ lệ lơxêmi cấp và rối loạn sinh tủy (RLST) liên quan với BN ulympho ghép tự thân Nhiều trung tâm nghiên cứu trên 2700 BN bị u lymphoHodgkin hoặc u lympho không Hodgkin ghép tự thân 7 năm, tỷ lệ chuyểnAML hoặc RLST là 3,7% Yếu tố nguy cơ của BN sau ghép tự thân chuyểnthành AML hoặc RLST là: tuổi trên 35, BN sử dụng tia xạ toàn thân, và sốlần điều trị hóa chất trước ghép đặc biệt dùng các tác nhân alkyl hóa [19]

Tỷ lệ tử vong không do tái phát bệnh sau ghép 100 ngày là 10% Tỷ lệ

tử vong của ghép tự thân là 5% Nguyên nhân tử vong hay gặp của biếnchứng muộn không tái phát thường do ung thư thứ phát hoặc tình trạng suygiảm miễn dịch gây nhiễm trùng

1.8 Tình hình ghép TBG tại Việt Nam.

Ở Việt Nam, việc nghiên cứu ứng dụng TBG đã được các nhà huyếthọc Việt Nam đi tiên phong trong việc triển khai nghiên cứu ghép tuỷ xương(mà bản chất là ghép các TBG tạo máu) để điều trị các bệnh lý huyết học mộtcách có hiệu quả

- Từ tháng 7/1995, PGS Trần Văn Bé đã thực hiện ghép tuỷ xương chocác BN bị bệnh máu [20] Cho đến nay riêng bệnh viện Truyền máu - Huyếthọc TP Hồ Chí Minh đã ghép được 121 trường hợp (56 trường hợp ghépđồng loại và 65 trường hợp tự thân) [21].

- Tiếp sau đó, việc ghép TBG được thực hiện tại Bệnh viện Trung ươngHuế, bệnh viện Quân đội 108, bệnh viện Nhi Trung ương, bệnh viện 198 (BộCông an)

- Viện Huyết học - Truyền máu Trung ương bắt đầu thực hiện ghépTBG từ năm 2006; Lúc đầu là ghép TBG tự thân, tiếp đó là ghép TBG đồngloại cho các nhóm bệnh lý cơ quan tạo máu (lơxêmi, STX, RLST…) [22],[23] Cho đến nay (9/2013), Viện đã ghép được 85 trường hợp (trong đó có 55trường hợp ghép TBG tự thân và 30 trường hợp ghép TBG đồng loại)

CHƯƠNG 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1 Đối tượng nghiên cứu

Gồm 24 BN ghép TBG đồng loại và 35 BN ghép TBG tự thân tại ViệnHuyết học - Truyền máu Trung ương từ 2008 – 5/2013

2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn BN

2.1.1.1 Ghép tế bào gốc đồng loại

- Tuổi: dưới 55 tuổi

- Có người hiến tế bào gốc tạo máu phù hợp về HLA, tối thiểu 5/6 allens

- Không bị viêm gan B, viêm gan C giai đoạn tiến triển; không nhiễm HIV

- Không mắc các bệnh mạn tính phối hợp

- BN và gia đình đồng ý tham gia nghiên cứu

- Được hội đồng khoa học kỹ thuật và hội đồng đạo đức của Viện Huyếthọc - Truyền máu TW thông qua

- BN đã được điều trị bằng phác đồ hóa trị liệu chuẩn nhưng không luibệnh hoặc lui bệnh hoàn toàn nhưng tái phát.

- BN và gia đình cam kết đồng ý ghép

2.1.2 Tiêu chuẩn lựa chọn người hiến TBG

- Anh chị em ruột của BN phù hợp với BN về HLA, tối thiểu 5/6 allens

- Không bị viêm gan B, viêm gan C giai đoạn tiến triển; không nhiễm HIV

- Hoàn toàn khỏe mạnh, không mắc các bệnh mạn tính

- Tuổi: từ 10 đến 60

2.2 Phương pháp nghiên cứu.

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu.

Nghiên cứu mô tả cắt ngang, nghiên cứu hồi cứu, tiến cứu

Bao gồm các bước sau đây:

- Lựa chọn BN theo tiêu chuẩn

- Thu thập thông tin về hành chính, các triệu chứng lâm sàng, xét nghiệmtheo mẫu bệnh án riêng để tập hợp và phân tích các biến số, chỉ số về:

2.2.1.1 Ghép TBG đồng loại:

+ Số lượng CD34+ thu thập

+ Khả năng nhận ghép và thải ghép

+ Thuốc ức chế miễn dịch phòng bệnh ghép chống chủ cấp

+ Các biến chứng sớm (xảy ra trong 100 ngày sau ghép: nhiễm trùng,

ES, VOD, bệnh ghép chống chủ…), các biến chứng muộn xảy ra trên 100ngày sau ghép (bệnh ghép chống chủ mạn, thải ghép, nhiễm trùng, CMV táihoạt động, bệnh tái phát…)

+ Các yếu tố nguy cơ ảnh hưởng đến khả năng nhận ghép, ảnh hưởngtới một số biến chứng: hội chứng mọc mảnh ghép, GvHD, thải ghép…

2.2.2 Quy trình kỹ thuật sử dụng

2.2.2.1 Tiến hành kiểm tra các xét nghiệm trước ghép của BN, của người hiến đối với ghép đồng loại.

2.2.2.2 Thu gom và gạn tách TBG tạo máu người hiến và BN ghép tự thân

Người hiến TBG cho ghép đồng loại hoặc BN ghép TBG tự thân được tiêm G-CSF 10µg/kg cân nặng/ngày, chia 2 lần cách 12h

Tiến hành đếm số lượng bạch cầu hàng ngày, đếm số lượng tế bàoCD34+ khoảng ngày thứ 4 sau khi tiêm G-CSF Khi số lượng tế bào CD34+trên 10 tế bào/µl, tiến hành gạn tách TBG để CD34+ đạt ≥ 2,5 x106/kg cânnặng BN

Khối TBG thu được sẽ bảo quản ở -196oC hoặc 2 – 80C tối đa trong 3ngày với BN nghiên cứu hồi cứu khi chưa có máy bảo quản khối TBG

2.2.2.3 Điều kiện hóa

a Ghép TBG đồng loại

- Với BN suy tủy xương: sử dụng Cy 60mg/kg/ngày trong 2 ngày, 5 ngàytiếp theo dùng Flu 25mg/m2da/ngày truyền tĩnh mạch kết hợp với anti-thymocyte globulin (ATG) nếu BN truyền máu trước ghép trên 50 đơn vị.Phối hợp với truyền Mesna để tránh độc tính của thuốc Cy

- Với BN bị bệnh máu ác tính: Sử dụng phác đồ Busulfan/Cy hoặcBusulfan/Flu Busulfan uống liều 4mg/kg/ngày hoặc Busulfex tĩnh mạch liều3.2mg/kg/ngày chia 4 lần/ngày trong 4 ngày, kết hợp với:

 Cy liều 60mg/kg/ngày trong 2 ngày tiếp theo

 Hoặc Flu liều 25mg/m2da/ngày trong 5 ngày tiếp theo

b Ghép TBG tự thân

- Với bệnh Đa u tủy xương: sử dụng Melphalan liều 200mg/m2da/ngày D1

- Với BN U lympho không Hodgkin: sử dụng phác đồ ICE hoặc BEAM

 ICE: Ifosfamid 5g/m2da vào ngày D 2 phối hợp cùng mesna

Etoposid 100mg/m2da ngày D 1-3

Carboplatin tối đa 800mg ngày D 2

 BEAM: BCNU (carmustin) 60mg/m2da vào ngày D 1

được, chuyển liều uống 5mg/kg/ngày Duy trì nồng độ CSA trong máu 200 –

400mg/dl, điều chỉnh dựa vào khả năng mọc mảnh ghép, tình trạng aGvHD.Điều trị 6 tháng, sau đó giảm dần liều và dừng

- Methotrexate truyền tĩnh mạch liều 5mg/m2da vào ngày D+1,3,6

2.2.2.5 Truyền TBG

Truyền TBG sau khi kết thúc điều kiện hóa 24 giờ bằng đường truyềntĩnh mạch Với ghép TBG đồng loại mà người hiến và người nhận khôngcùng nhóm máu thì cần gạn hết hồng cầu trong khối TBG trước khi truyền

2.2.2.6 Theo dõi, chăm sóc và điều trị sau truyền TBG

- BN phải được theo dõi và chăm sóc toàn diện theo chế độ chăm sóc cấp 1

- BN nằm trong phòng cách ly tuyệt đối để phòng chống nhiễm trùng

- Nhân viên y tế và người đến thăm, chăm sóc đều phải mang trangphục vô trùng tương tự như trang phục phòng mổ

- Dinh dưỡng được đảm bảo vệ sinh, vô trùng tuyệt đối Tất cả thức ănphải được đun nóng lại bằng lò vi sóng ngay trước bữa ăn của BN Bổ sungthêm các dung dịch nuôi dưỡng bằng đường tĩnh mạch

- Sau ghép TBG xét nghiệm sinh hóa định lượng hormone nội tiết kếthợp với khám mắt 6 tháng/ 1 lần

- BN sẽ được làm các xét nghiệm tủy đồ và sinh thiết tủy xương định

kỳ vào ngày 30, 90 để đánh giá tình trạng mọc mảnh ghép hay tái phát bệnh

2.2.3 Tiêu chuẩn chẩn đoán biến chứng

- Biến chứng GvHD: trình bày từ trang 16-18 trong phần tổng quan

- Sốt giảm BCH: nhiệt độ ở miệng trên 3805 hoặc nhiệt độ đo 2 lần liêntiếp trong 2h trên 380 khi BCTT ≤0,5G/l

- Mọc mảnh ghép: khi số lượng tuyệt đối bạch cầu trung tính trên 0,5G/lcho ít nhất 3 ngày liên tiếp, và tiểu cầu hồi phục khi 3 ngày liên tiếp trên 20G/

l mà không truyền tiểu cầu

- Thất bại mọc mảnh ghép khi số lượng tuyệt đối bạch cầu trung tínhkhông đạt trên 0,5G/l tại thời điểm D+28

- Thải ghép được xác định khi tiến triển giảm các tế bào máu sau khi đã

có mọc mảnh ghép ban đầu

- Đánh giá mức độ tác dụng phụ của thuốc

Dựa theo tiêu chuẩn của viện ung thư quốc gia Hoa Kỳ (NCI) năm

1999, đánh giá mức độ tác dụng phụ của thuốc

Bảng 2.1 Bảng chia độ độc tính của thuốc trên gan

Bilirubin Bình thường Bình thường Tăng 1,5

lần bình thường

Tăng 1,5-3 lần bình thường

Tăng >3 lần bình thường Men gan

(GOT,GPT)

Bình thường >bình

thường-2,5 lần bình thường

>2,5-5 lần bình thường

>5-20 lần bình thường

>20 lần bình thường

Bảng 2.2 Bảng chia độ độc tính của thuốc trên hệ tiêu hóa

Buồn

nôn Không

Có thể ăn được Khó ăn

Không thể

ăn được

Nôn Không 1 lần/24h 2-5lần/24h 6-10lần/24h

>10lần/24h, phải nuôi dưỡng bằng đường tĩnh mạch

Ỉa chảy Không 2-3

lần/24h 3-7 lần/24h 7-9 lần/24h

>10 lần, ỉa máu đại thể Viêm

loét

miệng

Không

Nổi ban trợt đau hoặc loét nhẹ

Nổi ban phù

nề hoặc loét,

có thể ăn được

Nổi ban phù

nề, không thể ăn được

Nuôi dưỡng đường tĩnh mạch

Bảng 2.3 Bảng chia độ độc tính của thuốc trên thận

2.3 Xử lý phân tích số liệu.

Các dữ liệu thu thập được xử lý phân tích theo phương pháp thống kê yhọc với phần mềm SPSS 16.0

2.4 Vấn đề đạo đức trong nghiên cứu.

- Mọi đối tượng tham gia nghiên cứu đều được giải thích về hiệu quảđiều trị cũng như biến chứng có thể xảy ra trong khi ghép đồng loại BN vàngười nhà đồng ý ký giấy cam kết chấp nhận điều trị

- Mọi thông tin thu thập được đảm bảo bí mật cho BN, chỉ phục vụ mụcđích nghiên cứu Kết quả nghiên cứu được sự đồng ý và phê duyệt của lãnhđạo khoa, lãnh đạo Viện Kết quả nghiên cứu được phản hồi lại cho khoa, choViện Từ kết quả nghiên cứu, lựa chọn một số thông tin cần thiết và có íchcho việc điều trị và tư vấn cho BN

Sơ đồ nghiên cứu

BN điều trị bằng ghép TBG

(59 BN)

BN điều trị bằng phương pháp khác

Ghép TBG

tự thân (35 BN)

Ghép TBG đồng loại (24BN)

c

CHƯƠNG 3 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU

3.1 Đặc điểm BN nghiên cứu

Biểu đồ 3.1 Phân bố BN ghép TBG đồng loại theo giới

Nhận xét:

Trong nhóm BN ghép TBG đồng loại nghiên cứu, tỷ lệ BN nam chiếm54,2%; BN nữ chiếm 45,8%.

BN lơxêmi kinh dòng hạt mono, 1 BN RLST: RCMD, 1 BN RLST: 2), có 1 trường hợp (4,2%) đái huyết sắc tố kịch phát ban đêm

RAEB-3.1.1.3 Đặc điểm chung của BN ghép TBG đồng loại

Bảng 3.2 Đặc điểm chung của người nhận ghép

Trong nghiên cứu này, các BN đều có người hiến là anh chị em ruột

phù hợp HLA tối thiểu 5/6 allens Có 4 BN (16,7%) bất đồng 1 allen

Có 3 BN nhiễm virus viêm gan C phối hợp (chiếm 12,5%) Tất cả các

BN đều đã nhiễm CMV và EBV nhưng ở thể không hoạt động, thể hiện chỉ cóIgG dương tính

Có 6 BN (25%) phụ thuộc truyền máu, đều truyền trên 39 đơn vị máu

Trong 24 BN ghép TBG đồng loại có 37,5% bất đồng nhóm máu giữangười hiến và người nhận, trong đó 3 trường hợp bất đồng nhóm chủ yếu, 5trường hợp bất đồng thứ yếu và 1 trường hợp bất đồng 2 chiều

Kết quả bảng 3.2 cho thấy, tỷ lệ bất đồng giới giữa người hiến là nữhiến cho BN nam chiếm 16,7% Tỷ lệ người hiến là nam hiến cho BN nữchiếm 25%

3.1.2.2 Đặc điểm về giới

65,7%

34,3%

Nam Nữ

Biểu đồ 3.3 Phân bố BN ghép TBG tự thân theo giới

Biểu đồ 3.4 Tỷ lệ theo nhóm bệnh của ghép TBG tự thân

Nhận xét:

Trong 35 BN ghép TBG tự thân, bệnh đa u tủy xương được chỉ địnhnhiều nhất, chiếm 85,7%; bệnh u lympho không Hodgkin chỉ chiếm 14,3%

3.1.3 Thời gian từ khi chẩn đoán bệnh đến ghép TBG

Bảng 3.4 Thời gian từ lúc chẩn đoán bệnh đến khi ghép

Phương pháp ghép TBG Ghép TBG đồng loại Ghép TBG tự thânThời gian (tháng) 12,29 ± 15,09 10,47 ± 13,12

3.1.4 Liều tế bào CD34+ trung bình và thời gian mọc mảnh ghép

Bảng 3.5 Số lượng tế bào CD34+ thu thập

Phương pháp ghép TBG Ghép TBG đồng loại Ghép TBG tự thân

Thời gian mọc mảnh ghép:

Ghép TBG đồng loại: thời gian hồi phục bạch cầu hạt trung tính trungbình là 15 ngày (sớm nhất là 9 ngày và chậm nhất là 28 ngày) và thời gian hồiphục tiểu cầu là 18 ngày (sớm nhất là 8 ngày, chậm nhất là 29 ngày)

Ghép TBG tự thân: thời gian hồi phục bạch cầu hạt trung tính trungbình là 12 ngày (sớm nhất là 9 ngày, chậm nhất là 23 ngày) và thời gian hồiphục tiểu cầu là 14 ngày (sớm nhất là 7 ngày, chậm nhất là 38 ngày)

3.2 Biến chứng của ghép TBG đồng loại

3.2.1 Biến chứng sớm của ghép TBG đồng loại

Biểu đồ 3.5 Biến chứng do thuốc điều kiện hóa

Nhận xét:

Hầu hết các BN đều có biểu hiện buồn nôn, nôn độ 1- 2 (83,3%) do hóachất sử dụng trong phác đồ điều kiện hóa Tỷ lệ loét niêm mạc miệng chiếm50%, trong đó chủ yếu là loét niêm mạc miệng độ 1- 2, chỉ có 2 trường hợp